UA128074C2 - Протималярійні засоби - Google Patents

Протималярійні засоби Download PDF

Info

Publication number
UA128074C2
UA128074C2 UAA202200963A UAA202200963A UA128074C2 UA 128074 C2 UA128074 C2 UA 128074C2 UA A202200963 A UAA202200963 A UA A202200963A UA A202200963 A UAA202200963 A UA A202200963A UA 128074 C2 UA128074 C2 UA 128074C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
mno
imino
salkyl
acceptable salt
Prior art date
Application number
UAA202200963A
Other languages
English (en)
Inventor
Джон А. МакКалей
Алан Ф. Коуман
Лера Руіз Мануель де
Лера Руиз Мануэль де
Паола Фавузза
Чжуян Гуо
Бін Ху
Бин ХУ
ІІІ Майкл Дж. Келлі
III Майкл Дж. Келли
Чжию Лей
Девід Б. Олсен
Дэвид Б. Олсен
Бред Сліібс
Брэд Слиибс
Дженніфер К. Томпсон
Дженнифер К. Томпсон
Тоні Трігліа
Тони Триглиа
Донгмеі Чжан
Донгмеи Чжан
Кеілінг Чжанг
Кеилинг Чжанг
Ліанюнь Чжао
Лианюнь Чжао
Original Assignee
Мерк Шарп Енд Дохме Корп.
Мерк Шарп Энд Дохме Корп.
Зе Волтер Енд Еліза Холл Інстітьют Оф Медікал Рісьорч
Зе Волтер Энд Элиза Холл Инститьют Оф Медикал Рисьорч
Мсд Ар Енд Ді (Чайна) Ко., Лтд.
МСД Ар ЭНД Ди (ЧАЙНА) КО., ЛТД.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Шарп Енд Дохме Корп., Мерк Шарп Энд Дохме Корп., Зе Волтер Енд Еліза Холл Інстітьют Оф Медікал Рісьорч, Зе Волтер Энд Элиза Холл Инститьют Оф Медикал Рисьорч, Мсд Ар Енд Ді (Чайна) Ко., Лтд., МСД Ар ЭНД Ди (ЧАЙНА) КО., ЛТД. filed Critical Мерк Шарп Енд Дохме Корп.
Publication of UA128074C2 publication Critical patent/UA128074C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Даний винахід належить до способів лікування малярії, що включає в себе введення суб'єкту, який потребує цього, сполук формули (I'): (I') або їх фармацевтично прийнятної солі, де значення змінних визначені у даному документі. Винахід належить до застосування сполук формули (I), визначених у даному документі, для інгібування активності плазмепсину X, плазмепсину IX або плазмепсину X та IX, з метою лікування інфекції, спричиненої Plasmodium, та з метою лікування малярії. Також передбачені способи лікування, що додатково включають в себе введення однієї або більше додаткових протималярійних сполук.

Description

13 Ка в Кк в3
НМ М | тм
КА Ак хе о
Кк 1 -к
НІ
2
Кв або їх фармацевтично прийнятної солі, де значення змінних визначені у даному документі.
Винахід належить до застосування сполук формули (І), визначених у даному документі, для інгібування активності плазмепсину Х, плазмепсину ЇХ або плазмепсину Х та ІХ, з метою лікування інфекції, спричиненої Ріахтодіцт, та з метою лікування малярії. Також передбачені способи лікування, що додатково включають в себе введення однієї або більше додаткових протималярійних сполук.
Область техніки, до якої належить даний винахід
Даний винахід відноситься до сполук формули (І!) та (І) або їх фармацевтично прийнятних солей, застосовних для лікування інфекцій, спричинених Ріазтоадішт. Більш конкретно, даний винахід відноситься до сполук формули (!) та (І) або їх фармацевтично прийнятних солей, застосовних для лікування інфекцій, спричинених Ріазтоадішт, конкретніше для лікування малярії.
Попередній рівень техніки даного винаходу
Малярія являє собою соціально значуще захворювання людей з декількома сотнями мільйонів випадків інфекції та більше ніж з 450000 летальними наслідками щорічно. Найбільш летальна форма малярії зумовлена Ріазтоаіцт ТаіІсірагит. Цей протозойний паразит є причиною багатьох випадків летального результату при малярії з найбільшою зустрічальністю в
Африці. Р. ТаІсірагит має складний життєвий цикл, що починається в комарі-переноснику роду
Апорпеїез5, коли спорозоїтні форми вводяться в організм людини-хазяїна у процесі живлення кров'ю. Ці спорозоїти мігрують у печінку та проникають у гепатоцити, в яких вони розвиваються з формуванням тисяч печінкових мерозоїтів, що виходять у кров, де вони проникають у еритроцити з ініціацією безстатевого циклу паразиту, відповідального за симптоми малярії.
Паразит розвивається у захисній ніші еритроциту з формуванням 16-32 мерозоїтів, які після дозрівання виходять із клітини хазяїна для проникнення у нові еритроцити. Деякі з цих паразитів диференціюються з утворенням гаметоцитів, статевої форми паразиту. Зазначені форми можуть бути поглинені комаром, у якому чоловічі та жіночі гамети формуються, зливаються та диференціюються в ооцисти на позаклітинному матриксі кишечника комара. Спорозоїти формуються всередині ооцисти та після виходу мігрують у слинну залозу для доставки наступного хазяїна у процесі живлення кров'ю для збереження та виживання паразита.
Інші форми малярії включають до себе рецидивуючу форму малярії, спричинену Р. мімах, яка відповідальна за значну морбідність, може викликати вірулентні форми цього захворювання з деякою кількістю летальних наслідків та є важливою проблемою за межами Африки. Р.
Кпоулезі виявлено у Південно-Східній Азії та є зоонозним паразитом, який зазвичай заражає довгохвістих макак, але, як було показано, здатний вражати людей у малайзійській частині
Борнео.
Зо Артемізинін у комбінації з ліками-партнерами став основним напрямком терапії та контролю малярії. Однак, через збільшення загрози лікарської резистентності до комбінованого лікування на основі артемізиніна (АСТ), розробка нових протималярійних засобів з новими мішенями, які інгібують безліч етапів у життєвому циклі паразита, є позачерговим пріоритетом в області контролю малярії. Такі нові протималярійні засоби, як монотерапія або як ліки-партнери при
АСТ, могли б призвести до прогресу у викоріненні малярії, оскільки знижена ймовірність присутності у популяції паразитів із вже існуючою мутацією, що зумовлює резистентність.
В цей час аспарагінові протеази є первинними мішенями для розробки ліків: аспарагінова протеаза НІМ була успішно використана як мішень для ліків у клінічній практиці; інгібітори, які націлені на ренін, ВАСЕ1 та гамма-секретазу людини були розроблені або знаходяться у стадії клінічної розробки. В області протималярійних ліків, аспарагінові протеази Р. ГТаіІсірагит плазмепсин Х та ЇХ (РМХ та РМІХ) були визначені як потенційні мішені, оскільки інгібітори блокують вихід паразита та його проникнення в клітину-хазяїна та запобігають дозріванню деяких білків роптрій та мікронем, потрібних для цього процесу (Ріпо Р, Саїдеїагі Є, МиКпегієе В, мМапокКозкі У, Кіаде5 М, Масо В, еї аіІ. А