KR20170042711A - 치환된 비시클릭 화합물 - Google Patents

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하이-윈 샤오
앨러릭 제이. 다이크먼
질리 샤오
마이클 쥐. 양
티.쥐. 무랄리 다르
존 엘. 길모어
데이빗 마르쿠
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브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
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Abstract

화학식 I, II, III, IV 및 V의 화합물 및/또는 그의 염이 개시된다:
Figure pct00325

여기서, R1은 -OH 또는 -OP(O)(OH)2이고, X1, X2, X3, R2, R2a, Ra, Rb, 및 Rc는 본원에 정의되어 있다. G 단백질-커플링된 수용체 S1P1에 대한 선택적 효능제로서 이러한 화합물을 사용하는 방법, 및 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물이 또한 개시된다. 이들 화합물은 다양한 치료 영역의 질환 또는 장애, 예컨대 자가면역 질환 및 혈관 질환을 치료하거나, 예방하거나, 또는 그의 진행을 저속화하기에 유용하다.

Description

치환된 비시클릭 화합물 {SUBSTITUTED BICYCLIC COMPOUNDS}
본 발명은 일반적으로 S1P1 효능제로서 유용한 치환된 비시클릭 화합물에 관한 것이다. 치환된 비시클릭 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 그의 사용 방법이 본원에 제공된다. 본 발명은 추가로 S1P1 조정과 관련된 상태, 예컨대 자가면역 질환 및 혈관 질환의 치료에 유용한 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
스핑고신-1-포스페이트 (S1P)는 스핑고신 (Sph)의 쯔비터이온성 리소인지질 대사물이며, 이는 또한 세라미드의 효소적 절단으로부터 유도된다. 2종의 키나제 (SphK1 및 SphK2)에 의한 Sph의 효소적 인산화는 대체로 적혈구, 뿐만 아니라 방사선 저항성 공급원, 가능하게는 림프 내피로부터의 S1P의 생산으로 이어진다 (Pappu, R. et al. Science 2007, 316, 295-298). 본래 세포내 신호전달 분자로서 단독으로 작동하는 것으로 여겨져서, S1P는 후속적으로 S1P1 또는 S1P1, S1P2 또는 S1P2, S1P3 또는 S1P3, S1P4 또는 S1P4 및 S1P5 또는 S1P5 (이전에 각각 EDG-1, EDG-5, EDG-3, EDG-6 및 EDG-8로 칭함)로 명명된 G-단백질 커플링된 수용체 (GPCR)의 내피 분화 유전자 (EDG) 클래스의 5종의 구성원에 대한 고친화도 리간드인 것으로 확인되었다 (Chun, J. et al. Pharmacological Rev. 2010, 62, 579-587). S1P와 S1P 수용체의 상호작용은 세포 증식, 세포 형태, 종양 세포 침습, 혈관신생, 종양발생, 세포골격 재배열, 혈관 발생 및 림프구 트래픽킹을 포함한 다수의 과정에서 기본적인 생리학적 역할을 한다 (Olivera, A; Rivera, J. Adv Exp Med Biol. 2011, 716, 123-142). 따라서, S1P 수용체는 매우 다양한 치료 용도 예컨대 종양 성장 억제, 혈관 질환 및 자가면역 질환에 대한 우수한 표적이다.
5종의 S1P 수용체 중에서, S1P1은 광범위한 분포를 갖는다. 이는 림프구 상에서 발현되는 우세한 패밀리 구성원이며, 림프구 트래픽킹에서 중요한 역할을 한다. S1P와 그의 수용체 S1P1의 상호작용은 림프성 기관 (예컨대, 흉선 및 림프절)으로부터 림프관으로의 면역 세포의 방출에 필요하다. S1P1 수용체의 하향조절 (이는 수용체 내재화에 의해 S1P1의 효능제로의 처리를 통해 달성될 수 있음)은 다양한 조직으로의 림프구 이동 및 회귀를 방해한다. 이는 림프 기관에서 림프구의 격리를 초래하여, 침범된 조직으로 이동할 수 있는 순환 림프구의 수를 감소시킨다. 자가면역 및 이상 염증 과정과 연관된 표적 부위로의 림프구 이동을 억제하는 S1P1 수용체 조정제의 개발은 다수의 자가면역 및 염증성 질환 상태에 효능적일 수 있다.
하기 출원은 S1P1 효능제로서의 화합물을 기재한 바 있다: WO 03/061567 (미국 특허 공개 번호 2005/0070506), WO 03/062248 (미국 특허 번호 7,351,725), WO 03/062252 (미국 특허 번호 7,479,504), WO 03/073986 (미국 특허 번호 7,309,721), WO 03/105771, WO 05/058848, WO 05/000833, WO 05/082089 (미국 특허 공개 번호 2007/0203100), WO 06/047195, WO 06/100633, WO 06/115188, WO 06/131336, WO 2007/024922, WO 07/109330, WO 07/116866, WO 08/023783 (미국 특허 공개 번호 2008/0200535), WO 08/029370, WO 08/074820, WO 08/079382, WO 08/114157, WO 09/043889, WO 09/057079, 및 미국 특허 번호 6,069,143. 또한 문헌 [Hale et al., J. Med. Chem., 47:6662 (2004)]을 참조한다.
S1P1 효능제로서 유용하면서 S1P3에 비해 선택성을 갖는 화합물이 여전히 필요하다.
본 발명은 S1P1 활성의 조정제로서 유용한 치환된 비시클릭 화합물 (그의 염 포함)을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 포유동물 환자에게 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, G 단백질-커플링된 수용체 S1P1의 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 또한 제공한다.
본 발명은 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물 및/또는 그의 염을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 또한 제공한다.
본 발명은 요법에 사용하기 위한, 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염을 또한 제공한다.
본 발명은 S1P1 수용체-관련 상태, 예컨대 자가면역 및 혈관 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 또한 제공한다.
화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물 및 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물을 포함하는 조성물은 다양한 S1P1 관련 상태를 치료, 예방 또는 치유하는데 사용될 수 있다. 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물은 다양한 치료 영역의 질환 또는 장애, 예컨대 자가면역 및 혈관 질환을 치료하거나, 예방하거나, 또는 그의 진행을 저속화하기에 유용하다.
본 발명의 이들 및 다른 특색은 본 개시내용이 계속됨에 따라 확장된 형태로 제시될 것이다.
본 발명의 제1 측면은 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
Figure pct00001
여기서,
R1은 -OH 또는 -OP(O)(OH)2이고;
X1은 CH2 또는 O이고;
X2는 CH2 또는 O이고;
X3은 CH2 또는 O이며, 단 X2는 단지 X1 및 X3 둘 다가 각각 CH2인 경우에만 O이고;
R2는 R2a 또는 R2b이고;
Figure pct00002
은 R2a에 대한 단일 결합 또는 R2b에 대한 이중 결합을 나타내고;
R2a는 -(CH2)3- 6CH3, -(CH2)1- 4CH=CRxRx, -(CH2)1- 4CH=CRx(CH2CH3), -CH=CH(CH2)1-3C(Rx)3, -CH=CH(CH2)1- 3OCH3, -(CH2)1- 3CH=CHCH=CRxRx, -CH=CH(CH2)1- 3CH=CRxRx, -CH=CHRz, -(CH2)1- 3Rz, -(CH2)1- 3O(CH2)0 - 3Rz, -(CH2)1- 3S(CH2)0 - 3Rz, -CH2S(O)Rz, -CH2S(O)2Rz, -O(CH2)1- 2Rz, -O(CH2)1- 2O(CH2)0 - 2Rz, -OC(O)Rz, -(CH2)1- 4O(CH2)0 - 9C(Rx)3, -(CH2)1-4O(CH2)0-9CF3, -(CH2)1- 4CRxRxO(CH2)0 - 4C(Rx)3, -(CH2)1- 3O(CH2)1 - 4CH=CRx(CH2)0 - 3CH3, -(CH2)1-3O(CH2)1-4CH=CRxRx, -(CH2)1- 3O(CH2)1 - 4C(OH)RxRx, -(CH2)1- 3O(CH2)1 - 4O(CH2)0 - 3CH3, -(CH2)1-3S(CH2)0-4C(Rx)3, -(CH2)0- 3O(CH2)1 - 4S(CH2)0 - 3C(Rx)3, -(CH2)1- 3S(CH2)1 - 4Si(CH3)3, -(CH2)1-3S(O)(CH2)0-4C(Rx)3, -(CH2)1- 3S(O)2(CH2)0 - 4C(Rx)3, -(CH2)1- 5NRxRx, -O(CH2)1-7C(Rx)3, -O(CH2)1- 4O(CH2)0 - 4C(Rx)3, -O(CH2)1- 4CH=CRx(CH2)0 - 3CH3, -O(CH2)1- 4O(CH2)0 -3C(Rx)3, -O(CH2)1- 4O(CH2)1 - 3CH=CRxRx, -O(CH2)1- 4O(CH2)1 - 3C≡CRx, -C(O)(CH2)0-4C(Rx)3, -OC(O)(CH2)0- 4C(Rx)3, -OC(O)CRxRx(CH2)0 - 4C(Rx)3, -OC(O)NRx(CH2)0 - 5C(Rx)3, -NRxC(O)NRx(CH2)0-5C(Rx)3, -C(CH3)=N-O(CH2)0- 5C(Rx)3, -C(CH3)=N-O(CH2)1-2(페닐), -C(CH3)=N-O(CH2)1-2(플루오로페닐), -C(CH3)=N-O(CH2)1-2(메톡시페닐), 페닐, 또는 피리디닐이고;
R2b는
(i) 1개의 산소 원자를 갖고 -(CH2)3CH3으로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 6-원 스피로-고리; 또는
(ii) =N-O-(CH2)3CH3, =N-O-CH2CH(CH3)2, =N-OCH2CH2(페닐), 또는 =N-O-CH2CH2CH2(페닐)이고;
Ra는 H 또는 -OH이고;
각각의 Rb는 독립적으로 H 또는 -CH3이고;
각각의 Rc는 독립적으로 H, Cl, I, 또는 -CH3이고;
각각의 Rx는 독립적으로 H 또는 -CH3이고;
Rz는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 티오페닐, 티아졸릴, 옥세타닐, C3-6 시클로알킬, 아다만타닐, 또는 테트라히드로피라닐이고, 이들 각각은 F, Cl, I, C1-4 알킬, -O(C1-3 알킬), -CF3, -OCF3, -(CH2)1-6OCH3, -CH2NRxRx, -C(O)NRxRx, -C(O)NRx(C1-4 알킬), 및 -CH2C(O)NRxRx로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환되며;
단 (i) 상기 화합물이 화학식 I의 구조를 갖고 R2가 -(CH2)5CH3인 경우에, Rb 및 Rc 중 적어도 1개는 H가 아니고; (ii) 상기 화합물이 화학식 II의 구조를 갖고 X1, X2, 및 X3이 각각 CH2인 경우에, R2a는 -(CH2)5CH3이 아니다.
한 실시양태는 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R1은 -OH이고, R2, R2a, X1, X2, X3, Ra, Rb, 및 Rc는 제1 측면에 정의되어 있다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 Ia, IIa, IIIa, IVa 또는 Va의 구조를 갖는다:
Figure pct00003
한 실시양태는 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, R1은 -OP(O)(OH)2이고, R2, R2a, X1, X2, X3, Ra, Rb, 및 Rc는 제1 측면에 정의되어 있다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 Ib, IIb, IIIb, IVb 또는 Vb의 구조를 갖는다:
Figure pct00004
화학식 Ia, IIa, IIIa, IVa 및 Va의 화합물 또는 그의 염은 화학식 Ib, IIb, IIIb, IVb 및 Vb의 상응하는 화합물 또는 그의 염의 전구약물로서 유용하다. 화학식 Ia, IIa, IIIa, IVa 및 Va의 화합물은 생체내에서 인산화를 통해 활성화되어 상응하는 인산화 화합물을 제공한다. 화학식 Ib, IIb, IIIb, IVb 및 Vb의 인산화 화합물 또는 그의 염은 S1P1의 선택적 효능제로서 활성이다.
한 실시양태는 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 적어도 1종의 화합물을 제공하며, 여기서 상기 화합물은 화학식 Ic, IIc, IIIc, IVc 또는 Vc의 구조를 갖는다:
Figure pct00005
한 실시양태는 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R2a는 -(CH2)3CH3, -(CH2)5- 6CH3, -CH2CH=CHCH2CH3, -CH2CH2CH=CHCH2CH3, -(CH2)3CH=CHCH3, -(CH2)3CH=C(CH3)2, -(CH2)4CH=CH2, -(CH2)4CH=CHCH3, -CH=CH(CH2)3CH3, -CH=CH(CH2)3OCH3, -CH=CHCH2CH2CH(CH3)2, -CH=CHCH2CH2CH2OCH3, -CH2CH=CHCH=CHCH3, -CH=CHCH2CH2CH=CH2, -CH=CH(페닐) (여기서, 상기 페닐은 -CH3 또는 -OCH3으로 치환됨); -CH=CH(테트라히드로피라닐), -(CH2)1-3(페닐) (여기서, 상기 페닐은 F, I, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, 및 -CH2C(O)N(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환됨); -(CH2)2(메틸 이미다졸릴), -(CH2)2(메틸 피라졸릴), -(CH2)1-2(피리디닐) (여기서, 상기 피리디닐은 -OCH3으로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환됨); -(CH2)2(피리미디닐), -(CH2)2(퀴놀리닐), -(CH2)2-3(테트라히드로피라닐), -CH2O(CH2)3 - 4CH3, -CH2OCH2CH2CH(CH3)2, -CH2OCH2CH2C(CH3)3, -CH2O(CH2)9CH3, -CH2OCH2CH2CH2CF3, -CH2OCH2CH=CHCH2CH3, -CH2OCH2CH=C(CH3)2, -CH2OCH2CH=CHCH2CH2CH3, -CH2OCH2CH2CH=CH2, -CH2OCH2CH2CH2CH=CH2, -CH2OCH2CH2CH=C(CH3)2, -CH2OCH2CH2CH(OH)CH3, -CH2OCH2CH2CH2CH2OH, -CH2OCH2CH2CH2C(CH3)2(OH), -CH2OCH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2O(페닐) (여기서, 상기 페닐은 F, Cl, -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -OCH3, -OCF3, -(CH2)1- 6OCH3, -C(O)N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -C(O)N(CH2CH3)(CH3), -C(O)N(CH3)(CH2CH2CH2CH3), 및 -C(O)N(CH3)(CH2CH(CH3)2)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환됨); -CH2O(메톡시 피리디닐), -CH2O(테트라히드로피라닐), -CH2O(트리플루오로메틸, 메틸 피라졸릴), -CH2OCH2(페닐) (여기서, 상기 페닐은 -CH3 및 -OCH3으로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환됨); -CH2OCH2(메틸 피라졸릴), -CH2OCH2(테트라히드로피라닐), -CH2OCH2(티오페닐), -CH2OCH2(트리플루오로메틸 티오페닐), -CH2OCH2(에틸 티오페닐), -CH2OCH2(디메틸 티오페닐), -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH(CH3)2, -CH2CH2O(메톡시페닐), -CH2CH2OCH2(시클로프로필), -CH2CH2SCH(CH3)2, -(CH2)3OCH2CH3, -(CH2)3OCH(CH3)2, -(CH2)3OCH2CH2CH=CH2, -(CH2)3O(옥세타닐), -(CH2)3O(테트라메틸 시클로헥실), -(CH2)3OCH2SCH3, -CH2S(CH2)2 - 4CH3, -CH2SCH(CH3)2, -CH2SCH2CH(CH3)2, -CH2SCH2C(CH3)3, -CH2SCH2CH2CH(CH3)2, -CH2SCH2CH2C(CH3)3, -CH2SCH2CH2Si(CH3)3, -CH2CH2S(CH2)1 - 2CH3, -CH2CH2SCH2CH(CH3)2, -CH2S(페닐) (여기서, 상기 페닐은 -CH3, -CH(CH3)2, 및 -OCH3으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환됨); -CH2S(아다만틸), -CH2S(피리디닐), -CH2S(메틸 피리디닐), -CH2SCH2CH2(페닐), -CH2SCH2CH2(피라지닐), -CH2SCH2CH2(피리디닐), -CH2S(O)(CH2)3CH3, -CH2S(O)2(CH2)3CH3, -CH2S(O)(페닐), -CH2S(O)2(페닐), -(CH2)4OCH(CH3)2, -(CH2)4CH(CH3)OCH3, -(CH2)4C(CH3)2OCH3, -(CH2)5N(CH3)2, -O(CH2)4- 7CH3, -OCH2CH2O(CH2)2 - 4CH3, -OCH2CH2OCH2CH(CH3)2, -OCH2CH=CH(CH2)2-3CH3, -OCH2CH2OCH2CH=CH2, -OCH2CH2OCH2CH=CH(CH3), -OCH2CH2OCH2CH=C(CH3)2, -OCH2CH2OCH2CH2C≡CH, -OCH2CH2O(CH2)2 - 3CH(CH3)2, -OCH2CH2S(CH2)2CH3, -OCH2(시클로헥실), -OCH2(테트라히드로피라닐), -OCH2(페닐) (여기서, 상기 페닐은 -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCF3, 및 -OCH2CH3으로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환됨); -OCH2CH2O(시클로헥실), -OCH2CH2O(메틸 페닐), -OCH2CH2OCH2(시클로부틸), -OCH2CH2OCH2(페닐), -OCH2CH2OCH2(티아졸릴), -OCH2CH2OCH2(티오페닐), -C(O)(CH2)4CH3, -OC(O)(CH2)4CH3, -OC(O)C(CH3)2(CH2)3CH3, -OC(O)(페닐), -OC(O)NH(CH2)3CH3, -OC(O)NH(CH2)5CH3, -OC(O)N(CH3)(CH2)3CH3, -OC(O)N(CH3)(CH2)4CH3, -NHC(O)NH(CH2)3CH3, -C(CH3)=N-O(CH2)3CH3, -C(CH3)=N-OCH2(페닐), -C(CH3)=N-OCH2(플루오로페닐), -C(CH3)=N-OCH2(메톡시페닐), -C(CH3)=N-OCH2CH2(페닐), -OC(O)NH(CH2)3CH3, -OC(O)NH(CH2)5CH3, -OC(O)N(CH3)(CH2)3 - 4CH3, -NHC(O)NH(CH2)3CH3, 페닐, 또는 피리디닐이고;
R2b는
(i) 1개의 산소 원자를 갖고 -(CH2)3CH3으로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 6-원 스피로-고리; 또는
(ii) =N-O-(CH2)3CH3, =N-O-CH2CH(CH3)2, =N-OCH2CH2(페닐), 또는 =N-O-CH2CH2CH2(페닐)이고;
R1, X1, X2, X3, Ra, Rb, 및 Rc는 제1 측면에 정의되어 있다. 화학식 Ic, IIc, IIIc, IVc 또는 Vc의 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R1은 -OH 또는 -OP(O)(OH)2이고; R2는 R2a 또는 R2b이고; R2a는 -(CH2)3CH3, -(CH2)5CH3, -CH2CH=CHCH2CH3, -CH2CH2CH=CHCH2CH3, -(CH2)3CH=CHCH3, -(CH2)3CH=C(CH3)2, -(CH2)4CH=CH2, -(CH2)4CH=CHCH3, -CH=CH(CH2)3CH3, -CH=CH(CH2)3OCH3, -CH=CHCH2CH2CH(CH3)2, -CH=CHCH2CH2CH2OCH3, -CH2CH=CHCH=CHCH3, -CH=CHCH2CH2CH=CH2, -CH=CH(페닐) (여기서, 상기 페닐은 -CH3 또는 -OCH3으로 치환됨); -CH=CH(테트라히드로피라닐), -(CH2)1-3(페닐) (여기서, 상기 페닐은 F, I, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, 및 -CH2C(O)N(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환됨); -(CH2)2(메틸 이미다졸릴), -(CH2)2(메틸 피라졸릴), -(CH2)1-2(피리디닐) (여기서, 상기 피리디닐은 -OCH3으로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환됨); -(CH2)2(피리미디닐), -(CH2)2(퀴놀리닐), -(CH2)2-3(테트라히드로피라닐), -CH2O(CH2)3-4CH3, -CH2OCH2CH2CH(CH3)2, -CH2OCH2CH2C(CH3)3, -CH2O(CH2)9CH3, -CH2OCH2CH2CH2CF3, -CH2OCH2CH=CHCH2CH3, -CH2OCH2CH=C(CH3)2, -CH2OCH2CH=CHCH2CH2CH3, -CH2OCH2CH2CH=CH2, -CH2OCH2CH2CH2CH=CH2, -CH2OCH2CH2CH=C(CH3)2, -CH2OCH2CH2CH(OH)CH3, -CH2OCH2CH2CH2CH2OH, -CH2OCH2CH2CH2C(CH3)2(OH), -CH2OCH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2O(페닐) (여기서, 상기 페닐은 F, Cl, -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -OCH3, -OCF3, -(CH2)1-6OCH3, -C(O)N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -C(O)N(CH2CH3)(CH3), -C(O)N(CH3)(CH2CH2CH2CH3), 및 -C(O)N(CH3)(CH2CH(CH3)2)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환됨); -CH2O(메톡시 피리디닐), -CH2O(테트라히드로피라닐), -CH2O(트리플루오로메틸, 메틸 피라졸릴), -CH2OCH2(페닐) (여기서, 상기 페닐은 -CH3 및 -OCH3으로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환됨); -CH2OCH2(메틸 피라졸릴), -CH2OCH2(테트라히드로피라닐), -CH2OCH2(티오페닐), -CH2OCH2(트리플루오로메틸 티오페닐), -CH2OCH2(에틸 티오페닐), -CH2OCH2(디메틸 티오페닐), -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH(CH3)2, -CH2CH2O(메톡시페닐), -CH2CH2OCH2(시클로프로필), -CH2CH2SCH(CH3)2, -(CH2)3OCH2CH3, -(CH2)3OCH(CH3)2, -(CH2)3OCH2CH2CH=CH2, -(CH2)3O(옥세타닐), -(CH2)3O(테트라메틸 시클로헥실), -(CH2)3OCH2SCH3, -CH2S(CH2)2 - 4CH3, -CH2SCH(CH3)2, -CH2SCH2CH(CH3)2, -CH2SCH2C(CH3)3, -CH2SCH2CH2CH(CH3)2, -CH2SCH2CH2C(CH3)3, -CH2SCH2CH2Si(CH3)3, -CH2CH2S(CH2)1-2CH3, -CH2CH2SCH2CH(CH3)2, -CH2S(페닐) (여기서, 상기 페닐은 -CH3, -CH(CH3)2, 및 -OCH3으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환됨); -CH2S(아다만틸), -CH2S(피리디닐), -CH2S(메틸 피리디닐), -CH2SCH2CH2(페닐), -CH2SCH2CH2(피라지닐), -CH2SCH2CH2(피리디닐), -CH2S(O)(CH2)3CH3, -CH2S(O)2(CH2)3CH3, -CH2S(O)(페닐), -CH2S(O)2(페닐), -(CH2)4OCH(CH3)2, -(CH2)4CH(CH3)OCH3, -(CH2)4C(CH3)2OCH3, -(CH2)5N(CH3)2, -O(CH2)4- 7CH3, -OCH2CH2O(CH2)2-4CH3, -OCH2CH2OCH2CH(CH3)2, -OCH2CH=CH(CH2)2- 3CH3, -OCH2CH2OCH2CH=CH2, -OCH2CH2OCH2CH=CH(CH3), -OCH2CH2OCH2CH=C(CH3)2, -OCH2CH2OCH2CH2C≡CH, -OCH2CH2O(CH2)2-3CH(CH3)2, -OCH2CH2S(CH2)2CH3, -OCH2(시클로헥실), -OCH2(테트라히드로피라닐), -OCH2(페닐) (여기서, 상기 페닐은 -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCF3, 및 -OCH2CH3으로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환됨); -OCH2CH2O(시클로헥실), -OCH2CH2O(메틸 페닐), -OCH2CH2OCH2(시클로부틸), -OCH2CH2OCH2(페닐), -OCH2CH2OCH2(티아졸릴), -OCH2CH2OCH2(티오페닐), -OC(O)(CH2)4CH3, -OC(O)C(CH3)2(CH2)3CH3, -OC(O)(페닐), -OC(O)NH(CH2)3CH3, -OC(O)NH(CH2)5CH3, -OC(O)N(CH3)(CH2)3CH3, -OC(O)N(CH3)(CH2)4CH3, -NHC(O)NH(CH2)3CH3, -C(CH3)=N-O(CH2)3CH3, -C(CH3)=N-OCH2(페닐), -C(CH3)=N-OCH2(플루오로페닐), -C(CH3)=N-OCH2(메톡시페닐), -C(CH3)=N-OCH2CH2(페닐), -OC(O)NH(CH2)3CH3, -OC(O)NH(CH2)5CH3, -OC(O)N(CH3)(CH2)3-4CH3, -NHC(O)NH(CH2)3CH3, 페닐, 또는 피리디닐이고; R2b는 (i) 1개의 산소 원자를 갖고 -(CH2)3CH3으로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 6-원 스피로-고리; 또는 (ii) =N-O-(CH2)3CH3, =N-O-CH2CH(CH3)2, =N-OCH2CH2(페닐), 또는 =N-O-CH2CH2CH2(페닐)이고; Ra는 H 또는 -OH이고; 각각의 Rb는 독립적으로 H 또는 -CH3이고; 각각의 Rc는 독립적으로 H, Cl, I, 또는 -CH3이며; 단 R2가 -(CH2)6CH3인 경우에, Rb 및 Rc 중 적어도 1개는 H가 아니다. 화학식 Ic의 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. R1이 -OH인 화합물이 이러한 실시양태에 또한 포함된다.
한 실시양태는 화학식 II의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 X1, X2, X3, 및 R2a는 제1 측면에 정의되어 있다. R2a가 -(CH2)5- 6CH3 또는 -CH2O(CH2)3-4CH3인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 화학식 IIc의 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. R1이 -OH인 화합물이 이러한 실시양태에 또한 포함된다.
한 실시양태는 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R1, R2, R2a 및 Rb는 제1 측면에 정의되어 있다. R2가 R2a인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. R2가 R2a인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. R2가 R2a이고; R2a가 -(CH2)3CH3, -(CH2)5CH3, -(CH2)3(페닐), 또는 -C(O)(CH2)4CH3이고; 각각의 Rb가 -CH3인 화합물이 이러한 실시양태에 또한 포함된다. 추가적으로, 화학식 IIIc, IVc 및 Vc의 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. R1이 -OH인 화합물이 이러한 실시양태에 또한 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R1은 -OH 또는 -OP(O)(OH)2이고; R2는 R2a이고; R2a는 -(CH2)3CH3, -(CH2)5CH3, -CH2CH=CHCH2CH3, -CH2CH2CH=CHCH2CH3, -(CH2)3CH=CHCH3, -(CH2)3CH=C(CH3)2, -(CH2)4CH=CH2, -(CH2)4CH=CHCH3, -CH=CH(CH2)3CH3, -CH=CH(CH2)3OCH3, -CH=CHCH2CH2CH(CH3)2, -CH=CHCH2CH2CH2OCH3, -CH2CH=CHCH=CHCH3, -CH=CHCH2CH2CH=CH2, -CH=CH(페닐) (여기서, 상기 페닐은 -CH3 또는 -OCH3으로 치환됨); -CH=CH(테트라히드로피라닐), -(CH2)1-3(페닐) (여기서, 상기 페닐은 F, I, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, 및 -CH2C(O)N(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환됨); -(CH2)2(메틸 이미다졸릴), -(CH2)2(메틸 피라졸릴), -(CH2)1-2(피리디닐) (여기서, 상기 피리디닐은 -OCH3으로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환됨); -(CH2)2(피리미디닐), -(CH2)2(퀴놀리닐), -(CH2)2-3(테트라히드로피라닐), -CH2O(CH2)3-4CH3, -CH2OCH2CH2CH(CH3)2, -CH2OCH2CH2C(CH3)3, -CH2O(CH2)9CH3, -CH2OCH2CH2CH2CF3, -CH2OCH2CH=CHCH2CH3, -CH2OCH2CH=C(CH3)2, -CH2OCH2CH=CHCH2CH2CH3, -CH2OCH2CH2CH=CH2, -CH2OCH2CH2CH2CH=CH2, -CH2OCH2CH2CH=C(CH3)2, -CH2OCH2CH2CH(OH)CH3, -CH2OCH2CH2CH2CH2OH, -CH2OCH2CH2CH2C(CH3)2(OH), -CH2OCH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2O(페닐) (여기서, 상기 페닐은 F, Cl, -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -OCH3, -OCF3, -(CH2)1- 6OCH3, -C(O)N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -C(O)N(CH2CH3)(CH3), -C(O)N(CH3)(CH2CH2CH2CH3), 및 -C(O)N(CH3)(CH2CH(CH3)2)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환됨); -CH2O(메톡시 피리디닐), -CH2O(테트라히드로피라닐), -CH2O(트리플루오로메틸, 메틸 피라졸릴), -CH2OCH2(페닐) (여기서, 상기 페닐은 -CH3 및 -OCH3으로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환됨); -CH2OCH2(메틸 피라졸릴), -CH2OCH2(테트라히드로피라닐), -CH2OCH2(티오페닐), -CH2OCH2(트리플루오로메틸 티오페닐), -CH2OCH2(에틸 티오페닐), -CH2OCH2(디메틸 티오페닐), -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH(CH3)2, -CH2CH2O(메톡시페닐), -CH2CH2OCH2(시클로프로필), -CH2CH2SCH(CH3)2, -(CH2)3OCH2CH3, -(CH2)3OCH(CH3)2, -(CH2)3OCH2CH2CH=CH2, -(CH2)3O(옥세타닐), -(CH2)3O(테트라메틸 시클로헥실), -(CH2)3OCH2SCH3, -CH2S(CH2)2 - 4CH3, -CH2SCH(CH3)2, -CH2SCH2CH(CH3)2, -CH2SCH2C(CH3)3, -CH2SCH2CH2CH(CH3)2, -CH2SCH2CH2C(CH3)3, -CH2SCH2CH2Si(CH3)3, -CH2CH2S(CH2)1-2CH3, -CH2CH2SCH2CH(CH3)2, -CH2S(페닐) (여기서, 상기 페닐은 -CH3, -CH(CH3)2, 및 -OCH3으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환됨); -CH2S(아다만틸), -CH2S(피리디닐), -CH2S(메틸 피리디닐), -CH2SCH2CH2(페닐), -CH2SCH2CH2(피라지닐), -CH2SCH2CH2(피리디닐), -CH2S(O)(CH2)3CH3, -CH2S(O)2(CH2)3CH3, -CH2S(O)(페닐), -CH2S(O)2(페닐), -(CH2)4OCH(CH3)2, -(CH2)4CH(CH3)OCH3, -(CH2)4C(CH3)2OCH3, -(CH2)5N(CH3)2, -O(CH2)4- 7CH3, -OCH2CH2O(CH2)2-4CH3, -OCH2CH2OCH2CH(CH3)2, -OCH2CH=CH(CH2)2- 3CH3, -OCH2CH2OCH2CH=CH2, -OCH2CH2OCH2CH=CH(CH3), -OCH2CH2OCH2CH=C(CH3)2, -OCH2CH2OCH2CH2C≡CH, -OCH2CH2O(CH2)2-3CH(CH3)2, -OCH2CH2S(CH2)2CH3, -OCH2(시클로헥실), -OCH2(테트라히드로피라닐), -OCH2(페닐) (여기서, 상기 페닐은 -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCF3, 및 -OCH2CH3으로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환됨); -OCH2CH2O(시클로헥실), -OCH2CH2O(메틸 페닐), -OCH2CH2OCH2(시클로부틸), -OCH2CH2OCH2(페닐), -OCH2CH2OCH2(티아졸릴), -OCH2CH2OCH2(티오페닐), -OC(O)(CH2)4CH3, -OC(O)C(CH3)2(CH2)3CH3, -OC(O)(페닐), -OC(O)NH(CH2)3CH3, -OC(O)NH(CH2)5CH3, -OC(O)N(CH3)(CH2)3CH3, -OC(O)N(CH3)(CH2)4CH3, -NHC(O)NH(CH2)3CH3, -C(CH3)=N-O(CH2)3CH3, -C(CH3)=N-OCH2(페닐), -C(CH3)=N-OCH2(플루오로페닐), -C(CH3)=N-OCH2(메톡시페닐), -C(CH3)=N-OCH2CH2(페닐), -OC(O)NH(CH2)3CH3, -OC(O)NH(CH2)5CH3, -OC(O)N(CH3)(CH2)3-4CH3, -NHC(O)NH(CH2)3CH3, 페닐, 또는 피리디닐이고; Ra는 H 또는 -OH이고; 각각의 Rb는 독립적으로 H 또는 -CH3이고; 각각의 Rc는 독립적으로 H, Cl, I, 또는 -CH3이며; 단 R2가 -(CH2)6CH3인 경우에, Rb 및 Rc 중 적어도 1개는 H가 아니다. 화학식 Ic의 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. R1이 -OH인 화합물이 이러한 실시양태에 또한 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R1은 -OH 또는 -OP(O)(OH)2이고; R2는 R2b이고; R2b는 (i) 1개의 산소 원자를 갖고 -(CH2)3CH3으로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 6-원 스피로-고리; 또는 (ii) =N-O-(CH2)3CH3, =N-O-CH2CH(CH3)2, =N-OCH2CH2(페닐), 또는 =N-O-CH2CH2CH2(페닐)이고; Ra는 H 또는 -OH이고; 각각의 Rb는 독립적으로 H 또는 -CH3이고; 각각의 Rc는 독립적으로 H, Cl, I, 또는 -CH3이다. 화학식 Ic의 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. R1이 -OH인 화합물이 이러한 실시양태에 또한 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R2는 R2a이고; R2a는 -(CH2)3- 6CH3, -(CH2)1- 4CH=CRxRx, -(CH2)1- 4CH=CRx(CH2CH3), -CH=CH(CH2)1-3C(Rx)3, -CH=CH(CH2)1- 3OCH3, -(CH2)1- 3CH=CHCH=CRxRx, -CH=CH(CH2)1-3CH=CRxRx, -CH=CHRz, -(CH2)1- 3Rz, -(CH2)1- 3O(CH2)0 - 3Rz, -(CH2)1- 3S(CH2)0 - 3Rz, -CH2S(O)Rz, -CH2S(O)2Rz, -O(CH2)1- 2Rz, -O(CH2)1- 2O(CH2)0 - 2Rz, -OC(O)Rz, -(CH2)1-4O(CH2)0-9C(Rx)3, -(CH2)1- 4O(CH2)0 - 9CF3, -(CH2)1- 4CRxRxO(CH2)0 - 4C(Rx)3, -(CH2)1- 3O(CH2)1 -4CH=CRx(CH2)0-3CH3, -(CH2)1- 3O(CH2)1 - 4CH=CRxRx, -(CH2)1- 3O(CH2)1 - 4C(OH)RxRx, -(CH2)1-3O(CH2)1-4O(CH2)0-3CH3, -(CH2)1- 3S(CH2)0 - 4C(Rx)3, -(CH2)0- 3O(CH2)1 - 4S(CH2)0 - 3C(Rx)3, -(CH2)1-3S(CH2)1-4Si(CH3)3, -(CH2)1- 3S(O)(CH2)0 - 4C(Rx)3, -(CH2)1- 3S(O)2(CH2)0 - 4C(Rx)3, -(CH2)1-5NRxRx, 또는 -O(CH2)1- 7C(Rx)3이고; R1, Ra, Rb, 및 Rc는 제1 측면에 정의되어 있다. R2a가 -(CH2)3CH3, -(CH2)5- 6CH3, -CH2CH=CHCH2CH3, -CH2CH2CH=CHCH2CH3, -(CH2)3CH=CHCH3, -(CH2)3CH=C(CH3)2, -(CH2)4CH=CH2, -(CH2)4CH=CHCH3, -CH=CH(CH2)3CH3, -CH=CH(CH2)3OCH3, -CH=CHCH2CH2CH(CH3)2, -CH=CHCH2CH2CH2OCH3, -CH2CH=CHCH=CHCH3, -CH=CHCH2CH2CH=CH2, -CH=CH(페닐) (여기서, 상기 페닐은 -CH3 또는 -OCH3으로 치환됨); -CH=CH(테트라히드로피라닐), -(CH2)1-3(페닐) (여기서, 상기 페닐은 F, I, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, 및 -CH2C(O)N(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환됨); -(CH2)2(메틸 이미다졸릴), -(CH2)2(메틸 피라졸릴), -(CH2)1-2(피리디닐) (여기서, 상기 피리디닐은 -OCH3으로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환됨); -(CH2)2(피리미디닐), -(CH2)2(퀴놀리닐), -(CH2)2-3(테트라히드로피라닐), -CH2O(CH2)3 - 4CH3, -CH2OCH2CH2CH(CH3)2, -CH2OCH2CH2C(CH3)3, -CH2O(CH2)9CH3, -CH2OCH2CH2CH2CF3, -CH2OCH2CH=CHCH2CH3, -CH2OCH2CH=C(CH3)2, -CH2OCH2CH=CHCH2CH2CH3, -CH2OCH2CH2CH=CH2, -CH2OCH2CH2CH2CH=CH2, -CH2OCH2CH2CH=C(CH3)2, -CH2OCH2CH2CH(OH)CH3, -CH2OCH2CH2CH2CH2OH, -CH2OCH2CH2CH2C(CH3)2(OH), -CH2OCH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2O(페닐) (여기서, 상기 페닐은 F, Cl, -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -OCH3, -OCF3, -(CH2)1- 6OCH3, -C(O)N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -C(O)N(CH2CH3)(CH3), -C(O)N(CH3)(CH2CH2CH2CH3), 및 -C(O)N(CH3)(CH2CH(CH3)2)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환됨); -CH2O(메톡시 피리디닐), -CH2O(테트라히드로피라닐), -CH2O(트리플루오로메틸, 메틸 피라졸릴), -CH2OCH2(페닐) (여기서, 상기 페닐은 -CH3 및 -OCH3으로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환됨); -CH2OCH2(메틸 피라졸릴), -CH2OCH2(테트라히드로피라닐), -CH2OCH2(티오페닐), -CH2OCH2(트리플루오로메틸 티오페닐), -CH2OCH2(에틸 티오페닐), -CH2OCH2(디메틸 티오페닐), -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH(CH3)2, -CH2CH2O(메톡시페닐), -CH2CH2OCH2(시클로프로필), -CH2CH2SCH(CH3)2, -(CH2)3OCH2CH3, -(CH2)3OCH(CH3)2, -(CH2)3OCH2CH2CH=CH2, -(CH2)3O(옥세타닐), -(CH2)3O(테트라메틸 시클로헥실), -(CH2)3OCH2SCH3, -CH2S(CH2)2 - 4CH3, -CH2SCH(CH3)2, -CH2SCH2CH(CH3)2, -CH2SCH2C(CH3)3, -CH2SCH2CH2CH(CH3)2, -CH2SCH2CH2C(CH3)3, -CH2SCH2CH2Si(CH3)3, -CH2CH2S(CH2)1 - 2CH3, -CH2CH2SCH2CH(CH3)2, -CH2S(페닐) (여기서, 상기 페닐은 -CH3, -CH(CH3)2, 및 -OCH3으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환됨); -CH2S(아다만틸), -CH2S(피리디닐), -CH2S(메틸 피리디닐), -CH2SCH2CH2(페닐), -CH2SCH2CH2(피라지닐), -CH2SCH2CH2(피리디닐), -CH2S(O)(CH2)3CH3, -CH2S(O)2(CH2)3CH3, -CH2S(O)(페닐), -CH2S(O)2(페닐), -(CH2)4OCH(CH3)2, -(CH2)4CH(CH3)OCH3, -(CH2)4C(CH3)2OCH3, 또는 -(CH2)5N(CH3)2인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R2a는 -O(CH2)1- 4O(CH2)0 - 4C(Rx)3, -O(CH2)1- 4CH=CRx(CH2)0 - 3CH3, -O(CH2)1- 4O(CH2)0 -3C(Rx)3, -O(CH2)1- 4O(CH2)1 - 3CH=CRxRx, 또는 -O(CH2)1- 4O(CH2)1 - 3C≡CRx이고; R1, Ra, Rb, 및 Rc는 제1 측면에 정의되어 있다. R2a가 -O(CH2)4- 7CH3, -OCH2CH2O(CH2)2 -4CH3, -OCH2CH2OCH2CH(CH3)2, -OCH2CH=CH(CH2)2- 3CH3, -OCH2CH2OCH2CH=CH2, -OCH2CH2OCH2CH=CH(CH3), -OCH2CH2OCH2CH=C(CH3)2, -OCH2CH2OCH2CH2C≡CH, -OCH2CH2O(CH2)2-3CH(CH3)2, -OCH2CH2S(CH2)2CH3, -OCH2(시클로헥실), -OCH2(테트라히드로피라닐), -OCH2(페닐) (여기서, 상기 페닐은 -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCF3, 및 -OCH2CH3으로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환됨); -OCH2CH2O(시클로헥실), -OCH2CH2O(메틸 페닐), -OCH2CH2OCH2(시클로부틸), -OCH2CH2OCH2(페닐), -OCH2CH2OCH2(티아졸릴), 또는 -OCH2CH2OCH2(티오페닐)인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R2a는 -C(O)(CH2)0- 4C(Rx)3, -OC(O)(CH2)0- 4C(Rx)3, -OC(O)CRxRx(CH2)0 - 4C(Rx)3, -OC(O)NRx(CH2)0-5C(Rx)3, -NRxC(O)NRx(CH2)0 - 5C(Rx)3, -C(CH3)=N-O(CH2)0- 5C(Rx)3, -C(CH3)=N-O(CH2)1-2(페닐), -C(CH3)=N-O(CH2)1-2(플루오로페닐), -C(CH3)=N-O(CH2)1-2(메톡시페닐), 페닐, 또는 피리디닐이고; R1, Ra, Rb, 및 Rc는 제1 측면에 정의되어 있다. R2a가 -C(O)(CH2)4CH3, -OC(O)(CH2)4CH3, -OC(O)C(CH3)2(CH2)3CH3, -OC(O)(페닐), -OC(O)NH(CH2)3CH3, -OC(O)NH(CH2)5CH3, -OC(O)N(CH3)(CH2)3CH3, -OC(O)N(CH3)(CH2)4CH3, -NHC(O)NH(CH2)3CH3, -C(CH3)=N-O(CH2)3CH3, -C(CH3)=N-OCH2(페닐), -C(CH3)=N-OCH2(플루오로페닐), -C(CH3)=N-OCH2(메톡시페닐), -C(CH3)=N-OCH2CH2(페닐), -OC(O)NH(CH2)3CH3, -OC(O)NH(CH2)5CH3, -OC(O)N(CH3)(CH2)3 - 4CH3, -NHC(O)NH(CH2)3CH3, 페닐, 또는 피리디닐인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R1은 -OH 또는 -OP(O)(OH)2이고; R2는 R2b이고; R2b는 1개의 산소 원자를 갖고 -(CH2)3CH3으로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 6-원 스피로-고리이고; Ra는 H 또는 -OH이고; 각각의 Rb는 독립적으로 H 또는 -CH3이고; 각각의 Rc는 독립적으로 H, Cl, I, 또는 -CH3이다. 화학식 Ic의 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. R1이 -OH인 화합물이 이러한 실시양태에 또한 포함된다. 추가적으로, 하기 구조를 갖는 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다:
Figure pct00006
여기서 Ry는 H 또는 -(CH2)3CH3이다.
한 실시양태는 화학식 I의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R1은 -OH 또는 -OP(O)(OH)2이고; R2는 R2b이고; R2b는 =N-O-(CH2)3CH3, =N-O-CH2CH(CH3)2, =N-OCH2CH2(페닐), 또는 =N-O-CH2CH2CH2(페닐)이고; Ra는 H 또는 -OH이고; 각각의 Rb는 독립적으로 H 또는 -CH3이고; 각각의 Rc는 독립적으로 H, Cl, I, 또는 -CH3이다. 화학식 Ic의 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. R1이 -OH인 화합물이 이러한 실시양태에 또한 포함된다.
한 실시양태는 하기 구조를 갖는 화학식 I의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
Figure pct00007
여기서, R1은 -OH 또는 -OP(O)(OH)2이고; R2는 -(CH2)5OCH3, -(CH2)3OCH2CH3, -CH2O(메톡시페닐), 또는 -CH2CH2(메톡시페닐)이다.
한 실시양태는 하기 구조를 갖는 화학식 I의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
Figure pct00008
여기서 R1은 -OH 또는 -OP(O)(OH)2이고; R2는 -(CH2)5OCH3 또는 -(CH2)3OCH2CH3이다. 하기 구조를 갖는 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다:
Figure pct00009
한 실시양태는 하기 구조를 갖는 화학식 I의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
Figure pct00010
여기서 R1은 -OH 또는 -OP(O)(OH)2이고; R2는 -CH2O(메톡시페닐) 또는 -CH2CH2(메톡시페닐)이다. 하기 구조를 갖는 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다:
Figure pct00011
한 실시양태는 하기로부터 선택된 화합물을 제공한다: ((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-(5-메톡시펜틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올 (672); ((1R,3S)-1-아미노-3-((R)-6-(5-메톡시펜틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일) 시클로펜틸)메탄올 (673); ((1R,3R)-1-아미노-3-(6-(5-메톡시펜틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올 (674); ((1R,3R)-1-아미노-3-((S)-6-(5-메톡시펜틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올; ((1R,3R)-1-아미노-3-((R)-6-(5-메톡시펜틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸) 메탄올; ((1R,3S)-1-아미노-3-((R)-6-(3-에톡시프로필)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올 (678); ((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-(3-에톡시프로필)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올 (679); ((1R,3R)-1-아미노-3-((S)-6-(3-에톡시프로필)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올; 및 그의 염.
한 실시양태는 하기로부터 선택된 화합물을 제공한다: ((1R,3S)-1-아미노-3-((R)-6-(5-메톡시펜틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메틸 디히드로겐 포스페이트; ((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-(5-메톡시펜틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메틸 디히드로겐 포스페이트; ((1R,3R)-1-아미노-3-((R)-6-(5-메톡시펜틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메틸 디히드로겐 포스페이트; ((1R,3R)-1-아미노-3-((S)-6-(5-메톡시펜틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메틸 디히드로겐 포스페이트; ((1R,3S)-1-아미노-3-((R)-6-(3-에톡시프로필)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메틸 디히드로겐 포스페이트; ((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-(3-에톡시프로필)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메틸 디히드로겐 포스페이트; 및 그의 염.
한 실시양태는 하기로부터 선택된 화합물을 제공한다: ((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-(3-메톡시페네틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸) 메탄올 (676); ((1R,3S)-1-아미노-3-((R)-6-(3-메톡시페네틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올 (677); ((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-(2-메톡시페네틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올 (681); ((1R,3S)-1-아미노-3-((R)-6-(2-메톡시페네틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올 (682); ((1R,3R)-1-아미노-3-((S)-6-(2-메톡시페네틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일) 시클로펜틸)메탄올 (683); ((1R,3S)-1-아미노-3-((R)-6-((3-메톡시페녹시)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올 (684); ((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-((3-메톡시페녹시)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올 (685); ((1R,3R)-1-아미노-3-(6-((3-메톡시페녹시)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올; ((1R,3R)-1-아미노-3-((S)-6-((3-메톡시페녹시)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올; ((1R,3R)-1-아미노-3-((R)-6-((3-메톡시페녹시)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올; 및 그의 염.
한 실시양태는 하기로부터 선택된 화합물을 제공한다: ((1R,3R)-1-아미노-3-((R)-6-((3-메톡시페녹시)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메틸 디히드로겐 포스페이트 (688); ((1R,3S)-1-아미노-3-((R)-6-(3-메톡시페네틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메틸 디히드로겐 포스페이트; ((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-(3-메톡시페네틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메틸 디히드로겐 포스페이트; ((1R,3S)-1-아미노-3-((R)-6-(2-메톡시페네틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메틸 디히드로겐 포스페이트; ((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-(2-메톡시페네틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메틸 디히드로겐 포스페이트; ((1R,3R)-1-아미노-3-((S)-6-(2-메톡시페네틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메틸 디히드로겐 포스페이트 (698); ((1R,3S)-1-아미노-3-((R)-6-((3-메톡시페녹시)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메틸 디히드로겐 포스페이트; ((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-((3-메톡시페녹시)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메틸 디히드로겐 포스페이트; ((1R,3R)-1-아미노-3-((R)-6-((3-메톡시페녹시)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메틸 디히드로겐 포스페이트; ((1R,3R)-1-아미노-3-((S)-6-((3-메톡시페녹시)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메틸 디히드로겐 포스페이트; 및 그의 염.
본 발명은 그의 취지 또는 본질적인 속성에서 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다. 본 발명은 본원에 언급된 본 발명의 측면 및/또는 실시양태의 모든 조합을 포괄한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태는 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 함께 추가의 실시양태를 기재할 수 있는 것으로 이해된다. 실시양태의 각각의 개별 요소는 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합되어 추가의 실시양태를 기재하도록 의도되는 것으로 또한 이해된다.
정의
본 발명의 특색 및 이점은 하기 상세한 설명을 읽으면 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 보다 용이하게 이해될 수 있다. 명확성 이유를 위해, 별개의 실시양태의 문맥에 상기 및 하기에 기재된 본 발명의 특정 특색은 또한 조합되어 단일 실시양태를 형성할 수 있는 것으로 인지되어야 한다. 반대로, 간결성 이유를 위해, 단일 실시양태의 문맥에 기재된 본 발명의 다양한 특색은 또한 조합되어 그의 하위-조합을 형성할 수 있다. 본원에서 예시적이거나 바람직한 것으로서 확인되는 실시양태는 예시이며 제한하도록 의도된 것은 아니다.
본원에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 단수에 대한 언급은 또한 복수형을 포함할 수 있다. 예를 들어, 단수형은 하나 또는 하나 이상을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 어구 "화합물 및/또는 그의 염"은 적어도 1종의 화합물, 화합물의 적어도 1종의 염, 또는 그의 조합을 지칭한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 염은 화학식 I의 화합물; 화학식 I의 2종의 화합물; 화학식 I의 화합물의 염; 화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 1종 이상의 염; 및 화학식 I의 화합물의 2종 이상의 염을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 충족되지 않은 원자가를 갖는 임의의 원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수소 원자를 갖는 것으로 간주된다.
본원에 기재된 정의는 본원에 참조로 포함된 임의의 특허, 특허 출원 및/또는 특허 출원 공개에 제시된 정의보다 우선한다.
본 발명을 기재하는데 사용된 다양한 용어의 정의가 하기 열거되어 있다. 이들 정의는 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 바와 같은 용어에 대해 (구체적인 경우에 달리 제한되지 않는 한) 개별적으로 또는 보다 큰 군의 일부로서 적용된다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다.
관련 기술분야에 사용된 관례에 따라,
Figure pct00012
은 본원의 구조 화학식에서 코어 또는 백본 구조에 대한 모이어티 또는 치환기의 부착 지점인 결합을 제시하는데 사용된다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은, 예를 들어 1 내지 12개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자, 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 분지쇄 및 직쇄 둘 다의 포화 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 i-프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, 및 t-부틸), 및 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸), n-헥실, 2-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 3-메틸펜틸, 및 4-메틸펜틸를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 숫자가 기호 "C" 뒤의 아래첨자로 나타내어진 경우에, 아래첨자는 특정한 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 보다 구체적으로 정의한다. 예를 들어, "C1-4 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬 기를 나타낸다.
본원에 사용된 "알킬렌"은 화학식 -(CH2)n-을 갖는 2가 알킬 라디칼에서, n이 메틸렌 단위의 수인 것을 지칭한다. 비제한적 예는 메틸렌, 디메틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 및 헥사메틸렌을 포함한다. 예를 들어, "(CH2)1-6"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 알킬렌 기를 나타낸다. 추가로, 예를 들어 "(CH2)0-4"는 결합, 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 알킬렌 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 포화 고리 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자의 제거에 의해 비-방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 분자로부터 유도된 기를 지칭한다. 시클로알킬 기의 대표적인 예는 시클로프로필, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 숫자가 기호 "C" 뒤의 아래첨자로 나타내어진 경우에, 아래첨자는 특정한 시클로알킬 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 보다 구체적으로 정의한다. 예를 들어, "C3-6 시클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 나타낸다.
어구 "제약상 허용되는"은, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
화학식 I, II, III, IV 및 V의 화합물은 염을 형성할 수 있으며, 이는 또한 본 발명의 범주 내이다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물에 대한 언급은 그의 1종 이상의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산 및 염기를 사용하여 형성된 산성 및/또는 염기성 염을 나타낸다. 추가로, 용어 "염(들)"은, 예를 들어 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물이 아민 또는 피리딘 또는 이미다졸 고리와 같은 염기성 모이어티 및 카르복실산과 같은 산성 모이어티 둘 다를 함유하는 경우에, 쯔비터이온 (내부 염)을 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 (즉, 비-독성 생리학상 허용되는) 염, 예컨대 예를 들어 양이온이 염의 독성 또는 생물학적 활성에 유의하게 기여하지 않는, 허용되는 금속 및 아민 염이 바람직하다. 그러나, 다른 염이, 예를 들어 제조 동안 사용될 수 있는 단리 또는 정제 단계에서 유용할 수 있으며, 따라서 본 발명의 범주 내에서 고려된다. 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물의 염은, 예를 들어 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물을 매질, 예컨대 염을 침전시키는 것들 또는 수성 매질 중에서 일정량, 예컨대 등가량의 산 또는 염기와 반응시키고, 이어서 동결건조시킴으로써 형성될 수 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트 (예컨대, 아세트산 또는 트리할로아세트산, 예를 들어 트리플루오로아세트산을 사용하여 형성된 것들), 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드 (염산을 사용하여 형성됨), 히드로브로마이드 (브로민화수소를 사용하여 형성됨), 히드로아이오다이드, 말레에이트 (말레산을 사용하여 형성됨), 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 메탄술포네이트 (메탄술폰산을 사용하여 형성됨), 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트 (예컨대, 황산을 사용하여 형성된 것들), 술포네이트 (예컨대, 본원에 언급된 것들), 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트 예컨대 토실레이트, 운데카노에이트 등을 포함한다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염 예컨대 나트륨, 리튬, 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염; 바륨, 아연, 및 알루미늄 염; 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민) 예컨대 트리알킬아민 예컨대 트리에틸아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-페네틸아민, 1-에페나민, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 데히드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 벤질아민, 디시클로헥실아민 또는 유사한 제약상 허용되는 아민과의 염, 및 아미노산 예컨대 아르기닌, 리신과의 염 등을 포함한다. 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아르알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등과 같은 작용제를 사용하여 4급화될 수 있다. 바람직한 염은 모노히드로클로라이드, 히드로겐술페이트, 메탄술포네이트, 포스페이트 또는 니트레이트 염을 포함한다.
화학식 I, II, III, IV 및 V의 화합물은 무정형 고체 또는 결정질 고체로서 제공될 수 있다. 화합물을 고체로서 제공하기 위해 동결건조가 사용될 수 있다.
추가로, 화학식 I, II, III, IV 및 V의 화합물의 용매화물 (예를 들어, 수화물)이 또한 본 발명의 범주 내인 것으로 이해되어야 한다. 용어 "용매화물"은 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물과, 유기이든지 무기이든지 간에 1개 이상의 용매 분자의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자 내에 혼입되는 경우에, 용매화물을 단리할 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 예시적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트, 이소프로판올레이트, 아세토니트릴 용매화물, 및 에틸 아세테이트 용매화물을 포함한다. 용매화 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
추가로, 화학식 I, II, III, IV 및 V의 화합물을, 그의 제조에 후속적으로, 단리 및 정제하여 중량 기준으로 99% 이상의 양의 화학식 I, II, III, IV 및 V의 화합물을 함유하는 ("실질적으로 순수한") 조성물을 수득하고, 이어서 이를 본원에 기재된 바와 같이 사용 또는 제제화할 수 있다. 화학식 I, II, III, IV 및 V의 이러한 "실질적으로 순수한" 화합물은 또한 본원에서 본 발명의 일부로서 고려된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 나타내도록 의도된다. 본 발명은 안정한 화합물을 구현하도록 의도된다.
"치료 유효량"은 S1P1에 대해 효능제로서 작용하기에 효과적이거나 또는 자가면역 및/또는 염증성 질환 상태, 예컨대 다발성 경화증 및 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하기에 효과적인 본 발명의 화합물 단독의 양 또는 청구된 화합물들의 조합물의 양 또는 다른 활성 성분과 조합된 본 발명의 화합물의 양을 포함하도록 의도된다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환-상태의 치료를 포괄하며, (a) 질환-상태가 이러한 포유동물에서 발생하는 것을, 특히 이러한 포유동물이 질환-상태에 대한 소인이 있지만 아직 이를 갖지 않는 것으로서 진단받은 바 있는 경우에 예방하고/거나; (b) 질환-상태를 억제하며, 즉 그의 발생을 정지시키고/거나; (c) 질환-상태를 완화시키며, 즉 질환 상태의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하도록 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 이들 원자를 포함한다. 일반적인 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 (D) 및 삼중수소 (T)를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 비-표지 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 메틸 (-CH3)은 중수소화 메틸 기 예컨대 -CD3을 또한 포함한다.
화학식 I, II, III, IV 및 V에 따른 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염은 치료될 상태에 적합한 임의의 수단에 의해 투여될 수 있으며, 이는 부위-특이적 치료에 대한 필요성 또는 전달될 화학식 I의 화합물의 양에 따라 달라질 수 있다.
화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 1종 이상의 비-독성 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제 및/또는 아주반트 (집합적으로 본원에서 "담체" 물질로서 지칭됨), 및 원하는 경우에 다른 활성 성분을 포함하는 제약 조성물의 클래스가 본 발명 내에 또한 포괄된다. 화학식 I, II, III, IV 및 V의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해, 바람직하게는 이러한 경로에 적합화된 제약 조성물 형태로, 및 의도된 치료에 효과적인 용량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물은, 예를 들어 경구로, 점막으로, 또는 비경구로 예컨대 혈관내로, 정맥내로, 복강내로, 피하로, 근육내로 및 흉골내로, 통상적인 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제제로 투여될 수 있다. 예를 들어, 제약 담체는 만니톨 또는 락토스 및 미세결정질 셀룰로스의 혼합물을 함유할 수 있다. 혼합물은 추가의 성분 예컨대 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘 및 붕해제 예컨대 크로스포비돈을 함유할 수 있다. 담체 혼합물은 젤라틴 캡슐 내로 충전되거나 또는 정제로서 압축될 수 있다. 제약 조성물은, 예를 들어 경구 투여 형태 또는 주입으로서 투여될 수 있다.
경구 투여를 위해, 제약 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐, 액체 캡슐, 현탁액 또는 액체 형태일 수 있다. 제약 조성물은 바람직하게는 특정한 양의 활성 성분을 함유하는 투여 단위 형태로 제조된다. 예를 들어, 제약 조성물은 약 0.1 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 0.25 내지 250 mg, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 100 mg 범위 양의 활성 성분을 포함하는 정제 또는 캡슐로서 제공될 수 있다. 인간 또는 다른 포유동물에 적합한 1일 용량은 환자의 상태 및 다른 인자에 따라 광범위하게 달라질 수 있지만, 상용 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
본원에서 고려되는 임의의 제약 조성물은, 예를 들어 임의의 허용되고 적합한 경구 제제를 통해 경구로 전달될 수 있다. 예시적인 경구 제제는, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 및 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 및 연질 캡슐, 액체 캡슐, 시럽 및 엘릭시르를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 경구 투여를 위한 제약 조성물은 경구 투여를 위한 제약 조성물의 제조에 대해 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다. 제약상 맛우수한 제제를 제공하기 위해, 본 발명에 따른 제약 조성물은 감미제, 향미제, 착색제, 완화제, 항산화제 및 보존제로부터 선택된 적어도 1종의 작용제를 함유할 수 있다.
정제는, 예를 들어 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염을 정제의 제조에 적합한 적어도 1종의 비-독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 예시적인 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 및 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 소듐 크로스카르멜로스, 옥수수 전분 및 알긴산; 결합제, 예컨대 예를 들어 전분, 젤라틴, 폴리비닐-피롤리돈 및 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 및 활석을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가적으로, 정제는 또한 비코팅되거나, 또는 불쾌한 맛이 나는 약물의 나쁜 맛을 차폐하거나 또는 위장관에서의 활성 성분의 붕해 및 흡수를 지연시켜 활성 성분의 효과를 보다 긴 기간 동안 지속시키기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예시적인 수용성 맛 차폐 물질은 히드록시프로필-메틸셀룰로스 및 히드록시프로필-셀룰로스를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 시간 지연 물질은 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트 부티레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
경질 젤라틴 캡슐은, 예를 들어 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 염을 적어도 1종의 불활성 고체 희석제, 예컨대 예를 들어 탄산칼슘; 인산칼슘; 및 카올린과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐은, 예를 들어 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염을 적어도 1종의 수용성 담체, 예컨대 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜; 및 적어도 1종의 오일 매질, 예컨대 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀 및 올리브 오일과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
수성 현탁액은, 예를 들어 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염을 수성 현탁액의 제조에 적합한 적어도 1종의 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액의 제조에 적합한 예시적인 부형제는 현탁화제, 예컨대 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 알긴산나트륨, 알긴산, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제, 예컨대 예를 들어 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴; 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트; 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 헵타데카에틸렌-옥시세탄올; 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트; 및 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 수성 현탁액은 적어도 1종의 보존제, 예컨대 예를 들어 에틸 및 n-프로필 p-히드록시벤조에이트; 적어도 1종의 착색제; 적어도 1종의 향미제; 및/또는 예를 들어 수크로스, 사카린 및 아스파르탐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 적어도 1종의 감미제를 또한 함유할 수 있다.
유성 현탁액은, 예를 들어 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염을 식물성 오일, 예컨대 예를 들어 아라키스 오일; 올리브 오일; 참깨 오일; 및 코코넛 오일; 또는 미네랄 오일, 예컨대 예를 들어 액체 파라핀 중에 현탁화시킴으로써 제조될 수 있다. 유성 현탁액은 적어도 1종의 증점제, 예컨대 예를 들어 밀랍; 경질 파라핀; 및 세틸 알콜을 또한 함유할 수 있다. 맛우수한 유성 현탁액을 제공하기 위해, 상기에 이미 기재된 감미제 중 적어도 1종 및/또는 적어도 1종의 향미제가 유성 현탁액에 첨가될 수 있다. 유성 현탁액은, 예를 들어 항산화제, 예컨대 예를 들어 부틸화 히드록시아니솔 및 알파-토코페롤을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 적어도 1종의 보존제를 추가로 함유할 수 있다.
분산성 분말 및 과립은, 예를 들어 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염을 적어도 1종의 분산제 및/또는 습윤제; 적어도 1종의 현탁화제; 및/또는 적어도 1종의 보존제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 적합한 분산제, 습윤제 및 현탁화제는 상기에 이미 기재된 바와 같다. 예시적인 보존제는, 예를 들어 항산화제, 예를 들어 아스코르브산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가로, 분산성 분말 및 과립은, 예를 들어 감미제; 향미제; 및 착색제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 적어도 1종의 부형제를 또한 함유할 수 있다.
화학식 I, II, III, IV 또는 V의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염의 에멀젼은, 예를 들어 수중유 에멀젼으로서 제조될 수 있다. 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물을 포함하는 에멀젼의 유성 상은 공지된 방식으로 공지된 성분으로부터 구성될 수 있다. 오일 상은, 예를 들어 식물성 오일, 예컨대 예를 들어 올리브 오일 및 아라키스 오일; 미네랄 오일, 예컨대 예를 들어 액체 파라핀; 및 그의 혼합물에 의해 제공될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 상은 단지 유화제를 포함할 수 있지만, 이는 적어도 1종의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일 둘 다의 혼합물을 포함할 수 있다. 적합한 유화제는, 예를 들어 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 대두 레시틴; 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트; 및 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함된다. 이는 또한 오일 및 지방 둘 다를 포함하는 것이 바람직하다. 이와 함께, 안정화제(들) 포함 또는 불포함 유화제(들)은 소위 유화 왁스를 구성하며, 왁스는 오일 및 지방과 함께 크림 제제의 유성 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다. 에멀젼은 감미제, 향미제, 보존제 및/또는 항산화제를 또한 함유할 수 있다. 본 발명의 제제에 사용하기에 적합한 유화제 및 에멀젼 안정화제는 트윈(Tween) 60, 스팬(Span) 80, 세토스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트, 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 함께 포함하거나, 또는 관련 기술분야에 공지된 다른 물질을 포함한다.
화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염은 예를 들어 또한 임의의 제약상 허용되고 적합한 주사가능한 형태를 통해 정맥내로, 피하로 및/또는 근육내로 전달될 수 있다. 예시적인 주사가능한 형태는, 예를 들어 허용되는 비히클 및 용매, 예컨대 예를 들어 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함하는 멸균 수용액; 멸균 수중유 마이크로에멀젼; 및 수성 또는 유질 현탁액을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
비경구 투여를 위한 제제는 수성 또는 비-수성 등장성 멸균 주사 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이들 용액 및 현탁액은 경구 투여를 위한 제제에 사용하는 것으로 언급된 담체 또는 희석제 중 1종 이상을 사용하거나, 또는 다른 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용함으로써 멸균 분말 또는 과립으로부터 제조될 수 있다. 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 벤질 알콜, 염화나트륨, 트라가칸트 검, 및/또는 다양한 완충제 중에서 용해될 수 있다. 다른 아주반트 및 투여 방식은 제약 기술분야에 널리 및 광범위하게 공지되어 있다. 활성 성분은 또한 식염수, 덱스트로스 또는 물을 비롯한 적합한 담체, 또는 시클로덱스트린 (즉, 캅티솔(Captisol)), 공용매 가용화제 (즉, 프로필렌 글리콜) 또는 미셀 가용화제 (즉, 트윈 80)와의 조성물로서 주사 투여될 수 있다.
멸균 주사가능한 제제는 또한 비-독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균 고정 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 추가로, 지방산 예컨대 올레산이 주사제의 제조에 사용된다.
멸균 주사가능한 수중유 마이크로에멀젼은, 예를 들어 1) 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 적어도 1종의 화합물을 유성 상, 예컨대, 예를 들어 대두 오일 및 레시틴의 혼합물 중에 용해시키고; 2) 화학식 I, II, III, IV 또는 V 함유 오일 상을 물 및 글리세롤 혼합물과 조합하고; 3) 조합물을 가공하여 마이크로에멀젼을 형성함으로써 제조될 수 있다.
멸균 수성 또는 유질 현탁액은 관련 기술분야에 이미 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 멸균 수용액 또는 현탁액은 비-독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대 예를 들어 1,3-부탄 디올을 사용하여 제조될 수 있고; 멸균 유질 현탁액은 멸균 비-독성 허용되는 용매 또는 현탁 매질, 예컨대 예를 들어 멸균 고정 오일, 예를 들어 합성 모노- 또는 디글리세리드; 및 지방산, 예컨대 예를 들어 올레산을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클은 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 자기-유화 약물 전달 시스템 (SEDDS) 예컨대 d-알파-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트, 제약 투여 형태에 사용되는 계면활성제 예컨대 트윈, 폴리에톡실화 피마자 오일 예컨대 크레모포르(CREMOPHOR)® 계면활성제 (바스프(BASF)) 또는 다른 유사한 중합 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충제 물질 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-기재 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 시클로덱스트린 예컨대 알파-, 베타- 및 감마-시클로덱스트린, 또는 화학적으로 개질된 유도체 예컨대 2- 및 3-히드록시프로필-시클로덱스트린을 포함한 히드록시알킬시클로덱스트린, 또는 다른 가용화된 유도체가 또한 본원에 기재된 화학식의 화합물의 전달을 증진시키기 위해 유리하게 사용될 수 있다.
본 발명의 제약 활성 화합물은 인간 및 다른 포유동물을 포함한 환자에게 투여하기 위한 의약 작용제를 제조하기 위해 약학의 통상적인 제약 방법에 따라 가공될 있다. 제약 조성물은 통상적인 제약 작업 예컨대 멸균으로 처리될 수 있고/거나 통상적인 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 완충제 등을 함유할 수 있다. 정제 및 환제는 추가적으로 장용 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 아주반트, 예컨대 습윤제, 감미제, 향미제 및 퍼퓸제를 또한 포함할 수 있다.
투여되는 화합물의 양 및 질환 상태를 본 발명의 화합물 및/또는 조성물로 치료하기 위한 투여 요법은 연령, 체중, 성별, 대상체의 의학적 상태, 질환의 유형, 질환의 중증도, 투여 경로 및 빈도, 및 사용되는 특정한 화합물을 포함한 다양한 인자에 따라 달라진다. 따라서, 투여 요법은 광범위하게 달라질 수 있지만, 표준 방법을 사용하여 상용적으로 결정될 수 있다. 약 0.001 내지 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.0025 내지 약 50 mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 약 0.005 내지 10 mg/kg 체중의 1일 용량이 적절할 수 있다. 1일 용량은 1일에 1 내지 4회 용량으로 투여될 수 있다. 다른 투여 스케줄은 1주에 1회 용량 및 2일에 1회 용량 주기를 포함한다.
치료 목적을 위해, 본 발명의 활성 화합물은 지시된 투여 경로에 적절한 1종 이상의 아주반트와 통상적으로 조합된다. 경구로 투여되는 경우에, 화합물은 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 젤라틴, 아카시아 검, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 폴리비닐 알콜과 혼합된 다음, 편리한 투여를 위해 정제화 또는 캡슐화될 수 있다. 이러한 캡슐 또는 정제는 히드록시프로필메틸 셀룰로스 중 활성 화합물의 분산액으로 제공될 수 있기 때문에 제어-방출 제제를 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염, 및 임의로 임의의 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클로부터 선택된 추가의 작용제를 포함한다. 본 발명의 대안적 조성물은 본원에 기재된 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물, 및 제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클을 포함한다.
유용성
인간 면역계는 감염, 질환 또는 사망을 유발할 수 있는 미세-기관, 바이러스 및 기생충으로부터 신체를 방어하기 위해 진화해 왔다. 복잡한 조절 메카니즘은 면역계의 다양한 세포 성분이 개체에 대한 영구적 또는 중요한 손상을 유발하지 않으면서 외래 물질 또는 유기체를 표적화하는 것을 보장한다. 개시 사건은 현재 잘 이해되지는 않지만, 자가면역 질환 상태에서 면역계는 앓는 개체에서 표적 기관에 대해 그의 염증 반응을 유도한다. 다양한 자가면역 질환은 전형적으로 이환된 우세 또는 초기 표적 기관 또는 조직; 예컨대 류마티스 관절염의 경우에 관절, 하시모토 갑상선염의 경우에 갑상선, 다발성 경화증의 경우에 중추 신경계, 제I형 당뇨병의 경우에 췌장, 및 염증성 장 질환의 경우에 장에 의해 특징화된다. 따라서, 면역계 또는 면역계의 특정 세포 유형 (예컨대, B-림프구, 및 T 림프구, T 세포)에 작용하는 치료제는 1종 초과의 자가면역 질환에서 유용성을 가질 수 있는 것으로 관찰된 바 있다.
S1P 수용체가 자가면역 질환을 포함한 광범위한 치료 용도를 위한 우수한 표적이라는 것은 본원에 인용된 참고 문헌을 포함한 관련 기술분야에서 널리 인지되어 있다. S1P 수용체는 개별 수용체가 조직- 및 반응-특이적 둘 다이기 때문에 우수한 약물 표적이 된다. S1P 수용체의 조직 특이성은, 1종의 수용체에 대해 선택적인 효능제 또는 길항제의 개발이 해당 수용체를 함유하는 조직에 대한 세포 반응을 국재화하여 원치 않는 부작용을 제한하기 때문에 중요하다. S1P 수용체의 반응 특이성은 또한, 다른 과정에 영향을 미치지 않으면서 특정 세포 반응을 개시 또는 억제하는 효능제 또는 길항제의 개발을 가능하게 하기 때문에 중요하다. 따라서, 일부 S1P 수용체 패밀리 구성원에 대해 작용하는 반면에 다른 패밀리 구성원에 대해서는 감소된 활성을 갖거나 활성을 갖지 않는 화합물이 바람직하며, 치료 효과를 개선된 부작용 프로파일 (즉, 원치 않는 부작용의 감소 또는 제거)로 제공할 것으로 기대된다.
본원에 사용된 S1P1과 관련된 용어 "효능제"는 약리학적 효과 예컨대 T 세포의 감소된 운동성, T 세포의 감소된 트래픽킹, 또는 림프성 조직으로부터 T 세포의 감소된 방출을 표출하는 작용제를 지칭한다. (Rosen et al., Trends in Immunology, 28:102 (2007)).
효능제로서의 그의 S1P1 활성 덕분에, 본 발명의 화합물은 자가면역 또는 만성 염증성 질환을 치료 또는 예방하기에 유용한 면역조절제이다. 본 발명의 화합물은 면역억제가 적절한 경우에, 예컨대 골수, 기관 또는 이식 거부, 자가면역 및 만성 염증성 질환, 예컨대 전신 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 제I형 당뇨병, 염증성 장 질환, 담즙성 간경변증, 포도막염, 다발성 경화증, 크론병, 궤양성 결장염, 수포성 유천포창, 사르코이드증, 건선, 자가면역 근염, 베게너 육아종증, 어린선, 그레이브스 안병증 및 천식에서 면역계를 억제하기에 유용하다.
보다 특히, 본 발명의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기에 유용하다: 기관 또는 조직의 이식, 이식에 의해 유발된 이식편-대-숙주 질환, 자가면역 증후군 예컨대 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 피부 홍반성 루푸스 (원판상 홍반성 루푸스, 아급성 홍반성 루푸스) 및 루푸스 신염, 하시모토 갑상선염, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 제I형 당뇨병, 포도막염, 후방 포도막염, 알레르기성 뇌척수염, 사구체신염, 감염후 자가면역 질환 예컨대 류마티스성 열 및 감염후 사구체신염, 염증성 및 과다증식성 피부 질환, 건선, 건선성 관절염, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 습진성 피부염, 지루성 피부염, 편평 태선, 천포창, 수포성 유천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 혈관염 예컨대 ANCA-연관 혈관염, 거대 세포 동맥염, 다카야스 동맥염, 현미경적 다발혈관염, 중추 신경계 혈관염, 처그-스트라우스 증후군, 및 류마티스 혈관염, 홍반, 피부 호산구증가증, 여드름, 원형 탈모증, 각결막염, 춘계 결막염, 베체트병과 연관된 포도막염, 각막염, 포진성 각막염, 원추 각막, 각막 상피 이영양증, 각막 백반, 안구 천포창, 무렌 궤양, 공막염, 그레이브스 안병증, 보그트-코야나기-하라다 증후군, 사르코이드증, 화분 알레르기, 가역성 폐쇄성 기도 질환, 기관지 천식, 알레르기성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 먼지 천식, 만성 또는 난치성 천식, 후기 천식 및 기도 과민반응, 기관지염, 위 궤양, 허혈성 질환 및 혈전증에 의해 유발된 혈관 손상, 허혈성 장 질환, 염증성 장 질환, 괴사성 소장결장염, 열 화상과 연관된 장 병변, 복강 질환, 직장염, 호산구성 위장염, 비만세포증, 크론병, 궤양성 결장염, 편두통, 비염, 습진, 간질성 신염, 굿패스쳐 증후군, 용혈성-요독성 증후군, 당뇨병성 신병증, 다발성 근염, 길랑-바레 증후군, 메니에르병, 다발신경염, 다발성 신경염, 단일신경염, 신경근병증, 갑상선기능항진증, 바세도우병, 순수 적혈구 무형성증, 재생불량성 빈혈, 형성부전성 빈혈, 특발성 혈소판감소성 자반증, 자가면역 용혈성 빈혈, 무과립구증, 악성 빈혈, 거대적모구성 빈혈, 적혈구무형성증, 골다공증, 사르코이드증, 유섬유종 폐, 특발성 간질성 폐렴, 피부근염, 심상성 백피증, 심상성 어린선, 광알레르기성 감수성, 피부 T 세포 림프종, 동맥경화증, 아테롬성동맥경화증, 대동맥염 증후군, 결절성 다발동맥염, 심근증, 경피증, 베게너 육아종, 소그렌 증후군, 지방증, 호산구성 근막염, 치은 병변, 치주, 치조골, 치아 골질, 사구체신염, 탈모 방지 또는 모발 발생 제공 및/또는 모발 생성 및 모발 성장 촉진에 의한 남성형 탈모증 또는 노인성 탈모증, 근육 이영양증, 농피증 및 세자리 증후군, 애디슨병, 보존, 이식 또는 허혈성 질환 시에 발생하는 기관의 허혈-재관류 손상, 내독소-쇼크, 가막성 결장염, 약물 또는 방사선에 의해 유발된 결장염, 허혈성 급성 신기능부전, 만성 신기능부전, 폐-산소 또는 약물에 의해 유발된 중독증, 폐암, 폐기종, 백내장, 철침착증, 색소성 망막염, 노인성 황반 변성, 유리체 반흔형성, 각막 알칼리 화상, 피부염 다형성 홍반, 선상 IgA 수포성 피부염 및 시멘트 피부염, 치은염, 치주염, 패혈증, 췌장염, 환경 오염, 노화, 발암, 암종의 전이 및 저기압병증에 의해 유발된 질환, 히스타민 또는 류코트리엔-C4 방출에 의해 유발된 질환, 베체트병, 자가면역 간염, 원발성 담즙성 간경변증, 경화성 담관염, 부분 간 절제, 급성 간 괴사, 독소, 바이러스성 간염, 쇼크 또는 무산소증에 의해 유발된 괴사, B-바이러스 간염, 비-A/비-B 간염, 간경변증, 알콜성 간경변증, 간부전, 전격성 간부전, 후기-발병 간부전, "급만성" 간부전, 화학요법 효과의 증진, 시토메갈로바이러스 감염, HCMV 감염, AIDS, 암, 노인성 치매, 외상, 신경병증성 통증, 만성 박테리아 감염, 혈소판감소증, IgA 신병증, 사구체간질증식성 사구체신염, IgG4-관련 질환, 강직성 척추염, 및 재발성 다발연골염. 소아 특발성 관절염은 소수관절염-발병 소아 특발성 관절염, 다발관절염-발병 소아 특발성 관절염, 전신-발병 소아 특발성 관절염, 소아 건선성 관절염 및 골부착부염-관련 소아 특발성 관절염을 포함한다.
한 실시양태는 자가면역 및/또는 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 및/또는 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 자가면역 및/또는 염증성 질환의 치료를 위한 요법에 사용하기 위한, 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 자가면역 및/또는 염증성 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다. 치료 유효량이 이들 실시양태에서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 이들 실시양태에서, 자가면역 및 염증성 질환은 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환 (크론병 및 궤양성 결장염 포함), 건선으로부터, 및 이식된 기관의 거부를 방지하기 위한 작용제로서 선택된다. 본 발명의 실시양태의 방법은 치료 유효량의 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물 또는 그의 제약상 유효한 염의 투여를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 혈관 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 혈관 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태는 혈관 질환의 치료를 위한 요법에 사용하기 위한, 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 혈관 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다. 치료 유효량이 이들 실시양태에서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 이들 실시양태에서, 혈관 질환은 아테롬성동맥경화증 및 허혈 재관류 손상으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 염증성 장 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 장 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태는 염증성 장 질환의 치료를 위한 요법에 사용하기 위한, 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 염증성 장 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다. 치료 유효량이 이들 실시양태에서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 이들 실시양태에서, 염증성 장 질환은 크론병, 궤양성 결장염, 콜라겐성 결장염, 림프구성 결장염, 허혈성 결장염, 전환 결장염, 베체트병 및 불확정 결장염으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 루푸스의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 루푸스를 치료하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태는 루푸스의 치료를 위한 요법에 사용하기 위한, 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 루푸스의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다. 치료 유효량이 이들 실시양태에서 사용될 수 있다. 루푸스는 전신 홍반성 루푸스, 피부 홍반성 루푸스, 원판상 홍반성 루푸스, 아급성 홍반성 루푸스 및 루푸스 신염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 다발성 경화증의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 다발성 경화증을 치료하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태는 다발성 경화증의 치료를 위한 요법에 사용하기 위한, 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 다발성 경화증의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다. 치료 유효량이 이들 실시양태에서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 이들 실시양태에서, 다발성 경화증은 재발 완화형 다발성 경화증, 원발성 진행성 다발성 경화증, 속발성 진행성 다발성 경화증 및 진행성 재발성 다발성 경화증을 포함한다.
S1P1-연관 상태를 치료하는 방법은 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물을 단독으로 또는 서로 및/또는 이러한 상태를 치료하기에 유용한 다른 적합한 치료제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 따라서, "치료 유효량"은 또한 S1P1 수용체에서 효능제로서 작용하기에 효과적인 양의 청구된 화합물의 조합을 포함하도록 의도된다. 화합물의 조합은 바람직하게는 상승작용적 조합이다. 상승작용은, 예를 들어 문헌 [Chou et al., Adv. Enzyme Regul., 22:27-55 (1984)]에 기재된 바와 같이, 조합으로 투여 시의 화합물의 효과가 단일 작용제로서 단독으로 투여 시의 화합물의 상가적 효과보다 더 큰 경우에 발생한다. 일반적으로, 상승작용적 효과는 화합물의 준최적 농도에서 가장 명백하게 증명된다. 개별 성분과 비교한 조합의 보다 낮은 세포독성, 증가된 효능 또는 일부 다른 유익한 효과의 관점에서 상승작용이 존재할 수 있다.
이러한 다른 치료제의 예는 코르티코스테로이드 또는 글루코코르티코이드 예컨대 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 및 프레드니손; PDE4 억제제 예컨대 롤리프람, 실로밀라스트, 로플루밀라스트, 및 오글레밀라스트; 시토카인-억제성 항염증 약물 (CSAID) 및 p38 키나제의 억제제, 미국 특허 번호 4,200,750에 개시된 바와 같은 4-치환된 이미다조 [1,2-A]퀴녹살린; 세포 표면 분자 예컨대 CD2, CD3, CD4, CD8, CD20 (예컨대, 리툭산(RITUXAN)®), CD25, CD30, CD40, CD69, CD80 (B7.1), CD86 (B7.2), CD90, CTLA (예를 들어, 아바타셉트 (오렌시아(ORENCIA)®), 벨라타셉트), 또는 그의 리간드 예컨대 CD154 (GP39, 또는 CD40L)에 지정된 항체 또는 융합 단백질; 인간 시토카인 또는 성장 인자, 예를 들어 TNF에 대한 항체, 그의 융합 단백질 또는 가용성 수용체, 예컨대 인플릭시맙 (레미케이드(REMICADE)®), 에타네르셉트 (엠브렐(Embrel)), 아달리무맙 (휴미라(HUMIRA)®), LT, Il-1 예컨대 아나킨라 (키네레트(KINERET)®) (IL-1 수용체 길항제), IL-2, IL-4, IL-5, Il-6, 예컨대 CNTO 328 (키메라 항-IL-6 항체), Il-7, Il-8, Il-12, Il-15, Il-16, Il-17, Il-21, Il-23 예컨대 우스테키누맙 (인간 항-IL-12/23 모노클로날 항체), 및 인터페론 예컨대 인터페론 베타 1a (아보넥스(AVONEX)®, 레비프(REBIF)®), 인터페론 베타 1b (베타세론(BETASERON)®); 인테그린 수용체 길항제 예컨대 티사브리(TYSABRI)®; 중합체 작용제 예컨대 글라티라머 아세테이트 (코팍손(COPAXONE)®); 술파살라진, 메살라민, 히드록시클로로퀸, 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID) 예컨대 살리실레이트 예컨대 아스피린, 살살레이트, 및 마그네슘 살리실레이트, 및 비-살리실레이트 예컨대, 이부프로펜, 나프록센, 멜록시캄, 셀레콕시브 및 로페콕시브; 항바이러스제 예컨대 아바카비르; 항증식제 예컨대 메토트렉세이트, 메르캅토퓨린, 레플루노미드, 시클로스포린, 미코페놀롤레이트, FK506 (타크롤리무스, 프로그라프(PROGRAF)®); 세포독성 약물 예컨대 아자티오프린 및 시클로포스파미드; 핵 전위 억제제, 예컨대 데옥시스페르구알린 (DSG); 금 함유 제품 예컨대 아우로노핀; 페니실라민, 및 라파마이신 (시롤리무스 또는 라파뮨(RAPAMUNE)®) 또는 그의 유도체를 포함한다.
상기 다른 치료제는 본 발명의 화합물과 조합되어 사용되는 경우에, 예를 들어 의사 처방 참고집 (PDR)에 제시된 이들 양으로, 또는 다르게는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같이 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에서, 이러한 다른 치료제(들)는 본 발명의 화합물의 투여 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 투여될 수 있다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있는 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 기술분야에 공지된 합성 방법과 함께 하기 기재된 방법, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같은 그에 대한 변형을 사용하여 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 인용된 모든 참고문헌은 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 화합물은 본 섹션에 기재된 반응 및 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 반응은 사용된 시약 및 물질에 적절한 용매 중에서 수행되며, 변환이 실시되기에 적합하다. 또한, 하기 기재된 합성 방법의 기재에서, 용매의 선택, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속기간 및 후처리 절차를 포함한 모든 제안된 반응 조건이 해당 반응을 위한 표준 조건이 되도록 선택되며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인지되는 것으로 이해되어야 한다. 분자의 다양한 부분에 존재하는 관능기는 제안된 시약 및 반응과 상용성이어야 한다는 것은 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해된다. 반응 조건과 상용성인 치환기에 대한 이러한 제한은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이며, 따라서 대안적 방법이 사용되어야 한다. 이는 때때로 본 발명의 목적 화합물을 수득하기 위해, 합성 단계의 순서를 변형하거나 또는 또 다른 것에 비해 하나의 특정한 방법 반응식을 선택하기 위한 판단을 필요로 할 것이다. 또한, 이러한 분야의 임의의 합성 경로의 계획에서 또 다른 주요 고려사항은 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호에 사용되는 보호기의 신중한 선택인 것으로 인지될 것이다. 숙련된 진료의에게 많은 대안을 기재하는 권위있는 설명은 문헌 [Greene 및 Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley and Sons, 2006)]이다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식에 기재된 방법을 참조하여 제조될 수 있다. 그에 나타낸 바와 같이, 최종 생성물은 화학식 I과 동일한 구조 화학식을 갖는 화합물이다. 화학식 I의 임의의 화합물은 적절한 치환을 갖는 시약의 적합한 선택에 의해 반응식에 의해 제조될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 용매, 온도, 압력 및 다른 반응 조건은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 제조된다. 화합물의 구성성분은 여기에 또는 본 명세서의 다른 곳에 정의된 바와 같다.
<반응식 1>
Figure pct00013
반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 비시클릭 화합물 1.1로 출발하여 제조될 수 있으며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 보론산은 공액 첨가 반응 (예를 들어, 로듐 또는 구리 착물로 촉매됨)으로 시클로펜테논과 커플링되어 케톤 1.2를 제공할 수 있다. 이러한 변환은 키랄 리간드 (예컨대, BINAP)의 존재 하에 수행되어 거울상이성질체풍부화 1.2를 제공할 수 있다. 케톤 1.2는 또한 아릴 또는 헤테로아릴 할로겐 화합물과 시클롤펜텐-2-엔올의 전이-금속 촉매된 커플링을 통해 제조될 수 있다. 케톤 1.2는 아미노-니트릴 1.3 또는 히단토인 1.4로 전환될 수 있으며, 이들 각각은 가수분해되어 아미노산 1.5를 제공할 수 있다. 1.5의 산의 직접 환원, 또는 초기 에스테르화 및 카르보닐 에스테르의 후속 환원은 화학식 I의 화합물로 이어진다.
<반응식 2>
Figure pct00014
대안적으로, I은 올레핀 및 카르보닐의 환원을 통해 2.3으로부터 수득될 수 있다. 2.3은 염기성 조건 하에 1.1 및 2.2의 전이-금속 매개 커플링을 통해 제조되며, 여기서 2.2는 2.1 및 1,4-디클로로부트-2-엔의 커플링으로부터 유래할 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00015
화학식 I의 화합물은 반응식 3에 나타낸 바와 같이 카르보닐 화합물 3.1로부터 알콜 3.2로의 환원, 이어서 에테르 3.5를 제공하는 알킬화에 의해 제조될 수 있다. 대안적으로, 3.1과 알콜의 축합은 케탈 3.3 또는 엔올 에테르 3.4를 제공하며, 이들 중 어느 것이 환원 조건 (예컨대, 팔라듐 촉매 수소화) 하에 반응하여 에테르 3.5를 제공할 수 있다. 3.1의 엔올 트리플레이트 3.6으로의 전환, 이어서 금속-매개 커플링은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 유도체 3.7을 제공할 수 있다.
<반응식 4>
Figure pct00016
엔올 트리플레이트 3.6은 또한 카르보닐 에스테르 유도체 4.1로 전환될 수 있으며, 이는 추가로 알콜 4.2로 환원될 수 있다. 4.2의 알킬화는 에테르 4.3을 제공할 수 있으며, 알콜의 이탈기 (예를 들어, 할로겐 또는 토실레이트)로의 전환, 이어서 친핵체로의 치환은 에테르, 아민 또는 티오에테르 유도체로서의 4.3으로 이어질 수 있다. 4.2의 산화, 이어서 올레핀화는 4.5로 이어지며, 이는 추가로 4.6으로 환원될 수 있다.
<반응식 5>
Figure pct00017
본 발명에 유용한 비시클릭 프레임워크의 제조는 반응식 5에 약술되어 있다. 5.1의 카르복실산 에스테르 5.2로의 정교화, 산 5.3을 제공하는 산성 또는 염기성 조건 하의 가수분해, 산 클로라이드 5.4로의 전환, 이어서 말단 올레핀의 존재 하의 양이온성 고리화는 케톤 5.5를 제공하며, 이는 반응식 3 및 4에 상기 기재된 바와 같이 예를 들어 화합물 5.6으로 추가로 개질될 수 있다. 5.1은 또한 팔라듐 촉매작용 하에 올레핀 5.9와 커플링되어 5.10을 제공할 수 있으며, 이는 알켄의 환원에 이어서 산성 조건 (예컨대, PPA 또는 H2SO4) 하의 고리화를 겪어 비시클릭 5.12를 제공할 수 있다. 5.12의 케톤의 환원은 5.13을 제공한다.
실시예
본 발명은 하기 실시예에서 추가로 정의된다. 실시예는 단지 예시로서 주어진 것으로 이해되어야 한다. 상기 논의 및 실시예로부터, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 본질적인 특징을 확인할 수 있으며, 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서, 본 발명을 다양한 용도 및 조건에 적합화되도록 다양하게 변화 및 변형시킬 수 있다. 그 결과, 본 발명은 하기 제시된 예시적인 예에 의해 제한되지는 않으며, 본원에 첨부된 청구범위에 의해 정의된다.
약어
Ac 아세틸
AcOH 아세트산
anhyd. 무수
aq. 수성
BH3·DMS 보란-디메틸 술피드
BF3·Et2O 삼플루오린화붕소 디에틸 에테레이트
Bn 벤질
BOC2O 디-tert-부틸 디카르보네이트
Bu 부틸
Boc tert-부톡시카르보닐
CV 칼럼 부피
DCE 디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DEA 디에틸아민
DIEA 디이소프로필에틸아민
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DMF 디메틸포름아미드
DMPU 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논
DMSO 디메틸술폭시드
EtOAc 에틸 아세테이트
Et 에틸
Et3N 트리에틸 아민
EtOH 에탄올
H 또는 H2 수소
h, hr 또는 hrs 시간
hex 또는 Hex 헥산
i 이소
IPA 이소프로필 알콜
HOAc 아세트산
HCl 염산
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
i-PrOH 이소프로판올
KHMDS 포타슘 비스(트리메틸실릴) 아미드
LC 액체 크로마토그래피
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분광분석법
LDA 리튬 디이소프로필아민
LiHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴) 아미드
m-CPBA 메타-클로로퍼옥시벤조산
M 몰
mM 밀리몰
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MeI 메틸 아이오다이드
MeOH 메탄올
MHz 메가헤르츠
min. 분
mins 분
M+ 1 (M+H)+
MS 질량 분광측정법
n 또는 N 노르말
NIS N-아이오도숙신이미드
nm 나노미터
nM 나노몰
NMO N-메틸모르폴린-N-옥시드
NMP N-메틸피롤리딘
Pd/C 탄소 상 팔라듐
Pd(OAc)2 아세트산팔라듐
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐
Pd2(dba)3 트리스-(디벤질리덴아세톤)디팔라듐
Ph 페닐
PPA 폴리인산
PPC 피로포스포릴 클로라이드
PPh3 트리페닐포스핀
Pr 프로필
PSI 제곱 인치당 파운드
Ret Time 또는 Rt 체류 시간
sat. 포화
S-BINAP S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
t-BuOH 3급 부탄올
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
분석용 HPLC 조건:
조건 A: 칼럼: 워터스(Waters) 액퀴티(Acquity) UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 0.05% TFA 포함 5:95 아세토니트릴:물; 이동상 B: 0.05% TFA 포함95:5 아세토니트릴:물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분.
조건 B: 칼럼: 1-워터스 C18 2.1 x 30 mm 3.5um (4분); 용매 A = 10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA.
조건 C: 칼럼: YMC 콤비스크린(CombiScreen) S5 50 x 4.6mm (4분; 용매 A = 물 90%/MeOH 10%/ H3PO4, 0.2%; 용매 B = MeOH 90%/물 10%/ H3PO4 0.2%.
조건 G: 칼럼: 워터스 액퀴티 BEH C18 2.1 x 50 mm 1.7um; 3분에 걸쳐 0-100% 용매 B의 선형 구배, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1.11 mL/분; 용매 A: 10 mM 아세트산암모늄 포함 5:95 아세토니트릴:물; 용매 B: 10 mM 아세트산암모늄 포함 95:5 아세토니트릴:물; 온도 = 50℃; 생성물은 220 nm 파장에서 양성 이온화 모드로 검출됨.
조건 H: 칼럼: 선파이어(Sunfire) C18, (150 x 3.0 mm), 3.5 μm; 25분에 걸쳐 10에서 100% 용매 B로의 선형 구배, 이어서 100%B에서 5분 유지; 유량: 1 mL/분; 완충제: 묽은 암모니아를 사용하여 pH가 2.5로 조정된 물 중 0.5% TFA; 용매 A: 완충제: 아세토니트릴 (95:5); 용매 B: 완충제: 아세토니트릴 (5:95); 생성물은 220 nm에서 검출됨.
조건 I: 칼럼: 엑스브리지(Xbridge) 페닐, (150 x 3.0 mm), 3.5 μm; 25분에 걸쳐 10에서 100% 용매 B로의 선형 구배, 이어서 100%B에서 5분 유지; 유량: 1 mL/분; 완충제: 묽은 암모니아를 사용하여 pH가 2.5로 조정된 물 중 0.5% TFA; 용매 A: 완충제: 아세토니트릴 (95:5); 용매 B: 완충제: 아세토니트릴 (5:95); 생성물은 220 nm에서 검출됨.
조건 J: 칼럼: 크로모리스 스피드로드(Chromolith SpeedROD) (4.6 x 50 mm); 4분에 걸쳐 0에서 100% 용매 B로의 선형 구배와, 100% B에서 1분 유지; 용매 A: 10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B: 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA; 유량: 4 mL/분; 생성물은 220 nm에서 검출됨.
조건 K: 칼럼: YMC 프로C18(ProC18) S5 ODS (50 x 4.6 mm); 4분에 걸쳐 0에서 100% 용매 B로의 선형 구배와, 100% B에서 1분 유지; 용매 A: 10% MeOH-90% H2O-0.2% H3PO4; 용매 B: 90% MeOH- 10% H2O -0.2% H3PO4; 유량: 4 mL/분; 생성물은 220 nm에서 검출됨.
조건 L: 칼럼: 선파이어 C18 3.5um, 3.0 x 150 mm; 12분에 걸쳐 10에서 100% 용매 B로의 선형 구배와, 100% B에서 3분 유지; 용매 A = H2O:MeCN (95:5) 중 0.05% TFA; 용매 B = H2O:MeCN (5:95) 중 0.05% TFA. 유량: 1 mL/분; 생성물은 220 nm 및 256 nm에서 검출됨.
조건 M: 워터스 액퀴티 BEH C18 2.1 x 50 mm 1.7um; 1.5분에 걸쳐 0-100% 용매 B의 선형 구배, 100%B; 유량: 1 mL/분; 용매 A: 0.1% TFA 포함 10:90 아세토니트릴:물; 용매 B: 0.1% TFA 포함 90:10 아세토니트릴:물; 온도 = 40℃; 생성물은 220 nm 파장에서 양성 이온화 모드로 검출됨.
조건 제미니(Gemini): 칼럼: 페노메넥스(Phenomenex) 제미니 C18, 3 μm, 4.6x150 mm; 구배 시간: 10분; 유량: 1.0 mL/분.; 용매 구배: 30-100%B; 파장: 220 nm. (A = 5% MeCN -90% H2O-0.1% TFA; B = 95% MeCN -5% H2O-0.1% TFA).
실시예
하기 실시예는 본 발명의 특정하고 바람직한 실시양태를 예시하며, 본 발명의 범주를 제한하지는 않는다. 화학적 약어 및 기호 뿐만 아니라 과학적 약어 및 기호는 달리 명시되지 않는 한, 그의 통상적 및 관례적 의미를 갖는다. 실시예 및 본 출원의 다른 곳에 사용된 추가의 약어는 상기 정의되어 있다. 공통 중간체는 일반적으로 1개 초과의 실시예의 제조에 유용하며, 순차적으로 확인되고 (예를 들어, 중간체 1, 중간체 2 등), Int. 1, Int. 2 등으로서 약칭된다. 실시예의 화합물은 이들이 제조되는 실시예 및 단계에 의해 확인되거나 (예를 들어, "1-A"는 실시예 1, 단계 A를 나타냄), 또는 화합물이 실시예의 표제 화합물인 경우에는 단지 실시예에 의해 확인된다 (예를 들어, "1"은 실시예 1의 표제 화합물을 나타냄). 일부 경우에, 중간체 또는 실시예의 대안적 제조가 기재되어 있다. 빈번하게는, 합성 기술분야의 숙련된 화학자는 1개 이상의 고려사항 예컨대 보다 짧은 반응 시간, 덜 비싼 출발 물질, 작업의 용이성, 촉매작용에 대한 수정가능성, 독성 시약의 회피, 전문화된 장비의 접근성 및 감소된 선형 단계의 수 등을 기준으로 하여 바람직할 수 있는 대안적 제조를 고안할 수 있다. 대안적 제조를 기재하는 의도는 추가로 본 발명의 실시예의 제조를 가능하게 하는 것이다. 일부 경우에, 요약된 실시예 및 청구범위에서의 일부 관능기는 관련 기술분야에 공지된 생물입체적 대체, 예를 들어 테트라졸 또는 포스페이트 모이어티를 사용한 카르복실산 기의 대체에 의해 대체될 수 있다.
마이크로웨이브 오븐에서 수행된 것으로 명시한 이들 실험은 퍼스널 케미스트리(Personal Chemistry) 제조의 스미스신테사이저(SmithSynthesizer)™ 오븐 또는 씨이엠 코포레이션(CEM corporation) 제조의 디스커버(Discover)™ 마이크로웨이브 오븐에서 수행하였다. 마이크로웨이브 오븐은 60-250℃이도록 선택될 수 있는 온도를 발생시킨다. 마이크로웨이브 오븐은 0-300 PSI인 압력을 자동으로 모니터링한다. 반응 유지 시간 및 온도 설정점이 보고된다.
중간체 1
(1R,3S)-메틸 1-아미노-3-(4-브로모페닐)시클로펜탄카르복실레이트
Figure pct00018
중간체 1A: (S)-3-(4-브로모페닐)시클로펜타논
Figure pct00019
500 ml 플라스크에 들은 1,4-디옥산 (120 mL) 중 4-브로모페닐보론산 (20 g, 100 mmol)의 용액을 질소로 5분 동안 퍼징하였다. S-BINAP (0.992 g, 1.593 mmol) 및 비스(노르보르나디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트 (0.559 g, 1.494 mmol)를 용액에 질소의 정압 하에 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 교반의 2시간 후, 물 (20 mL)을 첨가하고, 이어서 시클로펜트-2-에논 (8.06 mL, 100 mmol) 및 Et3N (13.88 mL, 100 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 생성된 암색 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 에틸 아세테이트 250 ml에 부었다. 용액을 물로 2회 세척하고, 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (2개의 배치로 분할하고, 각각을 330g 실리카 칼럼 상에서 실행함. 헥산 중 0%-25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (S)-3-(4-브로모페닐) 시클로펜타논 12.1 g을 수득하였다. HPLC 순도는 >98%이고, 키랄 HPLC 분석 은 대략 90% ee를 나타내었다. 물질을 키랄 SFC 하에 하기 조건을 사용함으로써 정제하였다: 기기: 베르게르(Berger) SFC MGIII; 정제 조건: 칼럼: 키랄팩(ChiralPak) AD-H 25 X 5cm, 5μm; 칼럼 온도 40℃; 유량: 200 ml/분; 이동상: CO2/ MeOH= 80/20; 검출기 파장: 225 nm; 분석 조건 주입 부피 1.0 ml; 샘플 제조: 210 mL MeOH 중 12.1g (농도 60 mg/ml); 칼럼: 키랄팩 AD 25 X 0.46cm, 10 μm; 칼럼 온도 40℃; 유량: 2.0분; 이동상: CO2/ MeOH = 70/30; 검출기 파장: 220 nm; 주입 부피 5 μL.
목적 거울상이성질체 (주요 이성질체)를 단리하고, 용리 순서를 기준으로 하여 "PK2"로서 명명하였다. 단리된 이성질체의 거울상이성질체 순도는 220 nm에서의 SFC/UV 면적%로 99.6% 초과인 것으로 결정되었다. 농축시킨 후, 목적 거울상이성질체 10.5 g을 회수하였다. HPLC 체류 시간 = 8.19분 (조건 G); LC/MS M+1 = 240.08; 1H NMR ((400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.43-7.51 (2 H, m), 7.10-7.19 (2 H, m), 3.32- 3.46 (1 H, m), 2.67 (1 H, dd, J=18.27, 7.48 Hz), 2.39-2.54 (2 H, m), 2.23-2.39 (2 H, m), 1.97 (1 H, ddd, J=12.98, 11.00, 9.02 Hz).
중간체 1B: (7S)-7-(4-브로모페닐)-1,3-디아자스피로[4.4]노난-2,4-디온
Figure pct00020
총 9.8g (S)-3-(4-브로모페닐)시클로펜타논을 사용하고, 각각 4.9g을 함유하는 2개의 배치로 나누었다. 2개의 배치를 하기 기재된 바와 동일한 조건 하에 가공하였다.
유리 압력 용기에 들은 EtOH (40 mL) 및 물 (20 mL) 중 (S)-3-(4-브로모페닐)시클로펜타논 (4.9 g, 20.49 mmol) 및 시안화칼륨 (1.935 g, 29.7 mmol)의 혼합물에 탄산암모늄 (4.92 g, 51.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 80℃로 가열된 오일 조에 24시간 동안 두어서, 백색 고체의 형성을 유발하였다. 빙조를 사용하여 반응 용기를 냉각시킨 후, 용기를 열고, 물 30 ml를 첨가하여, 추가의 고체의 형성을 유발하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 5 ml 물로 2회 세척한 다음, 고진공 하에 건조시켰다. 2개의 배치를 합하고 (총 13.9g (7S)-7-(4-브로모페닐)-1,3-디아자스피로[4.4]노난-2,4-디온), 이 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. HPLC 체류 시간 = 0.82분 (조건 G) LC/MS M+1 = 331.1. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.43 (2 H, d, J=7.7 Hz), 7.22 (2 H, dd, J=8.4, 6.2 Hz), 2.31-2.43 (1 H, m), 2.17 (3 H, d, J=9.9 Hz), 1.79-2.06 (3 H, m).
중간체 1C: (3S)-1-아미노-3-(4-브로모페닐)시클로펜탄카르복실산
Figure pct00021
둥근 바닥 플라스크에 들은 1,4-디옥산 (40 mL) 중 (7S)-7-(4-브로모페닐)-1,3-디아자스피로[4.4]노난-2,4-디온 (13.9 g, 45.0 mmol)에 수성 NaOH (2N, 100 mL, 200 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 95℃로 가열하고, 24시간 동안 교반하였다. 추가의 NaOH (25 mL, 50 mmol)를 첨가하고, 가열을 추가로 2일 동안 계속하였다. 용액을 빙조를 사용하여 냉각시키고, 5N HCl을 사용하여 대략 pH 7로 중화시켜 백색 침전물의 형성을 유발하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 고진공 하에 2일 동안 건조시켜 (3S)-1-아미노-3-(4-브로모페닐)시클로펜탄카르복실산 14g을 백색 고체로서 수득하였다. 물질을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. HPLC 체류 시간 = 0.64분 (조건 G) LC/MS M+1 = 284.1 / 286.1.
중간체 1D: (3S)-메틸 1-아미노-3-(4-브로모페닐)시클로펜탄카르복실레이트
Figure pct00022
MeOH (250 mL) 중 (3S)-1-아미노-3-(4-브로모페닐) 시클로펜탄카르복실산 (14 g, 49.3 mmol)의 불균질 혼합물에 티오닐 클로라이드 (36.0 mL, 493 mmol)를 실온에서 20분 기간에 걸쳐 첨가 깔때기에 의해 적가하였다 (발열). 반응 혼합물을 70℃로 설정된 오일 조에 4시간 동안 두었다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 중에 용해시키고, 1N NaOH로 2회 세척하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 (3S)-메틸 1-아미노-3-(4-브로모페닐)시클로펜탄카르복실레이트 10.8g을 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 0.68분 (조건 G); LC/MS M+1 = 298/300.
중간체 1: (1R,3S)-메틸 1-아미노-3-(4-브로모페닐)시클로펜탄카르복실레이트
Figure pct00023
부분입체이성질체의 혼합물 (I-1D, 9.5g)을 키랄 SFC에 의해 분리하였다. 중간체 1 및 그의 부분입체이성질체의 절대 입체화학적 할당은 이전에 기재되었다 (Wallace, G. A. et al. J. Org. Chem. 2009, 74, 4886-4889). 실험 세부사항: 기기: 정제용: 타르(Thar) SFC350; 분석용: 베르게르 분석용 SFC; 정제 조건: 칼럼:룩스(Lux)-셀룰로스-4 25 X 3cm, 5 μm; 칼럼 온도: 35℃; 유량: 200 ml/분; 이동상: CO2/(0.1% DEA 포함 MeOH) = 87/13; 검출기 파장: 220 nm; 주입 부피: 0.6 ml; 샘플 제조: 400 ml MeOH 중 9.5 g (농도 23.7 mg/ml). 분석 조건: 칼럼: 룩스-셀룰로스-4 25 X 0.46cm, 5μm; 칼럼 온도 35℃; 유량: 3 ml/분; 이동상: CO2/ (0.1% DEA 포함 MeOH) = 85/15; 검출기 파장: 220 nm; 주입 부피: 5 μL. 중간체 1은 피크 2였다: 4.06g; 체류 시간 = 상기 분석용 키랄 SFC 조건으로 6.64분. 광학 순도: 98.2%; LC/MS M+1 = 298/300; 피크 1: 3.96g; 체류 시간 = 상기 분석용 키랄 SFC 조건으로 5.47분. 광학 순도: 99.4%. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (br. s., 2H), 7.51 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.59 (dd, J=13.6, 7.5 Hz, 2H), 2.30-1.94 (m, 5H). 피크 1: 3.96g; 체류 시간 = 상기 분석용 키랄 SFC 조건으로 5.47분. 광학 순도: 99.4%.
대안적 제조예: 중간체 1의 HCl 염
Figure pct00024
MeOH (100 mL) 중 (3S)-1-아미노-3-(4-브로모페닐)시클로펜탄카르복실산 (10.2 g, 35.9 mmol)의 용액을 빙조에서 냉각시키고, 이어서 SOCl2 (15.72 mL, 215 mmol)를 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 용액을 3시간 동안 환류시켰으며, 이 때 반응은 EA-HPLC에 의해 완결된 것으로 결정되었다. 용액을 농축시켜 메탄올을 제거하여 고체를 수득하였다. 고체를 EtOAc 중 3% H2O 50 ml에 녹이고, 30분 동안 잘 교반하였다. 형성된 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 습윤 백색 고체를 1,2-디메톡시에탄 중 4% H2O 50 ml에 녹이고, 50℃로 3시간 동안 가열한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 생성물 (1R,3S)-메틸 1-아미노-3-(4-브로모페닐)시클로펜탄카르복실레이트 히드로클로라이드 (3.5 g, 10.35 mmol)를 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 6.6분 (조건 H) LC/MS M+1 = 298/300. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (br. s, 3H) 7.50-7.53 (m, 2H), 7.35-7.37 (m, 2H), 3.81 (s, 3H) 3.17-3.28 (m, 1H), 2.57 (dd, J=14, 7 Hz, 1H), 2.0 - 2.28 (m, 5H).
중간체 2
(1R,3R)-메틸 1-아미노-3-(4-브로모페닐)시클로펜탄카르복실레이트
Figure pct00025
중간체 2A: (R)-3-(4-브로모페닐)시클로펜타논
Figure pct00026
1,4-디옥산 (120 mL) 중 4-브로모페닐보론산 (20 g, 100 mmol)의 용액을 질소로 10분 동안 퍼징하였다. (R)-BINAP (0.992 g, 1.593 mmol) 및 비스(노르보르나디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트 (0.559 g, 1.494 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 현탁액을 5분 동안 초음파처리하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물은 균질해졌다. 10분 후, 시클로펜트-2-에논 (8.06 mL, 100 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. HPLC 및 LCMS 분석은 반응이 진행되었지만, 생성물보다 더 많은 출발 물질이 존재하는 것을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 셀라이트를 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 추가의 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하고, 물로 (2x) 세척하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 생성물 혼합물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물을 사용하여 정제하여 (R)-3-(4-브로모페닐)시클로펜타논 (6.09 g, 25.5 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 생성물은 HPLC에 의해 98% 순도이고, 체류 시간 = 2.11분 (조건 J)이었다. LC/MS M+1 = 241. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.57-7.39 (m, 2H), 7.22-7.06 (m, 2H), 3.39 (ddd, J=10.9, 6.8, 4.1 Hz, 1H), 2.67 (dd, J=18.2, 7.4 Hz, 1H), 2.57-2.38 (m, 2H), 2.38-2.21 (m, 2H), 1.99-1.85 (m, 1H).
키랄 HPLC는 화합물이 90-95% 거울상이성질체적으로 순수한 것을 나타내었다.
화합물 (6.03 g)을 키랄 SFC에 의해 하기 열거된 조건을 사용함으로써 추가로 정제하였다. 목적 거울상이성질체를 단리하고, 용리 순서로 "PK1"로서 명명하였다. 단리된 이성질체의 거울상이성질체 순도는 220 nm에서의 SFC/UV 면적%로 99.9% 초과인 것으로 결정되었다. 농축시킨 후, 목적 거울상이성질체 (5.45 g)를 회수하였다. 실험 세부사항: 기기: 베르게르 SFC MGIII; 정제 조건; 칼럼: 키랄팩 AD-H 25 X 3cm, 5μm; 칼럼 온도: 40℃; 유량: 180 ml/분; 이동상: CO2/ MeOH= 87/13; 검출기 파장: 225 nm; 주입 부피: 0.5 ml; 샘플 제조: 100 mL MeOH 중 6.03g (농도 60 mg/ml). 분석 조건: 칼럼: 키랄팩 AD 25 X 0.46cm, 10 mm; 칼럼 온도: 40℃; 유량: 2.0분; 이동상: CO2/ MeOH = 70/30; 검출기 파장: 220 nm; 주입 부피: 5 μL.
중간체 2B: (7R)-7-(4-브로모페닐)-1,3-디아자스피로[4.4]노난-2,4-디온
Figure pct00027
유리 압력 용기에 들은 EtOH (40 mL) 및 물 (20 mL) 중 (R)-3-(4-브로모페닐)시클로펜타논 (5.4 g, 22.58 mmol) 및 시안화칼륨 (2.132 g, 32.7 mmol)의 혼합물에 탄산암모늄 (5.42 g, 56.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 80℃로 가열된 오일 조에 20시간 동안 두었다. 다량의 백색의 자유 유동하는 고체가 연황색 용액 중에 형성되었다. LCMS에 의한 분석은 잔류 출발 물질을 나타내었으므로, 반응을 추가로 24시간 동안 계속하였다. 전환이 불완전하였기 때문에, 오일 조의 온도를 120℃로 상승시켰다. 백색 고체는 보다 높은 온도에서 완전히 용해되었다. 3시간 후, 용액을 실온으로 냉각시켰다. 용액을 빙조에서 추가로 냉각시키고, 물 (30 mL)을 첨가하고, 생성된 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 공기 건조시킨 다음 고진공 하에 두어서 목적 화합물 (6.9 g, 22.32 mmol)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다. HPLC 체류 시간 = 0.81분 (조건 G); LC/MS M+1 = 309/ 311; 2M+H = 619.
중간체 2C: (3R)-1-아미노-3-(4-브로모페닐)시클로펜탄카르복실산
Figure pct00028
디옥산 (20 mL) 및 NaOH (2N 수성) (120 mL, 240 mmol) 중 (7R)-7-(4-브로모페닐)-1,3-디아자스피로[4.4]노난-2,4-디온 (6.80 g, 22 mmol)의 용액을 95℃로 설정된 오일 조에서 가열하였다. 생성된 투명한 연황색 용액을 주말 동안 교반되도록 정치시켰다. 용액을 빙조에서 냉각시키고, 6 N HCl을 사용하여 대략 pH 7로 중화시켜 침전물의 형성을 유발하였다. 고체를 수집하고, 밤새 공기 건조되도록 정치시켰다. 백색 고체를 뜨거운 에탄올 (~100 mL) 중에 슬러리화시키고, 여과에 의해 재수집하고, 고체를 공기 건조시킨 다음, 고진공 하에 두었다. (5.8 g, 20.41 mmol). HPLC 체류 시간 = 0.64분 (조건 G); LC/MS M+1 = 284/ 286. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ 7.52-7.38 (m, 2H), 7.31-7.17 (m, 2H), 3.55-3.40 (m, 1H), 2.68 (dd, J=13.3, 6.7 Hz, 단일 부분입체이성질체로부터의 1H), 2.58-2.39 (m, 1H), 2.26-2.15 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.98-1.81 (m, 1H), 1.70 (dd, J=13.2, 11.8 Hz, 단일 부분입체이성질체로부터의 1H).
중간체 2D: (3R)-메틸 1-아미노-3-(4-브로모페닐)시클로펜탄카르복실레이트
Figure pct00029
교반용 막대가 들어 있는 500 mL 둥근 바닥 플라스크에서, (3R)-1-아미노-3-(4-브로모페닐) 시클로펜탄카르복실산 (5.4 g, 19.00 mmol)을 메탄올 (100 mL) 중에 현탁시켜 백색 슬러리를 수득하였다. 적하 깔때기에 티오닐 클로라이드 (13.87 mL, 190 mmol)를 채우고, 시약을 혼합물을 도달 환류 온도에서 유지하는 속도로 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 연황색의 우윳빛 용액을 70℃로 설정된 오일 조에 넣고, 공기 냉각식 환류 응축기를 부착하였다. 용액을 수시간 동안 가열한 다음, 밤새 실온으로 냉각되도록 하였다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 1N NaOH (수성)로 세척하고, 물로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 황색 고체를 따뜻한 에틸 아세테이트 중에 초음파처리를 사용하여 슬러리화시킨 다음, 여과하였다. 고체를 공기 건조시키고, 진공 하에 두고, 여과물을 증발시켜 고체 1을 수득하였다: 백색 고체, 4.28 g LCMS는 >98% AP를 나타냄. 여과물을 증발시켜 황색 고체 (1.89 g)를 수득하였다. 여과물로부터의 고체를 최소량의 뜨거운 에틸 아세테이트 중에 초음파처리를 사용하여 슬러리화시킨 다음, 냉각시키고 (빙조), 차갑게 여과하였다. 고체를 공기 건조시키고, 진공 하에 두어서 고체 2를 수득하였다: 1.44 g 백색 고체. 고체를 합하였다 (5.7g).
중간체 2: (1R,3R)-메틸 1-아미노-3-(4-브로모페닐)시클로펜탄카르복실레이트
Figure pct00030
(3R)-메틸 1-아미노-3-(4-브로모페닐) 시클로펜탄카르복실레이트의 합한 고체 (4 g)를 키랄 SFC 분리를 사용하여 분리하였다. 중간체 2 및 그의 부분입체이성질체의 부분입체이성질체의 절대 입체화학적 할당은 이전에 기재된 바 있다 (Wallace, G. A. et al. J. Organic Chem. 2009, 74, 4886-4889). 실험 세부사항: 기기: 정제용: 타르 SFC350; 분석용: 타르 분석용 MDS. 정제 조건: 칼럼: 키랄팩 AD-H 25 X 5cm, 5 μm; 칼럼 온도: 35℃; 유량: 300 ml/분; 이동상: CO2/(0.1%DEA 포함 MeOH) = 82/18; 검출기 파장: 230 nm; 주입 부피: 0.4-0.5 ml; 샘플 제조: 120 ml MeOH 중 4 g (농도 33 mg/ml). 분석 조건: 칼럼: 키랄팩 AD-H 25 X 0.46 cm, 5 μm; 칼럼 온도: 35℃; 유량: 3 ml/분; 이동상: CO2/(0.1%DEA 포함 MeOH) = 80/20; 검출기 파장: 222 nm; 주입 부피: 5 μL. 중간체 2는 피크 1이었다: 1.56 g (222 nm에서 99.3% 광학 순도) 체류 시간 = 분석용 키랄 SFC에서 7.18분. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ 7.45-7.39 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.40-3.48 (m, 1H), 2.40 (ddd, J=13.0, 8.9, 3.6 Hz, 1H), 2.28-2.21 (m, 1H), 2.18 (dd, J=13.0, 11.7 Hz, 1H), 2.04 (dd, J=13.0, 7.2 Hz, 1H), 1.88-1.79 (m, 1H), 1.79-1.70 (m, 1H). 피크 2: 1.8 g (222 nm에서 97.2% 광학 순도). 체류 시간 = 분석용 키랄 SFC에서 7.71분. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ 7.45-7.38 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.25 (ddd, J=12.8, 11.0, 7.2 Hz, 1H), 2.10 (dt, J=12.2, 6.8 Hz, 1H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.84 (ddd, J=13.0, 7.8, 2.2 Hz, 1H), 1.65 (dd, J=13.3, 11.1 Hz, 1H).
중간체 3-I 및 3-II
(1R,3S)-메틸 1-아미노-3-(4-아이오도페닐)시클로펜탄카르복실레이트 히드로클로라이드 (I-3I) 및 (1R,3R)-메틸 1-아미노-3-(4-아이오도페닐)시클로펜탄카르복실레이트 히드로클로라이드 (I-3II)
Figure pct00031
중간체 3A: 3-(4-아이오도페닐)시클로펜타논
Figure pct00032
아세트산 (325 mL) 중 시클로펜트-2-에논 (3.39 g, 0.0407 mol), 아세트산나트륨 (6.659 g, 0.0813 mol) 및 (4-아이오도페닐)보론산 (10 g, 0.0407 mol)의 용액에 아세트산팔라듐(II) (0.9728 g, 0.00406 mol) 및 염화안티모니(III) (0.9279 g, 0.00406 mol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 흑색 침전물을 여과하고, 여과물을 염수로 희석한 다음, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨과 함께 30분 동안 교반한 다음, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 황색 오일을 생성시켰다. 추가 정제 (플래쉬 칼럼, 클로로포름 용리액)하여 3-(4-아이오도페닐)시클로펜타논 6.5 g을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 B: 메틸 1-아미노-3-(4-아이오도페닐)시클로펜탄카르복실레이트
Figure pct00033
메탄올성 암모니아 (7 M, 105 mL) 중 3-(4-아이오도페닐)시클로펜타논 (10 g, 0.03496 mol)의 용액에 시안화나트륨 (3.42 g, 0.06993 mmol) 및 염화암모늄 (3.74 g, 0.06993 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반되도록 하였다. 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 진공 증류의 존재 하에 황산나트륨 상에서 증발시키고, 수득된 조 화합물을 후속 반응에 그대로 사용하였다. 1-아미노-3-(4-아이오도페닐) 시클로펜탄카르보니트릴의 조 혼합물을 진한 염산 중에 용해시키고, 70℃에서 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 증류시킨 다음, 물과 공-증류시켰다. 아세톤을 반응물에 첨가하였으며, 이를 30분 동안 교반하고, 생성된 고체 (7 g)를 여과하였다. 고체를 직접 후속 단계에 사용하였다. 고체를 메탄올 (140 mL) 중에 용해시키고, 티오닐 클로라이드 (19.9g, 0.169184 mol)를 빙수조 냉각의 존재 하에 질소 하에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반되도록 하였다. 메탄올을 증류에 의해 제거하고, 수성 중탄산나트륨을 첨가하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 생성물 (4.5 g)을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 C: 중간체 3I 및 3II
메틸 1-아미노-3-(4-아이오도페닐)시클로펜탄카르복실레이트 (대략 5 g)를 키랄 SFC에 의해 하기 기재된 조건 하에 정제하였다. 4종의 이성질체를 단리하고, 용리 순서로 "Pk1", "Pk2", 및 "Pk3" 및 "Pk4"로 명명하였다. 각각의 단리 이성질체의 부분입체이성질체 순도를 220 nm에서의 SFC/ UV/면적%로 결정하고, 하기에 요약하였다. 메탄올을 증발시켜 4종의 개별 이성질체를 적색빛 갈색 오일로서 수득하였다. 양성자 NMR 데이터를 기초로 하여, 피크 1 및 4가 거울상이성질체이고, 피크 2 및 3이 거울상이성질체였다. 절대 배위를 공통 생성물로의 전환 후 중간체 1A 및 중간체 1B에 대한 상관관계를 통해 확립하였다. 기기: 베르게르 SFC MGIII. 정제 조건: 칼럼: 키랄팩 AD-H 25 X 5cm, 5μm; 칼럼 온도 35℃; 유량: 135 mL/분; 이동상: CO2/(MeOH +0.5%DEA)=65/35; 주입 부피 0.7 mL; 검출기 파장 220 nm. 샘플 농도 (mg/mL) 30 mg/mL.
각각의 이성질체의 부분입체이성질체 순도 (면적%)
Figure pct00034
중간체 3I (Pk1): HPLC 체류 시간 = 10.62분 (조건 I); LC/MS M+1 = 346.0. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.71-7.55 (m, J=8.1 Hz, 2H), 7.16-7.02 (m, J=8.1 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.28-3.10 (m, 1H), 2.61 (dd, J=13.2, 7.9 Hz, 1H), 2.31-2.19 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 2.03-1.91 (m, 1H), 1.88-1.79 (m, 1H), 1.64 (dd, J=13.1, 11.3 Hz, 1H).
중간체 3II (Pk3): HPLC 체류 시간 = 10.64분 (조건 I); LC/MS M+1 =346.0. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.71-7.56 (m, J=8.4 Hz, 2H), 7.18-7.01 (m, J=8.1 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.49-3.36 (m, 1H), 2.40 (ddd, J=12.7, 8.8, 3.4 Hz, 1H), 2.29-2.13 (m, 2H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.90-1.69 (m, 2H).
중간체 4
(5R,7S)-7-(4-브로모페닐)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온
Figure pct00035
중간체 4A: ((1R,3S)-1-아미노-3-(4-브로모페닐)시클로펜틸)메탄올
Figure pct00036
0℃에서 MeOH (100 mL) 중 (1R,3S)-메틸 1-아미노-3-(4-브로모페닐) 시클로펜탄카르복실레이트, HCl (15 g, 44.8 mmol)의 혼합물에 수소화붕소나트륨 (4 g, 106 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 수소화붕소나트륨을 HPLC 분석에 의해 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 조금씩 첨가하였다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaCl로 세척하였다. 수성 층을 수회 역추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 농축시킨 후, 생성물 (11 g)을 회수하였다. HPLC 체류 시간 = 0.65분 (조건 G); LC/MS M+1 = 272: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.51-7.40 (m, 2H), 7.27 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.32-3.20 (m, 2H), 3.09-2.92 (m, 1H), 2.11 (dd, J=12.9, 8.7 Hz, 1H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.80 (qd, J=11.1, 7.9 Hz, 1H), 1.69-1.58 (m, 1H), 1.48 (ddd, J=12.4, 7.9, 2.2 Hz, 1H), 1.32 (dd, J=12.8, 10.1 Hz, 1H).
중간체 4:
디옥산 (300 mL) 중 ((1R,3S)-1-아미노-3-(4-브로모페닐)시클로펜틸)메탄올 (11 g, 40.7 mmol) 및 피리딘 (3.29 mL, 40.7 mmol)의 혼합물에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (19.81 g, 122 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1M HCl, 염수 및 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 혼합물을 수회 역추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 생성물 10.5 g을 회백색 고체로서 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 0.87분 (조건 G). LC/MS M+1 = 297.9; 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.45 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.42 (br. s., 1H), 4.41-4.21 (m, 2H), 3.17-2.91 (m, 1H), 2.34 (dd, J=13.3, 7.4 Hz, 1H), 2.23-2.11 (m, 2H), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.88-1.74 (m, 1H).
중간체 5
(5R,7R)-7-(4-브로모페닐)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온
Figure pct00037
중간체 5A: ((1R,3R)-1-아미노-3-(4-브로모페닐)시클로펜틸)메탄올
Figure pct00038
(1R,3R)-메틸 1-아미노-3-(4-브로모페닐)시클로펜탄카르복실레이트 (3.88 g, 13.01 mmol)를 MeOH (65.1 ml) 중에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 (1.477 g, 39.0 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 추가의 수소화붕소나트륨을 (1시간마다 0.5 당량) HPLC 분석에 의해 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 조금씩 첨가하였다. 반응은 2시간 후, 완결된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc로 3회 역추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 ((1R,3R)-1-아미노-3-(4-브로모페닐)시클로펜틸)메탄올 (3.19 g, 11.81 mmol)을 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 0.68분 (cond); LC/MS M+1 = 272: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.32-3.41 (m, 1H), 2.19-2.25 (m, 1H), 1.98-2.07 (m, 1H), 1.90-1.95 (m, 1H), 1.66-1.74 (m, 2H), 1.52-1.60 (m, 1H).
중간체 5:
((1R,3R)-1-아미노-3-(4-브로모페닐)시클로펜틸)메탄올 (3.19 g, 11.81 mmol)을 THF (59.0 ml) 중에 용해시켰다. 피리딘 (0.955 ml, 11.81 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (5.74 g, 35.4 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하고, LCMS에 의해 추적하였다. 완결된 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1M HCl로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 역추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (24g 실리카 겔 칼럼; 용리액: 헥산 2 CV에 이어서 15 CV에 걸쳐 100% EtOAc로의 구배)한 후, (5R,7R)-7-(4-브로모페닐)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (2.5 g, 8.44 mmol)을 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 0.91분 (cond); LC/MS M+1 = 298. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.72- 5.81 (m, 1H), 4.35 (dd, J=13Hz, 8Hz, 2H), 3.19-3.24 (m, 1H), 2.38-2.44 (m, 1H), 2.15-2.26 (m, 1H), 2.11-2.14 (m, 1H), 1.99-2.05 (m, 1H), 1.79-1.85 (m, 1H), 1.65-1.72 (m, 1H).
중간체 6
메틸 1-((디페닐메틸렌)아미노)시클로펜트-3-엔카르복실레이트
Figure pct00039
0℃에서 THF (3 mL) 중 (N,N-디페닐메틸렌)글리신 에틸 에스테르 (4 g, 14.96 mmol)의 혼합물에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (16.46 mL, 16.46 mmol)를 30분에 걸쳐 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, 이어서 생성된 용액을 THF (1 mL) 중 시스-1,4-디클로로-2-부텐 (1.823 mL, 16.46 mmol)에 적가하였다. 1시간 후, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (14.96 mL, 14.96 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl 용액 (30 mL) 및 물 (10 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카의 짧은 플러그를 통해 여과하고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. HPLC 체류 시간 = 5.06분 (조건 H); LC/MS M+1 = 320. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.23-7.18 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 2H), 3.72-3.56 (m, 2H), 3.24-3.08 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.60 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.44 (ddd, J=13.4, 7.1, 1.3 Hz, 1H), 2.18 (t, J=7.6 Hz, 3H), 2.03-1.89 (m, 3H), 1.75 (t, J=12.8 Hz, 1H), 1.69-1.56 (m, 4H), 1.45-1.27 (m, 2H).
중간체 7
(5R,7S)-7-(6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온
Figure pct00040
중간체 7A: tert-부틸 2-(4-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일) 페닐)아세테이트
Figure pct00041
실온에서 디옥산 (10 mL) 중 (5R,7S)-7-(4-브로모페닐)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (1 g, 3.38 mmol)의 혼합물에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (3.71 mL, 3.71 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-t-부틸포스피노)페로센 (0.121 g, 0.169 mmol), Pd2(dba)3 (0.155 g, 0.169 mmol) 및 (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (8.10 mL, 4.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1M HCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 카트리지 (40 g)에 의해 EtOAc/헥산 구배 (20분에 걸쳐 0-100% EtOAc)를 사용하여 정제하여 tert-부틸 2-(4-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)페닐)아세테이트 950 mg을 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 0.93분 (조건 G); LC/MS M+1 = 332.
중간체 7B: 2-(4-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)페닐)아세트산
Figure pct00042
DCM (20 mL) 중 tert-부틸 2-(4-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일) 페닐)아세테이트 (1 g, 3.02 mmol)의 혼합물에 TFA (10 mL)를 첨가하였다. 2시간 후, 용액을 진공 하에 농축시키고, 후속 단계에 추가 정제 없이 그대로 사용하였다. HPLC 체류 시간 = 0.65분 (조건 G); LC/MS M+1 = 276.
중간체 7:
DCM (20 mL) 중 2-(4-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)페닐) 아세트산 (800 mg, 2.91 mmol)의 혼합물에 옥살릴 클로라이드 (1 ml, 11.42 mmol) 및 몇 방울의 DMF를 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 유리 압력 용기에 들은 DCM (20 mL) 중에 재용해시켰다. 과립상 염화알루미늄 (1550 mg, 11.62 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 에틸렌을 용액을 통해 5분 동안 버블링한 다음, 반응 용기를 밀봉하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온되도록 하고, 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음에 붓고, 디클로로메탄으로 희석하고, 1M HCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 카트리지 (80 g)에 의해 MeOH/DCM 구배 (13CV에 걸쳐 0-10% MeOH)를 사용하여 정제하였다. 생성물 함유 분획을 수집하고, 진공 하에 건조시켜 (5R,7S)-7-(6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 770 mg을 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 0.74분 (조건 G); LC/MS M+1 = 286: 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.20-7.00 (m, 3H), 5.49 (br. s., 1H), 4.45-4.25 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.08 (t, J=6.8 Hz, 3H), 2.58 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.38 (dd, J=13.2, 7.3 Hz, 1H), 2.27-2.11 (m, 2H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.92-1.74 (m, 1H).
중간체 8
6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일 트리플루오로메탄술포네이트
Figure pct00043
-78℃에서 THF (10 mL) 중 (5R,7S)-7-(6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (340 mg, 1.192 mmol) 및 DMPU (0.431 mL, 3.57 mmol)의 혼합물에 LDA (1.456 mL, 2.62 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, THF (10 mL) 중 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸)술포닐 메탄술폰아미드 (639 mg, 1.787 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온하였다. 1시간 후, 반응물을 물로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 카트리지 (40 g)에 의해 EtOAc/헥산 구배 (20분에 걸쳐 0-100% EtOAc)를 사용하여 정제하여 6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4] 노난-7-일)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일 트리플루오로메탄술포네이트 400 mg을 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 1.01분 (조건 G); LC/MS M+1 = 418. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.17-6.95 (m, 3H), 6.74 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.48-4.20 (m, 2H), 3.17-2.95 (m, 3H), 2.81-2.60 (m, 2H), 2.33 (dd, J=13.3, 7.2 Hz, 1H), 2.24-2.08 (m, 2H), 2.05-1.74 (m, 3H).
중간체 9
6-((5R,7R)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일 트리플루오로메탄술포네이트
Figure pct00044
-78℃에서 THF (10 mL) 중 (5R,7R)-7-(6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (250 mg, 0.876 mmol) 및 DMPU (317 μl, 2.63 mmol)의 혼합물에 LDA (1071 μl, 1.928 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, THF (4381 μl) 중 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸)술포닐 메탄술폰아미드 (470 mg, 1.314 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 전환이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 물로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 카트리지 (80 g)에 의해 EtOAc/Hex 구배 (12 CV에 걸쳐 0-100% EtOAc)를 사용하여 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 6-((5R,7R)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일 트리플루오로메탄술포네이트 (200 mg, 0.479 mmol)를 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 1.12분 (조건 G) LC/MS M+1 = 418.3.
중간체 10
(5R,7R)-7-(6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온
Figure pct00045
중간체 10A: tert-부틸 2-(4-((5R,7R)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일) 페닐)아세테이트
Figure pct00046
실온에서 THF (25.3 ml) 중 (5R,7R)-7-(4-브로모페닐)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (Int. 4, 2.1 g, 7.09 mmol)의 용액에 LiHMDS (7.80 ml, 7.80 mmol)를 첨가하였다. 용액을 15분 동안 교반하였다. 다음에, Pd2(dba)3 (0.195 g, 0.213 mmol), 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-t-부틸포스피노)페로센 (0.151 g, 0.213 mmol), 및 (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 브로마이드, 테트라히드로푸란 (7.07 g, 21.27 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 슬러리를 24℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1M HCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 카트리지 (40 g)에 의해 25 CV에 걸쳐 헥산: 아세톤 100:0 내지 0:100을 사용하여 정제하였다. tert-부틸 2-(4-((5R,7R)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)페닐)아세테이트 (2.35 g, 7.09 mmol)를 단리하였다. HPLC 체류 시간 = 0.95분 (조건 I): LC/MS M+1 = 332: 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.27-7.21 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 2H), 5.11 (br. s., 1H), 4.40-4.26 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.22-3.01 (m, 1H), 2.36 (dd, J=13.2, 7.3 Hz, 1H), 2.25-2.10 (m, 2H), 2.04-1.92 (m, 2H), 1.91-1.76 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
중간체 10:
갈색 액체 tert-부틸 2-(4-((5R,7R)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)페닐)아세테이트 (2.35 g, 7.09 mmol)를 DCM (60 mL) 중에 용해시키고, 이어서 트리플루오로아세트산 (20 mL, 260 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였으며, 이 때 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 물질을 DCM (60 mL) 중에 희석하고, 산/염기 추출에 의해 정제하고, 진공 하에 1시간 동안 두었다. 생성된 갈색 검 2-(4-((5R,7R)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)페닐)아세트산 (1.952 g, 7.09 mmol)을 DCM (60 mL) 중에 용해시키고, 이어서 옥살릴 클로라이드 (1.862 mL, 21.27 mmol), 및 DMF (0.027 mL, 0.355 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 기체의 발생이 중단될 때 (약 30분)까지 실온에서 교반하였다. MeOH로 켄칭된 분취물의 LCMS는 산 (RT = 0.65분, 조건 I)의 완전한 소모 및 단지 생성물로서 메탄올 켄칭으로 인해 추정되는 메틸 에스테르의 출현 (RT = 0.77분, 조건 I)을 나타내었다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성물을 진공 하에 두었다. 갈색 검을 DCM (60 mL)을 사용하여 밀봉된 튜브로 옮겼다 (완전히 용해시키지는 않으며, 갈색 현탁액이 수득되었음). 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 이어서 과립상 염화알루미늄 (2.84 g, 21.27 mmol)을 첨가하였다. 에틸렌을 용액을 통해 7분 동안 버블링하고, 튜브를 밀봉하였다. 침전물이 형성되었으며, 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 다음, 실온에 도달하도록 하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압시켰다. LCMS 분석은 출발 물질의 소멸 및 테트랄론 생성물의 출현을 나타내었다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, DCM으로 희석하고, 얼음이 용융될 때까지 교반하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 정제하여 (5R,7R)-7-(6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (1.05 g, 3.68 mmol)을 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 0.74분 (조건 I); LC/MS M+1 =286; 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.23-7.11 (m, 3H), 5.68 (br. s., 1H), 4.45-4.30 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.31-3.18 (m, 1H), 3.08 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.58 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.42-2.39 (m, 1H), 2.32-2.15 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 1H), 1.82-1.72 (m, 1H).
중간체 12
6-브로모-2-헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온
Figure pct00047
무수 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 6-브로모-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (0.6 g, 2.65 mmol) 및 1-아이오도헥산 (0.783 mL, 5.31 mmol)의 교반된 탁한 용액에 수소화나트륨 (0.212 g, 5.31 mmol)의 60% 미네랄 오일 분산액을 20분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 65℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 추가의 수소화나트륨 (0.25 g) 및 1-아이오도헥산 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 무수 DMF (3 mL)를 실온에서 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 2.5일 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄 용액 (6 mL) 및 물 (3 mL)로 켄칭하였다. 헥산 (20 mL)을 첨가하였다. 유기 용액을 분리하고, 물 (10 mL)로 세척하였다. 합한 수용액을 에틸 아세테이트 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제 (24g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 0에서 50% 에틸 아세테이트로의 구배 용리)하여 6-브로모-2-헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온 (667 mg, 2.150 mmol)을 황색빛 고체로서 수득하였다. LC/MS M+1 = 310, 312. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.94 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 3.60-3.46 (m, 4H), 2.96 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.68-1.57 (m, 2H), 1.32 (br. s., 6H), 0.93-0.83 (m, 3H).
중간체 13
6-브로모-2-(펜틸옥시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌
Figure pct00048
단계 A: 6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올
Figure pct00049
에탄올 (15 mL) 및 디클로로메탄 (5 mL) 중 6-브로모-3,4-디히드로나프탈렌-2(1H)-온 (2.00 g, 8.89 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 실온에서 수소화붕소나트륨 (0.336 g, 8.89 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 아세톤 (2 mL)으로 켄칭하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 염화암모늄 용액 (5 mL), 물 (3 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (3 x 3 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 건조 (무수 황산나트륨)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제 (40 g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 5에서 100% 에틸 아세테이트로의 구배 용리)하여 6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올 (1.55 g, 6.83 mmol)을 액체로서 수득하였다. LC/MS [M- H2O]+1 = 209, 211. 키랄 SFC 분리 (AD-H (5x25cm), CO2 중 15% MeOH, 300 ml/분, 220 nm, 35℃)하여 PK1 (560 mg) 및 PK2 (580 mg)를 황색 액체로서 수득하였다. 둘 다의 이성질체를 하기 제시된 바와 같이 그의 아밀 에테르로 전환시켰다.
단계 B: 중간체 13
무수 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올 (0.58 g, 2.55 mmol) (PK2)의 교반 용액에 수소화나트륨의 60% 미네랄 오일 분산액 (0.511 g, 12.77 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, n-아밀 아이오다이드 (1.340 mL, 10.22 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 실온에서 2일 동안 교반하였다. 추가의 수소화나트륨의 60% 미네랄 오일 분산액 (0.511 g, 12.77 mmol), n-아밀 아이오다이드 (1.340 mL, 10.22 mmol), 및 무수 테트라히드로푸란 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일에 걸쳐 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄 용액 (9 mL)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 농축시켰다. 수성 잔류물을 에틸 아세테이트 (4 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 건조 (무수 황산나트륨)시키고, 감압 하에 농축시켜 액체를 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제 (120 g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 0에서 5% 에틸 아세테이트로의 구배 용리)하여 6-브로모-2-(펜틸옥시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 (0.61 g, 2.052 mmol)을 황색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.24 -7.18 (m, 2H), 6.93 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.75-3.66 (m, 1H), 3.57-3.45 (m, 2H), 3.04-2.85 (m, 2H), 2.79-2.66 (m, 2H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 1H), 1.64-1.55 (m, 2H), 1.39-1.25 (m, 4H), 0.95-0.85 (m, 3H).
중간체 14
6-브로모-2-헥실크로만
Figure pct00050
단계 A: 6-브로모-2-헥실크로만-4-온
Figure pct00051
메탄올 (50 mL) 중 5'-브로모-2'-히드록시아세토페논 (3.2 g, 14.88 mmol) 및 n-헵트알데히드 (2.199 mL, 16.37 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 실온에서 피롤리딘 (2.484 mL, 29.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제 (330 g 실리카 겔 칼럼; 헥산 중 0에서 10% 에틸 아세테이트로의 구배 용리)하여 6-브로모-2-헥실크로만-4-온 (3.58 g, 11.50 mmol)을 액체로서 수득하였다.
단계 B: 중간체 14
에탄올 (10 mL) 중 6-브로모-2-헥실크로만-4-온 (1.8 g, 5.78 mmol)의 교반 용액에 수소화붕소나트륨 (0.109 g, 2.89 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 하에 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 염화암모늄 용액 (5 mL), 물 (3 mL), 및 에틸 아세테이트 (6 mL)와 혼합하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (3 x 3 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 액체를 수득하였다.
액체를 트리에틸실란 (4.62 mL, 28.9 mmol)과 혼합하였다. 트리플루오로아세트산 (2.228 mL, 28.9 mmol)을 질소 하에 실온에서 적가하였다. 혼합물을 격렬히 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물 (10 mL)을 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물 (1:1; 3 x 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 물에 이어서 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 염기성이 될 때까지 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이스코(ISCO) (40g 실리카 겔 칼럼, 15분에 걸쳐 헥산 중 0%에서 30% 에틸 아세테이트)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-브로모-2-헥실크로만 (1.4 g, 4.71 mmol)을 황색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.18-7.11 (m, 2H), 6.67 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.95 (dddd, J=9.8, 7.3, 5.1, 2.2 Hz, 1H), 2.85-2.66 (m, 2H), 1.97 (dddd, J=13.6, 5.9, 3.5, 2.3 Hz, 1H), 1.79-1.21 (m, 11H), 0.93-0.85 (m, 3H). 액체를 키랄 SFC 분리 (키랄셀 OJ-H 3x250cm, 5um; CO2/IPA=95/5; 180 mL/분; 220 nm)하여 이성질체 1 (0.37 g) 및 이성질체 2 (0.4 g)를 황색 액체로서 수득하였다.
중간체 15
메틸 6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실레이트
Figure pct00052
중간체 15A: 메틸 4-옥소-6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실레이트
Figure pct00053
탄산칼륨 (523 mg, 3.78 mmol), (5R,7S)-7-(4-브로모페닐)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (800 mg, 2.70 mmol), 이타콘산 (457 mg, 3.51 mmol), 및 아세토니트릴 (8 mL)의 혼합물에 물 (2.4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 이산화탄소의 발생이 중단될 때까지 교반한 다음, 질소로 3분 동안 버블링하였다. 아세트산팔라듐(II) (30.3 mg, 0.135 mmol) 및 트리-o-톨릴포스핀 (82 mg, 0.270 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 질소로 추가로 3분 동안 버블링하였다. 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 물 (40 mL)과 혼합하고, 탄산칼륨을 사용하여 염기성화시키고, 여과하였다. 여과물을 디에틸 에테르 (2 x 15)로 세척한 다음, 6N 수성 염산을 사용하여 pH 대략 2로 산성화시켰다. 고체를 분리하고, 수용액을 THF/EtOAc의 혼합물 (3:1) (4 x 10 mL)로 추출하였다. 고체 및 추출물을 합하고, 농축시켰다. LC/MS [M- H2O]+1 = 328.
잔류물을 THF (5 mL), 에틸 아세테이트 (5 mL), 메탄올 (20 mL), 및 10% Pd/C (400 mg, 0.376 mmol)와 혼합하고, 수소 풍선 하에 밤새 수소화시켰다. 촉매를 막 필터를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 동결건조시켜 고체를 수득하였다. LC/MS [M- H2O]+1 = 330.
고체를 98% 황산 (15 mL, 281 mmol)과 혼합하였다. 투명한 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 메탄올 (8 mL, 198 mmol)을 수조 냉각시키면서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 얼음 (150 g)에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (4 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (20 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제 (24g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 10에서 100% 에틸 아세테이트로의 구배 용리)하여 메틸 4-옥소-6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실레이트 (440 mg, 1.281 mmol)를 수득하였다. LC/MS M+1 = 344.
중간체 15:
메틸 4-옥소-6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실레이트 (440 mg, 1.281 mmol), MeOH (15 mL), 아세트산 (1.5 mL), 및 10% Pd/C (200 mg, 0.188 mmol)의 혼합물을 수소 풍선 하에 주말에 걸쳐 수소화시켰다. 혼합물을 막 필터를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 메틸 6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4] 노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실레이트 (337 mg, 1.023 mmol)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS M+1 = 330.
중간체 16-I 및 16-II
(5R,7S)-7-((S)-6-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (I-16-I) 및 (5R,7S)-7-((R)-6-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (I-16-II)
Figure pct00054
메틸 6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실레이트 (337 mg, 1.023 mmol), 무수 테트라히드로푸란 (3 mL), 및 수소화붕소리튬의 2N THF 용액 (2.56 mL, 5.12 mmol)의 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄 용액을 0℃에서 천천히 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 (5R,7S)-7-(6-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (300 mg, 0.995 mmol)을 수득하였다. LC/MS M+1 = 302.
키랄 SFC 분리 (AD-H (.46x25cm), CO2 중 45%MeOH, 3 ml/분, 220 nm, 35℃)하여 거울상이성질체 1 및 2를 백색 고체로서 수득하였다. 이성질체 1: 중간체 16-I (5R,7S)-7-((S)-6-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온. HPLC 체류 시간 = 2.87분 (조건 C); LC/MS M+1 = 330. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.06 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.22 (br. s., 1H), 4.38-4.18 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.07-2.91 (m, 3H), 2.89-2.79 (m, 2H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.31 (dd, J=13.3, 7.3 Hz, 1H), 2.25-2.16 (m, 1H), 2.16-2.07 (m, 2H), 2.01-1.76 (m, 4H). 이성질체 2: 중간체 16-II (5R,7S)-7-((R)-6-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온; HPLC 체류 시간 = 2.88분 (조건 C); LC/MS M+1 = 330; 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.06 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.05 (br. s., 1H), 4.35-4.24 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.08-2.92 (m, 3H), 2.90-2.79 (m, 2H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.32 (dd, J=13.3, 7.2 Hz, 1H), 2.25-2.06 (m, 3H), 2.01-1.74 (m, 4H).
중간체 17-I 및 17-II
((S)-6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (I-17-I) 및 ((R)-6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (I-17-II)
Figure pct00055
Int-17-II: (5R,7S)-7-((R)-6-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (거울상이성질체 2; 690 mg, 2.289 mmol)을 건조 피리딘 (5 mL) 중에 용해시키고, p-톨루엔술포닐 클로라이드 (1309 mg, 6.87 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 및 메탄올 중에 용해시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제 (40g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 20에서 100% 에틸 아세테이트로의 구배 용리)하여 ((R)-6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (860 mg, 1.888 mmol)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS M+1 = 456.
Int-17-I를 (5R,7S)-7-((S)-6-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온을 사용하여 일반적 절차에 따라 중간체 17-II로서 제조하여 ((S)-6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 수득하였다.
실시예 1 내지 4
(1-아미노-3-((R)-2-((펜틸옥시)메틸)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)시클로펜틸)메탄올
Figure pct00056
제조예 1A: (S)-1-(4-브로모-2-(옥시란-2-일메톡시)페닐)에타논
Figure pct00057
무수 DMF (10 mL) 중 4-브로모-2-히드록시아세토페논 (2.54 g, 11.81 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 0.520 g, 12.99 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반한 후, 무수 DMF (5 mL) 중 (2S)-글리시딜-3-니트로벤젠술포네이트 (3.37 g, 12.99 mmol)의 용액을 질소 하에 실온에서 적가하였다. 혼합물을 70℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 DMF를 제거하고, 잔류물을 10% 수성 시트르산으로 pH 대략 3까지 켄칭하였다. 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (4 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제 (80g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 0에서 40% 에틸 아세테이트로의 구배 용리)하여 (S)-1-(4-브로모-2-(옥시란-2-일메톡시)페닐)에타논 (2.68 g, 9.89 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS M+23 = 293, 295. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.40 (dd, J=10.9, 2.8 Hz, 1H), 4.00 (dd, J=11.0, 6.2 Hz, 1H), 3.45-3.38 (m, 1H), 3.00-2.93 (m, 1H), 2.78 (dd, J=4.8, 2.6 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H).
제조예 1B: (S)-4-브로모-2-(옥시란-2-일메톡시)페닐 아세테이트
Figure pct00058
메틸렌 클로라이드 (30 mL) 중 (S)-1-(4-브로모-2-(옥시란-2-일메톡시)페닐)에타논 (0.76 g, 2.80 mmol)의 교반 용액에 중탄산나트륨 (1.6 g, 19.05 mmol) 및 m-CPBA (1.257 g, 5.61 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 5시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 중탄산나트륨 및 티오술페이트 수용액의 혼합물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제 (24g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 0에서 40% 에틸 아세테이트로의 구배 용리)하여 (S)-4-브로모-2-(옥시란-2-일메톡시)페닐 아세테이트 (0.72 g, 2.508 mmol)를 무색 액체로서 수득하였다. LC/MS M+23 = 309, 311.
제조예 1C: (R)-(6-브로모-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메탄올
Figure pct00059
(S)-4-브로모-2-(옥시란-2-일메톡시)페닐 아세테이트 (0.72 g, 2.508 mmol)를 테트라히드로푸란 (15 mL) 중에 용해시키고, 수산화나트륨의 2M 수용액 (1.442 mL, 2.88 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5일 동안 격렬히 교반하였다. 헥산 (7 mL)을 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (3 x 2 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제 (40g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 0에서 40% 에틸 아세테이트로의 구배 용리)하여 (R)-(6-브로모-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메탄올 (0.54 g, 2.203 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.04 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=11.3, 2.3 Hz, 1H), 4.27-4.21 (m, 1H), 4.10 (dd, J=11.3, 7.7 Hz, 1H), 3.95-3.80 (m, 2H).
제조예 1D: (R)-6-브로모-2-((펜틸옥시)메틸)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신
Figure pct00060
무수 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 (R)-(6-브로모-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일) 메탄올 (0.38 g, 1.551 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 실온에서 수소화나트륨 (60% 미네랄 오일 분산액, 0.310 g, 7.75 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, n-아밀 아이오다이드 (1.017 mL, 7.75 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄 용액 (4 mL) 및 헥산 (10 mL)을 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제 (12g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 0에서 20% 에틸 아세테이트로의 구배 용리)하여 (R)-6-브로모-2-((펜틸옥시)메틸)-2,3-디히드로벤조 [b][1,4]디옥신 (0.39 g, 1.237 mmol)을 무색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.01 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.31-4.23 (m, 2H), 4.07-3.98 (m, 1H), 3.71-3.63 (m, 1H), 3.58 (dd, J=10.3, 5.9 Hz, 1H), 3.48 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.64-1.51 (m, 2H), 1.37-1.27 (m, 4H), 0.93-0.86 (m, 3H).
제조예 1E: 에틸 1-((디페닐메틸렌)아미노)-4-((R)-2-((펜틸옥시)메틸)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)시클로펜트-2-엔카르복실레이트
Figure pct00061
교반용 막대를 갖춘 오븐 건조된 마이크로웨이브 바이알에, (R)-6-브로모-2-((펜틸옥시)메틸)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신 (390 mg, 1.237 mmol), 에틸 1-((디페닐메틸렌)아미노)시클로펜트-3-엔카르복실레이트 (593 mg, 1.856 mmol), 트리페닐포스핀 (64.9 mg, 0.247 mmol), 아세트산팔라듐(II) (27.8 mg, 0.124 mmol), 아세트산칼륨 (243 mg, 2.475 mmol), 및 DMA (3 mL)를 채웠다. 혼합물을 질소로 3분 동안 폭기하였다. 혼합물을 퍼스날 케미스트리(Personal Chemistry) 마이크로웨이브 상에서 (140℃에서 60분) 가공하였다. 혼합물을 물 (60 mL)과 혼합하고, 에틸 아세테이트 (5 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제 (40g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 5에서 100% 에틸 아세테이트로의 구배 용리)하여 에틸 1-((디페닐메틸렌)아미노)-4-((R)-2-((펜틸옥시)메틸)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)시클로펜트-2-엔카르복실레이트 (300 mg, 0.542 mmol)를 점착성 액체로서 수득하였다. LC/MS M+1 = 554.
실시예 1
디에틸 에테르 (8 mL) 중 에틸 1-((디페닐메틸렌)아미노)-4-((R)-2-((펜틸옥시)메틸)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)시클로펜트-2-엔카르복실레이트 (300 mg, 0.542 mmol) 및 물 (0.27 mL)의 교반 용액에 6 N 수성 염산 (0.542 mL, 3.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 탄산칼륨 고체 및 물 (1 mL)을 사용하여 염기성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (4 x 4 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 액체를 수득하였다. 액체를 EtOH (10 mL) 중에 용해시켰다. 수소화붕소나트륨 (123 mg, 3.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음에, 6N 수성 염산 (2 mL)을 pH 대략 2가 되도록 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2 N 수성 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 대략 12로 염기성화시켰다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켰다. 수성 잔류물을 에틸 아세테이트 (4 x 4 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 고체를 수득하였다.
고체 물질을 MeOH (10 mL) 및 아세트산 (1 mL) 중에 용해시켰다. 다음에, 10% Pd/C (100 mg, 0.094 mmol)를 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 수소 풍선 하에 밤새 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 물 (3 mL)과 혼합하고, 탄산칼륨 고체를 사용하여 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (5 x 3 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (4g 실리카 겔 칼럼, EtOAc 중 메탄올 용액 중 2M 암모니아 0->20%의 구배 용리)에 의해 정제하여 (1-아미노-3-((R)-2-((펜틸옥시)메틸)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)시클로펜틸)메탄올 (180 mg, 0.515 mmol)을 반고체로서 수득하였다. LC/MS M+1 = 350.
반고체를 키랄 SFC (셀(Cell)-4 (25 X 3cm, 5μm), CO2/(MeOH +0.5%DEA)=60/40, 130 ml/분, 284 nm, 35℃)를 사용하여 3개 분획으로 분리하였다. 분획 1 및 3을 개별적으로 농축시키고, 역상 HPLC (페노메넥스 루나 5u 30 x 100 mm (악시아(Axia)), 용매 A: 10% MeOH: 90% H2O: 0.1% TFA, 용매 B: 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA)를 사용하여 정제하였다. 농축시키고, 탄산칼륨을 사용하여 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하여 상응하는 화합물을 수득하였다. 분획 2를 농축시키고, 키랄 SFC (셀-2 -H (3x25cm), 0.1% DEA 포함 40%IPA 및 CO2 중 0.1% 물, 150 ml/분, 220 nm, 50℃)를 사용하여 분리하여 분획 2-A 및 분획 2-B를 유리질 고체로서 수득하였다. 모든 4종의 이성질체는 동일한 분자량을 가졌다. LC/MS M+1 = 350.
실시예 1 (분획 1): 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 6.77 (d, J=0.9 Hz, 1H), 6.75-6.73 (m, 2H), 4.30-4.21 (m, 2H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.71-3.57 (m, 2H), 3.53-3.40 (m, 4H), 2.97 (tt, J=11.3, 7.1 Hz, 1H), 2.19 (dd, J=13.1, 7.6 Hz, 1H), 2.04-1.63 (m, 4H), 1.63-1.54 (m, 2H), 1.54-1.43 (m, 1H), 1.40-1.29 (m, 4H), 0.96-0.87 (m, 3H).
실시예 2 (분획 3): 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 6.77 (d, J=0.9 Hz, 1H), 6.75-6.73 (m, 2H), 4.29-4.21 (m, 2H), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.70-3.57 (m, 2H), 3.54-3.40 (m, 4H), 2.97 (tt, J=11.3, 7.1 Hz, 1H), 2.19 (dd, J=12.8, 7.3 Hz, 1H), 2.04-1.63 (m, 4H), 1.63-1.54 (m, 2H), 1.54-1.45 (m, 1H), 1.39-1.30 (m, 4H), 0.95-0.87 (m, 3H).
실시예 3 (분획 2-A): 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 6.77-6.68 (m, 3H), 4.29-4.20 (m, 2H), 4.03-3.96 (m, 1H), 3.71-3.55 (m, 2H), 3.53-3.44 (m, 4H), 3.26-3.17 (m, 1H), 2.16-2.05 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.93-1.85 (m, 1H), 1.74-1.53 (m, 4H), 1.41-1.23 (m, 5H), 0.95-0.88 (m, 3H).
실시예 4 (분획 2-B): 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 6.78-6.68 (m, 3H), 4.29-4.21 (m, 2H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.71-3.57 (m, 2H), 3.56-3.46 (m, 4H), 3.22 (q, J=7.3 Hz, 1H), 2.17-1.87 (m, 3H), 1.75-1.53 (m, 4H), 1.41-1.23 (m, 5H), 0.97-0.86 (m, 3H).
실시예 1 내지 4의 제조에 대한 일반적 절차를 사용하여, 하기 화합물을 상응하는 아릴 브로마이드 중간체로부터 제조하였다. 화합물을 HPLC 조건 C를 사용하여 분석하였다.
표 1
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
실시예 28 및 29
((1R,3S)-1-아미노-3-(6-(펜틸옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일) 시클로펜틸)메탄올
Figure pct00065
제조예 28A: (5R,7S)-7-(6-(펜틸옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온
1-펜탄올 (10 mL, 92 mmol), p-톨루엔술폰산 1수화물 (8.00 mg, 0.042 mmol), 및 트리메톡시메탄 (0.613 mL, 5.61 mmol)의 혼합물을 느린 질소 스트림 하에 100℃에서 2시간 교반하여 메탄올 부산물을 제거하였다. 잔류 액체를 (5R,7S)-7-(6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (400 mg, 1.402 mmol)과 혼합하고, 질소 하에 100℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 다음에, 10% Pd/C (400 mg)를 실온에서 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트 (5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 풍선 하에 4시간 동안 격렬히 교반하였다. 혼합물을 막 필터를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제 (12g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 0에서 100% 에틸 아세테이트로의 구배 용리)하여 (5R,7S)-7-(6-(펜틸옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (350 mg, 0.979 mmol)을 점착성 고체로서 수득하였다. LC/MS M+1 = 358. 고체를 키랄 분리 (룩스-아미(Amy)-2 (3x25cm), 25%MeOH, 120 ml/분, 220 nm, 45℃)하여 2종의 이성질체를 수득하였다. 각각의 이성질체를 하기 방식으로 가수분해시켰다.
실시예 28 (이성질체 1)
(5R,7S)-7-(6-(펜틸옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (110 mg, 0.308 mmol), 수산화리튬 1수화물 (155 mg, 3.69 mmol), 디옥산 (1 mL), 및 물 (1 mL)의 혼합물을 질소 하에 90℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (4 x 1 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 역상 HPLC (페노메넥스 루나 5u 30 x 100 mm (악시아); 8분에 걸쳐 30에서 100% 용매 B로의 구배; 용매 A: 10% MeOH: 90% H2O: 0.1% TFA; 용매 B: 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA)를 사용하여 정제하고, 농축시키고, 탄산칼륨을 사용하여 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하여 ((1R,3S)-1-아미노-3-(6-(펜틸옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸) 메탄올 (61 mg, 0.173 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS M+1 = 332. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.03-6.95 (m, 3H), 3.73-3.63 (m, 1H), 3.57-3.42 (m, 4H), 3.09-2.97 (m, 2H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.82-2.68 (m, 2H), 2.27 (dd, J=13.3, 7.8 Hz, 1H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.97-1.46 (m, 7H), 1.37-1.29 (m, 4H), 0.94-0.87 (m, 3H).
실시예 29 (이성질체 2)
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.03-6.95 (m, 3H), 3.73-3.64 (m, 1H), 3.57-3.49 (m, 2H), 3.48-3.40 (m, 2H), 3.09-2.96 (m, 2H), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.81-2.69 (m, 2H), 2.25 (dd, J=13.2, 7.9 Hz, 1H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.82-1.55 (m, 5H), 1.48 (dd, J=13.2, 11.0 Hz, 1H), 1.37-1.29 (m, 4H), 0.93-0.87 (m, 3H).
실시예 30 및 31
((1R,3S)-1-아미노-3-(6-(헵틸옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올
Figure pct00067
제조예 30A: (5R,7S)-7-(6-(헵틸옥시)-7,8-디히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온
Figure pct00068
톨루엔 (2 mL) 중 (5R,7S)-7-(6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (100 mg, 0.350 mmol) 및 1-헵탄올 (500 μL, 3.54 mmol)의 혼합물에 p-톨루엔술폰산 1수화물 (5 mg, 0.026 mmol)을 첨가하였다. 오븐 건조된 3-옹스트롬 분자체를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 카트리지 (40 g)에 의해 EtOAc/Hex 구배 (20분에 걸쳐 0-100% EtOAc)를 사용하여 정제하여 (5R,7S)-7-(6-(헵틸옥시)-7,8-디히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 55 mg을 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 1.26분 (조건 G); LC/MS M+1 = 384. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.00-6.86 (m, 3H), 5.79 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.41-4.24 (m, 2H), 3.86 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.94-2.82 (m, 2H), 2.41 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.36-2.25 (m, 1H), 2.20-2.07 (m, 2H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 2H), 1.51-1.21 (m, 10H), 0.98-0.83 (m, 3H).
제조예 30B: (5R,7S)-7-(6-(펜틸옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온
Figure pct00069
MeOH (10 mL) 중 (5R,7S)-7-(6-(헵틸옥시)-7,8-디히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (53 mg, 0.138 mmol)의 혼합물에 펄만(Pearlman) 촉매 (19.41 mg, 0.138 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2의 풍선 하에 2시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과 제거한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 개별 이성질체를 SFC 조건 (CO2 중 30% MeOH) 하에 키랄팩® AS-H 칼럼을 사용하여 분리하였다.
이성질체 1 (30-B-i, 9 mg) 키랄 HPLC 체류 시간 = 8.55분; LC/MS M+1 = 386. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.10-7.03 (m, 1H), 7.00-6.91 (m, 2H), 5.29 (br. s., 1H), 4.40-4.26 (m, 2H), 3.78-3.67 (m, 1H), 3.55 (qd, J=6.6, 2.4 Hz, 2H), 3.13-2.98 (m, 2H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.84-2.71 (m, 2H), 2.33 (dd, J=13.2, 7.3 Hz, 1H), 2.23-2.04 (m, 3H), 1.96 (dd, J=13.1, 10.9 Hz, 2H), 1.88-1.74 (m, 2H), 1.61 (quin, J=6.9 Hz, 4H), 1.43-1.21 (m, 6H), 0.95-0.85 (m, 3H).
이성질체 2 (30-B-ii, 9 mg) 키랄 HPLC 체류 시간 = 9.81분; LC/MS M+1 = 386. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.09-7.03 (m, 1H), 7.00-6.90 (m, 2H), 5.25 (s, 1H), 4.40-4.24 (m, 2H), 3.80-3.67 (m, 1H), 3.55 (qd, J=6.6, 2.4 Hz, 2H), 3.14-2.99 (m, 2H), 2.98-2.87 (m, 1H), 2.84-2.69 (m, 2H), 2.33 (dd, J=13.2, 7.3 Hz, 1H), 2.22-2.04 (m, 3H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.88-1.74 (m, 2H), 1.60 (q, J=7.0 Hz, 4H), 1.43-1.20 (m, 6H), 0.95-0.85 (m, 3H). 이성질체의 절대 입체화학은 결정되지 않았다.
실시예 30: ((1R,3S)-1-아미노-3-(6-(헵틸옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일) 시클로펜틸)메탄올
Figure pct00070
디옥산 (4 mL) 중 (5R,7S)-7-(6-(헵틸옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온, 이성질체 1 (30B-i, 9 mg, 0.023 mmol)의 혼합물에 1N NaOH를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열한 다음, 냉각시키고, TFA를 사용하여 산성화시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, MeOH로 연화처리하고, 여과하였다. 여과물을 HPLC에 의해 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스 루나 5 마이크로미터 C18 칼럼 (30 x 100 mm); MeCN (0.1% TFA)/물 (0.1% TFA); 15분에 걸쳐 20%-100% 구배; 30 mL/분. 정확한 질량을 갖는 분획을 단리하고, 밤새 동결-건조시켰다. ((1R,3S)-1-아미노-3-(6-(헵틸옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올 (실시예 30) 5 mg을 회수하였다: HPLC 체류 시간 = 9.31분 (조건 H); LC/MS M+1 = 360. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.07-6.98 (m, 3H), 3.83-3.73 (m, 1H), 3.71-3.51 (m, 4H), 3.18-3.08 (m, 1H), 3.04 (dd, J=16.6, 5.0 Hz, 1H), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.82-2.68 (m, 2H), 2.42 (ddd, J=13.3, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 2.17-2.01 (m, 2H), 2.00-1.89 (m, 3H), 1.88-1.77 (m, 1H), 1.73 (t, J=12.8 Hz, 1H), 1.59 (quin, J=6.9 Hz, 2H), 1.45-1.22 (m, 8H), 0.96-0.86 (m, 3H).
실시예 31: ((1R,3S)-1-아미노-3-(6-(헵틸옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일) 시클로펜틸)메탄올
디옥산 (4 mL) 중 (5R,7S)-7-(6-(헵틸옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 이성질체 2 (30-B-ii, 8 mg, 0.021 mmol)의 혼합물에 1N NaOH를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 가열한 다음, 냉각시키고, TFA를 사용하여 산성화시켰다. 혼합물을 진공 하에 건조시킨 다음, MeOH로 연화처리하고, 여과하였다. 여과물을 HPLC에 의해 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스 루나 5 마이크로미터 C18 칼럼 (30 x 100 mm); MeCN (0.1% TFA)/물 (0.1% TFA); 15분에 걸쳐 20%-100% 구배; 30 mL/분. 정확한 질량을 갖는 분획을 단리하고, 밤새 동결-건조시켰다. ((1R,3S)-1-아미노-3-(6-(헵틸옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올 (실시예 31) 5 mg을 회수하였다. HPLC 체류 시간 = 9.34분 (조건 H); LC/MS M+1 = 360. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.03 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 3.83-3.73 (m, 1H), 3.70-3.61 (m, 2H), 3.61-3.50 (m, 2H), 3.18-3.08 (m, 1H), 3.04 (dd, J=16.4, 4.7 Hz, 1H), 2.97-2.84 (m, 1H), 2.81-2.66 (m, 2H), 2.42 (ddd, J=13.4, 7.1, 1.1 Hz, 1H), 2.19-2.01 (m, 2H), 2.00-1.89 (m, 3H), 1.88-1.77 (m, 1H), 1.73 (t, J=12.8 Hz, 1H), 1.59 (quin, J=6.9 Hz, 2H), 1.44-1.23 (m, 8H), 0.97-0.87 (m, 3H).
하기 화합물을 실시예 28 및 29의 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 2
Figure pct00071
실시예 38
((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-((Z)-헥스-2-엔-1-일옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일) 시클로펜틸)메탄올
Figure pct00072
제조예 38A: 2-(((S)-6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)옥시)아세트알데히드
Figure pct00073
DCM (3 ml) 중 옥살릴 디클로라이드 (68.9 mg, 0.543 mmol)의 용액을 N2 하에 교반하고, -78℃로 냉각시켰다. 이어서, DMSO (64.2 μl, 0.905 mmol)를 적가하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하고, DCM (3 mL) (여러 방울의 DMSO가 화합물의 용해를 돕기 위해 첨가됨) 중 (5R,7S)-7-((S)-6-(2-히드록시에톡시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (150 mg, 0.453 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, TEA (252 μl, 1.810 mmol)를 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 물 (1 mL)로 켄칭하고, EtOAc (50 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl (2x30 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 2-(((S)-6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)옥시)아세트알데히드 (150 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS M+1 = 330.
제조예 38B (이성질체 1) (조건 1): (5R,7S)-7-((S)-6-((Z)-헥스-2-엔-1-일옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온
Figure pct00074
질소 하에 -78℃에서 THF (3 mL) 중 부틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (116 mg, 0.364 mmol)에 헥산 중 n-부틸 리튬의 용액 (239 μl, 0.383 mmol)을 천천히 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 15분 동안 교반한 다음, 0℃에서 30분 동안 교반하였다 (담오렌지색). 용액에 -78℃에서 THF (3 mL) 중 2-(((S)-6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)옥시)아세트알데히드 (60 mg, 0.182 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 NH4Cl (3x20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 백색 고체로서 목적 생성물인 (5R,7S)-7-((S)-6-((Z)-헥스-2-엔-1-일옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온을 수득하였다. LC/MS M+1 = 370.
제조예 38B (이성질체 2) (조건 2): (5R,7S)-7-((S)-6-((E)-헥스-2-엔-1-일옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온
Figure pct00075
KHMDS (683 μl, 0.683 mmol)를 THF (15 ml) 중 5-(부틸술포닐)-1-페닐-1H-테트라졸 (80 mg, 0.301 mmol) 및 2-(((S)-6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)옥시) 아세트알데히드 (90 mg, 0.273 mmol)의 용액에 -78℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 이 온도에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 다음에, 물 (1 ml)을 아세톤-드라이 아이스 냉각시키면서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 이어서 물 (10 ml)을 첨가하고, EtOAc (30 ml)로 추출하고, 포화 NaHCO3 (2x15 ml), 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 이스코 칼럼 (12g, EtOAc/헥산 =0%-40%)을 사용하여 정제하여 (5R,7S)-7-((S)-6-((E)-헥스-2-엔-1-일옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온, 15 mg을 수득하였다. LC/MS M+1 = 370.
실시예 38:
디옥산 (2 mL) 중 (5R,7S)-7-((S)-6-((Z)-헥스-2-엔-1-일옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (90 mg, 0.244 mmol)의 용액에 물 (1 mL) 중 수산화리튬 (58.3 mg, 2.436 mmol)을 첨가하고, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전증발기 상에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼 페노메넥스 루나 C18 5u 21.2x100 mm. 용매 A: 10% MeOH -90% H2O -0.1% TFA; 용매 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA. 구배 시간 = 15분. 출발 B =0%, 최종 B 100%. 정지 시간 25분. ((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-((Z)-헥스-2-엔-1-일옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올을 수득하였다. LC/MS M+1 = 344. HPLC 체류 시간 = 8.20분 (조건 L), 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.10-6.90 (m, 3H), 5.70-5.60 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.25-2.72 (m, 5H), 2.40 (m, 1H), 2.15 (m, 3H), 2.10-1.72 (m, 6H), 1.44 (m, 3H), 0.92 (t, J=7.5 Hz, 3H).
실시예 38의 일반적 절차를 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다.
표 3
Figure pct00076
실시예 43
((1R,3S)-1-아미노-3-((R)-6-((4-에틸벤질)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올
Figure pct00077
제조예 43A: (R)-6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르브알데히드
Figure pct00078
DCM (5 ml) 중 옥살릴 클로라이드 (261 μl, 2.99 mmol)의 용액을 N2 하에 교반하고, -78℃로 냉각시켰다. 이어서, DMSO (424 μl, 5.97 mmol)를 적가하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하고, DCM (3 ml)/DMSO 1 ml 중 (5R,7S)-7-((R)-6-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (제조예 51C, 600 mg, 1.991 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, TEA (1110 μl, 7.96 mmol)를 적가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 추가로 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 물 (1 ml)로 켄칭하고, EtOAc (50 ml)로 희석하고, 포화 NH4Cl (2x30 ml)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (25g, EtOAc/헥산 =0-100%, 구배 시간 =15분)에 의해 정제하여 500 mg 목적 생성물 (R)-6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르브알데히드 (500 mg)를 회수하였다. LC/MS M+1 = 300.
제조예 43B: (5R,7S)-7-((R)-6-((S)-1-히드록시에틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온
Figure pct00079
(R)-6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르브알데히드 (500 mg, 1.670 mmol) 및 THF(5 mL)의 교반 혼합물에 메틸마그네슘 브로마이드 (2227 μl, 6.68 mmol)의 용액 (디에틸 에테르 중 3M)을 -78℃에서 적가하였다. 용액을 실온으로 서서히 가온하고, 질소 하에 밤새 교반하였다. 반응물을 0℃에서 물로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (30 ml)로 추출하고, 포화 NH4Cl (2x30 ml), 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (25g, EtOAc/헥산 = 0-100%, 구배 시간 =12.5분)에 의해 정제하여 (5R,7S)-7-((R)-6-((S)-1-히드록시에틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (460 mg)을 수득하였다. LC/MS M+1 = 316.
제조예 43C: (5R,7S)-7-((R)-6-아세틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온
Figure pct00080
DCM (5 ml) 중 옥살릴 클로라이드 (511 μl, 5.83 mmol)의 용액을 N2 하에 교반하고, -78℃로 냉각시켰다. 이어서, DMSO (621 μl, 8.75 mmol)를 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. DCM (3 ml) 중 (5R,7S)-7-((R)-6-((S)-1-히드록시에틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (460 mg, 1.458 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, TEA (1220 μl, 8.75 mmol)를 적가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 물 (1 ml)로 켄칭하고, EtOAc (50 ml)로 희석하고, 이를 포화 NH4Cl (2x30 ml)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (25g, EtOAc/헥산 =0-100%, 구배 시간 =15분)에 의해 정제하여 목적 화합물 (5R,7S)-7-((R)-6-아세틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (239 mg)을 회수하였다. LC/MS M+1 = 314.
제조예 43D: (R)-6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일 아세테이트
Figure pct00081
DCM (4 ml) 중 (5R,7S)-7-((R)-6-아세틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (220 mg, 0.702 mmol)의 용액에 77% m-CPBA (315 mg, 1.404 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반한 후, 이를 0.2 N 수성 NaOH (10 ml)로 세척하였다. 세정액을 DCM (2 x 15 ml)으로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (12g, EtOAc/헥산 = 0-60%, 구배 시간 =15분)에 의해 정제하여 목적 생성물 (R)-6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일 아세테이트 (220 mg)를 수득하였다. LC/MS M+1 = 330.
제조예 43E: (5R,7S)-7-((R)-6-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온
Figure pct00082
MeOH (2 ml) 중 (R)-6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일 아세테이트 (200 mg, 0.607 mmol)의 용액에, 수산화나트륨 (1822 μl, 1.822 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (20 ml)에 녹이고, 포화 NaHCO3 (10 ml) 및 염수 (10 ml)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 (5R,7S)-7-((R)-6-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (165 mg)인 목적 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다. LC/MS M+1 = 288.
제조예 43F: (5R,7S)-7-((R)-6-((4-에틸벤질)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온
Figure pct00083
(5R,7S)-7-((R)-6-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (15 mg, 0.052 mmol)을 건조 8 ml 튜브에 들은 무수 니트로메탄 (1.5 ml) 중에 용해시켰다. 무수 염화철(III) (2 mg, 0.012 mmol), 4-에틸벤즈알데히드 (14.01 mg, 0.104 mmol) 및 트리에틸실란 (12.14 mg, 0.104 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 다음에, 물 10 ml를 첨가하고, 수성 층을 DCM (2x15 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시켰다. 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 구배 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0-60% EtOAc, 이스코 칼럼 12g)에 의해 정제하여 목적 생성물 (5R,7S)-7-((R)-6-((4-에틸벤질)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (18 mg)을 수득하였다. LC/MS M+1 = 406.
실시예 43:
(5R,7S)-7-((R)-6-((4-에틸벤질)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (20 mg, 0.049 mmol)을 1,4-디옥산 (2 ml) 및 물 (0.5 ml) 중 수산화리튬 수화물 (31.0 mg, 0.740 mmol)과 혼합하고, 혼합물을 N2 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM (40 ml) 중에 용해시키고, 물 (15 ml) 및 염수 (10 ml)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 고체를 MeCN (2 ml)과 혼합하고, 용매를 제거하고, 고체를 진공 하에 밤새 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 페노메넥스 루나 C 18 5u (21.2x150 mm), 용매 A: 10% MeOH-90%H2O -0.1% TFA; 용매 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA, 출발 B% = 0, 최종 %B = 100. 구배 시간 15분, 정지 시간 20분. (1R,3S)-1-아미노-3-((R)-6-((4-에틸벤질)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일) 시클로펜틸) 메탄올 (15 mg)을 수득하였다. LC/MS M+1 = 380. HPLC Rt =7.61 (조건 L). 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.35-7.25 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 2H), 7.06-6.94 (m, 3H), 4.66-4.55 (m, 2H), 3.94-3.83 (m, 1H), 3.57-3.41 (m, 2H), 3.12-2.88 (m, 3H), 2.84-2.59 (m, 4H), 2.26-1.66 (m, 7H), 1.59-1.46 (m, 1H), 1.29-1.17 (m, 3H).
표 4의 실시예를 실시예 43의 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 4
Figure pct00084
실시예 50 및 51
((1R,3S)-1-아미노-3-(6-((벤질옥시)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일) 시클로펜틸)메탄올
Figure pct00085
제조예 50A: 메틸 4-옥소-6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실레이트
Figure pct00086
탄산칼륨 (523 mg, 3.78 mmol), (5R,7S)-7-(4-브로모페닐)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (800 mg, 2.70 mmol), 이타콘산 (457 mg, 3.51 mmol), 및 아세토니트릴 (8 mL)의 혼합물에 물 (2.4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 이산화탄소의 발생이 중단될 때까지 교반한 다음, 질소로 3분 동안 버블링하였다. 아세트산팔라듐(II) (30.3 mg, 0.135 mmol) 및 트리-o-톨릴포스핀 (82 mg, 0.270 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 질소로 추가로 3분 동안 버블링하였다. 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 물 (40 mL)과 혼합하고, 탄산칼륨을 사용하여 염기성화시키고, 여과하였다. 여과물을 디에틸 에테르 (2 x 15)로 세척하고, 6N 수성 염산을 사용하여 pH 대략 2로 산성화시켰다. 고체를 분리하고, 수용액을 THF/EtOAc의 혼합물 (3:1) (4 x 10 mL)로 추출하였다. 고체 및 추출물을 합하고, 농축시켰다. LC/MS [M- H2O]+1 = 328.
잔류물을 THF (5 mL), 에틸 아세테이트 (5 mL), 메탄올 (20 mL), 및 10% Pd/C (400 mg, 0.376 mmol)와 혼합하고, 수소 풍선 하에 밤새 수소화시켰다. 촉매를 막 필터를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 동결건조시켜 고체를 수득하였다. LC/MS [M- H2O]+1 = 330.
고체를 98% 황산 (15 mL, 281 mmol)과 혼합하였다. 투명한 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 메탄올 (8 mL, 198 mmol)을 수조 냉각시키면서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 얼음 (150 g)에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (4 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (20 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제 (24g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 10에서 100% 에틸 아세테이트로의 구배 용리)하여 메틸 4-옥소-6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실레이트 (440 mg, 1.281 mmol)를 수득하였다. LC/MS M+1 = 344.
제조예 50B: 메틸 6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실레이트
Figure pct00087
메틸 4-옥소-6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실레이트 (440 mg, 1.281 mmol), MeOH (15 mL), 아세트산 (1.5 mL), 및 10% Pd/C (200 mg, 0.188 mmol)의 혼합물을 수소 풍선 하에 2일 기간에 걸쳐 수소화시켰다. 혼합물의 막 필터를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 메틸 6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실레이트 (337 mg, 1.023 mmol)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS M+1 = 330.
제조예 50C 및 51C: (5R,7S)-7-(6-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온
Figure pct00088
메틸 6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실레이트 (337 mg, 1.023 mmol), 무수 테트라히드로푸란 (3 mL), 및 수소화붕소리튬의 2N THF 용액 (2.56 mL, 5.12 mmol)의 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄 용액을 0℃에서 천천히 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 (5R,7S)-7-(6-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (300 mg, 0.995 mmol)을 수득하였다. LC/MS M+1 = 302. 키랄 SFC 분리 (AD-H (.46x25cm), CO2 중 45% MeOH, 3 ml/분, 220 nm, 35℃)하여 거울상이성질체 50C 및 51C를 백색 고체로서 수득하였다. 이성질체 50C: (5R,7S)-7-((S)-6-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온. 이성질체 51C: (5R,7S)-7-((R)-6-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온. 각각의 거울상이성질체를 독립적으로 하기 예시된 바와 같은 유도체로 전환시켰다.
제조예 51D: ((R)-6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트
Figure pct00089
(5R,7S)-7-((R)-6-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (거울상이성질체 51C; 690 mg, 2.289 mmol)을 건조 피리딘 (5 mL) 중에 용해시키고, p-톨루엔술포닐 클로라이드 (1309 mg, 6.87 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 및 메탄올 중에 용해시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제 (40g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 20에서 100% 에틸 아세테이트로의 구배 용리)하여 ((R)-6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (860 mg, 1.888 mmol)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS M+1 = 456.
실시예 51:
벤질 알콜 (0.031 mL, 0.296 mmol) 및 포타슘 tert-부톡시드의 1N THF 용액 (0.263 mL, 0.263 mmol)의 교반 혼합물에 ((R)-6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (15 mg, 0.033 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 하에 70℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 물 (0.5 mL), 수산화리튬 1수화물 (28 mg, 0.66 mmol), 및 디옥산 (1 mL)과 혼합하였다. 생성된 혼합물을 질소 하에 100℃에서 7시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (4 x 1 mL)로 추출하고, 합한 에틸 아세테이트 추출물을 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지(XBridge) C18, 19 x 150 mm, 5-μm 입자; 가드 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 10 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 10-mM 아세트산암모늄 포함 5:95 아세토니트릴:물; 이동상 B: 10 mM 아세트산암모늄 포함 95:5 아세토니트릴:물; 구배: 15분에 걸쳐 15-100% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 건조시켜 ((1R,3S)-1-아미노-3-((R)-6-((벤질옥시)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올 (8.0 mg, 0.022 mmol)을 고체로서 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 1.66분 (조건 A) LC/MS M+1 = 366. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ 7.38-7.34 (m, 4H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.03-6.96 (m, 3H), 4.56 (s, 2H), 3.56-3.44 (m, 4H), 3.08-2.97 (m, 1H), 2.87 (dd, J=15.9, 4.5 Hz, 1H), 2.83-2.77 (m, 2H), 2.47 (dd, J=16.3, 10.9 Hz, 1H), 2.26 (dd, J=12.9, 7.4 Hz, 1H), 2.16-1.98 (m, 3H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.84-1.69 (m, 2H), 1.61-1.53 (m, 1H), 1.51-1.40 (m, 1H).
실시예 50:
실시예 50을 이성질체 50C: (5R,7S)-7-((S)-6-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온으로부터 단계 D 및 단계 E의 절차를 사용하여 제조하였다. HPLC 체류 시간 = 1.65분 (조건 A); LC/MS M+1 = 366. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ 7.62 (s, 1H), 7.34-7.38 (m, 3H), 7.30 (dq, J=8.8, 4.2 Hz, 1H), 7.04-6.96 (m, 3H), 4.56 (s, 2H), 3.61-3.50 (m, 2H), 3.48 (d, J=6.9 Hz, 2H), 3.10-2.98 (m, 1H), 2.88 (dd, J=16.3, 4.5 Hz, 1H), 2.83-2.76 (m, 2H), 2.47 (dd, J=16.3, 10.4 Hz, 1H), 2.33 (dd, J=13.4, 7.4 Hz, 1H), 2.17-1.99 (m, 3H), 1.99-1.79 (m, 3H), 1.66 (t, J=12.4 Hz, 1H), 1.51-1.39 (m, 1H).
표 5의 실시예를 실시예 50 및 51의 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 5
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
표 6의 실시예를 실시예 50 및 51의 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 6
Figure pct00101
표 7의 실시예를 실시예 30 및 31의 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 7
Figure pct00102
표 8의 실시예를 실시예 50 및 51의 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 8
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
실시예 176
((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-(2-(이소부틸티오)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일) 시클로펜틸)메탄올
Figure pct00109
제조예 176A: 2-((S)-6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)에틸 4-메틸벤젠술포네이트
Figure pct00110
(5R,7S)-7-((S)-6-(2-히드록시에틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (130 mg, 0.412 mmol)을 건조 피리딘 (1 mL) 중에 용해시키고, p-톨루엔술포닐 클로라이드 (236 mg, 1.236 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 칼럼 상에 로딩하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제 (DCM 중 0->100% 에틸 아세테이트)하여 2-((S)-6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일) 에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (169 mg, 0.360 mmol)를 고체로서 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 3.46분 (조건 C); LC/MS M+1 = 470.
실시예 176:
이소부틸메르캅탄 (0.021 mL, 0.192 mmol), 2-((S)-6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (30 mg, 0.064 mmol), 및 디옥산 (0.5 mL)의 교반 혼합물에 질소 하에 0℃에서 2N 수성 NaOH (0.096 mL, 0.192 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 15분 동안 교반하고, 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 다음에, 2N 수성 NaOH (0.639 mL, 1.278 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 하에 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (4 x 1 mL)로 추출하고, 합한 에틸 아세테이트 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 역상 HPLC (페노메넥스 루나 5μ 30 x 100 mm (악시아); 8분에 걸쳐 30에서 100% 용매 B로의 구배; 용매 A: 10% MeOH: 90% H2O: 0.1% TFA; 용매 B: 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA)를 사용하여 정제하고, 농축시키고, 2N 수성 NaOH를 사용하여 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하여 ((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-(2-(이소부틸티오)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올 (22 mg, 0.057 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 3.39분 (조건 C); LC/MS M+1 = 362. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.10-6.87 (m, 3H), 3.57-3.38 (m, 2H), 3.15-2.96 (m, 1H), 2.92-2.75 (m, 3H), 2.68-2.58 (m, 2H), 2.48-2.37 (m, 3H), 2.29 (dd, J=13.1, 7.5 Hz, 1H), 2.15-2.02 (m, 1H), 2.00-1.37 (m, 10H), 1.02 (d, J=6.6 Hz, 6H).
표 9의 실시예를 실시예 176의 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 9
Figure pct00111
실시예 184
((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-(2-이소부톡시에틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일) 시클로펜틸)메탄올
Figure pct00112
2-메틸프로판-1-올 (0.3 mL, 3.25 mmol) 및 2-((S)-6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (40 mg, 0.085 mmol)의 교반 혼합물에 질소 하에 0℃에서 포타슘 tert-부톡시드의 1N THF 용액 (0.852 mL, 0.852 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 첨가한 후, 2 N 수성 NaOH (0.426 mL, 0.852 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 농축시켜 THF를 제거하였다. 디옥산 (0.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (4 x 1 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 역상 HPLC (페노메넥스 루나 5u 30 x 100 mm (악시아); 8분에 걸쳐 30에서 100% 용매 B로의 구배; 용매 A: 10% MeOH: 90% H2O: 0.1% TFA; 용매 B: 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA)를 사용하여 정제하고, 농축시키고, 2N NaOH를 사용하여 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하여 ((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-(2-이소부톡시에틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올 (27 mg, 0.076 mmol)을 고체로서 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 3.41분 (조건 C); LC/MS M+1 = 346. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.00-6.94 (m, 3H), 3.52 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.45 (br, 2H), 3.18 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.08-2.96 (m, 1H), 2.88-2.75 (m, 3H), 2.41 (dd, J=16.4, 10.5 Hz, 1H), 2.26 (dd, J=13.2, 7.9 Hz, 1H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.99-1.34 (m, 10H), 0.90 (d, J=6.6 Hz, 6H).
표 10의 실시예를 실시예 184의 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 10
Figure pct00113
Figure pct00114
실시예 195
((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-(4-메톡시-2-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올
Figure pct00115
제조예 195A: (5R,7S)-7-((S)-6-(4-메톡시-2-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온
Figure pct00116
THF (3 mL) 중 ((R)-6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (35 mg, 0.077 mmol) 및 브로민화구리(I) (33.1 mg, 0.230 mmol)의 용액에 -78℃에서 (4-메톡시-2-메틸페닐)마그네슘 브로마이드 (4610 μl, 2.305 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 교반하고, 16시간에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 및 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전증발기 상에서 농축시켜 (5R,7S)-7-((S)-6-(4-메톡시-2-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (20 mg)을 백색 고체로서 수득하여다. LC/MS M+1 = 406.
실시예 195:
디옥산 (3 mL) 및 물 (1 mL) 중 (5R,7S)-7-((S)-6-(4-메톡시-2-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (20 mg, 0.049 mmol)의 용액에 LiOH (11.81 mg, 0.493 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC 상에서 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스 루나 5 마이크로미터 C18 칼럼 (21.2 x 100 mm); MeOH (0.1% TFA)/물 (0.1% TFA); 15분에 걸쳐 0%-100% 구배; 20 mL/분. 정확한 질량을 갖는 분획을 단리 수집하고, 밤새 동결-건조시켰다. ((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-(4-메톡시-2-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올 TFA 10 mg을 회수하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.20-6.35 (m, 6H), 3.6 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 3.2-2.6 (m, 5H), 2.4 (m, 1H), 2.3 (s, 3H), 2.2 (m, 1H), 2.2-1.5 (m, 7H). LC/MS M+1 = 380.
표 11의 실시예를 실시예 195의 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 11
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
실시예 226 및 227
((1R,3S)-1-아미노-3-(2-헥실-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)시클로펜틸)메탄올
Figure pct00122
제조예 226A: (5R,7S)-7-(6-페닐-7,8-디히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온
Figure pct00123
THF (5 mL) 중 6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일 트리플루오로메탄술포네이트 (75 mg, 0.180 mmol), 트리페닐포스핀 (10 mg, 0.038 mmol), 및 아세틸아세톤 코발트(III) 염 (4 mg, 0.011 mmol)의 혼합물에 페닐마그네슘 브로마이드 (0.539 mL, 0.539 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 이 시간 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 카트리지 (24 g)에 의해 EtOAc/Hex 구배 (13 CV에 걸쳐 0-100% EtOAc)를 사용하여 정제하여 (5R,7S)-7-(6-페닐-7,8-디히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 55 mg을 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 1.06분 (조건 G); LC/MS M+1 = 346.
제조예 226B: (5R,7S)-7-(6-페닐-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온
Figure pct00124
MeOH (10 mL) 중 (5R,7S)-7-(6-페닐-7,8-디히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (55 mg, 0.159 mmol)의 혼합물에 펄만 촉매 (22.36 mg, 0.159 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 H2의 풍선 하에 1시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 농축시켜 (5R,7S)-7-(6-페닐-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 38 mg을 수득하였다. 개별 이성질체를 키랄팩® AD-H 칼럼을 사용하여 SFC 조건 (CO2 중 50% MeOH) 하에 분리하였다. 이성질체 1 (226B, 12 mg), 키랄 HPLC 시의 체류 시간, 10.3분; MS (m+1) = 348. 이성질체 2 (227B, 12 mg), 키랄 HPLC 시의 체류 시간, 13.3분; MS (m+1) = 348. 이성질체의 절대 입체화학은 결정되지 않았다.
실시예 226 및 227:
디옥산 (2 mL) 중 (5R,7S)-7-(6-페닐-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (12 mg, 0.035 mmol, 226B, 이성질체 1)의 혼합물에 2N NaOH를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하고, 냉각시킨 다음, TFA를 사용하여 산성화시켰다. 용매를 제거하고, MeOH (1.8 mL)를 첨가하고, 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고, HPLC에 의해 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스 루나 5 마이크로미터 C18 칼럼 (30 x 100 mm); MeCN (0.1% TFA)/물 (0.1% TFA); 15분에 걸쳐 20%-100% 구배; 30 mL/분. ((1R,3S)-1-아미노-3-(6-페닐-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올 (이성질체 1, 실시예 226) 8 mg을 회수하였다. HPLC 체류 시간 = 8.22분 (조건 H); LC/MS M+1 = 322; 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.40-7.25 (m, 4H), 7.25-7.15 (m, 1H), 7.11-6.97 (m, 3H), 3.81-3.55 (m, 2H), 3.24-3.06 (m, 1H), 3.03-2.79 (m, 5H), 2.45 (ddd, J=13.4, 7.1, 1.1 Hz, 1H), 2.23-2.06 (m, 2H), 2.04-1.86 (m, 4H), 1.75 (t, J=12.7 Hz, 1H); MS (m+1) = 322.
디옥산 (2 mL) 중 (5R,7S)-7-(6-페닐-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (12 mg, 0.035 mmol, 227B, 이성질체 2)의 혼합물에 2N NaOH를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하고, 냉각시킨 다음, TFA를 사용하여 산성화시켰다. 용매를 제거하고, MeOH (1.8 mL)를 첨가하고, 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고, HPLC에 의해 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스 루나 5 마이크로미터 C18 칼럼 (30 x 100 mm); MeCN (0.1% TFA)/물 (0.1% TFA); 15분에 걸쳐 20%-100% 구배; 30 mL/분. ((1R,3S)-1-아미노-3-(6-페닐-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올 (실시예 227, 이성질체 2) 4.5 mg을 회수하였다. HPLC 체류 시간 = 8.24분 (조건 H); LC/MS M+1 = 322; 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.36-7.27 (m, 4H), 7.24-7.17 (m, 1H), 7.05 (s, 3H), 3.73-3.58 (m, 2H), 3.21-3.08 (m, 1H), 3.05-2.82 (m, 5H), 2.44 (ddd, J=13.4, 7.1, 1.1 Hz, 1H), 2.21-2.07 (m, 2H), 2.04-1.88 (m, 4H), 1.75 (t, J=12.7 Hz, 1H); MS (m+1) = 322.
표 12의 실시예를 실시예 226 및 227의 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 12
Figure pct00125
실시예 238 및 239
((1R,3S)-3-(6-(2-(알릴옥시)에톡시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-1-아미노시클로펜틸)메탄올
Figure pct00126
제조예 238A: (5R,7S)-7-(3',4'-디히드로-1'H-스피로[[1,3]디옥솔란-2,2'-나프탈렌]-6'-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온
Figure pct00127
MeCN (5 ml) 중 (5R,7S)-7-(6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (200 mg, 0.701mmol) 및 에탄-1,2-디올 (870 mg, 14.02 mmol)의 혼합물에, p-톨루엔술폰산 (26.7 mg, 0.140 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (50 ml)로 희석하고, 유기 층을 포화 NaHCO3 (3x20 ml)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 (5R,7S)-7-(3',4'-디히드로-1'H-스피로[[1,3]디옥솔란-2,2'-나프탈렌]-6'-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 205 mg을 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 2.58분 (조건 B); LC-MS M+1 = 330.
제조예 238B: (5R,7S)-7-(6-(2-히드록시에톡시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온
Figure pct00128
THF (5 ml) 중 (5R,7S)-7-(3',4'-디히드로-1'H-스피로[[1,3]디옥솔란-2,2'-나프탈렌]-6'-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (50 mg, 0.152 mmol) 및 BF3.OEt2 (192 μl, 1.52 mmol)의 혼합물에, NaCNBH4 (76 mg, 1.21 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 0℃에서 물 (1 ml)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (40 ml)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (2x20 ml)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 (5R,7S)-7-(6-(2-히드록시에톡시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 50 mg을 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 2.42분 (조건 B); LC-MS M+1 = 332.
제조예 238C: 2-((6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)옥시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트
Figure pct00129
건조 피리딘 (5 ml) 중 (5R,7S)-7-(6-(2-히드록시에톡시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (300 mg, 0.905 mmol)의 혼합물에, 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (518 mg, 2.72 mmol)를 0℃에서 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 혼합물을 EtOAc (80 ml)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (3x30 ml)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 카트리지 (40 g)에 의해 EtOAc/Hex 구배 (40분에 걸쳐 0-65% EtOAc)를 사용하여 정제하여 2-((6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)옥시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 360 mg을 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 3.33분 (조건 B); LC-MS M+1 = 486. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.77 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.40 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.04-6.94 (m, 3H), 4.42-4.26 (m, 2H), 4.17 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.73 (dt, J=9.5, 4.5 Hz, 3H), 3.08-2.81 (m, 3H), 2.74-2.60 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.09 (s, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.82-1.75 (m, 2H).
제조예 238D 및 239D: (5R,7S)-7-(6-(2-(알릴옥시)에톡시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온
Figure pct00130
THF 2 ml 중 2-((6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)옥시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (80 mg, 0.165 mmol) 및 프로프-2-엔-1-올 (28.7 mg, 0.494 mmol)의 혼합물에, , KOtBu (92 mg, 0.824 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 65℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 물 (1 ml)로 켄칭하고, EtOAc(40 ml)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (2x20 ml)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 (5R,7S)-7-(6-(2-(알릴옥시)에톡시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 60 mg을 수득하였다. 개별 이성질체를 키랄 OD-H 25 X 3 cm ID, 5um를 사용하여 SFC 조건 (CO2 중 20% MeOH) 하에 분리하였다.
제조예 238D: 이성질체 1 (10 mg), HPLC 체류 시간 = 3.20분 (조건 B); MS (m+1) = 372; 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.05-6.94 (m, 3H), 6.00-5.82 (m, 1H), 5.33-5.08 (m, 2H), 4.43-4.26 (m, 2H), 4.03 (dt, J=5.6, 1.4 Hz, 2H), 3.89-3.58 (m, 5H), 3.12-2.85 (m, 3H), 2.83-2.69 (m, 2H), 2.29 (dd, J=13.0, 7.0 Hz, 1H), 2.18-2.02 (m, 3H), 2.01-1.74 (m, 4H).
제조예 239D: 이성질체 2 (8 mg), HPLC 체류 시간 = 3.19분 (조건 B); MS (m+1) = 372. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.11-6.94 (m, 3H), 6.01-5.84 (m, 1H), 5.35-5.11 (m, 2H), 4.47-4.25 (m, 2H), 4.03 (dt, J=5.6, 1.4 Hz, 2H), 3.88-3.56 (m, 5H), 3.13-2.87 (m, 3H), 2.83-2.67 (m, 2H), 2.29 (dd, J=13.0, 7.0 Hz, 1H), 2.17-1.71 (m, 7H). 이성질체의 절대 입체화학은 결정되지 않았다.
실시예 238 및 239:
디옥산 (1.5 ml) 및 물 (0.5 ml) 중 (5R,7S)-7-(6-(2-(알릴옥시)에톡시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (제조예 238D, 10 mg, 0.027 mmol) 및 LiOH-H2O (13.6 mg, 15당량)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 DCM (50 ml) 및 물 (20 ml)로 희석하고, 유기 층을 분리하고, 수성 층에 포화 NaHCO3 (10 ml)을 첨가하고, DCM (30 ml)으로 추출하였다. 합한 DCM 혼합물을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼 페노메넥스 루나 C18 5u 21.2x100 mm. 용매 A: 10% MeOH -90% H2O -0.1% TFA; 용매 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA. 구배 시간 = 15분. 출발 B =0%, 최종 B 100%. 정지 시간 25분. 목적 피크를 수집하고, 포화 NaHCO3을 사용하여 대략 pH 8로 염기성화시키고, 용매를 감압 하에 제거하고, 수성 층을 DCM (3x30 ml)으로 추출하고, 이를 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, MeCN (2 ml) 및 물 (1 ml) 중에 재용해시키고, 밤새 동결건조시켜 실시예 238 (6 mg의 이성질체 1) ((1R,3S)-3-(6-(2-(알릴옥시)에톡시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-1-아미노시클로펜틸) 메탄올을 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 8.0분 (조건 L); LC-MS M+1 = 346; 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.08-6.94 (m, 3H), 5.92 (ddt, J=17.2, 10.7, 5.4 Hz, 1H), 5.34-5.12 (m, 2H), 4.03 (dt, J=5.6, 1.5 Hz, 2H), 3.89-3.58 (m, 7H), 3.21-2.86 (m, 3H), 2.82-2.71 (m, 2H), 2.48-2.36 (m, 1H), 2.19-2.02 (m, 2H), 2.01-1.81 (m, 4H), 1.72 (t, J=12.7 Hz, 1H).
실시예 239 (5 mg의 이성질체 2) ((1R,3S)-3-(6-(2-(알릴옥시)에톡시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-1-아미노시클로펜틸)메탄올을 (5R,7S)-7-(6-(2-(알릴옥시)에톡시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온의 제조예 239D 8 mg으로부터 유사하게 제조하였다. HPLC 체류 시간 = 7.99분 (조건 L); LC-MS M+1 = 346; 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.08-6.95 (m, 3H), 6.02-5.82 (m, 1H), 5.33-5.12 (m, 2H), 4.03 (dt, J=5.5, 1.4 Hz, 2H), 3.88-3.54 (m, 7H), 3.14-2.87 (m, 3H), 2.82-2.66 (m, 2H), 2.33 (dd, J=13.2, 6.4 Hz, 1H), 2.15-2.02 (m, 2H), 1.98-1.80 (m, 4H), 1.65 (t, J=12.5 Hz, 1H).
표 13의 실시예를 실시예 238 및 239의 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 13
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
실시예 268 및 269
((1R,3S)-1-아미노-3-(6-(4-메톡시페네틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일) 시클로펜틸)메탄올
Figure pct00135
TEA (3 mL) 중 6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일 트리플루오로메탄술포네이트 (100 mg, 0.240 mmol), 아이오딘화구리(I) (4.56 mg, 0.024 mmol), 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (16.82 mg, 0.024 mmol)의 혼합물에 1-에티닐-4-메톡시벤젠 (63.3 mg, 0.479 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1M HCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 카트리지 (24 g)에 의해 EtOAc/Hex 구배 (13 CV에 걸쳐 0-100% EtOAc)를 사용하여 정제하여 (5R,7S)-7-(6-((4-메톡시페닐)에티닐)-7,8-디히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (68 mg, 0.170 mmol)을 수득하였다. LC/MS M+1 = 402.
MeOH (5 mL) 중 (5R,7S)-7-(6-((4-메톡시페닐)에티닐)-7,8-디히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (62 mg, 0.155 mmol)의 혼합물에 펄만 촉매 (10.90 mg, 0.078 mmol)를 첨가하였다. 플라스크에 수소를 채우고, 풍선 하에 2시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켜 (5R,7S)-7-(6-(4-메톡시페네틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 45 mg을 수득하였다. 2종의 부분입체이성질체를, 키랄 AS-H 25 X 3 cm ID, 5μm 칼럼 상에서 및 60/40 CO2/MeOH로 85.0 mL/분으로 용리시키는 SFC 조건 하에 분리하였다. 각각의 이성질체를 후속 단계에 사용하였다. LC/MS M+1 = 406.
실시예 268: DMSO (1 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 (5R,7S)-7-(6-(4-메톡시페네틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (18 mg, 0.044 mmol)의 혼합물에 1N NaOH (0.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 TFA를 사용하여 산성화시키고, 이어서 대부분의 용매를 제거하였다. 혼합물을 여과하고, HPLC에 의해 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스 루나 5 마이크로미터 C18 칼럼 (30 x 100 mm); MeCN (0.1% TFA)/물 (0.1% TFA); 15분에 걸쳐 20%-100% 구배; 30 mL/분. 정확한 질량을 갖는 분획을 단리하고, 밤새 동결-건조시켜 ((1R,3S)-1-아미노-3-(6-(4-메톡시페네틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올, TFA (14 mg, 0.026 mmol)를 수득하였다. CD3OD 중 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.13 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.04-6.96 (m, 3H), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.71-3.55 (m, 2H), 3.19-3.01 (m, 1H), 2.95-2.73 (m, 3H), 2.73-2.63 (m, 2H), 2.42 (dd, J=14.2, 7.8 Hz, 2H), 2.21-2.06 (m, 1H), 2.05-1.85 (m, 4H), 1.80-1.59 (m, 4H), 1.43 (dtd, J=12.8, 10.5, 6.1 Hz, 1H). MS (m+1) = 380. HPLC 피크 RT = 10.16분 (조건 L). 순도 = 92%.
실시예 269: DMSO (1 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 (5R,7S)-7-(6-(4-메톡시페네틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (17 mg, 0.044 mmol)의 혼합물에 1N NaOH (0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 TFA를 사용하여 산성화시키고, 이어서 대부분의 용매를 제거하였다. 혼합물을 여과하고, HPLC에 의해 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스 루나 5 마이크로미터 C18 칼럼 (30 x 100 mm); MeCN (0.1% TFA)/물 (0.1% TFA); 15분에 걸쳐 20%-100% 구배; 30 mL/분. 정확한 질량을 갖는 분획을 단리하고, 밤새 동결-건조시켜 ((1R,3S)-1-아미노-3-(6-(4-메톡시페네틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올, TFA (14 mg, 0.026 mmol)를 수득하였다. CD3OD 중 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.13 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.04-6.96 (m, 3H), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.70-3.55 (m, 2H), 3.19-3.03 (m, 1H), 2.97-2.74 (m, 3H), 2.73-2.62 (m, 2H), 2.42 (dd, J=14.1, 7.7 Hz, 2H), 2.21-2.06 (m, 1H), 2.05-1.87 (m, 4H), 1.81-1.58 (m, 4H), 1.43 (dtd, J=12.7, 10.6, 5.9 Hz, 1H). MS (m+1) = 380. HPLC 피크 RT = 10.16분 (조건 L) 순도 = 99%.
표 14의 실시예를 실시예 268 및 269의 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 14
Figure pct00136
Figure pct00137
실시예 278
((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-(3-이소프로폭시프로필)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올
Figure pct00138
제조예 278A: (5R,7S)-7-((R)-6-(부트-3-엔-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온
Figure pct00139
알릴마그네슘 브로마이드의 디에틸 에테르 용액 (1M) (4.39 mL, 4.39 mmol)을 브로민화구리(I) (63.0 mg, 0.439 mmol), ((R)-6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (100 mg, 0.220 mmol) 및 무수 테트라히드로푸란 (2 mL)의 교반 혼합물에 질소 하에 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 후, 온도를 천천히 실온으로 상승시켰다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl 용액 (3 mL)을 천천히 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 에틸 아세테이트 (4 mL) 및 물 (1 mL)을 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 (5R,7S)-7-((R)-6-(부트-3-엔-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (90 mg, 0.277 mmol)을 수득하였다. LC/MS M+1 = 326.
제조예 278B: 3-((S)-6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)프로판알
Figure pct00140
THF (1.5 mL) 중 (5R,7S)-7-((R)-6-(부트-3-엔-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (0.09 g, 0.277 mmol)의 투명한 용액에 실온에서 물 중 50% NMO (0.115 mL, 0.553 mmol) 및 물 중 4% 사산화오스뮴 (0.051 mL, 8.30 μmol)을 순차적으로 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 격렬히 교반하였다. 추가의 물 중 50% NMO (0.06 mL)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1일 동안 격렬히 교반하였다. H2O (1 mL) 중 과아이오딘산나트륨 (0.237 g, 1.106 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 실온에서 30분 동안 격렬히 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 2 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제 (4g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 15에서 100% 에틸 아세테이트로의 구배 용리)하여 3-((S)-6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)프로판알 (63 mg, 0.192 mmol)을 고체로서 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 2.92분 (조건 C); LC/MS M+1 = 328.
제조예 278C: (5R,7S)-7-((S)-6-(3-이소프로폭시프로필)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온
Figure pct00141
니트로메탄 (1 mL) 중 3-((S)-6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)프로판알 (21 mg, 0.064 mmol), 이소프로폭시트리메틸실란 (0.057 mL, 0.321 mmol), 및 트리에틸실란 (0.051 mL, 0.321 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 0℃에서 염화제2철 (1.040 mg, 6.41 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 실온에서 30분 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (1 mL)과 혼합하고, 에틸 아세테이트 (3 x 1 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켜 (5R,7S)-7-((S)-6-(3-이소프로폭시프로필)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (23 mg, 0.062 mmol)을 고체로서 수득하였다. LC/MS M+1 = 372.
실시예 278:
(5R,7S)-7-((S)-6-(3-이소프로폭시프로필)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (23 mg, 0.062 mmol), 2N 수성 NaOH (0.619 mL, 1.238 mmol), 및 디옥산 (0.5 mL)의 혼합물을 질소 하에 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (4 x 1 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 역상 HPLC (페노메넥스 루나 5μ 30 x 100 mm (악시아); 8분에 걸쳐 30에서 100% 용매 B로의 구배; 용매 A: 10% MeOH: 90% H2O: 0.1% TFA; 용매 B: 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA)를 사용하여 정제하고, 농축시키고, 2N 수성 NaOH를 사용하여 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하여 ((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-(3-이소프로폭시프로필)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올 (21 mg, 0.052 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 3.04분 (조건 C); LC/MS M+1 = 346. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.03-6.93 (m, 3H), 3.55 (dt, J=12.2, 6.1 Hz, 1H), 3.51-3.37 (m, 4H), 3.08-2.93 (m, 1H), 2.89-2.71 (m, 3H), 2.38 (dd, J=16.2, 10.7 Hz, 1H), 2.26 (dd, J=13.0, 7.7 Hz, 1H), 2.04 (br. s., 1H), 1.98-1.60 (m, 7H), 1.56-1.45 (m, 1H), 1.45-1.32 (m, 3H), 1.16 (d, J=6.2 Hz, 6H).
실시예 279
((1R,3S)-1-아미노-3-((R)-6-(3-(옥세탄-3-일옥시)프로필)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올
Figure pct00142
제조예 279A: (5R,7S)-7-((R)-6-(3-히드록시프로필)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온
Figure pct00143
100% 에탄올 (8 mL) 및 디클로로메탄 (2 mL) 중 3-((R)-6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)프로판알 (162 mg, 0.495 mmol) (실시예 278 단계 B)의 교반 용액에 질소 하에 실온에서 NaBH4 (18.72 mg, 0.495 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (1 mL) 및 물 (1 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (4 mL, 2 x 1 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 (5R,7S)-7-((R)-6-(3-히드록시프로필)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4] 노난-2-온 (170 mg, 0.516 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 3.03분 (조건 C); LC/MS M+1 = 330.
제조예 279B: 3-((R)-6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)프로필 4-메틸벤젠술포네이트
Figure pct00144
상기 중간체를 제조예 176A과 동일한 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예 279
3-((R)-6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)프로필 4-메틸벤젠술포네이트 (30 mg, 0.062 mmol) 및 옥세탄-3-올 (0.06 mL, 1.016 mmol)의 교반 혼합물에 질소 하에 0℃에서 포타슘 tert-부톡시드의 1N THF 용액 (0.620 mL, 0.620 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 60℃에서 1시간 동안 교반한 후, 2 N 수성 NaOH (0.310 mL, 0.620 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 농축시켜 THF를 제거하였다. 디옥산 (0.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 70℃에서 15시간 동안 교반하고, 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (4 x 1 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 역상 HPLC (페노메넥스 루나 5μ 30 x 100 mm (악시아); 9분에 걸쳐 20에서 100% 용매 B로의 구배; 용매 A: 10% MeOH: 90% H2O: 0.1% TFA; 용매 B: 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA)를 사용하여 정제하고, 농축시키고, 2N NaOH를 사용하여 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하여 ((1R,3S)-1-아미노-3-((R)-6-(3-(옥세탄-3-일옥시)프로필)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올 (19 mg, 0.045 mmol)을 고체로서 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 2.78분 (조건 C); LC/MS M+1 = 360. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.05-6.87 (m, 3H), 4.81-4.70 (m, 2H), 4.61 (t, J=6.2 Hz, 2H), 4.57-4.48 (m, 1H), 3.37 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.02 (br. s., 1H), 2.90-2.72 (m, 3H), 2.45-2.18 (m, 2H), 2.13-1.61 (m, 10H), 1.56-1.31 (m, 4H).
표 15의 실시예를 실시예 278 및 279의 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 15
Figure pct00145
실시예 286
((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-(2-(피리딘-2-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일) 시클로펜틸)메탄올
Figure pct00146
제조예 286A: 6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르브알데히드
Figure pct00147
제조예 286B 및 286C: (5R,7S)-7-((S)-6-에티닐-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 및 (5R,7S)-7-((R)-6-에티닐-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온.
Figure pct00148
MeOH (3 mL) 중 6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르브알데히드 (718 mg, 2.4 mmol) 및 탄산칼륨 (995 mg, 7.20 mmol)의 혼합물에 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필) 포스포네이트 (0.540 mL, 3.60 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 카트리지 (40 g)에 의해 EtOAc/Hex 구배 (12 CV에 걸쳐 20-100% EtOAc)를 사용하여 정제하여 (5R,7S)-7-6-에티닐-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 580 mg을 수득하였다. 부분입체이성질체 혼합물을 SFC에 의해 키랄팩 IC, 25 X 3 cm ID, 5μm 칼럼을 사용하여 90/10 CO2/MeOH로 85.0 mL/분으로 용리시키면서 분리하였다. 피크 1을 단리하여 (5R,7S)-7-((S)-6-에티닐-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-아자스피로[4.4]노난-2-온 (225 mg, 0.762 mmol)을 수득하였다. 피크 2를 단리하여 (5R,7S)-7-((R)-6-에티닐-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (245 mg, 0.829 mmol)을 수득하였다. 절대 입체화학을 제조예 286B를 제조예 677B로 전환시킴으로써 결정하였다. 키랄 HPLC 분석은 화합물들이 동일한 것을 나타내었으며, 286B를 알키닐 중심에서 S 입체화학으로 할당하였다. 이어서, 제조예 286C를 R 배위로 할당하였다.
실시예 286:
오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 질소 하에 탄산세슘 (66.2 mg, 0.203 mmol) 및 비스(디-tert-부틸(4- 디메틸아미노페닐)포스핀) 디클로로팔라듐(II) (3 mg, 4.24 μmol)을 채웠다. 혼합물을 진공 하에 3회 탈기시키고, 이어서 2-브로모피리딘 (10 μl, 0.105 mmol), (5R,7S)-7-((R)-6-에티닐-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (20 mg, 0.068 mmol), 및 아세토니트릴 (1 mL)을 단계적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 MeOH (2 mL) 중에 용해시켰다. 펄만 촉매 (5 mg, 0.036 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 H2의 풍선 하에 1시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하였다. 다음에, 1N NaOH (2 mL)를 여과물에 첨가하고, 혼합물을 95℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 TFA를 사용하여 산성화시킨 다음, 여과하고, HPLC에 의해 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스 루나 5 마이크로미터 C18 칼럼 (30 x 100 mm); MeCN (0.1% TFA)/물 (0.1% TFA); 15분에 걸쳐 20%-100% 구배; 30 mL/분. 정확한 질량을 갖는 분획을 단리하고, 밤새 동결-건조시켜 ((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-(2-(피리딘-2-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올 (13 mg, 0.033 mmol)을 수득하였다. HPLC 피크 RT = 3.66분 (조건 L) 순도 = 90%. MS (m+1) = 351. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.44 (dd, J=5.1, 0.9 Hz, 1H), 7.77 (td, J=7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J=7.5, 5.1, 1.1 Hz, 1H), 6.99 (s, 3H), 3.62-3.46 (m, 2H), 3.14-2.98 (m, 1H), 2.93 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.89-2.69 (m, 2H), 2.45 (dd, J=16.3, 9.7 Hz, 1H), 2.31 (dd, J=13.2, 6.4 Hz, 1H), 2.12-1.98 (m, 2H), 1.97-1.87 (m, 3H), 1.87-1.72 (m, 4H), 1.63 (t, J=12.5 Hz, 1H), 1.46 (dtd, J=12.8, 10.4, 5.9 Hz, 1H).
표 16의 실시예를 실시예 286의 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 16
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
실시예 305
((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-(2-(피리딘-2-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일) 시클로펜틸)메탄올
Figure pct00153
제조예 305A: (5R,7S)-7-((R)-6-(((1-페닐-1H-테트라졸-5-일)술포닐)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온
Figure pct00154
DMF (10 mL) 중 ((R)-6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (1 g, 2.195 mmol) 및 탄산칼륨 (0.910 g, 6.59 mmol)의 혼합물에 1-페닐-1H-테트라졸-5-티올 (0.782 g, 4.39 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 카트리지 (40 g)에 의해 EtOAc/Hex 구배 (13 CV에 걸쳐 0-100% EtOAc)를 사용하여 정제하여 (5R,7S)-7-((R)-6-(((1-페닐-1H-테트라졸-5-일)티오)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (0.94 g, 2.036 mmol)을 수득하였다. LC/MS M+1 = 462.
0℃에서 과산화수소 (8.32 mL, 81 mmol)에 몰리브데넘산암모늄 4수화물 (0.503 g, 0.407 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 THF (30 mL) 중 (5R,7S)-7-((R)-6-(((1-페닐-1H-테트라졸-5-일)티오)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (0.94 g, 2.036 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (5R,7S)-7-((R)-6-(((1-페닐-1H-테트라졸-5-일)술포닐)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 1 (1 g, 2.026 mmol)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS M+1 = 494.
제조예 305B: (5R,7S)-7-((R)-6-((E)-2-플루오로-5-메톡시스티릴)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온
Figure pct00155
THF 중 2-플루오로-5-메톡시벤즈알데히드 (30.0 mg, 0.194 mmol) 및 (5R,7S)-7-((R)-6-(((1-페닐-1H-테트라졸-5-일)술포닐)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (32 mg, 0.065 mmol)의 혼합물에 KHMDS (0.259 mL, 0.259 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 MeOH로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 HPLC에 의해 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스 루나 5 마이크로미터 C18 칼럼 (30 x 100 mm); MeCN (0.1% TFA)/물 (0.1% TFA); 15분에 걸쳐 20%-100% 구배; 30 mL/분. 정확한 질량을 갖는 분획을 합하고, 밤새 동결-건조시켰다. (5R,7S)-7-((R)-6-((E)-2-플루오로-5-메톡시스티릴)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (6 mg, 0.014 mmol)을 회수하였다. LC/MS M+1 = 422.
실시예 305:
MeOH (2 mL) 중 (5R,7S)-7-((R)-6-((E)-2-플루오로-5-메톡시스티릴)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (6 mg, 0.014 mmol)의 혼합물에 펄만 촉매 (0.5 mg, 3.56 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 수소의 풍선 하에 1시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하였다. 다음에, 1 N NaOH (2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, TFA를 사용하여 산성화시킨 다음, HPLC에 의해 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스 루나 5 마이크로미터 C18 칼럼 (30 x 100 mm); MeCN (0.1% TFA)/물 (0.1% TFA); 15분에 걸쳐 20%-100% 구배; 30 mL/분. 정확한 질량을 갖는 분획을 단리하고, 밤새 동결-건조시켜 (1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-(2-플루오로-5-메톡시페네틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올, TFA (4 mg, 7.66 μmol)를 수득하였다. CD3OD 중 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.03-6.98 (m, 3H), 6.95 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=6.2, 3.1 Hz, 1H), 6.73 (dt, J=8.8, 3.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.71-3.56 (m, 2H), 3.17-3.04 (m, 1H), 2.90 (dd, J=16.6, 4.3 Hz, 1H), 2.85-2.68 (m, 4H), 2.52-2.35 (m, 2H), 2.20-2.08 (m, 1H), 2.07-1.88 (m, 4H), 1.82-1.59 (m, 4H), 1.44 (dtd, J=12.8, 10.4, 6.1 Hz, 1H). MS (m+1) = 398. HPLC 피크 RT = 8.01분 (조건 L) 순도 = 98%.
표 17의 실시예를 실시예 305의 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 17
Figure pct00156
Figure pct00157
실시예 314
((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-(5-메톡시-5-메틸헥실)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올
Figure pct00158
MeOH (10 mL) 중 (5R,7S)-7-((S)-6-(5-메틸헥스-4-엔-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (20 mg, 0.054 mmol)의 혼합물에 아세트산제2수은 (26.0 mg, 0.082 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, LCMS는 Hg 부가물로서의 목적 생성물의 질량을 갖는 신규한 피크로의 거의 완전한 전환을 나타내었다. 수산화나트륨 (0.5 mL, 0.500 mmol) 중 수소화붕소나트륨 (10.29 mg, 0.272 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하여 Hg를 제거하였다. 혼합물을 여과하여 고체를 제거하였다. 다음에, 추가의 1N NaOH를 여과물에 첨가하고, 혼합물을 95℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, TFA를 사용하여 산성화시킨 다음, HPLC에 의해 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스 루나 5 마이크로미터 C18 칼럼 (30 x 100 mm); MeCN (0.1% TFA)/물 (0.1% TFA); 15분에 걸쳐 20%-100% 구배; 30 mL/분. 정확한 질량을 갖는 분획을 단리하고, 밤새 동결-건조시켜 ((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-(5-메톡시-5-메틸헥실)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올, TFA (10 mg, 0.019 mmol)를 수득하였다. HPLC 피크 RT = 7.62분 (조건 L) MS (m+1) = 374. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.03-6.96 (m, 3H), 3.72-3.55 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.15-3.04 (m, 1H), 2.89-2.73 (m, 3H), 2.48-2.31 (m, 2H), 2.19-2.05 (m, 1H), 2.03-1.88 (m, 4H), 1.81-1.62 (m, 2H), 1.59-1.49 (m, 2H), 1.48-1.29 (m, 7H), 1.17 (s, 6H).
실시예 315
((1R,3S)-1-아미노-3-((R)-6-(4-이소프로폭시부틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일) 시클로펜틸)메탄올
Figure pct00159
니트로메탄 (1 mL) 중 4-((R)-6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)부탄알 (27 mg, 0.079 mmol), 이소프로폭시트리메틸실란 (0.070 mL, 0.395 mmol), 및 트리에틸실란 (0.063 mL, 0.395 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 0℃에서 염화제2철 (1.283 mg, 7.91 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (1 mL)과 혼합하고, 에틸 아세테이트 (3 x 1 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 MeOH/DMSO (1:1) 중에 용해시키고, 95℃에서 1N NaOH로 밤새 처리하였다. LCMS는 완전한 가수분해를 나타내었다. 혼합물을 TFA를 사용하여 산성화시킨 다음, 여과하고, HPLC에 의해 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스 루나 5 마이크로미터 C18 칼럼 (30 x 100 mm); MeCN (0.1% TFA)/물 (0.1% TFA); 15분에 걸쳐 20%-100% 구배; 30 mL/분. 정확한 질량을 갖는 분획을 단리하고, 밤새 동결-건조시켜 ((1R,3S)-1-아미노-3-((R)-6-(4-이소프로폭시부틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올, TFA (25 mg, 0.048 mmol)를 수득하였다. MS (m+1) = 360. HPLC 피크 RT = 7.48분 (조건 L). 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.03-6.95 (m, 3H), 3.74-3.56 (m, 3H), 3.48 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.18-3.03 (m, 1H), 2.93-2.71 (m, 3H), 2.49-2.31 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 1H), 2.03-1.87 (m, 4H), 1.73 (t, J=12.8 Hz, 2H), 1.58 (q, J=6.5 Hz, 2H), 1.54-1.45 (m, 2H), 1.45-1.30 (m, 3H), 1.17 (d, J=6.2 Hz, 6H).
실시예 316
((1R,3S)-1-아미노-3-((6S)-6-(5-메톡시헥실)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일) 시클로펜틸)메탄올
Figure pct00160
MeOH (1 mL) 중 (5R,7S)-7-((S)-6-(헥스-5-엔-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (38 mg, 0.107 mmol)의 혼합물에 아세트산제2수은 (34.3 mg, 0.107 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, LCMS에 의해 확인하였다. LCMS는 목적 생성물 질량 플러스 Hg를 나타내었다. 1M 수산화나트륨 (1.075 mL, 1.075 mmol) 중 수소화붕소나트륨 (20.33 mg, 0.537 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 고체를 제거하였다. 이어서, 여과물을 1N NaOH/MeOH 중에서 95℃에서 밤새 가열하고, 냉각시키고, TFA를 사용하여 산성화시킨 다음, HPLC에 의해 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스 루나 5 마이크로미터 C18 칼럼 (30 x 100 mm); MeCN (0.1% TFA)/물 (0.1% TFA); 15분에 걸쳐 20%-100% 구배; 30 mL/분. 정확한 질량을 갖는 분획을 단리하고, 밤새 동결-건조시켜 ((1R,3S)-1-아미노-3-((6S)-6-(5-메톡시헥실)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸) 메탄올, TFA (18 mg, 0.037 mmol)를 수득하였다. HPLC 피크 RT = 7.69/ 분 (조건 L) MS (m+1) = 360. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.03-6.96 (m, 3H), 3.72-3.56 (m, 2H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.18-3.03 (m, 1H), 2.91-2.74 (m, 3H), 2.49-2.30 (m, 2H), 2.18-2.05 (m, 1H), 2.03-1.87 (m, 4H), 1.80-1.64 (m, 2H), 1.56 (d, J=3.7 Hz, 1H), 1.50-1.27 (m, 8H), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 3H).
실시예 317 내지 322
(1-아미노-3-(6-헥실-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-일)시클로펜틸)메탄올
Figure pct00161
제조예 317A: 8-헥실리덴-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸
Figure pct00162
THF (100 mL) 중 헥실트리페닐포스포늄, 아이오다이드 염 (25.6 g, 54 mmol)의 혼합물에 LiHMDS (60 mL, 60.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, THF (100 mL) 중 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온 (8.43 g, 54.0 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 카트리지 (120 g)에 의해 EtOAc/Hex 구배 (4 CV 동안 100% 헥산에 이어서 6 CV에 걸쳐 0-30% EtOAc)를 사용하여 정제하였다. 생성물을 갖는 분획을 단리하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켰다. 8-헥실리덴-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 3.5 g을 회수하였다.
제조예 317B: 4-헥실시클로헥사논
Figure pct00163
MeOH (30 mL) 중 8-헥실리덴-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 (3.5 g, 15.60 mmol)의 혼합물에 펄만 촉매 (0.219 g, 1.560 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 psi에서 2시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 아세톤 중에 용해시키고, 1N HCl (각각 20 ml)로 처리하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-헥실시클로헥사논 (2.8 g, 15.36 mmol)을 수득하였다.
제조예 317C: 6-헥실-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-올
Figure pct00164
톨루엔 (100 mL) 중 4-헥실시클로헥사논 (2.8 g, 15.36 mmol), 피롤리딘 (1.397 mL, 16.89 mmol), 및 p-톨루엔술폰산 1수화물 (0.088 g, 0.461 mmol)의 혼합물에 분자체를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 제거하였다. 이 물질을 스테인레스강 압력 용기에 들은 MeOH (30 mL) 중에 용해시켰다. 용기를 -78℃로 냉각시키고, 암모니아를 10분 동안 버블링하였다. 메틸 프로피올레이트 (3.87 mL, 46.1 mmol)를 첨가하고, 용기를 밀봉하고, 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시킨 다음, 환기시키고, 개방하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 카트리지 (80 g)에 의해 20% MeOH/DCM:DCM 구배 (15 CV에 걸쳐 0-50% 20% MeOH/DCM)를 사용하여 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 6-헥실-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-올 (2.5 g, 10.71 mmol)을 수득하였다.
제조예 317D: 2-브로모-6-헥실-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린 (이성질체 1 및 2)
Figure pct00165
톨루엔 (5 mL) 중 6-헥실-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-올 (580 mg, 2.486 mmol) 및 삼브로민화인 (4.97 mL, 4.97 mmol)의 혼합물에 옥시브로민화인 (713 mg, 2.486 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3일 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 얼음에 부었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 카트리지 (40 g)에 의해 EtOAc/Hex 구배 (12 CV에 걸쳐 0-50% EtOAc)를 사용하여 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 2-브로모-6-헥실-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린 (300 mg, 1.013 mmol)을 수득하였다.
제조예 317E1 및 317E2: 3-(6-헥실-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-일)시클로펜트-2-에논 (이성질체 1 및 2)
Figure pct00166
THF (5 mL) 중 2-브로모-6-헥실-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린 (885 mg, 2.99 mmol)의 혼합물에 n-BuLi (2.80 mL, 4.48 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 다음에, 3-에톡시시클로펜트-2-에논 (1.774 mL, 14.94 mmol) 및 염화란타넘 (1465 mg, 5.97 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온되도록 하였다. 3시간 후, 반응물을 물로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 카트리지 (80 g)에 의해 EtOAc/Hex 구배 (20 CV에 걸쳐 0-30% EtOAc)를 사용하여 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 3-(6-헥실-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-일)시클로펜트-2-에논 440 mg을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.57-7.42 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 3.18 (dd, J=5.0, 2.5 Hz, 3H), 3.07-2.86 (m, 2H), 2.62 (dt, J=5.0, 2.4 Hz, 2H), 2.49 (dd, J=16.9, 10.3 Hz, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.80 (br. s., 1H), 1.54 (dtd, J=13.2, 11.0, 5.5 Hz, 1H), 1.42 (br. s., 4H), 1.33 (br. s., 6H), 1.00-0.82 (m, 3H). 이성질체를 SFC에 의해 키랄팩 AD-H, 25 X 3 cm ID, 5μm 칼럼을 사용하여 70/30 CO2/MeOH로 85.0 mL/분으로 용리시키면서 분리하였다. 2종의 분획을 회수하고, 이를 농축시키고, 진공 하에 건조시켰다. 이성질체 1: 3-(6-헥실-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-일)시클로펜트-2-에논 (210 mg, 0.706 mmol)을 회수하였다. 이성질체 2: 3-(6-헥실-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-일)시클로펜트-2-에논 (210 mg, 0.706 mmol)을 회수하였다.
제조예 317F1 및 317F2:
Figure pct00167
MeOH (10 mL) 및 아세트산 (1 mL) 중 3-(6-헥실-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-일)시클로펜트-2-에논 (210 mg, 0.706 mmol) (이성질체 1; 제조예 317E1)의 혼합물에 펄만 촉매 (50 mg, 0.356 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2의 풍선 하에 수소화시켰다. 3시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 이성질체를 SFC에 의해 키랄팩 IA-H, 25 X 2.1 cm ID, 5μm 칼럼을 사용하여 95/5 CO2 / MeOH-ACN 1-1로 50.0 mL/분으로 용리시키면서 분리하였다. 2종의 분획을 회수하고, 이를 농축시키고, 진공 하에 건조시켰다. 이성질체 1A; 45 mg을 회수하였으며; NMR은 목적 생성물과 일치하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.37-7.25 (m, 1H), 6.94 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.61-3.43 (m, 1H), 3.04-2.76 (m, 3H), 2.74-2.53 (m, 2H), 2.52-2.21 (m, 4H), 2.21-2.08 (m, 1H), 2.08-1.95 (m, 1H), 1.87-1.60 (m, 2H), 1.58-1.44 (m, 1H), 1.44-1.21 (m, 9H), 1.01-0.81 (m, 3H). 이성질체 1B; 33 mg을 회수하였으며; NMR은 목적 생성물과 일치하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.31 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.60-3.44 (m, 1H), 3.03-2.75 (m, 3H), 2.71-2.54 (m, 2H), 2.54-2.34 (m, 3H), 2.34-2.22 (m, 1H), 2.22-2.09 (m, 1H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.85-1.66 (m, 2H), 1.60-1.44 (m, 1H), 1.44-1.23 (m, 9H), 0.97-0.86 (m, 3H).
제조예 317G1 및 317G2: 메틸 1-아미노-3-(6-헥실-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-일)시클로펜탄카르복실레이트 (이성질체 1 및 2)
DCM (5 mL) 중 3-(6-헥실-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-일)시클로펜타논 (45 mg, 0.150 mmol), 염화암모늄 (40.2 mg, 0.751 mmol), 및 시안화나트륨 (36.8 mg, 0.751 mmol)의 혼합물에 MeOH 중 암모니아 (0.429 mL, 3.01 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 3일 동안 교반하였다. LCMS 분석에 의해 제시된 바와 같이 반응은 완결되지 않았다. 추가의 시안화나트륨 (36.8 mg, 0.751 mmol) 및 염화암모늄 (40.2 mg, 0.751 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 1일 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 디옥산 (1 mL)에 이어서 아세트산 (1 mL) 중에 용해시키고, 진한 HCl (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시킨 다음, 조 물질을 MeOH 중에 용해시켰다. HCl (g)을 5분 동안 버블링하였다. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. LCMS는 목적 메틸 에스테르로의 전환을 나타내었다. 혼합물을 농축 건조시키고, HPLC에 의해 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스 루나 5 마이크로미터 C18 칼럼 (30 x 100 mm); MeCN (0.1% TFA)/물 (0.1% TFA); 15분에 걸쳐 20%-100% 구배; 30 mL/분. 정확한 질량을 갖는 분획을 단리하고, 밤새 동결-건조시켰다. 메틸 1-아미노-3-(6-헥실-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-일)시클로펜탄카르복실레이트, TFA (37 mg, 0.078 mmol)를 회수하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.33-8.06 (m, 1H), 7.91-7.62 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.90-3.79 (m, 1H), 3.28-2.98 (m, 3H), 2.90 (dd, J=13.9, 7.7 Hz, 1H), 2.79-2.40 (m, 4H), 2.38-2.08 (m, 3H), 1.85 (br. s., 1H), 1.69-1.51 (m, 1H), 1.52-1.24 (m, 10H), 1.06-0.83 (m, 3H). 이성질체를 SFC에 의해 키랄팩 OZ-H, 25 X 3 cm ID, 5μm 칼럼을 사용하여 65/35 CO2/MeOH w/0.1% DEA로 85.0 mL/분으로 용리시키면서 분리하였다. 2종의 분획을 회수하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켰다. 이성질체 1: 메틸 1-아미노-3-(6-헥실-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-일)시클로펜탄카르복실레이트, TFA (15 mg, 0.032 mmol). 이성질체 2: 메틸 1-아미노-3-(6-헥실-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-일)시클로펜탄카르복실레이트 (18 mg, 0.050 mmol).
실시예 317:
MeOH (3 mL) 중 메틸 1-아미노-3-(6-헥실-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-일) 시클로펜탄카르복실레이트, TFA (15 mg, 0.032 mmol) (이성질체 1; 제조예 317G1)의 혼합물에 수소화붕소나트륨 (7.21 mg, 0.190 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 물로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 TFA/MeCN으로 연화처리한 다음, 여과하였다. 여과물을 HPLC에 의해 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스 루나 5 마이크로미터 C18 칼럼 (30 x 100 mm); MeCN (0.1% TFA)/물 (0.1% TFA); 15분에 걸쳐 10%-100% 구배; 30 mL/분. 정확한 질량을 갖는 분획을 단리하고, 밤새 동결-건조시켜 (1-아미노-3-(6-헥실-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-일)시클로펜틸)메탄올, 2 TFA (12.6 mg, 0.021 mmol)를 수득하였다. CD3OD 중 1H NMR은 목적 생성물과 일치하였다 (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.21 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.80 (ddd, J=10.7, 7.5, 3.3 Hz, 1H), 3.75-3.63 (m, 2H), 3.28-3.01 (m, 3H), 2.56 (dd, J=17.2, 10.6 Hz, 1H), 2.48-2.25 (m, 3H), 2.22-2.08 (m, 2H), 2.07-1.89 (m, 2H), 1.89-1.77 (m, 1H), 1.59 (dtd, J=13.3, 11.0, 5.8 Hz, 1H), 1.47 (d, J=3.1 Hz, 4H), 1.36 (d, J=3.1 Hz, 6H), 1.00-0.88 (m, 3H); HPLC 체류 시간 = 6.81분 (조건 L); LC/MS M+1 = 331.
표 18의 실시예 318-322를 실시예 317의 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 18
Figure pct00168
실시예 326 내지 329
5-(3-아미노-3-(히드록시메틸)시클로펜틸)-2-(3-페닐프로필)이소인돌린-1-온
Figure pct00169
제조예 326A: 6-브로모-2-(펜틸옥시)퀴놀린
Figure pct00170
EtOH (15 mL) 중 메틸 4-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트 (2.000 g, 6.49 mmol) 및 3-페닐-1-프로필아민 (1.016 mL, 7.14 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (1.346 g, 9.74 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 오일을 80g 실리카 겔 카트리지에 의해 30-60% EtOAc/헥산 구배를 사용하여 정제하여 5-브로모-2-(3-페닐프로필)이소인돌린-1-온 (1.43 g, 4.33 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.77-7.71 (m, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.35-7.26 (m, 2H), 7.24-7.15 (m, 3H), 4.35 (s, 2H), 3.69 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.79-2.66 (m, 2H), 2.13-1.96 (m, 2H).
실시예 326 내지 329:
교반용 막대를 갖춘 오븐 건조된 마이크로웨이브 바이알에 5-브로모-2-(3-페닐프로필)이소인돌린-1-온 (750 mg, 2.271 mmol), 에틸 1-((디페닐메틸렌) 아미노)시클로펜트-3-엔카르복실레이트 (1233 mg, 3.86 mmol), 아세트산팔라듐(II) (102 mg, 0.454 mmol), 트리페닐포스핀 (238 mg, 0.908 mmol), 아세트산칼륨 (446 mg, 4.54 mmol) 및 DMA (20 mL)를 채웠다. 혼합물을 질소로 10분 동안 폭기하였다. 용액을 CEM 마이크로웨이브: 140℃에서 60분에 의해 가공하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 카트리지 (80 g)에 의해 EtOAc/Hex 구배 (20분에 걸쳐 0-100% EtOAc)를 사용하여 정제하여 물질 825 mg을 수득하였다. 이 잔류물을 에테르 (20 mL) 중에 용해시키고, 6N HCl로 30분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이 잔류물을 에탄올 (20 mL) 중에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 (859 mg, 22.71 mmol)을 수시간에 걸쳐 출발 물질이 남아있지 않을 때까지 조금씩 첨가하였다. 반응물을 1N HCl로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 10% Pd/C를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2의 풍선 하에 1시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, HPLC에 의해 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스 루나 5 마이크로미터 C18 칼럼 (30 x 100 mm); MeCN(0.1% TFA)/ 물 (0.1% TFA); 10분에 걸쳐 30%-100% 구배; 30 mL/분. 정확한 질량을 갖는 분획을 단리하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 세척하고, EtOAc로 2회 역추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 5-(3-아미노-3-(히드록시메틸) 시클로펜틸)-2-(3-페닐프로필)이소인돌린-1-온 275 mg을 수득하였다. 개별 이성질체를 SFC 조건 (CO2 중 0.5% DEA 포함 20% MeOH) 하에 키랄팩® AD-H 칼럼을 사용하여 분리하였다.
실시예 326 (33 mg) HPLC 체류 시간 = 5.55분 (조건 H); LC/MS M+1 = X; 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.78 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.38-7.27 (m, 5H), 7.25-7.16 (m, 3H), 4.34 (s, 2H), 3.68 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.52 (d, J=5.9 Hz, 2H), 2.16-1.87 (m, 8H), 1.83-1.66 (m, 2H), 1.66-1.52 (m, 1H).
실시예 327 (105 mg) HPLC 체류 시간 = 5.61분 (조건 H); LC/MS M+1 = X; 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.25-7.16 (m, 3H), 4.34 (s, 2H), 3.68 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.56 (br. s., 2H), 3.20 (t, J=7.5 Hz, 1H), 2.77-2.61 (m, 2H), 2.45-2.31 (m, 1H), 2.21-2.08 (m, 1H), 2.08-1.90 (m, 3H), 1.83 (br. s., 2H), 1.65 (t, J=12.0 Hz, 1H).
실시예 328 (25 mg) HPLC 체류 시간 = 5.47분 (조건 H); LC/MS M+1 = X; 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.78 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 4H), 7.25-7.17 (m, 3H), 4.34 (s, 2H), 3.68 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.52 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.36 (dd, J=10.1, 4.2 Hz, 1H), 2.80-2.63 (m, 2H), 2.14-1.91 (m, 5H), 1.88-1.67 (m, 2H), 1.62 (dd, J=12.7, 5.2 Hz, 1H).
실시예 329 (100 mg) HPLC 체류 시간 = 5.60분 (조건 H); LC/MS M+1 = X; 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.77 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.23-7.14 (m, 3H), 4.33 (s, 2H), 3.67 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.48 (d, J=8.6 Hz, 2H), 3.19 (t, J=7.6 Hz, 1H), 2.34 (dd, J=12.8, 8.1 Hz, 1H), 2.21-1.88 (m, 6H), 1.87-1.64 (m, 2H), 1.54 (t, J=11.8 Hz, 1H).
이성질체의 절대 입체화학은 결정되지 않았다.
실시예 330 내지 332
5-(3-아미노-3-(히드록시메틸)시클로펜틸)-3,3-디메틸-2-(3-페닐프로필)이소인돌린-1-온
Figure pct00171
제조예 330A: 5-메톡시-3,3-디메틸이소인돌린-1-온
Figure pct00172
0℃에서 톨루엔 (200 mL) 중 2-(3-메톡시페닐)-2-메틸프로판산 (13.01 g, 67 mmol) 및 Et3N (9.34 mL, 67.0 mmol)의 혼합물에 디페닐포스포릴 아지드 (14.40 mL, 67.0 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 30분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이 조 잔류물을 DCE (100 mL) 중에 용해시키고, 0℃에서 DCE (300 mL) 중 염화철(III) (23.91 g, 147 mmol)의 슬러리에 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 1M 타르타르산 용액으로 희석하고, 30분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리한 다음, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 카트리지 (40 g)에 의해 EtOAc/Hex 구배 (11 CV에 걸쳐 40-100% EtOAc에 이어서 생성물이 완전히 용리될 때까지 100% EtOAc에서 유지)를 사용하여 정제하여 5-메톡시-3,3-디메틸이소인돌린-1-온 4.9 g을 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 0.87분 (조건 G); LC/MS M+1 = 192; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.74 (1 H, d, J=7.70 Hz), 7.40 (1 H, br. s.), 6.97 (1 H, d, J=7.48 Hz), 6.87 (1 H, br. s.), 3.90 (3 H, br. s.), 1.55 (6 H, br. s.).
제조예 330B: 5-메톡시-3,3-디메틸-2-(3-페닐프로필)이소인돌린-1-온
Figure pct00173
DMF (50 mL) 중 5-메톡시-3,3-디메틸이소인돌린-1-온 (1.8 g, 9.41 mmol)의 혼합물에 수소화나트륨 (0.565 g, 14.12 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 80℃로 1시간 동안 가열하고, 이어서 3-아이오도프로필)벤젠 (3.03 mL, 18.83 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 반응은 완결되지 않았다. 추가의 수소화나트륨 (0.565 g, 14.12 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 가열하였다. 반응은 여전히 완결되지 않았다. 추가의 수소화나트륨 (0.565 g, 14.12 mmol)을 첨가하고, 가열을 추가로 4시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaCl로 2회 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 카트리지 (40 g)에 의해 EtOAc/Hex 구배 (13 CV에 걸쳐 0-100% EtOAc)를 사용하여 정제하여 5-메톡시-3,3-디메틸-2-(3-페닐프로필)이소인돌린-1-온 850 mg을 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 1.00분 (조건 G); LC/MS M+1 = 310; 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.46-7.14 (m, 5H), 6.96 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.75 (td, J=7.8, 5.4 Hz, 2H), 2.16-2.02 (m, 2H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.46 (s, 3H). MS (m+1) = 310.
제조예 330C: 5 5-히드록시-3,3-디메틸-2-(3-페닐프로필)이소인돌린-1-온
Figure pct00174
DCM (부피: 10 mL) 중 5-메톡시-3,3-디메틸-2-(3-페닐프로필)이소인돌린-1-온 (850 mg, 2.75 mmol)의 혼합물에 DCM 중 BBr3 (5.49 mL, 5.49 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. DCM을 첨가하고, 고체 물질이 침전하였다. 혼합물을 냉장고 내에 1시간 동안 두었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 5-히드록시-3,3-디메틸-2-(3-페닐프로필)이소인돌린-1-온 450 mg을 황갈색 고체로서 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 0.87분 (조건 G); LC/MS M+1 = 296; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.08 (1 H, s), 7.43 (1 H, d, J=8.14 Hz), 7.13-7.35 (5 H, m), 6.92 (1 H, d, J=1.98 Hz), 6.82 (1 H, dd, J=8.25, 2.09 Hz), 3.36-3.41 (2 H, m), 2.60-2.73 (2 H, m), 1.80-1.98 (2 H, m), 1.39 (6 H, s). MS (m+1) = 295.
제조예 330D: 3,3-디메틸-1-옥소-2-(3-페닐프로필)이소인돌린-5-일 트리플루오로메탄술포네이트
Figure pct00175
DCM 중 5-히드록시-3,3-디메틸-2-(3-페닐프로필)이소인돌린-1-온 (440 mg, 1.490 mmol) 및 피리딘 (361 μl, 4.47 mmol)의 혼합물에 트리플산 무수물 (377 μl, 2.234 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3,3-디메틸-1-옥소-2-(3-페닐프로필)이소인돌린-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 600 mg을 수득하였으며, 이를 즉시 후속 단계에 사용하였다. HPLC 체류 시간 = 1.09분 (조건 G); LC/MS M+1 = 428.
제조예 330E: 에틸 4-(3,3-디메틸-1-옥소-2-(3-페닐프로필)이소인돌린-5-일)-1-(디페닐메틸렌아미노)시클로펜트-2-엔카르복실레이트
Figure pct00176
교반용 막대를 갖춘 오븐 건조된 마이크로웨이브 바이알에 3,3-디메틸-1-옥소-2-(3-페닐프로필)이소인돌린-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 (662 mg, 1.550 mmol), 에틸 1-((디페닐메틸렌)아미노)시클로펜트-3-엔카르복실레이트 (330 mg, 1.033 mmol), 아세트산팔라듐(II) (46.4 mg, 0.207 mmol), 트리페닐포스핀 (108 mg, 0.413 mmol), 아세트산칼륨 (203 mg, 2.066 mmol) 및 DMA (4 mL)를 채웠다. 혼합물을 질소로 10분 동안 폭기하였다. 용액을 CEM 마이크로웨이브: 140℃에서 60분에 의해 가공하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 카트리지 (80 g)에 의해 EtOAc/Hex 구배 (20분에 걸쳐 0-100% EtOAc)를 사용하여 정제하여 에틸 4-(3,3-디메틸-1-옥소-2-(3-페닐프로필)이소인돌린-5-일)-1-(디페닐메틸렌아미노)시클로펜트-2-엔카르복실레이트 330 mg을 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 1.05분 (조건 G); LC/MS M+1 = 597.
실시예 330 내지 332:
에테르 (10 mL) 중 에틸 4-(3,3-디메틸-1-옥소-2-(3-페닐프로필)이소인돌린-5-일)-1-((디페닐메틸렌)아미노)시클로펜트-2-엔카르복실레이트 (330 mg, 0.553 mmol)의 혼합물에 6N HCl (5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이 잔류물을 MeOH (10.00 mL) 중에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 (105 mg, 2.76 mmol)을 첨가하였다. 추가의 수소화붕소나트륨 (105 mg, 2.76 mmol)을 LCMS가 출발 물질의 완전한 전환을 나타낼 때까지 첨가하였다. 반응물을 1N HCl로 켄칭한 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, Pd/C (58.8 mg, 0.553 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2의 풍선 하에 1시간 동안 수소화시킨 다음, 여과하고, HPLC에 의해 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스 루나 5 마이크로미터 C18 칼럼 (30 x 100 mm); MeCN (0.1% TFA)/물 (0.1% TFA); 15분에 걸쳐 20%-100% 구배; 30 mL/분. 5-(3-아미노-3-(히드록시메틸) 시클로펜틸)-3,3-디메틸-2-(3-페닐프로필)이소인돌린-1-온 100 mg을 회수하였다. 개별 이성질체를 SFC 조건 (CO2 중 0.5% DEA 포함 15% MeOH/IPA (1:1)) 하에 키랄팩® AS-H 칼럼을 사용하여 분리하였다.
실시예 330: 분획 1 (4 mg, 2종의 이성질체의 혼합물) HPLC 체류 시간 = 6.98분 (조건 H); LC/MS M+1 = 393; 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.77-7.64 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.47-7.38 (m, 1H), 7.35-7.23 (m, 4H), 7.22-7.14 (m, 1H), 3.81-3.61 (m, 2H), 3.55-3.45 (m, 3H), 2.74 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.36-2.18 (m, 2H), 2.11-2.00 (m, 3H), 1.99-1.76 (m, 3H), 1.50 (s, 6H).
실시예 331: 분획 2 (13 mg, 호모키랄) HPLC 체류 시간 = 7.02분 (조건 H); LC/MS M+1 = 393; 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.67 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48-7.39 (m, 1H), 7.34-7.24 (m, 4H), 7.23-7.11 (m, 1H), 3.60-3.42 (m, 4H), 3.24 (ddd, J=11.2, 7.1, 4.0 Hz, 1H), 2.74 (t, J=7.7 Hz, 2H), 2.31 (dd, J=13.0, 7.7 Hz, 1H), 2.18-1.97 (m, 4H), 1.92-1.71 (m, 2H), 1.68-1.56 (m, 1H), 1.49 (s, 6H), MS (m+1) = 393.
실시예 332: 분획 3 (17 mg, 호모키랄) HPLC 체류 시간 = 6.99분 (조건 H); LC/MS M+1 = 393; 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.67 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (dd, J=7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.33-7.23 (m, 4H), 7.22-7.15 (m, 1H), 3.57-3.44 (m, 4H), 3.23 (ddd, J=10.9, 7.4, 3.7 Hz, 1H), 2.74 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.31 (dd, J=13.1, 7.8 Hz, 1H), 2.15-1.97 (m, 4H), 1.89-1.69 (m, 2H), 1.67-1.56 (m, 1H), 1.49 (s, 6H), MS (m+1) = 393. 이성질체의 절대 입체화학은 결정되지 않았다.
실시예 333 내지 335
1-(6-(3-아미노-3-(히드록시메틸)시클로펜틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)헥산-1-온
Figure pct00177
제조예 333A: 3-(이소퀴놀린-6-일)시클로펜타논
Figure pct00178
DMF (50 mL) 중 6-브로모이소퀴놀린 (2 g, 9.61 mmol), 시클로펜트-2-엔올 (2.021 g, 24.03 mmol), 및 아세트산칼륨 (2.83 g, 28.8 mmol)의 혼합물에 테트라부틸암모늄 클로라이드 (2.67 g, 9.61 mmol) 및 아세트산팔라듐(II) (0.216 g, 0.961 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 탈기한 다음, 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 카트리지 (80 g)에 의해 EtOAc/Hex 구배 (10 CV에 걸쳐 20-100% EtOAc)를 사용하여 정제하여 3-(이소퀴놀린-6-일)시클로펜타논 750 mg을 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 0.52분 (조건 H); LC/MS M+1 = 212. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.92 (dd, J=4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.22-8.08 (m, 2H), 7.74-7.61 (m, 2H), 7.43 (dd, J=8.4, 4.2 Hz, 1H), 3.65 (tt, J=10.7, 6.9 Hz, 1H), 2.80 (dd, J=18.3, 7.7 Hz, 1H), 2.66-2.30 (m, 4H), 2.20-2.02 (m, 1H).
제조예 333B: 7-(이소퀴놀린-6-일)-1,3-디아자스피로[4.4]노난-2,4-디온
Figure pct00179
압력 용기에 들은 EtOH (20 mL) 및 물 (10 mL) 중 3-(이소퀴놀린-6-일)시클로펜타논 (820 mg, 3.88 mmol) 및 시안화칼륨 (379 mg, 5.82 mmol)의 혼합물에 시안화칼륨 (379 mg, 5.82 mmol)을 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 환기시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 7-(이소퀴놀린-6-일)-1,3-디아자스피로[4.4]노난-2,4-디온 890 mg을 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 0.65분 (조건 G); LC/MS M+1 = 393. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (d, J=12.3 Hz, 1H), 8.86 (dd, J=4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.36-8.25 (m, 1H), 7.99 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J=16.5, 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=8.4, 4.2 Hz, 1H), 3.65-3.39 (m, 1H), 2.56 (dd, J=13.6, 8.1 Hz, 1H), 2.41-2.08 (m, 3H), 2.03-1.78 (m, 2H).
제조예 333C: 메틸 1-아미노-3-(이소퀴놀린-6-일)시클로펜탄카르복실레이트
Figure pct00180
MeOH (20 mL) 중 7-(이소퀴놀린-6-일)-1,3-디아자스피로[4.4]노난-2,4-디온 (890 mg, 3.16 mmol)의 혼합물에 2N NaOH를 첨가하였다. 2일 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 건조시켰다. 조 생성물을 MeOH 중에 현탁시켰다. HCl (g)을 15분 동안 버블링한 다음, 반응 혼합물을 80℃에서 가열하였다. 용매를 진공 하에 부분적으로 제거한 다음, 혼합물을 여과하고, HPLC에 의해 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스 루나 C18 5 마이크로미터 칼럼 (250 x 30 mm); 10-100% MeCN/물 (0.1% TFA); 25분 구배; 30 mL/분. 메틸 1-아미노-3-(이소퀴놀린-6-일)시클로펜탄카르복실레이트 750 mg을 회수하였다. HPLC 체류 시간 = 0.43분 (조건 G); LC/MS M+1 = 271.
제조예 333D: 메틸 1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(이소퀴놀린-6-일) 시클로펜탄카르복실레이트
Figure pct00181
아세토니트릴 (10 mL) 중 메틸 1-아미노-3-(이소퀴놀린-6-일)시클로펜탄카르복실레이트 및 DIEA (1.022 mL, 5.85 mmol)의 혼합물에 (Boc)2O (1.359 mL, 5.85 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 카트리지 (24 g)에 의해 EtOAc/Hex 구배 (12 CV에 걸쳐 0-100% EtOAc)를 사용하여 정제하였다. 메틸 1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(이소퀴놀린-6-일)시클로펜탄카르복실레이트 380 mg을 회수하였다. HPLC 체류 시간 = 0.72분 (조건 G); LC/MS M+1 = 371. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.88 (dd, J=4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.09 (dd, J=18.3, 8.8 Hz, 2H), 7.73-7.63 (m, 2H), 7.39 (dd, J=8.3, 4.3 Hz, 1H), 5.36-5.02 (m, 1H), 3.81 (d, J=3.1 Hz, 3H), 3.68-3.43 (m, 1H), 2.67-2.25 (m, 3H), 2.21-1.80 (m, 3H), 1.47 (d, J=5.1 Hz, 9H).
제조예 333E: 메틸 1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일) 시클로펜탄카르복실레이트
Figure pct00182
아세트산 (10 mL) 중 메틸 1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(이소퀴놀린-6-일) 시클로펜탄카르복실레이트 (280 mg, 0.756 mmol)의 혼합물에 산화백금(IV) (17.16 mg, 0.076 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 파르 진탕기 상에서 40 PSI의 수소 하에 2시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 혼합물을 농축시켜 메틸 1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)시클로펜탄카르복실레이트 200 mg을 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 0.70분 (조건 G); LC/MS M+1 = 375.
제조예 333F: 메틸 1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(2-헥사노일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)시클로펜탄카르복실레이트
Figure pct00183
DCM (5 mL) 중 메틸 1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)시클로펜탄카르복실레이트 (200 mg, 0.534 mmol) 및 DIEA (200 μl, 1.145 mmol)의 혼합물에 헥사노일 클로라이드 (74.7 μl, 0.534 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 카트리지 (24 g)에 의해 EtOAc/Hex 구배 (13CV에 걸쳐 0-100% EtOAc)를 사용하여 정제하였다. 메틸 1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(2-헥사노일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)시클로펜탄카르복실레이트 140 mg을 회수하였다. HPLC 체류 시간 = 1.12분 (조건 G); LC/MS M+1 = 473.
실시예 333 내지 335:
DCM (2 mL) 중 메틸 1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(2-헥사노일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)시클로펜탄카르복실레이트 (140 mg, 0.296 mmol)의 혼합물에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 Boc 기의 완전한 제거를 나타내었다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, MeOH (5 mL)를 첨가하고, 이어서 수소화붕소나트륨 (56.0 mg, 1.481 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 1시간 후, 추가의 수소화붕소나트륨 (112.0 mg, 3.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 물로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. HPLC 조건: 페노메넥스 루나 5 마이크로미터 C18 칼럼 (30 x 100 mm); MeCN (0.1% TFA)/물 (0.1% TFA); 15분에 걸쳐 10%-100% 구배; 30 mL/분. 1-(6-(3-아미노-3-(히드록시메틸)시클로펜틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)헥산-1-온 44 mg을 회수하였다. 개별 이성질체를 SFC 조건 (CO2 중 0.1% DEA 포함 15% MeOH) 하에 키랄팩® AS-H 칼럼을 사용하여 분리하였다.
실시예 333: 이성질체 1 (9 mg, 라세미) HPLC 체류 시간 = 6.60분 (조건 H); LC/MS M+1 = 393. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.17 (br. s., 3H), 3.77 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.58-3.43 (m, 2H), 3.10 (tt, J=11.3, 7.2 Hz, 1H), 2.73 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.54 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.29 (dd, J=13.1, 7.6 Hz, 1H), 2.03-1.90 (m, 3H), 1.89-1.70 (m, 2H), 1.69-1.53 (m, 3H), 1.42-1.16 (m, 5H), 0.97-0.81 (m, 3H).
실시예 334: 이성질체 2 (10 mg, 호모키랄) HPLC 체류 시간 = 6.54분 (조건 H); LC/MS M+1 = 393. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.13 (br. s., 3H), 3.76 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.62-3.45 (m, 2H), 3.43-3.36 (m, 1H), 2.85 (q, J=7.3 Hz, 1H), 2.72 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.54 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.28-2.01 (m, 2H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.81-1.51 (m, 5H), 1.45-1.10 (m, 6H), 0.89 (br. s., 3H).
실시예 335: 이성질체 3 (8.5 mg, 호모키랄) HPLC 체류 시간 = 6.54분 (조건 H); LC/MS M+1 = 393. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.67 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (dd, J=7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.33-7.23 (m, 4H), 7.22-7.15 (m, 1H), 3.57-3.44 (m, 4H), 3.23 (ddd, J=10.9, 7.4, 3.7 Hz, 1H), 2.74 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.31 (dd, J=13.1, 7.8 Hz, 1H), 2.15-1.97 (m, 4H), 1.89-1.69 (m, 2H), 1.67-1.56 (m, 1H), 1.49 (s, 6H), MS (m+1) = 393. 이성질체의 절대 입체화학은 결정되지 않았다.
실시예 336
(((1R,3S)-1-아미노-3-((6S)-6-((페닐술피닐)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일) 시클로펜틸)메탄올
Figure pct00184
드라이 아이스로 냉각된 디클로로메탄 (0.5 mL) 및 메탄올 (0.2 mL) 중 ((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-((페닐티오)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올 (6 mg, 0.016 mmol), DMSO (0.035 mL, 0.490 mmol) 및 L-10-(-)-캄포르 술폰산 (18.96 mg, 0.082 mmol)의 교반된 투명한 용액에 77% m-CPBA (3.66 mg, 0.016 mmol)를 첨가하였다. 온도를 0℃로 30분에 걸쳐 상승시켰다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 19x100 mm; 8분에 걸쳐 20에서 100% 용매 B로의 구배; 용매 A: 10% MeOH: 90% H2O: 0.1% TFA; 용매 B: 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA)를 사용하여 정제하고, 농축시키고, K2CO3을 사용하여 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하여 ((1R,3S)-1-아미노-3-((6S)-6-((페닐술피닐)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸) 메탄올 (6 mg, 0.015 mmol)을 유리질 고체로서 수득하였다. LC/MS M+1 = 384. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.68-7.62 (m, 2H), 7.56-7.47 (m, 3H), 7.03-6.94 (m, 3H), 3.50-3.41 (m, 2H), 3.18-2.90 (m, 3H), 2.87-2.77 (m, 2H), 2.73-2.52 (m, 2H), 2.47-2.36 (m, 1H), 2.26 (dd, J=13.3, 7.8 Hz, 1H), 2.21-1.97 (m, 2H), 1.96-1.82 (m, 1H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 2H), 1.49 (dd, J=13.3, 11.1 Hz, 1H).
실시예 337
((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-((페닐술포닐)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일) 시클로펜틸)메탄올
Figure pct00185
디클로로메탄 (5 mL) 중 ((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-((페닐티오)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올 (2 mg, 5.44 μmol) 및 L-10-(-)-캄포르 술폰산 (6.32 mg, 0.027 mmol)의 교반 용액에 77% m-CPBA (3.13 mg, 10.88 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 역상 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 19x100 mm; 8분에 걸쳐 30에서 100% 용매 B로의 구배; 용매 A: 10% MeOH: 90% H2O: 0.1% TFA; 용매 B: 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA)를 사용하여 정제하고, 농축시키고, 수성 K2CO3 용액을 사용하여 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하여 ((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-((페닐술포닐)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올 (2 mg, 4.76 μmol)을 고체로서 수득하였다. LC/MS M+1 = 400. HPLC 체류 시간 = 7.04분 (조건 L). 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.99-7.93 (m, 2H), 7.77-7.70 (m, 1H), 7.68-7.61 (m, 2H), 7.01-6.87 (m, 3H), 3.53-3.42 (m, 2H), 3.27 (dd, J=6.3, 5.0 Hz, 2H), 3.07-2.88 (m, 2H), 2.80-2.71 (m, 2H), 2.55 (dd, J=16.3, 9.9 Hz, 1H), 2.40-2.14 (m, 2H), 2.09-1.95 (m, 2H), 1.95-1.67 (m, 3H), 1.64-1.49 (m, 2H).
표 19의 실시예를 실시예 336 및 337에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 19
Figure pct00186
실시예 343
((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-헥실-3-아이오도-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일) 시클로펜틸)메탄올, TFA
Figure pct00187
TFA (1 mL) 중 ((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-헥실-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올, TFA (PCT/US2014/017534 참조) (10 mg, 0.023 mmol)의 용액에 실온에서 NIS (15.22 mg, 0.068 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 용매를 제거하고, 정제용 HPLC에 의한 정제를 수행하였다. HPLC: 조건 = 2 mL 주입, 5분의 구배 시간, 출발 B = 20%에서 100%, 15분의 정지 시간, 용매 A= 물 중 0.1% TFA, 용매 B = MeCN 중 0.1% TFA, 칼럼 = 루나, 220 nm의 파장. ((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-헥실-3-아이오도-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸) 메탄올, TFA (3.5 mg, 5.78 μmol)를 >95% 순도로 단리하였다. HPLC 체류 시간 = 12.3분 (조건 L) LC/MS M+1 = 456. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.56 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.54-3.41 (m, 2H), 3.01 (tt, J=11.1, 7.2 Hz, 1H), 2.87-2.69 (m, 3H), 2.34 (dd, J=16.2, 10.5 Hz, 1H), 2.20 (dd, J=13.0, 7.5 Hz, 1H), 2.07-1.84 (m, 3H), 1.83-1.60 (m, 3H), 1.60-1.48 (m, 1H), 1.47-1.25 (m, 11H), 1.00-0.88 (m, 3H).
표 20의 실시예를 실시예 343 중 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 20
Figure pct00188
실시예 346
((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-헥실-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일) 시클로펜틸)메탄올, TFA
Figure pct00189
THF (1.5 mL) 및 N-메틸-2-피롤리디논 (.3 mL)의 혼합물 중 ((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-헥실-3-아이오도-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올, TFA (90 mg, 0.158 mmol) (톨루엔 증발로 건조됨) 및 제2철 아세틸아세토네이트 (11.16 mg, 0.032 mmol)의 용액에 실온에서 메틸마그네슘 브로마이드 (0.263 mL, 0.790 mmol)를 첨가하였다. LCMS는 SM 및 데스아이오도 생성물과 함께 목적 생성물을 나타내었다. 혼합물을 HPLC에 주입하였다. HPLC: 조건 = 2 mL 주입, 5분의 구배 시간, 출발 B = 20%에서 100%, 15분의 정지 시간, 용매 A= 물 중 0.1% TFA, 용매 B = MeCN 중 0.1% TFA, 칼럼 = 루나, 220 nm의 파장. ((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-헥실-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올, TFA (15 mg, 0.031 mmol)를 >95% 순도로 단리하였다. HPLC 체류 시간 = 11.6분 (조건 L) LC/MS M+1 = 344. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.05-6.99 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.54-3.41 (m, 2H), 3.01 (tt, J=11.1, 7.2 Hz, 1H), 2.87-2.69 (m, 3H), 2.34 (dd, J=16.2, 10.5 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.20 (dd, J=13.0, 7.5 Hz, 1H), 2.07-1.84 (m, 3H), 1.83-1.60 (m, 3H), 1.60-1.48 (m, 1H), 1.47-1.25 (m, 11H), 1.00-0.88 (m, 3H).
실시예 347
6-((1S,3R)-3-아미노-3-(히드록시메틸)시클로펜틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일 헥사노에이트, TFA
Figure pct00190
제조예 347A: (5R,7S)-7-(6-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온
Figure pct00191
0℃에서 MeOH (7009 μl) 중 (5R,7S)-7-(6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (200 mg, 0.701 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (53.0 mg, 1.402 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. LCMS는 완결을 나타내었다. 용매를 제거하고, 슬러리를 DCM으로 희석하고, DCM으로 2회 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 (5R,7S)-7-(6-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (201 mg, 0.699 mmol)을 수득하였다. 물질을 직접 추가의 반응에 사용하였다. HPLC 체류 시간 = 0.75분 (조건 G); LC/MS M+1 = 288.
제조예 347B: 6-((1S,3R)-3-아미노-3-(히드록시메틸)시클로펜틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올
Figure pct00192
디옥산 (5 mL) 중 (5R,7S)-7-(6-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (200 mg, 0.696 mmol)의 혼합물에 1N NaOH (6.96 mL, 6.96 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 14시간 동안 가열하였다. LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 6-((1S,3R)-3-아미노-3-(히드록시메틸)시클로펜틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올 (180 mg, 0.689 mmol)을 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 4.9분 (조건 L) LC/MS M+1 = 262. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.06-6.95 (m, 3H), 4.10-3.96 (m, 1H), 3.73-3.52 (m, 2H), 3.16-3.07 (m, 1H), 3.02 (dd, J=16.3, 4.6 Hz, 1H), 2.98-2.87 (m, 1H), 2.82 (dd, J=9.5, 5.9 Hz, 1H), 2.68 (dd, J=16.2, 8.0 Hz, 1H), 2.48-2.37 (m, 1H), 2.16-2.08 (m, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.99-1.86 (m, 3H), 1.83-1.67 (m, 2H).
제조예 347C: ((1R,3S)-3-(6-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-1-(히드록시메틸)시클로펜틸)카르바메이트
Figure pct00193
DCM (6964 μl) 중 6-((1S,3R)-3-아미노-3-(히드록시메틸)시클로펜틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-올 (182 mg, 0.696 mmol)의 용액에 BOC2O (243 μl, 1.045 mmol) 및 트리에틸아민 (146 μl, 1.045 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였으며, LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N HCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 ((1R,3S)-3-(6-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-1-(히드록시메틸) 시클로펜틸)카르바메이트 (250 mg, 0.692 mmol)를 오일로서 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 0.89분 (조건 G); LC/MS M+1 = 364.
제조예 347D: (5R,7S)-tert-부틸 7-(6-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-2,2-디메틸-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-1-카르복실레이트
Figure pct00194
아세톤 (6916 μl) 중 tert-부틸 ((1R,3S)-3-(6-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-1-(히드록시메틸)시클로펜틸)카르바메이트 (250 mg, 0.692 mmol)의 용액에 2,2-디메톡시프로판 (170 μl, 1.383 mmol)에 이어서 BF3·OEt2 (175 μl, 1.383 mmol)를 첨가하였다. 반응을 LCMS에 의해 모니터링하고, 1시간 후, 상당량의 목적 생성물 (1.14분의 RT)이 형성되었다. 반응물을 0.5 mL Et3N으로 켄칭하여 BF3으로 착물화시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 진공 하에 두어 (5R,7S)-tert-부틸 7-(6-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-2,2-디메틸-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-1-카르복실레이트 (278 mg, 0.692 mmol)를 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 1.16분 (조건 G); LC/MS M+1 = 402.
DCM (1.000 ml) 중 (5R,7S)-tert-부틸 7-(6-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-2,2-디메틸-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-1-카르복실레이트 (0.040 g, 0.1 mmol)의 용액에 실온에서 피리딘 (0.024 ml, 0.300 mmol) 및 헥사노일 클로라이드 (0.028 ml, 0.200 mmol)를 첨가하였다. LCMS는 1.41분의 목적 생성물로의 급속 전환을 나타내었다. HPLC 체류 시간 = 1.41분 (조건 G); LC/MS M+1 = 500.4. 이 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하고, 반응을 LCMS에 의해 추적하였다. LCMS는 목적 화합물로의 급속 전환을 나타내었다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, MeOH 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다: HPLC: 조건 = 2 mL 주입, 5분의 구배 시간, 출발 B = 20%에서 100%, 15분의 정지 시간, 용매 A= 물 중 0.1% TFA, 용매 B = MeCN 중 0.1% TFA, 칼럼 = 루나, 220 nm의 파장. 6-((1S,3R)-3-아미노-3-(히드록시메틸)시클로펜틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일 헥사노에이트, TFA (16 mg, 0.030 mmol)를 무색 오일로서 순도 >95%로 단리하였다. HPLC 체류 시간 = 0.89분 (조건 G) LC/MS M+1 = 361. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.11-6.92 (m, 3H), 5.24-5.13 (m, 1H), 3.73-3.54 (m, 2H), 3.08 (dd, J=16.6, 4.7 Hz, 2H), 3.01-2.88 (m, 1H), 2.88-2.77 (m, 2H), 2.50-2.38 (m, 1H), 2.36-2.25 (m, 2H), 2.13 (d, J=2.9 Hz, 1H), 2.09-1.87 (m, 4H), 1.74 (t, J=12.8 Hz, 1H), 1.61 (quin, J=7.1 Hz, 3H), 1.43-1.22 (m, 4H), 0.96-0.83 (m, 3H).
표 21의 실시예를 실시예 347의 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 21
Figure pct00195
실시예 349 및 350에 대한 분리 절차: 정제용 크로마토그래피 조건: 기기: 베르게르 SFC MGII; 칼럼: 키랄 AD-H 25 X 3 cm ID, 5μm; 유량: 85.0 mL/분; 이동상: 85/15 CO2/MeOH w/0.1% DEA; 검출기 파장: 220 nm; 샘플 정제 및 주입 부피: 6 mL MeOH/ACN 중에 용해된 20 mg 2500μL. 분석용 크로마토그래피 조건: 기기: 베르게르 분석용 SFC; 칼럼: 키랄 AD-H 250 X 4.6 mm ID, 5μm; 유량: 2.0 mL/분; 이동상: 80/20 CO2/MeOH w/0.1% DEA.
실시예 354
6-((1S,3R)-3-아미노-3-(히드록시메틸)시클로펜틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일 부틸(메틸)카르바메이트, TFA
Figure pct00196
제조예 354A: (5R,7S)-tert-부틸 7-(6-((부틸(메틸)카르바모일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-2,2-디메틸-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-1-카르복실레이트
Figure pct00197
THF (2 mL) 중 (5R,7S)-tert-부틸 7-(6-((부틸카르바모일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-2,2-디메틸-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-1-카르복실레이트 (0.050 g, 0.1 mmol)의 용액에 포타슘 tert-부톡시드 (0.045 g, 0.400 mmol)에 이어서 MeI (0.025 mL, 0.400 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였으며, 이 때 LCMS는 완전한 소모를 나타내었다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1N HCl로 2회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 직접 후속 반응에 사용하였다. HPLC 체류 시간 = 1.95분 (조건 G); LC/MS M+1 = 515.
실시예 354:
DCM (2 mL) 중 (5R,7S)-tert-부틸 7-(6-((부틸(메틸)카르바모일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-2,2-디메틸-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-1-카르복실레이트 (51.5 mg, 0.1 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였으며, 이 때 LCMS는 완전한 소모를 나타내었다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 오일을 MeOH 중에 용해시켰다. 용액을 HPLC에 주입하였다. 조건 = 2 mL 주입, 5분의 구배 시간, 출발 B = 20%에서 100%, 15분의 정지 시간, 용매 A= 물 중 0.1% TFA, 용매 B = MeCN 중 0.1% TFA, 칼럼 = 루나, 220 nm의 파장. 6-((1S,3R)-3-아미노-3-(히드록시메틸)시클로펜틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일 부틸(메틸)카르바메이트, TFA (12 mg, 0.023 mmol)를 >95% 순도로 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 7.31분 (조건 L); LC/MS M+1 = 375. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.12-6.97 (m, 3H), 5.15-4.99 (m, 1H), 3.64 (dd, J=13.9, 12.5 Hz, 2H), 3.20-3.01 (m, 4H), 3.01-2.75 (m, 6H), 2.43 (dd, J=12.2, 6.9 Hz, 1H), 2.20-2.09 (m, 1H), 2.09-1.89 (m, 5H), 1.73 (t, J=12.8 Hz, 1H), 1.61-1.47 (m, 1H), 1.47-1.25 (m, 2H), 1.25-1.07 (m, 1H), 0.97 (t, J=7.2 Hz, 1.5H), 0.87-0.72 (m, 1.5H), 1:1 회전이성질체의 혼합물.
실시예 355
N-(6-((1S,3R)-3-아미노-3-(히드록시메틸)시클로펜틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)헥산아미드, TFA
Figure pct00198
제조예 355A: (5R,7S)-7-(6-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온
Figure pct00199
MeOH (1752 μl) 중 (5R,7S)-7-(6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (50 mg, 0.175 mmol)의 용액에 아세트산암모늄 (135 mg, 1.752 mmol)에 이어서 소듐 시아노보로히드라이드 (16.52 mg, 0.263 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 다음에, 1N HCl 4 mL를 첨가하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. DCM을 첨가하고, 유기 층을 1N HCl로 2회 세척하였다. 수성 층을 1N NaOH를 사용하여 염기성화시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 분획을 합하고, 건조시키고, 농축시켜 (5R,7S)-7-(6-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (44 mg, 0.154 mmol)을 갈색 오일로서 수득하였다. 물질을 직접 추가의 반응에 사용하였다. HPLC 체류 시간 = 0.55분 (조건 G); LC/MS M+1 = 287.
제조예 355B: ((1R,3S)-1-아미노-3-(6-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올
Figure pct00200
바이알에 들은 디옥산 (1536 μl) 중 (5R,7S)-7-(6-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (44 mg, 0.154 mmol)의 용액에 NaOH (1536 μl, 1.536 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 100℃로 1시간 동안 가온하였다. LCMS는 완전한 전환을 나타내었다. 다음에, 4 mL NaOH 1N을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 3회 세척하였다. 유기부 층을 합하고, 건조시키고, 농축시켜 ((1R,3S)-1-아미노-3-(6-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일) 시클로펜틸)메탄올 (20 mg, 0.077 mmol)을 오일로서 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 0.42분 (조건 G); LC/MS M+1 = 261.
실시예 355:
DCM (384 μl) 중 ((1R,3S)-1-아미노-3-(6-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올 (10 mg, 0.038 mmol)의 용액에 헥사노일 클로라이드 (6.44 μl, 0.046 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반하고, 반응물을 1N NaOH로 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 MeOH 중에 용해시켰다. 용액을 정제용 HPLC에 주입하였다: 조건 = 2 mL 주입, 5분의 구배 시간, 출발 B = 20%에서 100%, 15분의 정지 시간, 용매 A= 물 중 0.1% TFA, 용매 B = MeCN 중 0.1% TFA, 칼럼 = 루나, 220 nm의 파장. N-(6-((1S,3R)-3-아미노-3-(히드록시메틸)시클로펜틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)헥산아미드, TFA (3.7 mg, 7.44 μmol)를 >95% 순도로 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 6.59분 (조건 L) LC/MS M+1 = 359. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.10-6.98 (m, 3H), 4.13-4.00 (m, 1H), 3.64 (dd, J=13.6, 11.0 Hz, 2H), 3.20-3.07 (m, 1H), 3.01 (dd, J=16.0, 4.5 Hz, 1H), 2.90 (dd, J=8.0, 5.0 Hz, 2H), 2.65 (dd, J=16.3, 9.7 Hz, 1H), 2.43 (dd, J=13.3, 6.1 Hz, 1H), 2.21 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.17-2.01 (m, 2H), 2.01-1.87 (m, 3H), 1.79-1.57 (m, 4H), 1.44-1.27 (m, 4H), 0.94 (t, J=7.0 Hz, 3H).
표 22의 실시예 356을 실시예 355에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 22
Figure pct00201
실시예 357
((1R,3S)-1-아미노-3-(6'-부틸-3,3',4,4',5',6'-헥사히드로-1H-스피로[나프탈렌-2,2'-피란]-6-일)시클로펜틸)메탄올
Figure pct00202
제조예 357A: 5R,7S)-7-(6'-부틸-4'-클로로-3,3',4,4',5',6'-헥사히드로-1H-스피로[나프탈렌-2,2'-피란]-6-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온
Figure pct00203
실온에서 CH2Cl2 (7009 μl) 중 (5R,7S)-7-(6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (200 mg, 0.701 mmol) 및 옥트-1-엔-4-올 (180 μl, 1.402 mmol)의 용액에 염화주석(IV) (841 μl, 0.841 mmol)을 첨가하였다. LCMS는 반응이 2시간 내에 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 포화 NaHCO3에 의해 켄칭하고, 수성 층을 DCM으로 3회 역추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 정제용 HPLC (조건 = 2 mL 주입, 5분의 구배 시간, 출발 B = 20%에서 100%, 15분의 정지 시간, 용매 A= 물 중 0.1% TFA, 용매 B = MeCN 중 0.1% TFA, 칼럼 = 루나, 220 nm의 파장)에 의해 정제하여 (5R,7S)-7-(6'-부틸-4'-클로로-3,3',4,4',5',6'-헥사히드로-1H-스피로[나프탈렌-2,2'-피란]-6-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (149 mg, 0.345 mmol)을 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 추가의 반응에 사용하였다. HPLC 체류 시간 = 1.18분 (조건 G) LC/MS M+1 = 432/434.
제조예 357B: (5R,7S)-7-(6'-부틸-3,3',4,4',5',6'-헥사히드로-1H-스피로[나프탈렌-2,2'-피란]-6-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온
Figure pct00204
i-PrOH (3472 μl) 중 (5R,7S)-7-(6'-부틸-4'-클로로-3,3',4,4',5',6'-헥사히드로-1H-스피로[나프탈렌-2,2'-피란]-6-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (300 mg, 0.694 mmol)의 용액에 HCl (6945 μl, 41.7 mmol)에 이어서 아연 (4540 mg, 69.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가온하고, LCMS에 의해 추적하였다. 3일 후 >90%의 전환이 측정되었다. 불균질 혼합물을 셀라이트를 통해 EtOAc로 용리시키면서 여과하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 수득된 오일을 정제용 HPLC (조건 = 2 mL 주입, 5분의 구배 시간, 출발 B = 20%에서 100%, 15분의 정지 시간, 용매 A= 물 중 0.1% TFA, 용매 B = MeCN 중 0.1% TFA, 칼럼 = 루나, 220 nm의 파장)에 의해 정제하여 (5R,7S)-7-(6'-부틸-3,3',4,4',5',6'-헥사히드로-1H-스피로[나프탈렌-2,2'-피란]-6-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (100 mg, 0.252 mmol)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 추가의 반응에 사용하였다. HPLC 체류 시간 = 1.21분 (조건 G) LC/MS M+1 = 398.3. 이어서, 입체이성질체 분리를 수행하였다. 대략 110 mg 샘플을 분해시켰다. 4종의 이성질체를 수집하였다. 정제용 크로마토그래피 조건: 기기: 베르게르 SFC MGII; 칼럼: 키랄 OJ-H 25 X 3 cm ID, 5μm; 유량: 85.0 mL/분; 이동상: 85/15 CO2/1:1 MeOH:CAN; 검출기 파장: 220 nm; 샘플 정제 및 주입 부피: 7 mL MeOH/ACN 중에 용해된 1100 mg 1000μL. 분석용 크로마토그래피 조건: 기기: 베르게르 분석용 SFC; 칼럼: 키랄 OJ-H 250 X 4.6 mm ID, 5μm; 유량: 2.0 mL/분; 이동상: 87/13 CO2/1:1 MeOH:CAN.
실시예 357: ((1R,3S)-1-아미노-3-(6'-부틸-3,3',4,4',5',6'-헥사히드로-1H-스피로[나프탈렌-2,2'-피란]-6-일)시클로펜틸)메탄올, TFA (이성질체 1)
디옥산 (428 μl) 중 (5R,7S)-7-(6'-부틸-3,3',4,4',5',6'-헥사히드로-1H-스피로[나프탈렌-2,2'-피란]-6-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (17 mg, 0.043 mmol)의 이성질체 I의 용액에 NaOH (428 μl, 0.428 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가온하였다. LCMS는 2시간 후 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 1N NaOH로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 MeOH로 희석하고, HPLC에 주입하였다: 조건 = 2 mL 주입, 5분의 구배 시간, 출발 B = 20%에서 100%, 15분의 정지 시간, 용매 A= 물 중 0.1% TFA, 용매 B = MeCN 중 0.1% TFA, 칼럼 = 루나, 220 nm의 파장. (1R,3S)-1-아미노-3-(6'-부틸-3,3',4,4',5',6'-헥사히드로-1H-스피로[나프탈렌-2,2'-피란]-6-일)시클로펜틸)메탄올, TFA 이성질체 1 (15 mg, 0.031 mmol)을 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 9.09 min (조건 L). LC/MS M+1 = 372. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.08-6.93 (m, 3H), 3.72-3.52 (m, 3H), 3.21-3.04 (m, 1H), 2.92-2.75 (m, 1H), 2.75-2.60 (m, 3H), 2.55-2.37 (m, 2H), 2.20-2.03 (m, 1H), 2.02-1.90 (m, 3H), 1.90-1.78 (m, 1H), 1.73 (t, J=12.8 Hz, 2H), 1.68-1.45 (m, 4H), 1.44-1.32 (m, 2H), 1.32-1.09 (m, 5H), 0.85 (t, J=7.0 Hz, 3H).
표 23의 실시예를 실시예 357에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 23
Figure pct00205
실시예 362 내지 363
6-((1S,3R)-3-아미노-3-(히드록시메틸)시클로펜틸)-2-부틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-올, TFA
Figure pct00206
제조예 362A: (5R,7S)-7-(6-부틸-5-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온
Figure pct00207
THF (15.36 ml) 중 (5R,7S)-7-(6-부틸-7,8-디히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (0.5 g, 1.536 mmol)의 용액에 실온에서 BH3·DMS (0.307 ml, 1.536 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 없음을 나타내었다. 반응 혼합물에 1N NaOH (0.5 mL) 및 H2O2 (1.569 ml, 15.36 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출한 다음, 물로 (2X) 세척하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 이스코에 의해 정제하여 (5R,7S)-7-(6-부틸-5-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (0.34 g, 0.990 mmol)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.45 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.22-6.08 (m, 1H), 4.41 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.37-4.23 (m, 2H), 3.11-2.92 (m, 2H), 2.84-2.69 (m, 2H), 2.37-2.24 (m, 1H), 2.21-2.02 (m, 3H), 2.02-1.88 (m, 2H), 1.88-1.60 (m, 4H), 1.57-1.51 (m, 1H), 1.50-1.44 (m, 1H), 1.42-1.25 (m, 4H), 1.03-0.86 (m, 3H).
실시예 362 및 363:
디옥산 (320 μl) 중 (5R,7S)-7-(6-부틸-5-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (22 mg, 0.064 mmol)의 용액에 NaOH (641 μl, 0.641 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가온하고, 완전 전환이 관찰될 때 (2시간)까지 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc로 3회 역추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 MeOH 중에 가용화시키고, HPLC에 의해 정제하였다: 조건 = 2 mL 주입, 5분의 구배 시간, 출발 B = 20%에서 100%, 15분의 정지 시간, 용매 A= 물 중 0.1% TFA, 용매 B = MeCN 중 0.1% TFA, 칼럼 = 루나, 220 nm의 파장. 6-((1S,3R)-3-아미노-3-(히드록시메틸)시클로펜틸)-2-부틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-올, TFA (9 mg, 0.02 mmol)를 >95% 순도로 수득하였다. 정제용 크로마토그래피 조건: 기기: 베르게르 SFC MGII; 칼럼: 키랄 OD-H 25 X 3 cm ID, 5μm; 유량: 85.0 mL/분; 이동상: 75/25 CO2/MeOH; 검출기 파장: 220 nm; 샘플 정제 및 주입 부피: 2 mL MeOH 중에 용해된 52 mg 700μL-1000 μL. 분석용 크로마토그래피 조건: 기기: 베르게르 분석용 SFC; 칼럼: 키랄 OD-H 250 X 4.6 mm ID, 5μm; 유량: 2.0 mL/분; 이동상: 80/20 CO2/MeOH.
실시예 362: 이성질체 1: HPLC 체류 시간 = 0.77분 (조건 G); LC/MS M+1 = 318; 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.41 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.17-7.07 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.34 (d, J=6.8 Hz, 1H), 3.64 (dd, J=15.6, 11.7 Hz, 2H), 3.21-3.06 (m, 1H), 2.77 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.43 (dd, J=13.4, 7.0 Hz, 1H), 2.18-2.04 (m, 2H), 2.03-1.88 (m, 3H), 1.81-1.63 (m, 3H), 1.59-1.44 (m, 2H), 1.44-1.30 (m, 3H), 1.30-1.17 (m, 1H), 1.02-0.90 (m, 3H).
실시예 363: 이성질체 2: HPLC 체류 시간 = 0.78분 (조건 G); LC/MS M+1 = 318; 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.41 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.17-7.07 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.34 (d, J=6.8 Hz, 1H), 3.64 (dd, J=15.6, 11.7 Hz, 2H), 3.21-3.06 (m, 1H), 2.77 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.43 (dd, J=13.4, 7.0 Hz, 1H), 2.18-2.04 (m, 2H), 2.03-1.88 (m, 3H), 1.81-1.63 (m, 3H), 1.59-1.44 (m, 2H), 1.44-1.30 (m, 3H), 1.30-1.17 (m, 1H), 1.02-0.90 (m, 3H).
실시예 364 내지 366
(5R,7S)-7-(6-부틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온
Figure pct00208
DCM (2184 μl) 중 (5R,7S)-7-(6-부틸-5-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (150 mg, 0.437 mmol)의 용액에 실온에서 DMP (370 mg, 0.873 mmol)를 첨가하였다. LCMS는 1시간 후 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1N Na2S2O3 및 1N NaOH로 추출하여 감압 하에 농축시킨 후, 유성 화합물을 수득하였다. 생성된 오일을 MeOH 중에 가용화시키고, HPLC에 의해 정제하였다: 조건 = 2 mL 주입, 5분의 구배 시간, 출발 B = 20%에서 100%, 15분의 정지 시간, 용매 A= 물 중 0.1% TFA, 용매 B = MeCN 중 0.1% TFA, 칼럼 = 루나, 220 nm의 파장. (5R,7S)-7-(6-부틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (128 mg, 0.375 mmol)을 >95% 순도로 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 1.24분 (조건 G); LC/MS M+1 = 342; 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.98 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.33 (dd, J=13.2, 8.1 Hz, 2H), 3.15-3.02 (m, 1H), 3.02-2.91 (m, 2H), 2.52-2.41 (m, 1H), 2.35 (dd, J=13.2, 7.3 Hz, 1H), 2.31-2.09 (m, 3H), 2.07-1.78 (m, 6H), 1.60-1.45 (m, 1H), 1.45-1.31 (m, 4H), 1.02-0.86 (m, 3H). 정제용 크로마토그래피 조건: 기기: 베르게르 SFC MGII; 칼럼: 키랄 OD-H 25 X 3 cm ID, 5μm; 유량: 80.0 mL/분; 이동상: 75/25 CO2/MeOH; 검출기 파장: 220 nm; 샘플 정제 및 주입 부피: 2 mL MeOH 중에 용해된 52 mg 700 μL-1000 μL. 분석용 크로마토그래피 조건: 기기: 베르게르 분석용 SFC; 칼럼: 키랄 OD-H 250 X 4.6 mm ID, 5μm; 유량: 2.0 mL/분; 이동상: 75/25 CO2/MeOH.
실시예 365: 이성질체 1: HPLC 체류 시간 = 1.24분 (조건 G); LC/MS M+1 = 342; 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.89 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.35-7.16 (m, 2H), 3.60-3.46 (m, 2H), 3.17 (ddd, J=11.2, 7.0, 3.7 Hz, 1H), 3.10-2.92 (m, 2H), 2.57-2.43 (m, 1H), 2.39-2.18 (m, 2H), 2.17-2.04 (m, 1H), 2.04-1.75 (m, 6H), 1.63 (t, J=12.3 Hz, 1H), 1.58-1.34 (m, 4H), 1.01-0.89 (m, 3H).
실시예 366: 이성질체 2: HPLC 체류 시간 = 1.24분 (조건 G); LC/MS M+1 = 342; 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.89 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.35-7.16 (m, 2H), 3.60-3.46 (m, 2H), 3.17 (ddd, J=11.2, 7.0, 3.7 Hz, 1H), 3.10-2.92 (m, 2H), 2.57-2.43 (m, 1H), 2.39-2.18 (m, 2H), 2.17-2.04 (m, 1H), 2.04-1.75 (m, 6H), 1.63 (t, J=12.3 Hz, 1H), 1.58-1.34 (m, 4H), 1.01-0.89 (m, 3H).
실시예 367
((1R,3S)-1-아미노-3-((R)-6-((E)-헥스-1-엔-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일) 시클로펜틸)메탄올
Figure pct00209
제조예 367A: 5-(펜틸술포닐)-1-페닐-1H-테트라졸
Figure pct00210
DEAD (727 μl, 4.59 mmol)를 THF (20 ml) 중 펜탄-1-올 (300 mg, 3.40 mmol), 1-페닐-1H-테트라졸-5-티올 (740 mg, 4.15 mmol) 및 Ph3P (1089 mg, 4.15 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 실온의 온도 범위에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (30 ml)로 희석하고, 이를 염수 (2x20 ml), 물 (20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 이스코 칼럼 (25g, EtOAc/헥산 = 0-50%, 구배 시간 =25분)을 사용하여 정제하여 5-(펜틸티오)-1-페닐-1H-테트라졸 (650 mg)을 수득하였다. LC/MS M+1 = 249. 몰리브데넘산암모늄 4수화물 (679 mg, 0.550 mmol)을 0℃에서 30% H2O2 (4064 μl, 39.8 mmol) 중에 첨가하고, 생성된 용액을 0℃에서 EtOH (20 ml) 중 5-(펜틸티오)-1-페닐-1H-테트라졸 (650 mg, 2.62 mmol)의 용액에 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 다음에, 염수 30 ml를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (80 ml)로 추출하고, 이를 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 수득하였으며, 이를 그대로 사용하였다. 5-(펜틸술포닐)-1-페닐-1H-테트라졸 (700 mg). LC/MS M+1 = 281.
제조예 367B: (5R,7S)-7-((R)-6-((E)-헥스-1-엔-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온.
Figure pct00211
KHMDS (418 μl, 0.209 mmol)를 THF (3 ml) 중 5-(펜틸술포닐)-1-페닐-1H-테트라졸 (25.8 mg, 0.092 mmol) 및 (R)-6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르브알데히드 (25 mg, 0.084 mmol)의 용액에 -78℃에서 적가하고, 생성된 용액을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. H2O (1 ml)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 염수 30 ml를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (80 ml)로 추출하고, 이를 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 (5R,7S)-7-((R)-6-((E)-헥스-1-엔-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (5 mg)을 수득하였다. LC/MS M+1 = 354.
실시예 367:
1,4-디옥산 (2 ml) 중 (5R,7S)-7-((R)-6-((E)-헥스-1-엔-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (5 mg, 0.014 mmol)을 물 (0.5 ml)과 혼합하고, 수산화리튬 수화물 (5.94 mg, 0.141 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, MeOH로 세척하고, 합한 용매를 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼 페노메넥스 루나 C18 5u 21.2x100 mm. 용매 A: 10% MeOH -90% H2O -0.1% TFA; 용매 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA. 구배 시간 = 15분. 출발 B =0%, 최종 B 100%. 정지 시간 20분. 수집된 분획을 포화 NaHCO3을 사용하여 염기성화시키고, 진공 하에 농축시키고, 수성 층을 DCM (3x20 ml)으로 추출하고, 이를 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 동결 건조시켜 ((1R,3S)-1-아미노-3-((R)-6-((E)-헥스-1-엔-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올 (3 mg)을 수득하였다. LC/MS M+1 = 328. HPLC Rt = 8.52 (조건 L). 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.05-6.88 (m, 3H), 5.59-5.30 (m, 2H), 3.60-3.45 (m, 2H), 3.10-2.98 (m, 1H), 2.89-2.74 (m, 3H), 2.64-2.18 (m, 3H), 2.11-1.74 (m, 8H), 1.69-1.46 (m, 3H), 1.02-0.85 (m, 5H).
표 24의 실시예를 실시예 367의 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 24
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
하기 올레핀을 표에 열거된 방법에 따라 제조하였다.
표 25
Figure pct00215
Figure pct00216
실시예 381
((1R,3S)-1-아미노-3-((R)-6-((E)-헥스-3-엔-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일) 시클로펜틸)메탄올
Figure pct00217
제조예 381A: (5R,7S)-7-((R)-6-(헥스-3-엔-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온
Figure pct00218
트랜스-3-헥센 (5.8 mL, 46.7 mmol), (5R,7S)-7-((R)-6-(부트-3-엔-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (1.5 g, 4.61 mmol) 및 디클로로메탄 (50 mL)의 혼합물을 -78℃에서 3분 동안 질소로 버블링한 후, 2 세대 그럽스 촉매 (0.25 g, 0.294 mmol)를 첨가하였다. 버블링을 2분 동안 계속하였다. 이어서, 혼합물을 질소 하에 40℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제 (24g 실리카 겔 칼럼, DCM 중 0에서 40% 에틸 아세테이트로의 구배 용리)하여 (5R,7S)-7-((R)-6-(헥스-3-엔-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (1.2 g, 3.39 mmol)을 고체로서 수득하였다. SFC 분리 (CO2 중 20% MeOH, ADH 칼럼; 40℃; 140 bar BPR)하여 PK1: (5R,7S)-7-((R)-6-((E)-헥스-3-엔-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (0.8 g, 2.263 mmol) (HPLC 체류 시간 = 4.11분 (조건 C); LC/MS M+1 = 354); 및 PK2: (5R,7S)-7-((R)-6-((Z)-헥스-3-엔-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (0.1 g, 0.283 mmol) (HPLC 체류 시간 = 4.08분 (조건 C); LC/MS M+1 = 354)을 고체로서 수득하였다.
실시예 381:
(5R,7S)-7-((R)-6-((E)-헥스-3-엔-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (0.41 g, 1.160 mmol), 디옥산 (5 mL), NaOH (0.928 g, 23.20 mmol), 및 물 (7 mL)의 혼합물을 질소 하에 90℃에서 1.5일 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (4 x 4 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 역상 HPLC (페노메넥스 루나 5μ 30 x 100 mm (악시아); 6분에 걸쳐 40에서 100% 용매 B로의 구배 및 6분 동안 100% 용매 B에서 유지; 용매 A: 10% MeOH: 90% H2O: 0.1% TFA; 용매 B: 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA)를 사용하여 정제하고, 농축시키고, 2N 수성 NaOH를 사용하여 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하여 ((1R,3S)-1-아미노-3-((R)-6-((E)-헥스-3-엔-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올 (0.34 g, 1.027 mmol)을 고체로서 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 3.65분 (조건 C); LC/MS M+1 = 328. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.05-6.93 (m, 3H), 5.56-5.36 (m, 2H), 3.53-3.40 (m, 2H), 3.09-2.96 (m, 1H), 2.88-2.74 (m, 3H), 2.38 (dd, J=16.4, 10.5 Hz, 1H), 2.28 (dd, J=13.3, 8.0 Hz, 1H), 2.15-1.85 (m, 8H), 1.83-1.62 (m, 2H), 1.52 (dd, J=13.2, 11.0 Hz, 1H), 1.46-1.32 (m, 3H), 0.97 (t, J=7.5 Hz, 3H).
표 26의 실시예를 실시예 381의 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 26
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
실시예 398 내지 400
(E)-6-(3-아미노-3-(히드록시메틸)시클로펜틸)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 O-페네틸 옥심
Figure pct00222
제조예 398A: 에틸 1-((디페닐메틸렌)아미노)-4-(5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜트-2-엔카르복실레이트
Figure pct00223
반응 바이알 내에서 질소 하에 DL-토코페롤 메톡시폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 용액 (H2O 중 2 중량%) 중에서 6-브로모-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 (200 mg, 0.889 mmol), 에틸 1-((디페닐메틸렌)아미노)시클로펜트-3-엔카르복실레이트 (426 mg, 1.333 mmol), Et3N (0.248 mL, 1.777 mmol) 및 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노) 페로센 팔라듐 디클로라이드 (29.0 mg, 0.044 mmol)를 합함으로써 혼합물을 제조하였다. 바이알을 밀봉하고, 50℃로 24시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 200 ml 에틸 아세테이트에 부었다. 용액을 물로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 농축시키고, 조 물질을 24g 실리카 칼럼 (헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 260 mg을 수득하였다. LC-MS 체류 시간: 1.69. LC-MS M+1 =464.2. LC-MS 조건: 칼럼: 루나 C18 4.6x30 mm 3u A:10:90 H2O:ACN NH4OAc/B:10:90 H2O:ACN NH4OAc; 2분 동안 0%-95%B; 4 mL/분 유량. 생성물을 220 nm 파장에서 검출하였다.
제조예 398B: 에틸 1-아미노-3-(5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일) 시클로펜탄카르복실레이트
Figure pct00224
EtOH (3 mL) 중 에틸 1-((디페닐메틸렌)아미노)-4-(5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜트-2-엔카르복실레이트 (290 mg, 0.626mmol)의 용액에 4N HCl 1.5 ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. LC-MS는 완전한 전환을 나타내었다. 혼합물을 포화 NaHCO3 50 ml에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 물질 270 mg을 황색 오일로서 수득하였다. 상기 수득된 물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 용액에 N2 하에 Pd/C (107 mg, 0.050 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 하에 1시간 동안 교반되도록 하였다. LC-MS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. Pd 촉매를 여과에 의해 제거하였다. 용매를 제거하여 물질 260 mg을 수득하였다. 물질을 40g 실리카 칼럼 (10분 동안 헥산 중 0%-30% 구배 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 170 mg을 무색 오일로서 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 2.19분 (조건 K); LC/MS M+1 = 302.
제조예 398C: (E)-에틸 1-아미노-3-(5-(페네톡시이미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일) 시클로펜탄카르복실레이트
Figure pct00225
에틸 1-아미노-3-(5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일) 시클로펜탄카르복실레이트 (160 mg, 0.531 mmol)를 에탄올 (4 mL) 중에 용해시켰다. 피리딘 (0.129 mL, 1.593 mmol)을 첨가하고, 이어서 O-페네틸히드록실아민 (124 mg, 0.903 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. LC-MS는 반응 없음을 나타내었다. 온도를 74℃로 상승시키고, 혼합물을 9시간 동안 교반되도록 하였다. LC-MS는 <10% 전환을 나타내었다. 온도를 85℃로 상승시키고, 18시간 동안 교반되도록 하였다. LC-MS는 50% 전환을 나타내었다. 가열을 85℃에서 추가로 40시간 동안 계속하였다. LC-MS는 >90% 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 50 ml 포화 NaHCO3에 부었다. 이를 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 HPLC 순도가 75%인 물질 290 mg을 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 0.97분 (조건 G); LC/MS M+1 = 421.
실시예 398 내지 400:
(E)-에틸 1-아미노-3-(5-(페네톡시이미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜탄카르복실레이트 (290 mg, 0.690 mmol)를 MeOH (6 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (117 mg, 3.10 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반되도록 하였다. LC-MS는 부분 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 18시간 동안 교반되도록 하였다. LC-MS는 완전한 전환을 나타내었다. 반응물을 3 N HCl (수성)로 켄칭하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 조 물질을 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물 (부분입체이성질체 혼합물) 155 mg을 백색 고체로서 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 0.94분 (조건 G); LC/MS M+1 = 379.
이성질체의 키랄 SFC 분리: 대략 100 mg 샘플을 분해시켰다. 분획 ("피크-1", "피크-2", "피크-3", 및 "피크-4")을 MeOH w/0.1% DEA 중에 수집하였다. 각각의 분획의 이성질체 순도는 정제용-SFC 크로마토그램을 기준으로 하여 95% 초과인 것으로 추정되었다. 실험 세부사항: 정제용 크로마토그래피 조건: 기기: 베르게르 SFC MGII; 칼럼: 페노메넥스 룩스 셀룰로스 2 25 X 3 cm ID, 5μm; 유량: 85.0 mL/분; 이동상: 65/35 CO2/MeOH w/0.1% DEA; 검출기 파장: 280 nm; 샘플 정제 및 주입 부피: 4.5 mL MeOH 중에 용해된 100 mg 500μL. 분석용 크로마토그래피 조건: 기기: 베르게르 분석용 SFC; 칼럼: 페노메넥스 룩스 셀룰로스 2 250 X 4.6 mm ID, 5μm; 유량: 2.0 mL/분; 이동상: 65/35 CO2/MeOH w/0.1% DEA; 1개의 부차 피크 및 2개의 주요 피크를 갖는 3종의 분획이 1:10:10 비로 단리되었다. 실시예 398: 부차 분획, 분석용 SFC 체류 시간: 12.58분. 실시예 399: 주요 분획 1, 분석용 SFC 체류 시간: 13.87분; HPLC 체류 시간 =0.88분 (조건 G) LC/MS M+1 = 379. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.84 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.31-7.22 (m, 4H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.15-7.06 (m, 2H), 4.34 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.54-3.42 (m, 2H), 3.12-3.04 (m, 1H), 3.01 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.76-2.69 (m, 2H), 2.66 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.23 (dd, J=13.2, 7.7 Hz, 1H), 2.07-1.88 (m, 2H), 1.85-1.66 (m, 4H), 1.60-1.51 (m, 1H). 실시예 400: 주요 분획 2, 분석용 SFC 체류 시간: 15.56분; HPLC 체류 시간 =0.88분 (조건 G) LC/MS M+1 = 379. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.83 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.30-7.22 (m, 4H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.13-7.03 (m, 2H), 4.33 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.53-3.42 (m, 2H), 3.10-3.03 (m, 1H), 3.02-2.97 (m, 2H), 2.71 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.65 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.23 (dd, J=13.2, 7.5 Hz, 1H), 2.05-1.87 (m, 2H), 1.85-1.66 (m, 4H), 1.55 (t, J=12.3 Hz, 1H).
실시예 401
(E)-1-((R)-6-((1S,3R)-3-아미노-3-(히드록시메틸)시클로펜틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)에타논 O-(2-메톡시벤질) 옥심
Figure pct00226
제조예 401A: 1-((R)-6-((1S,3R)-3-아미노-3-(히드록시메틸)시클로펜틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)에타논
Figure pct00227
DCM (5 ml) 중 (5R,7S)-7-((R)-6-아세틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (200 mg, 0.638 mmol) 및 수산화리튬 수화물 (402 mg, 9.57 mmol)의 용액을 THF (4 ml) 및 물 (1 ml)과 혼합하고, 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다: 페노메넥스 루나 C 18 5u(21.2x150 mm), 용매 A: 10% MeOH-90%H2O-0.1% TFA; 용매 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA, 출발 B% = 0, 최종 %B = 100. 구배 시간 15분, 정지 시간 22분. (140 mg), LC/MS M+1 = 288
실시예 401:
EtOH (1.5 ml) 중 1-((S)-6-((1S,3R)-3-아미노-3-(히드록시메틸)시클로펜틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)에타논 (15 mg, 0.052 mmol) 및 O-(2-메톡시벤질)히드록실아민 (40.0 mg, 0.261 mmol)의 혼합물에 2 방울의 1N HCl을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 전환의 완결을 나타내었다. 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다: 페노메넥스 루나 C 18 5u(21.2x150 mm), 용매 A: 10% MeOH-90% H2O -0.1% TFA; 용매 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA, 출발 B% = 0, 최종 %B = 100. 구배 시간 15분, 정지 시간 25분. (TFA 염으로서 15 mg). LC/MS M+1 = 423. HPLC: Rt = 7.50분 (조건 L). 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.36-7.19 (m, 2H), 7.10-6.86 (m, 5H), 5.18-5.05 (m, 2H), 3.90-3.79 (m, 3H), 3.72-3.56 (m, 2H), 3.20-3.04 (m, 1H), 2.93-2.75 (m, 4H), 2.64-2.54 (m, 1H), 2.43 (dd, J=13.9, 6.6 Hz, 1H), 2.21-1.83 (m, 8H), 1.80-1.63 (m, 2H).
표 27의 실시예를 실시예 401의 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 27
Figure pct00228
Figure pct00229
인산화 실시예
실시예 412
((1R,3S)-1-아미노-3-((R)-2-((펜틸옥시)메틸)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)시클로펜틸)메틸 디히드로겐 포스페이트
Figure pct00230
무수 아세토니트릴 (1 mL) 중 ((1R,3S)-1-아미노-3-((R)-2-((펜틸옥시)메틸)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)시클로펜틸)메탄올 (2.6 mg, 7.44 μmol)의 교반 용액에 질소 하에 0℃에서 피로포스포릴 클로라이드 (0.011 mL, 0.082 mmol)를 첨가하였다. 수득된 투명한 용액을 동일한 온도에서 5분 동안 교반하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 피로포스포릴 클로라이드 (0.040 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 물 (0.3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 역상 HPLC (페노메넥스 악시아 5u 21.2 x 100 mm; 8분에 걸쳐 20에서 100% 용매 B로의 구배; 용매 A: 물 중 0.1% TFA; 용매 B: 아세토니트릴 중 0.1% TFA)를 사용하여 정제하고, 농축시키고, 동결건조시켜 ((1R,3S)-1-아미노-3-((R)-2-((펜틸옥시)메틸)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)시클로펜틸)메틸 디히드로겐 포스페이트 (1.5 mg, 3.32 μmol)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS M+1 = 430. HPLC 체류 시간 = 6.81분 (조건 L). 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ 6.84-6.69 (m, 3H), 4.32-4.21 (m, 2H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.64-3.59 (m, 1H), 3.51 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.15-3.06 (m, 1H), 2.47 (dd, J=13.0, 6.7 Hz, 1H), 2.14-2.06 (m, 1H), 2.04-1.83 (m, 3H), 1.67 (t, J=12.8 Hz, 1H), 1.62-1.55 (m, 2H), 1.37-1.32 (m, 4H), 0.95-0.88 (m, 3H).
표 28의 포스페이트 에스테르 실시예 (R1은 -OP(O)(OH)2임)를 실시예 412에 대한 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 28
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
실시예 667
((1R,3S)-1-아미노-3-((6S)-6-((페닐술피닐)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일) 시클로펜틸)메틸 디히드로겐 포스페이트
Figure pct00240
드라이 아이스로 냉각된 디클로로메탄 (0.5 mL) 및 메탄올 (0.2 mL) 중 ((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-((페닐티오)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메틸 디히드로겐 포스페이트 (4 mg, 8.94 μmol), DMSO (0.013 mL, 0.179 mmol), 및 L-10-(-)-캄포르 술폰산 (10.38 mg, 0.045 mmol)의 투명한 용액에 77% m-CPBA (2.003 mg, 8.94 μmol)를 첨가하였다. 온도를 0℃로 50분에 걸쳐 상승시켰다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 역상 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 19x100 mm; 8분에 걸쳐 20에서 100% 용매 B로의 구배; 용매 A: 10% MeOH: 90% H2O: 0.1% TFA; 용매 B: 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA)를 사용하여 정제하고, 농축시키고, 동결건조시켜 ((1R,3S)-1-아미노-3-((6S)-6-((페닐술피닐) 메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메틸 디히드로겐 포스페이트 (3.6 mg, 7.38 μmol)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS M+1 = 464. HPLC 체류 시간 =6.43분 (조건 L). 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.73-7.67 (m, 2H), 7.63-7.56 (m, 3H), 7.08-6.96 (m, 3H), 3.99-3.87 (m, 2H), 3.18-3.09 (m, 1H), 3.02 (ddd, J=13.0, 7.3, 5.4 Hz, 1H), 2.96-2.79 (m, 3H), 2.73-2.56 (m, 1H), 2.49 (dd, J=13.4, 7.0 Hz, 1H), 2.41-2.11 (m, 3H), 2.07-1.89 (m, 4H), 1.78-1.58 (m, 2H).
표 29의 실시예를 실시예 667의 일반적 절차에 따라 제조하였다.
표 29
Figure pct00241
실시예 669
((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-((페닐술포닐)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메틸 디히드로겐 포스페이트
Figure pct00242
디클로로메탄 (0.5 mL) 및 메탄올 (0.2 mL) 중 ((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-((페닐티오)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메틸 디히드로겐 포스페이트 (4 mg, 8.94 μmol) 및 L-10-(-)-캄포르 술폰산 (10.38 mg, 0.045 mmol)의 교반된 투명한 용액에 77% m-CPBA (4.01 mg, 0.018 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 역상 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 19x100 mm; 8분에 걸쳐 20에서 100% 용매 B로의 구배; 용매 A: 10% MeOH: 90% H2O: 0.1% TFA; 용매 B: 90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA)를 사용하여 정제하고, 농축시키고, 동결건조시켜 ((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-((페닐술포닐)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메틸 디히드로겐 포스페이트 (3.3 mg, 6.88 μmol)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS M+1 = 480. HPLC 체류 시간 = 6.98분 (조건 L). 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.98-7.92 (m, 2H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.68-7.59 (m, 2H), 6.99 (q, J=7.9 Hz, 3H), 3.98-3.84 (m, 2H), 3.25 (dd, J=6.4, 5.1 Hz, 2H), 3.03-2.95 (m, 1H), 2.84-2.76 (m, 2H), 2.60 (dd, J=16.6, 9.6 Hz, 1H), 2.48 (dd, J=13.1, 6.7 Hz, 1H), 2.37 (br. s., 1H), 2.18-1.87 (m, 6H), 1.76-1.56 (m, 2H).
실시예 672 및 673
((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-(5-메톡시펜틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올 (672) 및 ((1R,3S)-1-아미노-3-((R)-6-(5-메톡시펜틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올 (673)
Figure pct00243
제조예 672A: 5-메톡시펜트-1-인
Figure pct00244
THF (20 mL) 중 펜트-4-인-1-올 (2 mL, 21.49 mmol)의 혼합물에 수소화나트륨 (1032 mg, 25.8 mmol)을 15분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 메틸 아이오다이드 (2.69 mL, 43.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 6시간 동안 가열하였다. 분취물을 제거하고, 농축시키고, NMR에 의해 조사하였다. 반응은 완결되지 않았다. 추가의 수소화나트륨 (1032 mg, 25.8 mmol) 및 메틸 아이오다이드 (2.69 mL, 43.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 분취물 조사는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 90 내지 100℃에서 증류시켜 5-메톡시펜트-1-인 (950 mg, 9.68 mmol)을 투명한 액체로서 수득하였다.
제조예 672B: (5R,7S)-7-(6-(5-메톡시펜트-1-인-1-일)-7,8-디히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온
Figure pct00245
TEA (3 mL) 중 6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일 트리플루오로메탄술포네이트 (1.35 g, 3.23 mmol), 아이오딘화구리(I) (0.062 g, 0.323 mmol), 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.227 g, 0.323 mmol)의 혼합물에 5-메톡시펜트-1-인 (1.587 g, 16.17 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1M HCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 카트리지 (40 g)에 의해 EtOAc/Hex 구배 (12 CV에 걸쳐 0-100% EtOAc)를 사용하여 정제하였다. 분획 28-33을 단리하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 (5R,7S)-7-(6-(5-메톡시펜트-1-인-1-일)-7,8-디히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (1 g, 2.74 mmol)을 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 1.00분 (조건 A); LC/MS M+1 =346; 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.08-6.89 (m, 3H), 6.69 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.44-4.22 (m, 2H), 3.52 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.14-2.97 (m, 1H), 2.83 (t, J=8.1 Hz, 2H), 2.50 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.46-2.39 (m, 2H), 2.33 (dd, J=13.2, 7.3 Hz, 1H), 2.21-2.09 (m, 2H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.85 (quin, J=6.7 Hz, 3H).
제조예 672C 및 673C: (5R,7S)-7-((S)-6-(5-메톡시펜틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (672C-이성질체 1) 및 (5R,7S)-7-((R)-6-(5-메톡시펜틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (673-이성질체 2)
Figure pct00246
MeOH (10 mL) 중 (5R,7S)-7-(6-(5-메톡시펜트-1-인-1-일)-7,8-디히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (105 mg, 0.287 mmol)의 혼합물에 펄만 촉매 (20.17 mg, 0.144 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2의 풍선 하에 1시간 동안 수소화시켰다. LCMS는 완전한 수소화를 나타내었다. 촉매를 여과에 의해 제거하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 목적 생성물 105 mg을 수득하였다. 개별 이성질체를 SFC 조건 (CO2 중 30% MeOH) 하에 키랄 AD-H 25 X 3 cm ID, 5um를 사용하여 분리하였다. 2종의 분획을 수득하고, 농축 건조시켰다. 피크 1: (5R,7S)-7-((S)-6-(5-메톡시펜틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (40 mg, 0.108 mmol)을 회수하였다. 피크 2: (5R,7S)-7-((R)-6-(5-메톡시펜틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (38 mg, 0.102 mmol)을 회수하였다.
실시예 672:
DMSO (0.5 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 (5R,7S)-7-((S)-6-(5-메톡시펜틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (40 mg, 0.108 mmol)의 혼합물에 1N NaOH (0.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 가열하였다. 다음에, 혼합물을 냉각시킨 다음, TFA를 사용하여 산성화시켰다. 혼합물을 여과하고, HPLC에 의해 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스 루나 5 마이크로미터 C18 칼럼 (30 x 100 mm); MeCN (0.1% TFA)/물 (0.1% TFA); 15분에 걸쳐 20%-100% 구배; 30 mL/분. 정확한 질량을 갖는 분획을 단리하고, 밤새 동결-건조시켰다. ((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-(5-메톡시펜틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올, TFA (32 mg, 0.067 mmol)를 회수하였다. HPLC 체류 시간 = 8.15분 (조건 L); LC/MS M+1 =346; CD3OD 중 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.05-6.94 (m, 3H), 3.72-3.56 (m, 2H), 3.42 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.19-3.03 (m, 1H), 2.91-2.70 (m, 3H), 2.50-2.28 (m, 2H), 2.20-2.04 (m, 1H), 2.03-1.86 (m, 4H), 1.79-1.65 (m, 2H), 1.61 (quin, J=7.0 Hz, 2H), 1.53-1.23 (m, 7H).
실시예 673:
DMSO (0.5 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 (5R,7S)-7-((R)-6-(5-메톡시펜틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (40 mg, 0.108 mmol)의 혼합물에 1N NaOH (0.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음, TFA를 사용하여 산성화시켰다. 혼합물을 여과하고, HPLC에 의해 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스 루나 5 마이크로미터 C18 칼럼 (30 x 100 mm); MeCN (0.1% TFA)/물 (0.1% TFA); 15분에 걸쳐 20%-100% 구배; 30 mL/분. 정확한 질량을 갖는 분획을 단리하고, 밤새 동결-건조시켰다. ((1R,3S)-1-아미노-3-((R)-6-(5-메톡시펜틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올, TFA (26 mg, 0.055 mmol)를 회수하였다. HPLC 체류 시간 = 8.16분 (조건 L); LC/MS M+1 =346; CD3OD 중 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.02-6.96 (m, 3H), 3.71-3.56 (m, 2H), 3.42 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.18-3.02 (m, 1H), 2.90-2.71 (m, 3H), 2.49-2.29 (m, 2H), 2.12 (d, J=2.9 Hz, 1H), 2.02-1.87 (m, 4H), 1.79-1.66 (m, 2H), 1.66-1.55 (m, 2H), 1.52-1.32 (m, 7H).
실시예 674 및 675
((1R,3R)-1-아미노-3-(6-(5-메톡시펜틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일) 시클로펜틸)메탄올
Figure pct00247
제조예 674A: (5R,7R)-7-(6-(5-메톡시펜트-1-인-1-일)-7,8-디히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온
Figure pct00248
TEA (311 μl) 중 6-((5R,7R)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일 트리플루오로메탄술포네이트 (130 mg, 0.311 mmol), 아이오딘화구리(I) (5.93 mg, 0.031 mmol), 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (21.86 mg, 0.031 mmol)의 혼합물에 5-메톡시펜트-1-인 (153 mg, 1.557 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1M HCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 카트리지 (40 g)에 의해 EtOAc/Hex 구배 (12 CV에 걸쳐 0-100% EtOAc)를 사용하여 정제하여 (5R,7R)-7-(6-(5-메톡시펜트-1-인-1-일)-7,8-디히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (70 mg, 0.192 mmol)을 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 0.99분 (조건 G) LC/MS M+1 = 366.4. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.06-6.98 (m, 2H), 6.94 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.34 (dd, J=12.5, 7.9 Hz, 2H), 3.52 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.29-3.17 (m, 1H), 2.78 (t, J=8.1 Hz, 2H), 2.46 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.40-2.31 (m, 2H), 2.26 (dd, J=13.3, 7.4 Hz, 1H), 2.21-2.10 (m, 2H), 2.03-1.91 (m, 1H), 1.91-1.63 (m, 4H).
제조예 674B: (5R,7R)-7-(6-(5-메톡시펜틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온
Figure pct00249
EtOH (1596 μl) 및 EtOAc (319 μl) 중 (5R,7R)-7-(6-(5-메톡시펜트-1-인-1-일)-7,8-디히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (70 mg, 0.192 mmol)의 용액에 실온에서 탄소 상 수산화팔라듐 (26.9 mg, 0.038 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2로 퍼징하고, H2 하에 밤새 교반하였다. LCMS는 완전한 전환을 나타내었다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 (5R,7R)-7-(6-(5-메톡시펜틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (70 mg, 0.188 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 1.12분 (조건 G) LC/MS M+1 = 418.3. 개별 이성질체를 SFC 조건 (CO2 중 30% MeOH) 하에 키랄 OJ-H 25 X 3 cm ID, 5um를 사용하여 분리하였다. 2종의 분획을 수득하고, 농축 건조시켰다.
실시예 674 및 675: ((1R,3R)-1-아미노-3-(6-(5-메톡시펜틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올
Figure pct00250
디옥산 (565 μl) 중 (5R,7R)-7-(6-(5-메톡시펜틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (21 mg, 0.057 mmol)의 용액에 NaOH (565 μl, 0.565 mmol)를 첨가하였다. 온도를 98℃로 상승시켰으며, LCMS는 2시간 후 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 수성 층을 EtOAc로 역추출하였다. 정제용 HPLC 정제: HPLC: 조건 = 2 mL 주입, 5분의 구배 시간, 출발 B = 20%에서 100%, 15분의 정지 시간, 용매 A= 물 중 0.1% TFA, 용매 B = MeCN 중 0.1% TFA, 칼럼 = 루나, 220 nm의 파장. 이어서, 생성물은 유리 염기였으며, DCM/1N NaOH로의 추출에 의해 ((1R,3R)-1-아미노-3-(6-(5-메톡시펜틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올 (10 mg, 0.028 mmol)을 제공하였다. 이성질체 1: HPLC 체류 시간 = 8.18분 (조건 L); LC/MS M+1 = 346.4. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.04-6.92 (m, 3H), 3.71-3.58 (m, 2H), 3.42 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.31-3.25 (m, 1H), 2.88-2.72 (m, 3H), 2.36 (dd, J=16.4, 10.5 Hz, 1H), 2.26-2.11 (m, 3H), 2.02-1.91 (m, 1H), 1.89-1.73 (m, 3H), 1.73-1.66 (m, 1H), 1.66-1.53 (m, 2H), 1.52-1.32 (m, 7H). 이성질체 2: HPLC 체류 시간 = 8.17분 (조건 L); LC/MS M+1 = 346.4; 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.04-6.92 (m, 3H), 3.71-3.58 (m, 2H), 3.42 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.31-3.25 (m, 1H), 2.88-2.72 (m, 3H), 2.36 (dd, J=16.4, 10.5 Hz, 1H), 2.26-2.11 (m, 3H), 2.02-1.91 (m, 1H), 1.89-1.73 (m, 3H), 1.73-1.66 (m, 1H), 1.66-1.53 (m, 2H), 1.52-1.32 (m, 7H).
실시예 676 및 677
((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-(3-메톡시페네틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올 (676) 및 ((1R,3S)-1-아미노-3-((R)-6-(3-메톡시페네틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올 (677)
Figure pct00251
제조예 676A: (5R,7S)-7-(6-((3-메톡시페닐)에티닐)-7,8-디히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온
Figure pct00252
TEA (3 mL) 중 6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일 트리플루오로메탄술포네이트 (100 mg, 0.240 mmol), 아이오딘화구리(I) (4.56 mg, 0.024 mmol), 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (16.82 mg, 0.024 mmol)의 혼합물에 1-에티닐-3-메톡시벤젠 (0.091 mL, 0.719 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1M HCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 카트리지 (12 g)에 의해 EtOAc/Hex 구배 (20 CV에 걸쳐 0-100% EtOAc)를 사용하여 정제하였다. 분획 15-17을 단리하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 (5R,7S)-7-(6-((3-메톡시페닐)에티닐)-7,8-디히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (68 mg, 0.170 mmol)을 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 1.09분 (조건 A) LC/MS M+1 = 400; 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.30-7.22 (m, 1H), 7.14-6.97 (m, 5H), 6.92 (ddd, J=8.4, 2.6, 0.9 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.42-6.01 (m, 1H), 4.84 (s, 3H), 4.41-4.25 (m, 2H), 3.33 (dt, J=3.2, 1.6 Hz, 2H), 3.06 (tt, J=11.0, 7.2 Hz, 1H), 2.86 (t, J=8.1 Hz, 2H), 2.49 (td, J=8.1, 1.3 Hz, 2H), 2.30 (dd, J=13.0, 7.3 Hz, 1H), 2.19-2.05 (m, 2H), 2.00-1.74 (m, 3H).
제조예 676B 및 677B: (5R,7S)-7-((R)-6-(3-메톡시페네틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (677B) 및 (5R,7S)-7-((S)-6-(3-메톡시페네틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (677B)
Figure pct00253
MeOH (3 mL) 및 에틸 아세테이트 (1 mL) 중 (5R,7S)-7-(6-((3-메톡시페닐)에티닐)-7,8-디히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (68 mg, 0.170 mmol)의 혼합물에 펄만 촉매 (23.90 mg, 0.170 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2의 풍선 하에 1시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 진공 하에 농축시켰다. 개별 이성질체를 SFC 조건 (CO2 중 37% MeOH) 하에 키랄 AS-H 25 X 3 cm ID, 5um를 사용하여 분리하였다. 2종의 분획을 수득하고, 농축 건조시켰다. 이성질체 1: (5R,7S)-7-(6-(3-메톡시페네틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (17 mg, 0.042 mmol)을 회수하였다. 이성질체 2; (5R,7S)-7-(6-(3-메톡시페네틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (16 mg, 0.039 mmol)을 회수하였다.
실시예 676:
MeOH (1 mL) 및 DMSO (0.5 mL) 중 (5R,7S)-7-(6-(3-메톡시페네틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (이성질체 1, 17 mg, 0.042 mmol)의 혼합물에 1N NaOH (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 가열한 다음, 냉각시키고, TFA를 사용하여 산성화시켰다. 혼합물을 여과하고, HPLC에 의해 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스 루나 5 마이크로미터 C18 칼럼 (30 x 100 mm); MeCN (0.1% TFA)/물 (0.1% TFA); 15분에 걸쳐 20%-100% 구배; 30 mL/분. 정확한 질량을 갖는 분획을 단리하고, 밤새 동결-건조시켰다. ((1R,3S)-1-아미노-3-(6-(3-메톡시페네틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올, TFA (14 mg, 0.028 mmol)를 회수하였다. HPLC 체류 시간 = 8.91분 (조건 L) LC/MS M+1 = 380. CD3OD 중 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.18 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.05-6.96 (m, 3H), 6.85-6.76 (m, 2H), 6.74 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.71-3.56 (m, 2H), 3.19-3.02 (m, 1H), 2.89 (dd, J=16.4, 3.6 Hz, 1H), 2.83-2.75 (m, 2H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.50-2.35 (m, 2H), 2.20-2.06 (m, 1H), 2.06-1.87 (m, 4H), 1.82-1.61 (m, 4H), 1.53-1.36 (m, 1H).
실시예 677:
MeOH (1 mL) 및 DMSO (0.5 mL) 중 (5R,7S)-7-(6-(3-메톡시페네틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (이성질체 2, 16 mg, 0.042 mmol)의 혼합물에 1N NaOH (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 가열한 다음, 냉각시키고, TFA를 사용하여 산성화시켰다. 혼합물을 여과하고, HPLC에 의해 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스 루나 5 마이크로미터 C18 칼럼 (30 x 100 mm); MeCN (0.1% TFA)/물 (0.1% TFA); 15분에 걸쳐 20%-100% 구배; 30 mL/분. 정확한 질량을 갖는 분획을 단리하고, 밤새 동결-건조시켰다. ((1R,3S)-1-아미노-3-(6-(3-메톡시페네틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올, TFA (14 mg, 0.028 mmol)를 회수하였다. HPLC 체류 시간 = 8.89분 (조건 L) LC/MS M+1 = 380; CD3OD 중 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.18 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.04-6.97 (m, 3H), 6.85-6.77 (m, 2H), 6.74 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.71-3.57 (m, 2H), 3.20-3.02 (m, 1H), 2.89 (dd, J=16.5, 3.3 Hz, 1H), 2.83-2.75 (m, 2H), 2.75-2.69 (m, 2H), 2.50-2.36 (m, 2H), 2.19-2.06 (m, 1H), 2.06-1.88 (m, 4H), 1.81-1.64 (m, 4H), 1.44 (dtd, J=12.8, 10.4, 5.9 Hz, 1H).
실시예 678 및 679
((1R,3S)-1-아미노-3-((R)-6-(3-에톡시프로필)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올 (678) 및 ((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-(3-에톡시프로필)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올 (679)
Figure pct00254
제조예 678A: 3-(6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)프로필 4-메틸벤젠술포네이트
Figure pct00255
TEA (3 mL) 중 6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일 트리플루오로메탄술포네이트 (330 mg, 0.791 mmol), 아이오딘화구리(I) (15.06 mg, 0.079 mmol), 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (55.5 mg, 0.079 mmol)의 혼합물에 벤질 프로파르길 에테르 (0.572 mL, 3.95 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1M HCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 카트리지 (40 g)에 의해 EtOAc/Hex 구배 (12 CV에 걸쳐 0-100% EtOAc)를 사용하여 정제하였다. 분획 28-31을 단리하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켰다. 고체 물질을 MeOH (10 mL) 중에 용해시키고, 펄만 촉매 (111 mg, 0.791 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 풍선 압력 하에 18시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 진공 하에 농축시켰다. 고체를 피리딘 (5 mL)에 용해시킨 다음, p-톨루엔술포닐 클로라이드 (452 mg, 2.372 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후, 추가의 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (452 mg, 2.372 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 카트리지 (40 g)에 의해 EtOAc/Hex 구배 (20 CV에 걸쳐 0-100% EtOAc)를 사용하여 정제하였다. 분획 20-22를 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 3-(6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)프로필 4-메틸벤젠술포네이트 (200 mg, 0.414 mmol)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.82 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.05-6.89 (m, 3H), 5.54 (s, 1H), 4.41-4.24 (m, 2H), 4.08 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.11-2.95 (m, 1H), 2.77 (td, J=10.0, 5.4 Hz, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.40-2.26 (m, 2H), 2.21-2.08 (m, 2H), 2.03-1.73 (m, 6H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.48-1.32 (m, 2H).
제조예 678B 및 679B: (5R,7S)-7-((R)-6-(3-에톡시프로필)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (678B) 및 (5R,7S)-7-((R)-6-(3-에톡시프로필)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (679B)
Figure pct00256
에탄올 (0.5 mL, 0.248 mmol)에 나트륨 (114 mg, 4.96 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 나트륨 금속이 소모될 때까지 교반하였다. DMF 중 3-(6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)프로필 4-메틸벤젠술포네이트 (120 mg, 0.248 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 카트리지 (12 g)에 의해 EtOAc/Hex 구배 (21 CV에 걸쳐 0-100% EtOAc)를 사용하여 정제하였다. 이성질체의 혼합물 65 mg을 회수하였다. 개별 이성질체를 SFC 조건 (CO2 중 27% MeOH) 하에 키랄 AS-H 25 X 3 cm ID, 5um를 사용하여 분리하였다. 2종의 분획을 수득하고, 농축 건조시켰다. 이성질체 1: (5R,7S)-7-((R)-6-(3-에톡시프로필)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (30 mg, 0.084 mmol)을 회수하였다. 이성질체 2: (5R,7S)-7-((S)-6-(3-에톡시프로필)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (31 mg, 0.087 mmol)을 회수하였다.
실시예 678:
DMSO (1 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 (5R,7S)-7-((R)-6-(3-에톡시프로필)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (30 mg, 0.084 mmol)의 혼합물에 1N NaOH를 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, TFA를 사용하여 산성화시켰다. 혼합물을 여과하고, HPLC에 의해 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스 루나 5 마이크로미터 C18 칼럼 (30 x 100 mm); MeCN (0.1% TFA)/물 (0.1% TFA); 15분에 걸쳐 20%-100% 구배; 30 mL/분. 정확한 질량을 갖는 분획을 단리하고, 밤새 동결-건조시켰다. 물질을 1N NaOH (50 mL)에 붓고, 1시간 동안 교반하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 ((1R,3S)-1-아미노-3-((R)-6-(3-에톡시프로필)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올 (21 mg, 0.060 mmol)을 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 6.57분 (조건 L); LC/MS M+1 =332; CD3OD 중 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.10-6.78 (m, 3H), 3.61-3.40 (m, 6H), 3.02 (tt, J=11.2, 7.0 Hz, 1H), 2.90-2.70 (m, 3H), 2.37 (dd, J=16.3, 10.3 Hz, 1H), 2.23 (dd, J=13.1, 7.6 Hz, 1H), 2.09-1.85 (m, 3H), 1.85-1.64 (m, 5H), 1.61-1.51 (m, 1H), 1.49-1.31 (m, 3H), 1.21 (t, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 679:
DMSO (1 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 (5R,7S)-7-((S)-6-(3-에톡시프로필)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (30 mg, 0.084 mmol)의 혼합물에 1N NaOH를 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, TFA를 사용하여 산성화시키고, 여과하고, HPLC에 의해 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스 루나 5 마이크로미터 C18 칼럼 (30 x 100 mm); MeCN (0.1% TFA)/물 (0.1% TFA); 15분에 걸쳐 20%-100% 구배; 30 mL/분. 정확한 질량을 갖는 분획을 단리하고, 밤새 동결-건조시켰다. 물질을 1N NaOH (50 mL)에 붓고, 1시간 동안 교반하고, EtOAc로 (x) 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 ((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-(3-에톡시프로필)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸) 메탄올 (18 mg, 0.049 mmol)을 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 6.57분 (조건 L); LC/MS M+1 =332; CD3OD 중 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.20-6.76 (m, 3H), 3.59-3.43 (m, 6H), 3.03 (tt, J=11.2, 7.0 Hz, 1H), 2.90-2.67 (m, 3H), 2.36 (dd, J=16.2, 10.5 Hz, 1H), 2.26 (dd, J=12.8, 7.0 Hz, 1H), 2.09-1.88 (m, 3H), 1.88-1.74 (m, 2H), 1.74-1.64 (m, 3H), 1.59 (t, J=12.4 Hz, 1H), 1.50-1.28 (m, 3H), 1.20 (t, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 680
((1R,3R)-1-아미노-3-((S)-6-(3-에톡시프로필)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올
Figure pct00257
제조예 680A: (5R,7R)-7-((R)-6-(부트-3-엔-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온
Figure pct00258
THF (5 mL) 중 ((R)-6-((5R,7R)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (250 mg, 0.549 mmol) 및 브로민화구리(I) (157 mg, 1.098 mmol)의 용액에 알릴마그네슘 브로마이드 (1100 μl, 10.98 mmol)를 실온에서 첨가하고, 실온에서 16시간에 걸쳐 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH3Cl 및 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전증발기 상에서 농축시켜 (5R,7S)-7-((S)-6-(4-(디메틸아미노)벤질)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온을 수득하였다. LC/MS M+1 = 326.
제조예 680B: 3-((S)-6-((5R,7R)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)프로판알.
Figure pct00259
THF (15 mL) 중 (5R,7R)-7-((R)-6-(부트-3-엔-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (220 mg, 0.676 mmol)의 용액에 NMO (158 mg, 1.352 mmol) 및 사산화오스뮴 (6.37 μl, 0.020 mmol)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 16시간에 걸쳐 교반하였다. H2O (1 mL) 중 과아이오딘산나트륨 (578 mg, 2.70 mmol)을 첨가하였으며, 침전물이 형성되었다. 혼합물을 질소 하에 실온에서 30분 동안 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 및 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전증발기 상에서 농축시켜 3-((S)-6-((5R,7R)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)프로판알을 수득하였다. LC/MS M+1 = 328.
제조예 680C: (5R,7R)-7-((S)-6-(3-에톡시프로필)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온.
Figure pct00260
니트로메탄 (2 mL) 중 3-((S)-6-((5R,7R)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)프로판알 (200 mg, 0.611 mmol), 에톡시트리메틸실란 (361 mg, 3.05 mmol), 트리에틸실란 (355 mg, 3.05 mmol)의 용액에 염화철(III) (9.91 mg, 0.061 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (5R,7R)-7-((S)-6-(3-에톡시프로필)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온을 수득하였다. LC/MS M+1 =358.
실시예 680:
디옥산 (3 mL) 및 물 (1 mL) 중 이전 단계로부터의 유도된 조 (5R,7R)-7-((S)-6-(3-에톡시프로필)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온의 용액에 LiOH (15.77 mg, 0.659 mmol)를 첨가하고, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전증발기 상에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼 페노메넥스 루나 C18 5u 21.2x100 mm. 용매 A: 10% MeOH -90% H2O -0.1% TFA; 용매 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA. 구배 시간 = 15분. 출발 B =0%, 최종 B 100%. 정지 시간 25분. ((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-((Z)-헥스-2-엔-1-일옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올, LC/MS M+1 = 332. HPLC 방법: L; HPLC 체류 시간 6.86 (분). 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.00-6.90 (m, 3H), 3.60 - 3.50 (m, 6H), 2.80-2.60 (m, 3H), 2.41 - 1.80 (m, 6H), 1.78-1.30 (m, 9H), 1.24 (t, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 681 및 682
((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-(2-메톡시페네틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올 (681) 및 ((1R,3S)-1-아미노-3-((R)-6-(2-메톡시페네틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올 (682)
Figure pct00261
제조예 681A: (5R,7S)-7-(6-((2-메톡시페닐)에티닐)-7,8-디히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온
Figure pct00262
TEA (3 mL) 중 6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일 트리플루오로메탄술포네이트 (64 mg, 0.153 mmol), 아이오딘화구리(I) (2.92 mg, 0.015 mmol), 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (10.76 mg, 0.015 mmol)의 혼합물에 1-에티닐-2-메톡시벤젠 (0.059 mL, 0.460 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1M HCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 카트리지 (24 g)에 의해 EtOAc/Hex 구배 (12 CV에 걸쳐 0-100% EtOAc)를 사용하여 정제하였다. 분획 20-23을 단리하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 (5R,7S)-7-(6-((2-메톡시페닐)에티닐)-7,8-디히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (45 mg, 0.113 mmol)을 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 1.07분 (조건 A) LC/MS M+1 = 400
제조예 681B 및 682B: (5R,7S)-7-(6-(2-메톡시페네틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온
Figure pct00263
MeOH (5 mL) 중 (5R,7S)-7-(6-((2-메톡시페닐)에티닐)-7,8-디히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (45 mg, 0.113 mmol)의 혼합물에 펄만 촉매 (15.82 mg, 0.113 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2의 풍선 하에 밤새 수소화시켰다. 혼합물을 여과하여 촉매를 제거한 다음, 진공 하에 농축시켜 이성질체의 혼합물 45 mg을 수득하였다. 개별 이성질체를 SFC 조건 (CO2 중 35% MeOH) 하에 키랄 OJ-H 25 X 3 cm ID, 5um를 사용하여 분리하였다. 2종의 분획을 수득하고, 농축 건조시켰다. 이성질체 1: (5R,7S)-7-(6-(2-메톡시페네틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (14 mg, 0.035 mmol)을 회수하였다. 이성질체 2: (5R,7S)-7-(6-(2-메톡시페네틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (14 mg, 0.035 mmol)을 회수하였다.
실시예 681:
DMSO (0.5 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 (5R,7S)-7-(6-(5-메톡시펜틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (40 mg, 0.108 mmol)의 혼합물에 1N NaOH (0.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 4시간 동안 가열하고, 냉각시킨 다음, TFA를 사용하여 산성화시켰다. 혼합물을 여과하고, HPLC에 의해 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스 루나 5 마이크로미터 C18 칼럼 (30 x 100 mm); MeCN (0.1% TFA)/물 (0.1% TFA); 15분에 걸쳐 20%-100% 구배; 30 mL/분. 정확한 질량을 갖는 분획을 단리하고, 밤새 동결-건조시켜 ((1R,3S)-1-아미노-3-((R)-6-(2-메톡시페네틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일) 시클로펜틸)메탄올, TFA (26 mg, 0.055 mmol)를 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 8.87분 (조건 L); LC/MS M+1 =380; CD3OD 중 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.21-7.10 (m, 2H), 7.05-6.96 (m, 3H), 6.91 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.86 (td, J=7.4, 1.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.72-3.54 (m, 2H), 3.20-3.03 (m, 1H), 2.97-2.69 (m, 5H), 2.48-2.35 (m, 2H), 2.21-1.86 (m, 5H), 1.80-1.57 (m, 4H), 1.52-1.36 (m, 1H).
실시예 682:
DMSO (0.5 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 (5R,7S)-7-(6-(5-메톡시펜틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (40 mg, 0.108 mmol)의 혼합물에 1N NaOH (0.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 4시간 동안 가열하고, 냉각시킨 다음, TFA를 사용하여 산성화시켰다. 혼합물을 여과하고, HPLC에 의해 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스 루나 5 마이크로미터 C18 칼럼 (30 x 100 mm); MeCN (0.1% TFA)/물 (0.1% TFA); 15분에 걸쳐 20%-100% 구배; 30 mL/분. 정확한 질량을 갖는 분획을 단리하고, 밤새 동결-건조시켜 ((1R,3S)-1-아미노-3-((R)-6-(2-메톡시페네틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올, TFA (26 mg, 0.055 mmol)를 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 8.97분 (조건 L); LC/MS M+1 =380; MS (m+1) = 380; CD3OD 중 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.21-7.10 (m, 2H), 7.04-6.97 (m, 3H), 6.91 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.86 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.72-3.54 (m, 2H), 3.19-3.03 (m, 1H), 2.96-2.70 (m, 5H), 2.49-2.35 (m, 2H), 2.20-1.87 (m, 5H), 1.82-1.57 (m, 4H), 1.43 (dtd, J=12.8, 10.5, 6.1 Hz, 1H).
실시예 683
((1R,3R)-1-아미노-3-((S)-6-(2-메톡시페네틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일) 시클로펜틸)메탄올
Figure pct00264
제조예 683A: (5R,7R)-7-((S)-6-(2-메톡시페네틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온
Figure pct00265
그리냐르(Grignard) 시약 (2-메톡시벤질)마그네슘 클로라이드 (2195 μl, 0.549 mmol)를 THF (10 ml) 중 ((R)-6-((5R,7R)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (50 mg, 0.110 mmol) 및 브로민화구리(I) (31.5 mg, 0.220 mmol)의 교반 혼합물에 질소 하에 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 교반하고, 실온으로 천천히 가온하고, 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 60℃에서 추가로 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 다음에, 물 1 ml를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (30 ml) 및 물 (20 ml)과 혼합하였다. 유기 상을 분리하고, 포화 NH4Cl (2x20 ml) 및 염수(20 ml)로 세척하였다. 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이스코 (24g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 0에서 60% EtOAc로의 구배 용리)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (5R,7R)-7-((S)-6-(2-메톡시페네틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온을 수득하였다. LC/MS M+1 = 406.
제조예 683B: ((1R,3R)-1-아미노-3-((S)-6-(2-메톡시페네틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올.
Figure pct00266
(5R,7R)-7-((S)-6-(2-메톡시페네틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온을 1,4-디옥산 (2 ml), 물 (0.5 ml) 및 수산화리튬 수화물 (69.1 mg, 1.646 mmol)과 혼합하였다. 혼합물을 N2 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM (20 ml) 중에 용해시키고, 물 (5 ml)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 동결 건조시켜 ((1R,3R)-1-아미노-3-((S)-6-(2-메톡시페네틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올 (2 단계에 걸쳐 25 mg)을 수득하였다. LC/MS M+1 = 380. HPLC 조건: L; HPLC 체류 시간 7.84 (분). 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.24-7.09 (m, 2H), 7.03-6.80 (m, 5H), 3.83 (s, 3H), 3.59-3.42 (m, 2H), 2.98-2.67 (m, 5H), 2.40 (dd, J=15.4, 10.6 Hz, 1H), 2.26-1.83 (m, 4H), 1.79-1.54 (m, 6H), 1.50-1.25 (m, 2H).
실시예 684
((1R,3S)-1-아미노-3-((R)-6-((3-메톡시페녹시)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올
Figure pct00267
제조예 684A: (5R,7S)-7-((R)-6-((3-메톡시페녹시)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온
Figure pct00268
건조 DMF (3 ml) 중 3-메톡시페놀 (123 mg, 0.988 mmol)의 혼합물에, t-BuOH (1M) 중 포타슘 tert-부톡시드 (790 μl, 0.790 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, DMF (2 ml) 중 ((R)-6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (90 mg, 0.198 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 물 (5 ml)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (30 ml)에 녹이고, 포화 NaHCO3 (3x20 ml)으로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제 (12g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 0에서 70% 에틸 아세테이트로의 구배 용리, 구배 시간 =18분, 45% EtOAc로 배출)로 처리하여 (5R,7S)-7-((R)-6-((3- 메톡시페녹시) 메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (70 mg)을 수득하였다. LC/MS M+1 = 408.
실시예 684:
디옥산 (2 ml) 중 (5R,7S)-7-((R)-6-((3-메톡시페녹시)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (25 mg, 0.061 mmol)을 물 (0.5 ml)과 혼합하고, 수산화리튬 수화물 (25.7 mg, 0.613 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 N2 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, MeOH로 세척하고, 합한 용매를 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼 페노메넥스 루나 C18 5u 21.2x100 mm. 용매 A: 10% MeOH -90% H2O -0.1% TFA; 용매 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA. 구배 시간 = 15분. 출발 B =0%, 최종 B 100%. 정지 시간 20분. 수집된 분획을 포화 NaHCO3을 사용하여 염기성화시키고, 진공 하에 농축시키고, 수성 층을 DCM (3x20 ml)으로 추출하고, 이를 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 ((1R,3S)-1-아미노-3-((R)-6-((3-메톡시페녹시) 메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올 (15 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS M+1 = 382. HPLC 체류 시간 = 7.19분 (조건 L). 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.25-7.12 (m, 1H), 7.07-6.96 (m, 3H), 6.59-6.47 (m, 3H), 3.94 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.65-3.48 (m, 2H), 3.15-2.80 (m, 4H), 2.59 (dd, J=16.4, 10.5 Hz, 1H), 2.40-1.79 (m, 7H), 1.70-1.51 (m, 2H).
실시예 685
((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-((3-메톡시페녹시)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올
Figure pct00269
실시예 685를 실시예 684에 대한 일반적 절차에 따라 (5R,7S)-7-((R)-6-((3-메톡시페녹시)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온을 사용하여 제조하였다. MW 381.2; MS (M+1) = 382; HPLC 방법 L, HPLC 체류 시간: 8.20분.
실시예 686 및 687
((1R,3R)-1-아미노-3-(6-((3-메톡시페녹시)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올
Figure pct00270
제조예 686A: (E)-2-(4-((5R,7R)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)벤질리덴) 숙신산
Figure pct00271
아세토니트릴 (14.98 ml) 중 K2CO3 (0.980 g, 7.09 mmol), (5R,7R)-7-(4-브로모페닐)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (1.5 g, 5.06 mmol), 및 이타콘산 (0.857 g, 6.58 mmol)의 혼합물에 물 (4.50 ml)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 CO2의 발생이 중단될 때까지 교반한 다음, 질소로 5분 동안 버블링하였다. 이어서, 아세트산팔라듐(II) (0.057 g, 0.253 mmol) 및 트리-o-톨릴포스핀 (0.154 g, 0.506 mmol)을 첨가하였다. 질소를 반응 혼합물을 통해 추가로 10분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 환류 응축기를 사용하여 85℃에서 밤새 가열하였다. LCMS에 따르면 반응이 완결되었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N NaOH로 2회 세척하였다. 수성 층을 합하고, 진한 HCl을 사용하여 pH 1-2로 산성화시켰다. 수성 층을 EtOAc로 수회 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (E)-2-(4-((5R,7R)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)벤질리덴)숙신산 (1.907 g, 5.52 mmol)을 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 0.63분 (조건 G) LC/MS M+1 = 346.3.
제조예 686B: 2-(4-((5R,7R)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)벤질)숙신산
Figure pct00272
MeOH (100 mL) 중 (E)-2-(4-((5R,7R)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일) 벤질리덴)숙신산 (1.75 g, 5.07 mmol)의 혼합물에 펄만 촉매 (0.356 g, 0.507 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 분위기 하에 밤새 교반하였다. LCMS는 완전한 전환을 나타내었다. 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 감압 하에 농축시킨 후, 2-(4-((5R,7R)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)벤질)숙신산 (2 g, 5.76 mmol)을 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 0.63분 (조건 G) LC/MS M+1 = 348.3.
제조예 686C: 메틸 4-옥소-6-((5R,7R)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실레이트
Figure pct00273
황산 (30 mL)에 2-(4-((5R,7R)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)벤질)숙신산 (1.761 g, 5.07 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 완전한 전환을 나타내었다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 이어서 MeOH (25.4 ml)를 적가하였다. 2시간 후, 반응을 LCMS에 의해 판단하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, LCMS에 의해 판단 시에 수성 층이 목적 생성물을 나타내지 않을 때까지 수성 층을 EtOAc로 수회 추출하였다. 생성된 고체를 이스코에 의해 용리액으로서 100% 헥산에서 100% EtOAc를 사용하여 정제하여 메틸 4-옥소-6-((5R,7R)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실레이트 (1.54 g, 4.48 mmol)를 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 0.74분 (조건 G) LC/MS M+1 = 344.3. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.89 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.48 (br. s., 1H), 4.45-4.32 (m, 3H), 3.79-3.71 (m, 3H), 3.37-3.16 (m, 4H), 3.05-2.91 (m, 1H), 2.91-2.81 (m, 1H), 2.43 (dd, J=13.6, 7.5 Hz, 1H), 2.35-2.22 (m, 1H), 2.22-2.14 (m, 1H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.94-1.82 (m, 1H), 1.82-1.70 (m, 1H).
제조예 686D: 메틸 6-((5R,7R)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실레이트
Figure pct00274
EtOH (44.8 ml) 중 메틸 4-옥소-6-((5R,7R)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실레이트 (1.54 g, 4.48 mmol)의 용액에 Pd(OH)2 (0.630 g, 0.448 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 밤새 두었다. LCMS는 완전한 전환을 나타내었다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 용액을 감압 하에 농축시켜 메틸 6-((5R,7R)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실레이트 (1.45 g, 4.40 mmol)를 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 0.87분 (조건 G) LC/MS M+1 = 330.3.
제조예 686E: (5R,7R)-7-(6-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온
Figure pct00275
THF (100 mL) 중 메틸 6-((5R,7R)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실레이트 (1.35 g, 4.10 mmol)의 혼합물에 THF 중 수소화붕소리튬 (4.10 ml, 8.20 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 반응을 물로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (5R,7R)-7-(6-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (1 g, 3.32 mmol)을 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 0.74분 (조건 G) LC/MS M+1 = 302.1;
이성질체의 분리:
기기: 베르게르 SFC MGIII; SFC 정제 조건 칼럼: 키랄팩 AD-H 3x25cm, 5um; 칼럼 온도 40℃; 유량: 200 ml/분; 이동상: CO2/MEOH = 60/40; 주입 프로그램: 스캐팅 (2.5분/사이클); 샘플러 농도 (mg/mL): 40 mg/mL; 검출기 파장: 220 nm.
이성질체 1: HPLC 체류 시간 = 0.74분 (조건 G) LC/MS M+1 = 302.1. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.07 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.99-6.90 (m, 2H), 5.50 (br. s., 1H), 4.35 (q, J=8.5 Hz, 2H), 3.66 (dd, J=6.3, 1.7 Hz, 2H), 3.25-3.09 (m, 1H), 2.95-2.77 (m, 3H), 2.50 (dd, J=16.3, 10.8 Hz, 1H), 2.39 (dd, J=13.6, 7.5 Hz, 1H), 2.27-2.12 (m, 2H), 2.10-1.93 (m, 3H), 1.87 (dd, J=13.6, 11.0 Hz, 1H), 1.81-1.70 (m, 1H), 1.53-1.38 (m, 2H).
이성질체 2: HPLC 체류 시간 = 0.74분 (조건 G) LC/MS M+1 = 302.1.
제조예 686F 및 687F: (6-((5R,7R)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트
Figure pct00276
(5R,7R)-7-(6-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (제조예 686E의 이성질체 1, 410 mg, 1.360 mmol)을 건조 피리딘 (1360 μl) 중에 용해시키고, p-톨루엔술포닐 클로라이드 (519 mg, 2.72 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 다량의 DCM (칼럼 상에서 생성물 결정화를 방지하기 위함)으로 칼럼 상에 로딩하였다. 이스코 (40g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 20->100% 에틸 아세테이트)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (6-((5R,7R)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (550 mg, 1.207 mmol)를 수득하였다.
제조예 686F (이성질체 1): HPLC 체류 시간 = 1.00분 (조건 G) LC/MS M+1 = 456.1.
제조예 687F (이성질체 2): HPLC 체류 시간 = 0.99분 (조건 G) LC/MS M+1 = 456.1. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.88-7.78 (m, J=8.4 Hz, 2H), 7.43-7.33 (m, J=7.9 Hz, 2H), 7.07-6.98 (m, 1H), 6.94 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.20 (br. s., 1H), 4.41-4.25 (m, 2H), 4.02 (dd, J=6.6, 2.0 Hz, 2H), 3.23-3.07 (m, 1H), 2.92-2.73 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.48-2.28 (m, 2H), 2.28-2.10 (m, 3H), 2.06-1.92 (m, 2H), 1.85 (dd, J=13.6, 11.2 Hz, 1H), 1.78-1.65 (m, 1H), 1.60-1.55 (m, 1H), 1.50-1.36 (m, 1H).
실시예 686 및 687:
디옥산 (0.5 mL) 중 (6-((5R,7R)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (제조예 686F, 0.030 g, 0.066 mmol)의 현탁액에 실온에서 3-메톡시페놀 (0.108 ml, 0.988 mmol)에 이어서 포타슘 tert-부톡시드 (0.074 g, 0.659 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였으며, 이 때 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 이 용액에 실온에서 NaOH (0.5 mL, 0.500 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 밤새 가열하였다. LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 용액을 정제용 HPLC에 주입하였다: 조건 = 2 mL 주입, 5분의 구배 시간, 출발 B = 20%에서 100%, 15분의 정지 시간, 용매 A= 물 중 0.1% TFA, 용매 B = MeCN 중 0.1% TFA, 칼럼 = 루나, 220 nm의 파장. ((1R,3R)-1-아미노-3-(6-((3-메톡시페녹시)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올, TFA (21 mg, 0.040 mmol)를 백색 고체로서 >95% 순도로 수득하였다.
실시예 687을 실시예 686의 일반적 절차에 따라 제조예 687F로부터 제조하였다.
실시예 686 (이성질체 1): HPLC 체류 시간 = 8.19분 (조건 L) LC/MS M+1 = 382.1; 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.22-7.12 (m, 1H), 7.09-7.03 (m, 1H), 7.03-6.97 (m, 2H), 6.59-6.48 (m, 3H), 3.94 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (dd, J=11.9, 6.4 Hz, 2H), 2.96 (dd, J=16.6, 5.0 Hz, 1H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.60 (dd, J=16.3, 10.3 Hz, 1H), 2.33-2.14 (m, 4H), 2.11 (s, 1H), 1.90-1.72 (m, 3H), 1.61 (s, 1H).
실시예 687 (이성질체 2): HPLC 체류 시간 = 8.17분 (조건 L) LC/MS M+1 = 382.1; 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.22-7.12 (m, 1H), 7.09-7.03 (m, 1H), 7.03-6.97 (m, 2H), 6.59-6.48 (m, 3H), 3.94 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (dd, J=11.9, 6.4 Hz, 2H), 2.96 (dd, J=16.6, 5.0 Hz, 1H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.60 (dd, J=16.3, 10.3 Hz, 1H), 2.33-2.14 (m, 4H), 2.11 (s, 1H), 1.90-1.72 (m, 3H), 1.61 (s, 1H).
인산화 실시예
실시예 688
((1R,3S)-1-아미노-3-((R)-6-((3-메톡시페녹시)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메틸 디히드로겐 포스페이트
Figure pct00277
MeCN (1 ml) 중 ((1R,3S)-1-아미노-3-((R)-6-((3-메톡시페녹시)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올 (1.5 mg, 3.93 μmol)의 혼합물에 실온에서 피리딘 (15.90 μl, 0.197 mmol) 및 피로포스포릴 클로라이드 (14.85 mg, 0.059 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (0.5 ml)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 정제용 (HPLC: 칼럼 페노메넥스 루나 C18 5u 21.2x100 mm. 용매 A: 10% MeOH -90% H2O-0.1% TFA; 용매 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA. 구배 시간 = 15분. 출발 B =0%, 최종 B 100%. 정지 시간 25분)에 의해 정제하여 ((1R,3S)-1-아미노-3-((R)-6-((3-메톡시페녹시)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸) 메틸 디히드로겐 포스페이트 1 mg을 수득하였다. LC/MS M+1 = 462. HPLC Rt =7.07분 (조건 L). 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.17 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J=2.9 Hz, 3H), 6.60-6.46 (m, 3H), 4.04-3.86 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.15 (s, 1H), 3.00-2.81 (m, 2H), 2.66-2.48 (m, 2H), 2.33-1.90 (m, 8H), 1.82-1.68 (m, 1H).
하기 화합물을 실시예 688의 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00278
Figure pct00279
실시예 672의 대안적 제조예
마그네슘 (1.814 g, 74.6 mmol) 및 무수 테트라히드로푸란 (3 mL)의 교반 혼합물에 질소 하에 실온에서 몇 방울의 1,2-디브로모에탄을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 무수 테트라히드로푸란 (47 mL) 중 1-브로모-4-메톡시부탄 (9.76 mL, 74.6 mmol)의 용액을 반응 혼합물이 따뜻하게 유지되지만 비등하지 않도록 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 질소 하에 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 분리하고, 질소 하에 -78℃에서 브로민화구리(I) (1.071 g, 7.46 mmol), ((S)-6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (1.7 g, 3.73 mmol) 및 테트라히드로푸란 (10 mL)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 후, 온도를 천천히 실온으로 상승시켰다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 카트리지 (40 g)에 의해 EtOAc/Hex 구배 (20 CV에 걸쳐 0-100% EtOAc)를 사용하여 정제하여 (5R,7S)-7-((S)-6-(5-메톡시펜틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (1.3 g, 3.50 mmol)을 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 1.09분 (조건 A); LC/MS M+1 = 372.5.
디옥산 (20 mL) 중 (5R,7S)-7-((S)-6-(5-메톡시펜틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (680 mg, 1.830 mmol)의 혼합물에 1N NaOH (10 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 가열하였다. 2일 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 실시예 672 450 mg을 백색 고체로서 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 7.1분 (조건 L); LC/MS M+1 = 346.
실시예 677의 대안적 제조예
0℃에서 THF (10 mL) 중 ((R)-6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (440 mg, 0.966 mmol) 및 브로민화구리(I) (277 mg, 1.932 mmol)의 혼합물에 (3-메톡시벤질)마그네슘 클로라이드 (35 ml, 8.75 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 교반하고, 천천히 실온으로 상승시키고, 밤새 교반하였다.
반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 1 ml를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (80 ml) 및 물 (20 ml)과 혼합하였다. 유기 상을 분리하고, 포화 NH4Cl (3x30 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하였다. 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이스코 (40g 실리카 겔 칼럼, 13CV 동안 0에서 100% EtOAc/헥산으로의 구배 용리)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 단리하였다. (5R,7S)-7-((R)-6-(3-메톡시페네틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (370 mg, 0.912 mmol)을 회수하였다. HPLC 체류 시간 = 1.14분 (조건 A); LC/MS M+1 = 406.
디옥산 (20 mL) 중 (5R,7S)-7-((R)-6-(3-메톡시페네틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (370 mg, 0.912 mmol)의 혼합물에 1N NaOH를 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 밤새 가열하고, 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 고체를 MeCN으로 연화처리하고, 밤새 교반되도록 하였다. 혼합물을 여과하고, 생성된 고체 물질을 진공 하에 건조시켜 실시예 677 255 mg을 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 7.73분 (조건 L); LC/MS M+1 = 380.
실시예 679의 대안적 제조예 1
알릴마그네슘 브로마이드의 1.0M THF 용액 (8.78 mL, 8.78 mmol)을 브로민화구리(I) (126 mg, 0.878 mmol), ((R)-6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (200 mg, 0.439 mmol) 및 무수 테트라히드로푸란 (5 mL)의 교반 혼합물에 질소 하에 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 후, 온도를 20분에 걸쳐 실온으로 상승시켰다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl 용액 (5 mL)을 천천히 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 헥산 (7 mL) 및 물 (1 mL)을 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이스코 (4g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 0에서 100% 에틸 아세테이트로의 구배 용리)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (5R,7S)-7-((R)-6-(부트-3-엔-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (90 mg, 0.277 mmol)을 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 1.14분 (조건 A); LC/MS M+1 = 326.
THF (30 mL) 중 (5R,7S)-7-((R)-6-(부트-3-엔-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (560 mg, 1.721 mmol)의 투명한 용액에 실온에서 t-BuOH 중 50% NMO (403 mg, 3.44 mmol) 및 사산화오스뮴 (0.647 mL, 0.052 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 격렬히 교반하였다. H2O (15 mL) 중 과아이오딘산나트륨 (1472 mg, 6.88 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 실온에서 30분 동안 격렬히 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 2 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 이스코 (40g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 20에서 100% 에틸 아세테이트로의 구배 용리)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-((S)-6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)프로판알 (440 mg, 1.344 mmol)을 수득하였다. NMR은 목적 생성물과 일치하였다. HPLC 체류 시간 = 0.91분 (조건 A); LC/MS M+1 = 328.
니트로메탄 (5 mL) 중 3-((S)-6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)프로판알 (700 mg, 2.138 mmol), 에톡시트리메틸실란 (1.670 mL, 10.69 mmol), 및 트리에틸실란 (1.707 mL, 10.69 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 0℃에서 염화제2철 (34.7 mg, 0.214 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 카트리지 (40 g)에 의해 EtOAc/Hex 구배 (12 CV에 걸쳐 0-100% EtOAc)를 사용하여 정제하였다. (5R,7S)-7-((S)-6-(3-에톡시프로필)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (660 mg, 1.846 mmol)을 회수하였다. HPLC 체류 시간 = 1.06분 (조건 A); LC/MS M+1 = 356.
디옥산 (10 mL) 중 (5R,7S)-7-((S)-6-(3-에톡시프로필)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (250 mg, 0.699 mmol)의 혼합물에 1N NaOH를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 48시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 물질을 배치로 HPLC에 의해 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스 루나 5 마이크로미터 C18 칼럼 (30 x 100 mm); MeCN (0.1% TFA)/물 (0.1% TFA); 15분에 걸쳐 25%-100% 구배; 30 mL/분. 정확한 질량을 갖는 분획을 단리하고, 1N NaOH에 붓고, EtOAc로 (2회) 추출한 다음, 합한 EtOAc 층을 1 N NaOH로 1회 더 세척하였다. 용액을 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 ((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-(3-에톡시프로필)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올 (186 mg, 0.554 mmol)을 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 7.08분 (조건 L); LC/MS M+1 = 332.
실시예 679의 대안적 제조예 2
(5R,7S)-7-((R)-6-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온의 제조
Figure pct00280
THF (250 ml) 중 (R)-메틸 6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실레이트 (40.9 g, 124 mmol)에 EtOH (250 ml) 중 염화칼슘 (11.1 g, 100 mmol)의 희박한 현탁액의 용액을 첨가하고, 생성된 용액을 0℃로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨 (7.7 g, 199 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2.0시간 동안 교반하였다. 이 때, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 36.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포스페이트 완충액 (1.5M KH2PO4 + H3PO4, pH 3, 500 mL, 느린 초기 첨가, 기체 발생)으로 켄칭하였다. 수성 혼합물을 실온에서 3.0시간 동안 교반한 다음, 분리 깔때기에서 CH2Cl2 (700 mL)와 혼합하였다. 수성 층의 pH를 6M HCl을 첨가하여 3으로 조정하고, 2상 혼합물을 진탕하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 상을 CH2Cl2 (2x250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 생성된 고체를 Et2O로 연화처리하고, 현탁액을 소결 깔때기를 통해 여과하였다. 고체를 Et2O로 헹구고, 흡인에 의해 건조시키고, 수집하고, 진공 하에 건조시켜 (5R,7S)-7-((R)-6-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (37.3 g)을 백색 고체로서 수득하였다. 분석용 HPLC (제미니 방법): RT = 4.81분, 면적%: 100; LC/MS M+1 = 302; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (m, 2H), 5.12 (s, 1H), 4.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.86 (m, 3H), 2.51 (dd, J= 16.3, 10.7 Hz, 1H), 2.33 (dd, J= 13.3, 7.3 Hz, 1H), 2.15 (m, 2H), 2.00 (m, 4H) 1.84 (m, 1H), 1.52 - 1.36 (m, 2H).
(R)-6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르브알데히드의 제조
Figure pct00281
2M 옥살릴 클로라이드/CH2Cl2 용액 (25.0 ml, 50.0 mmol)을 CH2Cl2 (100 ml)로 희석하고, 교반하면서 -78℃로 냉각시켰다. DMSO (7.1 ml, 100 mmol)를 생성된 용액에 천천히 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, CH2Cl2 (50 ml) 및 DMSO (8.0 ml) 중 (5R,7S)-7-((R)-6-(히드록시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (10.0 g, 33.3 mmol)의 탁한 용액을 25분 기간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, -78℃에서 교반을 30분 동안 계속하고, 이 시간 후, 트리에틸아민 (14.0 ml, 100 mmol)을 15분 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 0℃까지 가온하면서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 1M KH2PO4 (150 mL)로 0℃에서 켄칭하였다. 2상 혼합물을 분리 깔때기에서 진탕하였다. 유기 층을 물 (150 mL) 및 포화 NaCl (150 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 진공 하에 추가로 건조시켜 (R)-6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르브알데히드 (10.6 g, 31.5 mmol)를 무색 고체로서 수득하였다. 분석용 HPLC (제미니 방법): RT = 5.77분, 면적%: 89; LC/MS M+1 = 300; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.81 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.11 - 2.79 (m, 5H), 2.73 (m, 1H), 2.33 (dd, J= 13.4, 7.4 Hz, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 2H), 1.89 - 1.76 (m, 2H).
(2-에톡시에틸)트리페닐포스포늄 브로마이드의 제조
Figure pct00282
기계 교반기가 구비된 3구 둥근 바닥 플라스크에 트리페닐포스핀 (41.7 g, 159 mmol) 및 톨루엔 (550 mL)을 채웠다. 용액에 N2 하에 실온에서 1-브로모-2-에톡시에탄 (22.11 mL, 176 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 동안 고체가 형성되었다. 18시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 30분 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 톨루엔 (2x100 ml)으로 헹구고, 고진공 하에 건조시켜 (2-에톡시에틸)트리페닐포스포늄 브로마이드 (60.1 g, 145 mmol)를 회백색 고체로서 수득하였다. LC/MS M+1 = 336.
(5R,7S)-7-((R)-6-((Z)-3-에톡시프로프-1-엔-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온의 제조
Figure pct00283
1M 포타슘 tert-부톡시드 (48.6 mL, 48.6 mmol)를 -78℃에서 및 Ar 하에 THF (205 mL) 중 (2-에톡시에틸)트리페닐포스포늄 브로마이드 (20.8 g, 50.1 mmol)의 현탁액에 20분 기간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, CH2Cl2 (69 ml) 중 (R)-6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르브알데히드 (10.6 g, 31.5 mmol)의 용액을 40분 기간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 19℃까지 천천히 가온하면서 17.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 1M KH2PO4 (100 mL)를 첨가하였다. 생성된 수성 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, EtOAc (300 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 물 (100 mL) 및 포화 NaCl (100 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 물질을 크로마토그래피 (SiO2 750 g 금 레디셉(RediSep) 칼럼, 0에서 40% 아세톤/헥산)에 의해 정제하여 (5R,7S)-7-((R)-6-((Z)-3-에톡시프로프-1-엔-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (8.93 g)을 백색 고체로서 수득하였다. 분석용 HPLC (제미니 방법): RT = 8.65분, 면적%: 97; LC/MS M+1 = 356; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.97 (m, 2H), 5.59 (m, 2H), 5.10 (s, 1H), 4.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.52 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.85 (dd, J= 8.3, 4.5 Hz, 2H), 2.83-2.71 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.34 (dd, J= 13.4, 7.4 Hz, 1H), 2.21-2.08 (m, 2H), 2.05-1.77 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
(5R,7S)-7-((S)-6-(3-에톡시프로필)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온의 제조
Figure pct00284
THF (275 ml) 중 (5R,7S)-7-((R)-6-((Z)-3-에톡시프로프-1-엔-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (10.8 g, 28.9 mmol)의 교반 용액에 산화백금(IV) (0.408 g, 1.797 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 수소 (1 atm, 풍선) 하에 10.0시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 CH2Cl2 (200 mL) 및 MeOH (80 mL)로 헹구었다. 여과물 및 린스를 합하고, 증발시켜 조 (5R,7S)-7-((S)-6-(3-에톡시프로필)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (10.6 g)을 갈색빛 고체로서 수득하였다. 분석용 HPLC (제미니 방법): RT = 9.29분, 면적%: 92.
상기 조 물질을 SiO2 (230-400 메쉬)의 짧은 패드를 통해 4/1에서 7/3 CH2Cl2/EtOAc로 용리시키면서 여과하여, 상기 HPLC 조건에 의해 분해되지 않는 가수소분해 부산물 및 에피머 불순물을 함유하는 물질 10.0 g을 수득하였다. 이러한 후자의 물질을 SFC에 의해 정제하여 (5R,7S)-7-((S)-6-(3-에톡시프로필)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (7.3 g)을 회백색 고체로서 수득하였다. 분석용 HPLC (제미니 방법): RT = 9.39분, 면적%: 99; LC/MS M+1 = 358.
((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-(3-에톡시프로필)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올의 제조
Figure pct00285
2-메틸테트라히드로푸란 (60.0 ml) 및 EtOH (120 ml) 중 (5R,7S)-7-((S)-6-(3-에톡시프로필)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (20.5 g, 56.8 mmol)의 교반 용액에 물 (60.0 ml) 중 수산화리튬 (6.2 g, 254 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 가열하고, 이 온도에서 16.0시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 소결 깔때기를 통해 여과하였다. 소결 깔때기에 남아있는 백색 고체를 연화처리하고, CH2Cl2 (200 mL)에 이어서 물 (150 mL) 및 최종적으로 추가의 CH2Cl2 (200 mL)로 헹구었다. 여과물 및 린스를 합하고, 분리 깔때기로 옮겼다. 2상 혼합물을 진탕하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 수집하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 ((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-(3-에톡시프로필)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올 (18.8 g)을 갈색빛 발포체로서 수득하였다: HPLC (제미니 방법): RT = 4.74분, 면적%: 99; LC/MS M+1 = 332.
((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-(3-에톡시프로필)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올, 히드로클로라이드의 제조
Figure pct00286
실온에서 EtOH (115 ml) 중 ((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-(3-에톡시프로필)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올 (17.0 g, 50.8 mmol)의 교반 용액에 1.25M HCl/EtOH (50.0 ml, 62.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 2.4시간 동안 교반하였으며, 현탁액이 되었다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 헹군 다음, MeOH 중에 용해시키고, 소결 깔때기를 통해 여과하였다. 메탄올성 용액을 증발시키고, 진공 하에 건조시켜 백색 고체 13.9 g을 수득하였다. 여과된 용액 및 에테르 린스를 합하고, 침전이 관찰될 때까지 진공 하에 증발시켰다. 형성된 고체를 상기 기재된 바와 같이 단리하여 추가의 백색 고체 2.33 g을 수득하였다. 상기 고체를 합하여 ((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-(3-에톡시프로필)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올, 히드로클로라이드 (16.2 g)를 백색 고체로서 수득하였다: HPLC (제미니 방법): RT = 4.77분, 면적%: 99; LC/MS M+1 = 332; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.00 (m, 3H), 3.66 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.52 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.90-2.71 (m, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 2.02-1.86 (m, 4H), 1.77-1.64 (m, 4H), 1.50-1.33 (m, 3H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 681의 대안적 제조예-1
Figure pct00287
아세토니트릴 (10 mL) 중 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀) 디클로로팔라듐(II) (23.97 mg, 0.034 mmol), 탄산세슘 (331 mg, 1.016 mmol), 및 (5R,7S)-7-((R)-6-에티닐-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (100 mg, 0.339 mmol)의 혼합물에 1-아이오도-2-메톡시벤젠 (0.132 mL, 1.016 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 폭기한 다음, 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 카트리지 (24 g)에 의해 EtOAc/헥산 구배 (20 CV에 걸쳐 0-100% EtOAc)를 사용하여 정제하였다. 단리된 분획 14-15를 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 (5R,7S)-7-((R)-6-((2-메톡시페닐)에티닐)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (70 mg, 0.174 mmol)을 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 1.07분 (조건 A); LC/MS M+1 = 402.
MeOH (5 mL) 중 (5R,7S)-7-((R)-6-((2-메톡시페닐)에티닐)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (65 mg, 0.162 mmol)의 혼합물에 펄만 촉매 (5 mg, 0.036 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2의 풍선 하에 1시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하였다. 다음에, 1 N NaOH (5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 95℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. HPLC에 의해 정제하였다. HPLC 조건: 페노메넥스 루나 5 마이크로미터 C18 칼럼 (30 x 100 mm); MeCN (0.1% TFA)/물 (0.1% TFA); 15분에 걸쳐 20%-100% 구배; 30 mL/분. 정확한 질량을 갖는 분획을 합한 다음, 1N NaOH로 세척하고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 2회 더 세척한 다음, 수성 층을 1회 역추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, MeCN/물로부터 동결 건조시켜 ((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-(2-메톡시페네틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올 (55 mg, 0.138 mmol)을 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 8.26분 (조건 L); LC/MS M+1 = 380.
실시예 681의 대안적 제조예-2
DMF (10 mL) 중 ((R)-6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (1 g, 2.195 mmol) 및 탄산칼륨 (0.910 g, 6.59 mmol)의 혼합물에 1-페닐-1H-테트라졸-5-티올 (0.782 g, 4.39 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 카트리지 (40 g)에 의해 EtOAc/Hex 구배 (13 CV에 걸쳐 0-100% EtOAc)를 사용하여 정제하여 (5R,7S)-7-((R)-6-(((1-페닐-1H-테트라졸-5-일)티오)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (0.94 g, 2.036 mmol)을 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 1.02분 (조건 A); LC/MS M+1 = 462.
0℃에서 과산화수소 (8.32 mL, 81 mmol)에 몰리브데넘산암모늄 4수화물 (0.503 g, 0.407 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 THF (15 mL) 중 (5R,7S)-7-((R)-6-(((1-페닐-1H-테트라졸-5-일)티오)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (0.94 g, 2.036 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (5R,7S)-7-((R)-6-(((1-페닐-1H-테트라졸-5-일)술포닐)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (1 g, 2.026 mmol)을 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 0.96분 (조건 A); LC/MS M+1 = 494.
THF 중 2-메톡시벤즈알데히드 (497 mg, 3.65 mmol) 및 (5R,7S)-7-((R)-6-(((1-페닐-1H-테트라졸-5-일)술포닐)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (600 mg, 1.216 mmol)의 혼합물에 KHMDS (4.86 mL, 4.86 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 MeOH로 켄칭하였다. 혼합물을 HPLC에 의해 정제하였다. 조 물질을 실리카 겔 카트리지 (24 g)에 의해 EtOAc/Hex 구배 (12 CV에 걸쳐 0-100% EtOAc)를 사용하여 정제하였다. 단리된 분획 18-20을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 (5R,7S)-7-((R)-6-((E)-2-메톡시스티릴)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (182 mg, 0.451 mmol)을 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 1.13분 (조건 A); LC/MS M+1 = 404.
MeOH (10 mL) 중 (5R,7S)-7-((R)-6-((E)-2-메톡시스티릴)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (182 mg, 0.451 mmol)의 혼합물에 펄만 촉매 (5 mg, 0.036 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2의 풍선 하에 1시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 1 N NaOH (5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 고체 물질을 MeCN으로 연화처리하고, 밤새 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 ((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-(2-메톡시페네틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올 (90 mg, 0.235 mmol)을 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 7.93분 (조건 L); LC/MS M+1 = 380.
실시예 681의 대안적 제조예-3
Et2O (50 mL) 중 ((R)-6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (700 mg, 1.537 mmol) 및 브로민화구리(I)-디메틸 술피드 착물 (948 mg, 4.61 mmol)의 용액에 실온에서 (2-메톡시벤질)마그네슘 클로라이드 (58 ml, 14.50 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH3Cl 및 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 목적 생성물 580 mg을 수득하였다. M+H=406. 이 물질을 디옥산 (10 mL) 중에 용해시키고, 1N NaOH (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 (2X) 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaCl로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 회전증발기 상에서 농축시켰다. 고체 물질을 MeCN (10 mL)으로 연화처리한 다음, 수시간 동안 교반하였다. 고체 물질을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 ((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-(2-메톡시페네틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올 (350 mg, 0.876 mmol)을 수득하였다. MS (m+1) = 380; HPLC 피크 RT = 9.06분 (조건 L) 순도 = 97%.
실시예 681의 대안적 제조예-4
5-((2-메톡시벤질)티오)-1-페닐-1H-테트라졸의 제조
Figure pct00288
탄산나트륨 (135 g, 1277 mmol)을 무수 DMF (639 ml) 중 1-(클로로메틸)-2-메톡시벤젠 (200 g, 639 mmol) 및 1-페닐-1H-테트라졸-5-티올 (125 g, 702 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2일 동안 교반되도록 한 후, 물 (1000 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x300 ml)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기부를 물 (500 mL), 염수 (500 mL)로 세척한 다음, 건조 (MgSO4)시켰다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트 헥산을 사용하여 정제하여 5-((2-메톡시벤질)티오)-1-페닐-1H-테트라졸 (167g, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다. HPLC 체류 시간 (선파이어 C18 5um 4.6 x 50 (4분 구배) 용매 A = 10% MeOH-90% H2O-0.2% H3PO4; 용매 B = 90% MeOH-10% H2O-0.2% H3PO4) = 3.34분. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.73-7.48 (m, 5H), 7.37 (dd, J=7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.29 (td, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.88 (td, J=7.5, 0.9 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.76 (s, 3H).
5-((2-메톡시벤질)술포닐)-1-페닐-1H-테트라졸
Figure pct00289
500 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 과산화수소 (0.274 L, 2681 mmol)를 첨가하였다. 플라스크의 내용물을 0-5℃로 냉각시켰다. 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 몰리브데넘산암모늄 4수화물 (66.3 g, 53.6 mmol)을 10분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 기계식 교반기가 구비된 5L 3구 둥근 바닥 플라스크에 아세토니트릴 (2L) 중 5-((2-메톡시벤질)티오)-1-페닐-1H-테트라졸 (80 g, 268 mmol)을 첨가하였다. 첨가 동안 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 퍼옥시드 용액을 천천히 첨가하였다. 황색 현탁액이 형성되었다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙조를 사용하여 5℃로 냉각시키고, 물 (2.7 L)로 희석하고, 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 흡인에 의해 건조시켜 술폰 및 술폭시드의 혼합물 (~ 80g)을 수득하고, 이를 상기 기재된 산화 조건으로 재처리하여 조 생성물 (~80 g)을 수득하고, 이를 이어서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트 헥산을 사용하여 정제하여 5-((2-메톡시벤질)술포닐)-1-페닐-1H-테트라졸 (71 g, 215 mmol)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. HPLC 체류 시간 (BEH C18 2.1x50 mm 1.7um, 2분 구배, 용매 명칭 A: 100%H2O w/0.05%TFA; 용매 명칭 B: 100% ACN w/0.05%TFA) 0.91분. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.62-7.54 (m, 1H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.41 (ddd, J=8.3, 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.37-7.30 (m, 3H), 6.96 (td, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.74 (s, 3H).
(5R,7S)-7-((R)-6-((E)-2-메톡시스티릴)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온
Figure pct00290
LiHMDS (46.8 ml, 70.1 mmol)를 질소 분위기 하에 -78℃에서 무수 THF (84 ml) 및 DMF (55.9 ml) 중 5-((2-메톡시벤질)술포닐)-1-페닐-1H-테트라졸 (23.17 g, 70.1 mmol)의 용액에 적가하였다. 첨가에는 ~5분이 소요되었으며, 반응 혼합물의 온도는 -60℃ 초과로 상승되지 않았다. 생성된 용액은 오렌지색이었다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반되도록 한 후, 무수 DMF (39.9 ml) [14 mL + 6 mL 세척으로서] 중 (R)-6-((5R,7S)-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르브알데히드 (10 g, 33.4 mmol)를 적가하였다. 첨가 동안 온도는 -70℃ 초과로 상승되지 않았다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 천천히 가온되도록 하였다. HPLC는 목적 생성물을 나타내었다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시킨 후, 반응을 물 (20 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 (2x) 추출하였다. 이어서, 합한 유기부를 물, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시켰다. 이어서, 증발시킨 유기 층을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 정제하여 (5R,7S)-7-((R)-6-((E)-2-메톡시스티릴)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (12.1g, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다. HPLC 체류 시간 (BEH C18 2.1x50 mm 1.7um, 2분 구배, 용매 명칭 A: 100%H2O w/0.05%TFA; 용매 명칭 B: 100% ACN w/0.05%TFA): 이중 결합 이성질체의 1:2 혼합물로서 1.27 및 1.28분. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.48 (dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.33-7.18 (m, 5H), 7.13-7.02 (m, 2H), 7.01-6.87 (m, 6H), 6.83 (d, J=16.1 Hz, 1H), 6.56 (d, J=11.7 Hz, 1H), 6.29 (dd, J=16.1, 6.8 Hz, 1H), 5.69 (dd, J=11.7, 9.9 Hz, 1H), 5.15 (br. s., 1H), 4.40-4.25 (m, 3H), 3.87 (d, J=4.0 Hz, 5H), 3.13-2.78 (m, 7H), 2.76-2.58 (m, 3H), 2.41-2.27 (m, 2H), 2.22-2.05 (m, 4H), 2.04-1.91 (m, 4H), 1.89-1.75 (m, 2H), 1.74-1.60 (m, 2H), 1.57 (s, 4H).
(5R,7S)-7-((S)-6-(2-메톡시페네틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온
Figure pct00291
(5R,7S)-7-((R)-6-((E)-2-메톡시스티릴)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (24 g, 59.5 mmol)을 디클로로메탄 (297 ml) 및 MeOH (297 ml) 중에 용해시켰다. 질소 기체를 용액을 통해 약 10분 동안 버블링하였다. 다음에, Pd/C (6.33 g, 5.95 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 수소를 채운 풍선을 반응 플라스크 상에 배치한 후, 플라스크를 ~2분 동안 배기시켰다. 이어서, 수소를 도입하고, 이러한 과정을 2회 더 반복하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, HPLC는 목적 생성물로의 전환을 남아있는 상당한 출발 물질과 함께 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 1:1 MeOH:DCM으로 세척하고, 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 상기 기재된 바와 같이 설정하고, 밤새 수소화로 재처리하였다. HPLC는 출발 물질이 남아있음을 나타내었다. 제3 수소화하여 목적 생성물로의 완전한 전환을 수득하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 증발시켰다. SFC를 수행하여 원하지 않은 부차 이성질체를 제거하고, (5R,7S)-7-((S)-6-(2-메톡시페네틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (24.67 g, 60.8 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. HPLC 체류 시간 (선파이어 C18 5um 4.6 x 50 (4분 구배) 용매 A = 10% MeOH-90% H2O-0.2% H3PO4; 용매 B = 90% MeOH-10% H2O-0.2% H3PO4) = 4.15분.
((1R,3S)-1-아미노-3-((S)-6-(2-메톡시페네틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올
Figure pct00292
LiOH (21.91 g, 915 mmol)를 디옥산 (523 ml) 및 H2O (131 ml) 중 (5R,7S)-7-((S)-6-(2-메톡시페네틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (53 g, 131 mmol)의 용액에 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 72시간 동안 환류되도록 하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 후, 물 (300 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x300 ml)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기부를 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 IPA로부터 재결정화하여 백색 고체 (27g)를 수득하였다. 물질의 나머지는 건조제와 킬레이트를 형성하였다. 이 물질을 뜨거운 에탄올로 처리하고, 생성된 슬러리를 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과물을 진공 하에 증발시키고, 에틸 아세테이트 (300 ml)에 녹인 후, 1N 수산화나트륨 용액 (200 ml)으로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 IPA로부터 재결정화하여 백색 고체 (13g)를 수득하였다. 이 물질의 나머지 (상기 2회 조작으로부터의 여과물)를 SFC에 의해 정제하여 백색 고체 10 g을 수득하였다. HPLC 체류 시간 (선파이어 C18 5um 4.6 x 50 (4분 구배) 용매 A = 10% MeOH-90% H2O-0.2% H3PO4; 용매 B = 90% MeOH-10% H2O-0.2% H3PO4) = 3.21분.
비교 화합물 703
(1R,3R)-1-아미노-3-(6-(펜틸옥시)나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올
Figure pct00293
비교 화합물 703은 WO 2008/079382, 실시예 Q.1에 개시되었다.
중간체 703A: (5R,7R)-7-(6-(펜틸옥시)나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4] 노난-2-온
Figure pct00294
1-펜탄올 (6.13 mL, 56.4 mmol), p-톨루엔술폰산 1수화물 (4.60 mg, 0.024 mmol), 및 트리메톡시메탄 (0.353 mL, 3.22 mmol)의 혼합물을 혼합물 상에서 유동하는 느린 공기 스트림과 함께 100℃에서 3시간 동안 교반하여 메탄올 및 일부 펜탄올을 제거하였다. 수득된 잔류 액체를 (5R,7R)-7-(6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (Int. 7, 230 mg, 0.806 mmol)과 혼합하고, 질소 하에 100℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각되도록 한 후, 탄소 상 팔라듐 (172 mg, 0.081 mmol)을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트 (4 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 수소의 풍선-압력 하에 실온에서 밤새 교반되도록 두었다. 생성된 혼합물을 막 필터를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제 (24g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 0%에서 70% 에틸 아세테이트)하여 물질 180 mg을 수득하였으며, 이는 추가의 정제를 필요로 하였다. 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 분리하여 UV 분석에 의해 (5R,7R)-7-(6-(펜틸옥시)나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (36 mg)으로서 확인된 주요 분획을 고체로서 수득하였다. 기기: 타르 350 타르 분석용 SFC-MS; 조건: 분석 조건: 분석용 칼럼: AD-H (0.46 x 25cm, 5μm); BPR 압력: 100 bar; 온도: 45℃; 유량: 3.0 mL/분; 이동상: CO2/ MeOH (70/30); 검출기 파장: UV 200-400 nm. 정제 조건: 정제용 칼럼: AD-H (3 x 25cm, 5μm); BPR 압력: 100 bar; 온도: 35℃; 유량: 120 mL/분; 이동상: CO2/ MeOH (70/30); 검출기 파장: 220 nm; 분리 프로그램: 스택 주입; 주입: 사이클 시간 480초로 2.5mL. (분석용 SFC 체류 시간 = 11.68분, 순도 >99.5%) HPLC 체류 시간 = 1.11분 (조건 G); LC/MS M+1 = 354. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.68 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.21-7.04 (m, 2H), 6.48 (br. s., 1H), 4.50-4.28 (m, 2H), 4.07 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.49-3.31 (m, 1H), 2.46 (dd, J=13.3, 7.6 Hz, 1H), 2.39-2.24 (m, 1H), 2.24-2.12 (m, 1H), 2.12-2.00 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.90-1.76 (m, 3H), 1.58-1.30 (m, 4H), 0.96 (t, J=7.0 Hz, 3H).
비교 화합물 703:
디옥산 (2 mL) 및 물 (0.8 mL) 중 (5R,7R)-7-(6-(펜틸옥시)나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (36mg, 0.102 mmol)의 용액에 LiOH (36.6 mg, 1.528 mmol)를 첨가하였다. 용액을 90℃로 가열하고, 15시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 붓고, 물로 세척하였다. 이어서, 조 물질을 역상 HPLC [칼럼: 루나 악시아 30*100mm; 구배 시간: 10분; 유량 = 40 ml/분; 용매 A = 10% MeOH-90% 물-0.1% TFA; 용매 B = 90% MeOH-10% 물-0.1% TFA; 출발 % B = 20; 최종 % B = 100]에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 수집하고, 고진공 하에 건조시켜 ((1R,3R)-1-아미노-3-(6-(펜틸옥시)나프탈렌-2-일)시클로펜틸)메탄올, TFA (31 mg)를 고체로서 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 0.90분 (조건 G); LC/MS M+1 = 328. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.75-7.66 (m, 2H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.17 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.14-7.08 (m, 1H), 4.07 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.74-3.60 (m, 2H), 3.59-3.41 (m, 1H), 2.39-2.22 (m, 3H), 2.04-1.80 (m, 5H), 1.55-1.34 (m, 4H), 1.01-0.89 (m, 3H).
생물학적 검정
화학식 Ia, IIa, IIIa, IVa 및 Va의 화합물 또는 그의 염을 알콜의 인산화를 통한 생물활성화 후에 그의 생물학적 표적 (예를 들어, S1P1)과 연관시켜 화학식 Ib, IIb, IIIb, IVb 및 Vb의 활성 포스페이트 에스테르 화합물 또는 그의 염을 제공하였다. 실시예의 생물학적 활성의 시험관내 특징화를 인산화 화합물의 합성적으로 제조된 샘플에 대해 수행하였다.
S1P1 결합 검정:
막을 인간 S1P1을 발현하는 CHO 세포로부터 제조하였다. 세포 펠릿 (1x109개의 세포/펠릿)을 20 mM HEPES (4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산), pH 7.5, 50 mM NaCl, 2 mM EDTA (에틸렌디아민테트라아세트산) 및 프로테아제 억제제 칵테일 (로슈(Roche))를 함유하는 완충제 중에 현탁시키고, 폴리트론(Polytron) 균질화기를 사용하여 얼음 상에서 분쇄하였다. 균질물을 20,000 rpm (48,000g)에서 원심분리하고, 상청액을 버렸다. 막 펠릿을 50 mM HEPES, pH 7.5, 100 mM NaCl, 1 mM MgCl2, 2 mM EDTA를 함유하는 완충제 중에 재현탁시키고, 단백질 농도 결정 후에 -80℃에서 분취물로 저장하였다.
검정 완충제 (50 mM HEPES, pH7.4, 5 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 0.5% 지방산 무함유 BSA(소 혈청 알부민), 1 mM NaF) 중에 현탁된 막 (2 μg/웰) 및 0.03 nM 최종 농도의 33P-S1P 리간드 (1 mCi/ml, 퍼킨 엘머(Perkin elmer) 또는 아메리칸 라디오라벨드 케미칼스(American Radiolabeled Chemicals))를 화합물 플레이트 (384 팔콘(Falcon) v-바닥 플레이트 (11개 포인트에서 0.5 μl/웰, 3-배 희석))에 첨가하였다. 결합을 실온에서 45분 동안 수행하고, 384-웰 밀리포어(Millipore) FB 필터 플레이트 상에 막을 수집함으로써 종결시키고, 방사성을 탑카운트(TOPCOUNT)®에 의해 측정하였다. 농도 범위에 걸친 시험 화합물의 경쟁 데이터를 방사성리간드 특이적 결합의 억제 백분율로서 플롯팅하였다. IC50은 특이적 결합을 50%만큼 감소시키는데 필요한 경쟁 리간드의 농도로 정의된다. 실시예 689에 대한 IC50은 1.7 nM인 것으로 결정되었다.
표 A
Figure pct00295
수용체 [35S] GTPγS 결합 검정: (S1P1 GTPγS / S1P3 GTPγS)
화합물을 384 팔콘 v-바닥 플레이트 (11 포인트에서 0.5 μl/웰, 3배 희석)에 로딩하였다. S1P1/CHO 세포 또는 EDG3-Ga15-bla HEK293T 세포 (EDG3은 S1P3의 등가물임)로부터 제조된 막을 멀티드롭(MULTIDROP)®을 사용하여 화합물 플레이트 (40 μl/웰, 최종 단백질 3 μg/웰)에 첨가하였다. [35S]GTP (1250 Ci/mmol, 퍼킨 엘머)를 검정 완충제: 20 mM HEPES, pH7.5, 10 mM MgCl2, 150 mM NaCl, 1 mM EGTA(에틸렌 글리콜 테트라아세트산), 1 mM DTT (디티오트레이톨), 10 μM GDP, 0.1% 지방산 무함유 BSA, 및 10 μg/ml 사포닌 중에 0.4 nM로 희석하였다. [35S] GTP 용액 40 μl를 0.2 nM의 최종 농도로 화합물 플레이트에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 45분 동안 유지하였다. 인큐베이션 종료 시에, 화합물 플레이트 내의 모든 혼합물을 벨로시티11(VELOCITY11)® Vprep 액체 핸들러를 통해 밀리포어 384-웰 FB 필터 플레이트로 옮겼다. 필터 플레이트를 매니폴드 엠블라(Embla) 플레이트 세척기를 사용하여 물로 4회 세척하고, 60℃에서 45분 동안 건조시켰다. 마이크로신트(MicroScint) 20 섬광 유체 (30 μl)를 팩커드(Packard) 탑카운트® 상에서 카운팅하기 위해 각 웰에 첨가하였다. EC50은 시험된 각각의 개별 화합물에 대해 수득된 Ymax (최대 반응)의 50%에 상응하는 효능제 농도로서 정의된다. 실시예 689에 대한 EC50은 S1P1/CHO 세포로부터 제조된 막을 사용한 검정에서 5.7 nM인 것으로 결정되었다. 실시예 689에 대한 EC50은 EDG3-Ga15-bla HEK293T 세포로부터 제조된 막을 사용한 검정에서 > 2000 nM인 것으로 결정되었다.
GTPγS S1P1 EC50 값에 대한 값이 보다 작을수록, GTPγS S1P1 결합 검정에서의 화합물에 대해 보다 큰 활성을 나타내었다. GTPγS S1P3 EC50 값에 대한 값이 보다 클수록, GTPγS S1P3 결합 검정에서 보다 작은 활성을 나타내었다. 실시예 672의 포스페이트 에스테르인 실시예 689는 S1P1의 효능제로서 활성을 보유했으며, S1P3에 비해 선택적이다. 실시예 681의 포스페이트 에스테르인 실시예 697은 S1P1의 효능제로서 활성을 보유하였으며, S1P3에 비해 선택적이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 S1P3 활성으로 인한 부작용을 감소 또는 최소화시키면서, 다양한 S1P1 수용체-관련 상태를 치료, 예방 또는 치유하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물의 선택성은 가능한 S1P3 활성로 인한 부작용을 감소 또는 최소화시키면서, 자가면역 및 염증성 질환 예컨대 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 루푸스, 건선 또는 혈관 질환을 치료, 예방 또는 치유하는데 있어서 그의 잠재적인 용도를 나타낸다. 본 발명의 화합물의 다른 잠재적인 용도는 S1P3 활성으로 인한 부작용을 감소 또는 최소화시키면서 이식된 기관의 거부를 최소화 또는 감소시키는 것을 포함한다.
표 B
Figure pct00296
hS1P1 ERK 인산화 (S1P1 pERK)
hS1P1/CHO 세포를 검정 전날에 BD 아민 384-웰 플레이트에 플레이팅하였다. 검정 당일에, 성장 배지를 제거하고, (햄(Ham) F-12 인비트로젠(Invitrogen)) 혈청-무함유 배지로 대체하고, 2시간 동안 인큐베이션하였다. HBSS (깁코(Gibco))/20 mM HEPES (깁코) 중에 예비 희석된 시험 화합물을 세포 플레이트로 옮기고, 37℃에서 7분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 용해 완충제 (퍼킨 엘머) 중에 용해시키고, 포스포-ERK를 슈어파이어(SureFire) pERK 키트 (퍼킨 엘머)를 사용하여 제조업체에 의해 기재된 바와 같이 측정하였다. 데이터를 10 μM S1P의 효능 대비 시험 화합물의 백분율 활성화로서 플롯팅하였다. EC50은 최대 반응의 50%를 생성시키는 시험 화합물의 농도로 정의되며, 4 파라미터 로지스틱 방정식을 사용하여 정량화하여 데이터를 피팅하였다. 본 검정에서 포스페이트 실시예에 대한 데이터는 표 I에 제시되어 있다.
설치류에서의 혈액 림프구 감소 (BLR) 검정:
루이스(Lewis) 래트 또는 BALB/c 마우스에게 비히클 단독 (폴리에틸렌 글리콜 300, "PEG300") 또는 시험 화합물을 경구로 투여하였다. 화합물을 염 형태가 사용되는 경우에 시험 물품의 유리 양을 반영하도록 조정된, 비히클 중 용액 또는 현탁액으로서 투여하였다. 혈액을 24시간에 채혈하고, 혈액 림프구 카운트를 아드비아(ADVIA) 120 혈액 분석기 (지멘스 헬스케어 다이아그노스틱스(Siemens Healthcare Diagnostics)) 상에서 결정하였다. 결과를 측정 시간에서 비히클 치료군과 비교 시의 순환 림프구의 백분율의 감소로서 측정하였다. 결과는 각각의 치료군 내의 모든 동물 (n = 2-4마리)의 평균 결과를 나타낸다. 상기 기재된 래트에서의 혈액 림프구 감소 검정 (BLR)의 결과는 표 C에 제시되어 있다.
본 발명에서의 화합물의 입체화학적 배향은 설치류 BLR 검정에서의 활성에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 화합물 실시예 672, 673, 674 및 675의 부분입체이성질체 세트를 0.1 mg/kg의 동일한 투여량 수준에서 평가하였으며, 투여후 24시간에서의 생성된 림프구 감소는 실시예 674에 대해 30% 내지 실시예 675에 대해 63% 범위인 것으로 밝혀졌다. 부분입체이성질체 화합물 실시예 678 및 679는 각각 0.1 mg/kg에서 평가하였으며, 생성된 림프구 감소는 각각 16% 및 65%인 것으로 밝혀졌다. 마찬가지로, 부분입체이성질체 화합물 실시예 681 및 682는 각각 0.1 mg/kg에서 평가하였으며, 생성된 림프구 감소는 각각 53% 및 17%인 것으로 밝혀졌다.
표 C-1
Figure pct00297
실시예 679, 681 및 684에 의해 예시된 바와 같은 본 발명의 화합물을 WO 2008/079382에 개시된 비교 화합물 703과 비교하였으며, 유리한 것으로 밝혀졌다. 표 C-2에 나타낸 바와 같이, 마우스에게 0.5 mg/kg의 용량으로 투여된 실시예 679, 681 및 684는, 본 연구에서 투여후 24시간에서 각각 59%, 85% 및 79%의 림프구 감소를 나타내었다. 이에 비해, 1.0 mg/kg의 용량으로 투여된 비교 화합물 703은 투여후 24시간에서 52%의 림프구 감소를 나타내었다.
표 C-2
Figure pct00298
본 발명의 화합물은 순환성 혈액 림프구의 감소로 이어지는 S1P1 수용체의 효능제로서 활성을 보유하며, 다양한 S1P1 수용체-관련 상태를 치료, 예방 또는 치유하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물의 놀라운 선택성은 자가면역 및 염증성 질환 예컨대 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 루푸스, 건선 또는 혈관 질환을 치료, 예방 또는 치유하는데 있어서 그의 잠재적인 용도를 나타낸다. 본 발명의 화합물의 다른 잠재적인 용도는 이식된 기관의 거부를 최소화 또는 감소시키는 것을 포함한다.
래트 아주반트 유발 관절염 검정 (AA)
래트 아주반트-유발 관절염 모델은 인간 류마티스 관절염에 대한 동물 모델이다.
수컷 루이스 래트 (150-175 g; 하를란(Harlan), n=8마리의 치료군)를 꼬리 기저에서 불완전 프로인트(Freund) 아주반트 (시그마(sigma)) 중 10 mg/ml의 새로 분쇄된 미코박테리움 부티리쿰(Mycobacterium butyricum) (디프코 래보러토리즈(Difco Laboratories)) 100 μl로 면역화시켰다. 동물에게 (비히클 중 용액 또는 현탁액으로서의) 시험 물품 또는 비히클 단독 (폴리에틸렌 글리콜 300, "PEG300")을 면역화 당일로부터 출발하여 1일 1회 투여하였다. 그의 뒷발의 부피를 물 치환 체적변동측정기 (유고 바실(Ugo Basile), 이탈리아)를 사용하여 측정하였다. 기준선 발 측정을 질환의 발병 전에 (제7일 내지 제10일에) 수행하였다. 이어서, 발 측정을 제20일 내지 제21일에 연구 종료 시까지 1주에 3회 수행하였다. 동물을 수반한 모든 절차는 동물 실험 윤리 위원회에 의해 검토 및 승인되었다.
본 발명의 실시예 672를 상기 기재된 래트 AA 검정에서 시험하였으며, 결과는 표 D에 제시되어 있다. 실시예 672에 의해 예시된 바와 같은 본 발명의 화합물은, 보고된 시험에서, 예방적 경구 투여 요법을 사용하여 루이스 래트에서 감소된 발 종창에 의해 측정 시에 질환 진행의 억제를 나타내었다.
표 D
Figure pct00299
*SEM: 평균의 표준 오차
실시예 679를 상기 기재된 래트 AA 검정에서 시험하였으며, 결과는 표 E에 제시되어 있다. 실시예 679에 의해 예시된 바와 같은 본 발명의 화합물은, 보고된 시험에서, 예방적 경구 투여 요법을 사용하여 루이스 래트에서 감소된 발 종창에 의해 측정 시에 질환 진행의 억제를 나타내었다.
표 E
Figure pct00300
마우스 실험적 자가면역 뇌척수염 검정 (EAE)
마우스 (C57BL/6 암컷, 6-8주령, 찰스 리버(Charles River), n=10마리의 치료군)를 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) H37RA (디프코 래보러토리즈) 150 μg이 보충된 불완전 프로인트 아주반트 (시그마)를 사용하여 1:1 유화된 MOG35 -55 150 μg으로 피하로 면역화시켰다. 백일해 독소 (칼바이오켐(CalBiochem)) 400 ng을 면역화 당일 및 2일 후에 복강내로 주사하였다. 임상 점수 및 체중은 1주에 3회 취하였다. 임상 점수 시스템: 0.5: 부분적 꼬리 약화; 1: 늘어진 꼬리 또는 꼬리 긴장성을 동반한 요동성 보행; 1.5: 부분적 꼬리 약화를 동반한 요동성 보행; 2: 늘어진 꼬리를 동반한 요동성 보행 (운동실조); 2.5: 부분적 다리 마비를 동반한 운동실조; 3: 1개의 다리의 완전 마비; 3.5: 제2 다리의 부분적 마비를 동반한 1개의 다리의 완전 마비; 4: 2개의 다리의 완전 마비; 4.5: 빈사; 5: 사망. 평균 임상 점수를 각각의 군 내의 모든 마우스의 점수를 평균함으로써 계산하였다. 동물을 수반한 모든 절차는 동물 실험 윤리 위원회에 의해 검토 및 승인되었다.
본 발명의 실시예 681을 본원에 상기 기재된 마우스 EAE 검정에서 시험하였으며, 결과는 표 F에 제시되어 있다. 실시예 681에 의해 예시된 바와 같은 본 발명의 화합물은, 보고된 시험에서, 예방적 경구 투여 요법을 사용하여 C57Bl/6 마우스에서 임상 점수에 의해 측정 시에 질환 진행의 억제를 나타내었다.
표 F
Figure pct00301
본 발명의 실시예 679를 본원에 상기 기재된 마우스 EAE 검정에서 시험하였으며, 결과는 표 G에 제시되어 있다. 실시예 679에 의해 예시된 바와 같은 본 발명의 화합물은, 보고된 시험에서, 예방적 경구 투여 요법을 사용하여 C57Bl/6 마우스에서 임상 점수에 의해 측정 시에 질환 진행의 억제를 나타내었다.
표 G
Figure pct00302
다발성 경화증에 대한 동물 모델인 마우스 실험적 자가면역 뇌척수염 (EAE) 모델에서, 실시예 679 및 681은 예방적 경구 투여 요법을 사용하여 C57Bl/6 마우스에서 임상 점수에 의해 결정 시에 질환 진행을 억제하였다.
래트 실험적 자가면역 뇌척수염 (EAE):
암컷 루이스 래트 (150-200 g; 하를란)를 꼬리 기저에서 0.5 mg/mL 기니 피그 미엘린 염기성 단백질 (진메드 신테시스(Genemed Synthesis)) 및 2 mg/mL 미코박테리움 부티리쿰 (디프코)을 함유하는 완전 프로인트 아주반트 에멀젼 0.1 ml로 면역화시켰다. 제7일에 시작하여, 래트 (n=11마리/군)를 개별적으로 하기 계획에 따라 적어도 3X/주 점수화하였다.
Figure pct00303
평균 임상 점수를 각각의 평가 당일에 각각의 치료군에 대해 계산하였다.
본 발명의 실시예 679를 상기 기재된 래트 EAE 검정에서 시험하였으며, 결과는 표 H에 제시되어 있다. 실시예 679에 의해 예시된 바와 같은 본 발명의 화합물은, 보고된 시험에서, 예방적 경구 투여 요법을 사용하여 루이스 래트에서 감소된 임상 점수에 의해 측정 시에 질환 진행의 억제를 나타내었다.
표 H
Figure pct00304
MRL/lpr 루푸스 모델:
MRL/lpr은 루푸스의 자발적 모델이다. 12-14주령의 수컷 MRL/lpr 마우스 (잭슨 래보러토리(Jackson Laboratory))를 연구에 등록시켰다 (N=12마리). 마우스에게 비히클 (13.8 mM 시트르산 중 18.4% (w/v) 히드록시프로필-b-시클로덱스트린) 또는 실시예 681을 0.06, 0.3, 1.5 mg/kg으로 매일 p.o. 투여하였다. 각각의 검정에서 양성 비교자로서의 병에 걸린 MRL/lpr 마우스로부터 풀링된 혈청을 사용하여 ELISA에 의한 항-dsDNA 항체 측정치를 위해 마우스를 격주로 출혈시켰다. 데이터를 시험 혈청의 역가 대 풀링된 MRL/lpr 면역 혈청의 역가의 비로서 임 단위로 표현하였다.
연구 종료 시에, 1개의 신장을 10% 중성 완충 포르말린 및 아연트리스(ZincTris) 고정제 중에 수집하였다. 고정된 조직을 파라핀 블록으로 가공하고, 3μm로 절편화하고, H&E 또는 PASH로 염색하였다. 신장 절편을 하기 기준을 사용하여 등급화하였다: 사구체 손상: 1. 혈관간 기질 비후, 세포 증식, 2. 보우만 공간 내의 초생달모양 형성, 세포 침착물/캐스트, 3. 세포 침윤, 사구체 뭉치 내의 단핵 세포, 4. 보우만 공간의 캡슐의 섬유화. 세관 손상: 1. 단핵 세포의 침윤, 2. 세관 손상의 중증도, 3. 단백질 캐스트. 세관-간질성 손상: 1. 섬유화, 2. 단핵 세포의 침윤. 각각의 하위범주는 0-4의 점수로 지정되었으며, 사구체 지표에 대한 점수는 신장당 20개의 사구체로부터의 평균을 나타낸다. 각각의 마우스에 대한 총 점수는 상기 9개의 하위범주의 합계이며, 가장 높은 가능한 점수 = 36이다.
실시예 681을 본원에 상기 기재된 MRL/lpr 루푸스 모델에서 시험하였으며, 결과는 항-dsDNA 항체 역가에 대해 표 I-1 및 신장 조직학적 분석에 대해 표 I-2에 제시되어 있다. 실시예 681에 의해 예시된 바와 같은 본 발명의 화합물은, 보고된 시험에서, 항-dsDNA 역가 및 신장 조직학에 의해 측정 시에 질환 진행의 억제를 나타내었다.
표 I-1
Figure pct00305
표 I-2
Figure pct00306
표 J에서는, 하기 검정: S1P1 결합 검정, 수용체 [35S] GTPγS 결합 검정 (S1P1 GTPγS/S1P3 GTPγS), 또는 hS1P1 ERK 인산화 검정 (S1P1 pERK) 중 1개 이상에 의해 결정된 시험관내 활성 데이터가 본 발명의 대표적인 포스페이트 실시예에 대해 제시되어 있다.
표 J
Figure pct00307
Figure pct00308
Figure pct00309
Figure pct00310
Figure pct00311
Figure pct00312
Figure pct00313
Figure pct00314
Figure pct00315

Claims (15)

  1. 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물 또는 그의 염.
    Figure pct00316

    여기서,
    R1은 -OH 또는 -OP(O)(OH)2이고;
    X1은 CH2 또는 O이고;
    X2는 CH2 또는 O이고;
    X3은 CH2 또는 O이며, 단 X2는 단지 X1 및 X3 둘 다가 각각 CH2인 경우에만 O이고;
    R2는 R2a 또는 R2b이고;
    Figure pct00317
    은 R2a에 대한 단일 결합 또는 R2b에 대한 이중 결합을 나타내고;
    R2a는 -(CH2)3- 4CH3, -(CH2)1- 4CH=CRxRx, -(CH2)1- 4CH=CRx(CH2CH3), -CH=CH(CH2)1-3C(Rx)3, -CH=CH(CH2)1- 3OCH3, -(CH2)1- 3CH=CHCH=CRxRx, -CH=CH(CH2)1- 3CH=CRxRx, -CH=CHRz, -(CH2)1- 3Rz, -(CH2)1- 3O(CH2)0 - 3Rz, -(CH2)1- 3S(CH2)0 - 3Rz, -CH2S(O)Rz, -CH2S(O)2Rz, -O(CH2)1- 2Rz, -O(CH2)1- 2O(CH2)0 - 2Rz, -OC(O)Rz, -(CH2)1- 4O(CH2)0 - 9C(Rx)3, -(CH2)1-4O(CH2)0-9CF3, -(CH2)1- 4CRxRxO(CH2)0 - 4C(Rx)3, -(CH2)1- 3O(CH2)1 - 4CH=CRx(CH2)0 - 3CH3, -(CH2)1-3O(CH2)1-4CH=CRxRx, -(CH2)1- 3O(CH2)1 - 4C(OH)RxRx, -(CH2)1- 3O(CH2)1 - 4O(CH2)0 - 3CH3, -(CH2)1-3S(CH2)0-4C(Rx)3, -(CH2)0- 3O(CH2)1 - 4S(CH2)0 - 3C(Rx)3, -(CH2)1- 3S(CH2)1 - 4Si(CH3)3, -(CH2)1-3S(O)(CH2)0-4C(Rx)3, -(CH2)1- 3S(O)2(CH2)0 - 4C(Rx)3, -(CH2)1- 5NRxRx, -O(CH2)1-7C(Rx)3, -O(CH2)1- 4O(CH2)0 - 4C(Rx)3, -O(CH2)1- 4CH=CRx(CH2)0 - 3CH3, -O(CH2)1- 4O(CH2)0 -3C(Rx)3, -O(CH2)1- 4O(CH2)1 - 3CH=CRxRx, -O(CH2)1- 4O(CH2)1 - 3C≡CRx, -C(O)(CH2)0-4C(Rx)3, -OC(O)(CH2)0- 4C(Rx)3, -OC(O)CRxRx(CH2)0 - 4C(Rx)3, -OC(O)NRx(CH2)0 - 5C(Rx)3, -NRxC(O)NRx(CH2)0-5C(Rx)3, -C(CH3)=N-O(CH2)0- 5C(Rx)3, -C(CH3)=N-O(CH2)1-2(페닐), -C(CH3)=N-O(CH2)1-2(플루오로페닐), -C(CH3)=N-O(CH2)1-2(메톡시페닐), 페닐, 또는 피리디닐이고;
    R2b는
    (i) 1개의 산소 원자를 갖고 Rb로 치환되며, 여기서 Rb는 H 또는 -(CH2)3CH3인 6-원 스피로-고리; 또는
    (ii) =N-O-(CH2)3CH3, =N-O-CH2CH(CH3)2, =N-OCH2CH2(페닐), 또는 =N-O-CH2CH2CH2(페닐)이고;
    Ra는 H 또는 -OH이고;
    각각의 Rb는 독립적으로 H 또는 -CH3이고;
    각각의 Rc는 독립적으로 H, Cl, I, 또는 -CH3이고;
    각각의 Rx는 독립적으로 H 또는 -CH3이고;
    Rz는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 티오페닐, 티아졸릴, 옥세타닐, C3-6 시클로알킬, 아다만타닐, 또는 테트라히드로피라닐이고, 이들 각각은 F, Cl, I, C1-4 알킬, -O(C1-3 알킬), -CF3, -OCF3, -(CH2)1-6OCH3, -CH2NRxRx, -C(O)NRxRx, -C(O)NRx(C1-4 알킬), 및 -CH2C(O)NRxRx로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환되며,
    단 상기 화합물이 화학식 I의 구조를 갖고 R2가 -(CH2)5CH3인 경우에, Rb 및 Rc 중 적어도 1개는 H가 아니고; (ii) 상기 화합물이 화학식 II의 구조를 갖고 X1, X2, 및 X3이 각각 CH2인 경우에, R2a는 -(CH2)5CH3이 아니다.
  2. 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물 또는 그의 염.
    Figure pct00318

    여기서,
    R1은 -OH 또는 -OP(O)(OH)2이고;
    X1은 CH2 또는 O이고;
    X2는 CH2 또는 O이고;
    X3은 CH2 또는 O이며, 단 X2는 단지 X1 및 X3 둘 다가 각각 CH2인 경우에만 O이고;
    R2는 R2a 또는 R2b이고;
    Figure pct00319
    은 R2a에 대한 단일 결합 또는 R2b에 대한 이중 결합을 나타내고;
    R2a는 -(CH2)3- 4CH3, -(CH2)1- 4CH=CRxRx, -(CH2)1- 4CH=CRx(CH2CH3), -CH=CH(CH2)1-3C(Rx)3, -CH=CH(CH2)1- 3OCH3, -(CH2)1- 3CH=CHCH=CRxRx, -CH=CH(CH2)1- 3CH=CRxRx, -CH=CHRz, -(CH2)1- 3Rz, -(CH2)1- 3O(CH2)0 - 3Rz, -(CH2)1- 3S(CH2)0 - 3Rz, -CH2S(O)Rz, -CH2S(O)2Rz, -O(CH2)1- 2Rz, -O(CH2)1- 2O(CH2)0 - 2Rz, -OC(O)Rz, -(CH2)1- 4O(CH2)0 - 9C(Rx)3, -(CH2)1-4O(CH2)0-9CF3, -(CH2)1- 4CRxRxO(CH2)0 - 4C(Rx)3, -(CH2)1- 3O(CH2)1 - 4CH=CRx(CH2)0 - 3CH3, -(CH2)1-3O(CH2)1-4CH=CRxRx, -(CH2)1- 3O(CH2)1 - 4C(OH)RxRx, -(CH2)1- 3O(CH2)1 - 4O(CH2)0 - 3CH3, -(CH2)1-3S(CH2)0-4C(Rx)3, -(CH2)0- 3O(CH2)1 - 4S(CH2)0 - 3C(Rx)3, -(CH2)1- 3S(CH2)1 - 4Si(CH3)3, -(CH2)1-3S(O)(CH2)0-4C(Rx)3, -(CH2)1- 3S(O)2(CH2)0 - 4C(Rx)3, -(CH2)1- 5NRxRx, -O(CH2)1-7C(Rx)3, -O(CH2)1- 4O(CH2)0 - 4C(Rx)3, -O(CH2)1- 4CH=CRx(CH2)0 - 3CH3, -O(CH2)1- 4O(CH2)0 -3C(Rx)3, -O(CH2)1- 4O(CH2)1 - 3CH=CRxRx, -O(CH2)1- 4O(CH2)1 - 3C≡CRx, -C(O)(CH2)0-4C(Rx)3, -OC(O)(CH2)0- 4C(Rx)3, -OC(O)CRxRx(CH2)0 - 4C(Rx)3, -OC(O)NRx(CH2)0 - 5C(Rx)3, -NRxC(O)NRx(CH2)0-5C(Rx)3, -C(CH3)=N-O(CH2)0- 5C(Rx)3, -C(CH3)=N-O(CH2)1-2(페닐), -C(CH3)=N-O(CH2)1-2(플루오로페닐), -C(CH3)=N-O(CH2)1-2(메톡시페닐), 페닐, 또는 피리디닐이고;
    R2b는
    (i) 1개의 산소 원자를 갖고 Rb로 치환되며, 여기서 Rb는 H 또는 -(CH2)3CH3인 6-원 스피로-고리; 또는
    (ii) =N-O-(CH2)3CH3, =N-O-CH2CH(CH3)2, =N-OCH2CH2(페닐), 또는 =N-O-CH2CH2CH2(페닐)이고;
    Ra는 H 또는 -OH이고;
    각각의 Rb는 독립적으로 H 또는 -CH3이고;
    각각의 Rc는 독립적으로 H, Cl, I, 또는 -CH3이고;
    각각의 Rx는 독립적으로 H 또는 -CH3이고;
    Rz는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 티오페닐, 티아졸릴, 옥세타닐, C3-6 시클로알킬, 아다만타닐, 또는 테트라히드로피라닐이고, 이들 각각은 F, Cl, I, C1-4 알킬, -O(C1-3 알킬), -CF3, -OCF3, -(CH2)1-6OCH3, -CH2NRxRx, -C(O)NRxRx, -C(O)NRx(C1-4 알킬), 및 -CH2C(O)NRxRx로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환된다.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 Ic, IIc, IIIc, IVc 또는 Vc의 구조를 갖는 화합물.
    Figure pct00320
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 -OH 또는 -OP(O)(OH)2이고;
    R2는 R2a 또는 R2b이고;
    R2a는 -(CH2)3CH3, -(CH2)5CH3, -CH2CH=CHCH2CH3, -CH2CH2CH=CHCH2CH3, -(CH2)3CH=CHCH3, -(CH2)3CH=C(CH3)2, -(CH2)4CH=CH2, -(CH2)4CH=CHCH3, -CH=CH(CH2)3CH3, -CH=CH(CH2)3OCH3, -CH=CHCH2CH2CH(CH3)2, -CH=CHCH2CH2CH2OCH3, -CH2CH=CHCH=CHCH3, -CH=CHCH2CH2CH=CH2, -CH=CH(페닐) (여기서, 상기 페닐은 -CH3 또는 -OCH3으로 치환됨); -CH=CH(테트라히드로피라닐), -(CH2)1-3(페닐) (여기서, 상기 페닐은 F, I, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, 및 -CH2C(O)N(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환됨); -(CH2)2(메틸 이미다졸릴), -(CH2)2(메틸 피라졸릴), -(CH2)1-2(피리디닐) (여기서, 상기 피리디닐은 -OCH3으로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환됨); -(CH2)2(피리미디닐), -(CH2)2(퀴놀리닐), -(CH2)2-3(테트라히드로피라닐), -CH2O(CH2)3 - 4CH3, -CH2OCH2CH2CH(CH3)2, -CH2OCH2CH2C(CH3)3, -CH2O(CH2)9CH3, -CH2OCH2CH2CH2CF3, -CH2OCH2CH=CHCH2CH3, -CH2OCH2CH=C(CH3)2, -CH2OCH2CH=CHCH2CH2CH3, -CH2OCH2CH2CH=CH2, -CH2OCH2CH2CH2CH=CH2, -CH2OCH2CH2CH=C(CH3)2, -CH2OCH2CH2CH(OH)CH3, -CH2OCH2CH2CH2CH2OH, -CH2OCH2CH2CH2C(CH3)2(OH), -CH2OCH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2O(페닐) (여기서, 상기 페닐은 F, Cl, -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -OCH3, -OCF3, -(CH2)1- 6OCH3, -C(O)N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -C(O)N(CH2CH3)(CH3), -C(O)N(CH3)(CH2CH2CH2CH3), 및 -C(O)N(CH3)(CH2CH(CH3)2)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환됨); -CH2O(메톡시 피리디닐), -CH2O(테트라히드로피라닐), -CH2O(트리플루오로메틸, 메틸 피라졸릴), -CH2OCH2(페닐) (여기서, 상기 페닐은 -CH3 및 -OCH3으로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환됨); -CH2OCH2(메틸 피라졸릴), -CH2OCH2(테트라히드로피라닐), -CH2OCH2(티오페닐), -CH2OCH2(트리플루오로메틸 티오페닐), -CH2OCH2(에틸 티오페닐), -CH2OCH2(디메틸 티오페닐), -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH(CH3)2, -CH2CH2O(메톡시페닐), -CH2CH2OCH2(시클로프로필), -CH2CH2SCH(CH3)2, -(CH2)3OCH2CH3, -(CH2)3OCH(CH3)2, -(CH2)3OCH2CH2CH=CH2, -(CH2)3O(옥세타닐), -(CH2)3O(테트라메틸 시클로헥실), -(CH2)3OCH2SCH3, -CH2S(CH2)2 - 4CH3, -CH2SCH(CH3)2, -CH2SCH2CH(CH3)2, -CH2SCH2C(CH3)3, -CH2SCH2CH2CH(CH3)2, -CH2SCH2CH2C(CH3)3, -CH2SCH2CH2Si(CH3)3, -CH2CH2S(CH2)1 - 2CH3, -CH2CH2SCH2CH(CH3)2, -CH2S(페닐) (여기서, 상기 페닐은 -CH3, -CH(CH3)2, 및 -OCH3으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환됨); -CH2S(아다만틸), -CH2S(피리디닐), -CH2S(메틸 피리디닐), -CH2SCH2CH2(페닐), -CH2SCH2CH2(피라지닐), -CH2SCH2CH2(피리디닐), -CH2S(O)(CH2)3CH3, -CH2S(O)2(CH2)3CH3, -CH2S(O)(페닐), -CH2S(O)2(페닐), -(CH2)4OCH(CH3)2, -(CH2)4CH(CH3)OCH3, -(CH2)4C(CH3)2OCH3, -(CH2)5N(CH3)2, -O(CH2)4- 7CH3, -OCH2CH2O(CH2)2 - 4CH3, -OCH2CH2OCH2CH(CH3)2, -OCH2CH=CH(CH2)2-3CH3, -OCH2CH2OCH2CH=CH2, -OCH2CH2OCH2CH=CH(CH3), -OCH2CH2OCH2CH=C(CH3)2, -OCH2CH2OCH2CH2C≡CH, -OCH2CH2O(CH2)2 - 3CH(CH3)2, -OCH2CH2S(CH2)2CH3, -OCH2(시클로헥실), -OCH2(테트라히드로피라닐), -OCH2(페닐) (여기서, 상기 페닐은 -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCF3, 및 -OCH2CH3으로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 치환됨); -OCH2CH2O(시클로헥실), -OCH2CH2O(메틸 페닐), -OCH2CH2OCH2(시클로부틸), -OCH2CH2OCH2(페닐), -OCH2CH2OCH2(티아졸릴), -OCH2CH2OCH2(티오페닐), -OC(O)(CH2)4CH3, -OC(O)C(CH3)2(CH2)3CH3, -OC(O)(페닐), -OC(O)NH(CH2)3CH3, -OC(O)NH(CH2)5CH3, -OC(O)N(CH3)(CH2)3CH3, -OC(O)N(CH3)(CH2)4CH3, -NHC(O)NH(CH2)3CH3, -C(CH3)=N-O(CH2)3CH3, -C(CH3)=N-OCH2(페닐), -C(CH3)=N-OCH2(플루오로페닐), -C(CH3)=N-OCH2(메톡시페닐), -C(CH3)=N-OCH2CH2(페닐), -OC(O)NH(CH2)3CH3, -OC(O)NH(CH2)5CH3, -OC(O)N(CH3)(CH2)3 - 4CH3, -NHC(O)NH(CH2)3CH3, 페닐, 또는 피리디닐이고;
    R2b는
    (i) 1개의 산소 원자를 갖고 Rb로 치환되며, 여기서 Rb는 H 또는 -(CH2)3CH3인 6-원 스피로-고리; 또는
    (ii) =N-O-(CH2)3CH3, =N-O-CH2CH(CH3)2, =N-OCH2CH2(페닐), 또는 =N-O-CH2CH2CH2(페닐)이고;
    Ra는 H 또는 -OH이고;
    각각의 Rb는 독립적으로 H 또는 -CH3이고;
    각각의 Rc는 독립적으로 H, Cl, I, 또는 -CH3이고;
    단 R2가 -(CH2)6CH3인 경우에, Rb 및 Rc 중 적어도 1개는 H가 아닌 것인
    화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 -OH 또는 -OP(O)(OH)2이고;
    X1은 CH2 또는 O이고;
    X2는 CH2 또는 O이고;
    X3은 CH2 또는 O이고; 단 X2는 단지 X1 및 X3 둘 다가 각각 CH2인 경우에만 O이고;
    R2a는 -(CH2)5-6CH3 또는 -CH2O(CH2)3-4CH3인
    화학식 II의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 -OH 또는 -OP(O)(OH)2이고;
    R2는 R2a이고;
    R2a는 -(CH2)3CH3, -(CH2)5CH3, -(CH2)3(페닐), 또는 -C(O)(CH2)4CH3이고;
    각각의 Rb는 -CH3인
    화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염.
  7. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염.
    Figure pct00321

    여기서,
    R1은 -OH 또는 -OP(O)(OH)2이고;
    R2는 -(CH2)5CH3, -(CH2)3OCH2CH3, -CH2O(메톡시페닐), 또는 -CH2CH2(메톡시페닐)이다.
  8. 제1항 내지 제4항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염.
    Figure pct00322

    여기서,
    R1은 -OH 또는 -OP(O)(OH)2이다.
  9. 제1항 내지 제4항, 제7항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염.
    Figure pct00323
  10. 제1항 내지 제4항, 제7항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염.
    Figure pct00324
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 제약상 허용되는 담체를 포함하며, 여기서 R1은 -OH인 제약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에서 R1은 -OH인 제약 조성물.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, G 단백질-커플링된 수용체 S1P1의 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제14항에 있어서, 자가면역 질환 또는 만성 염증성 질환의 치료를 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
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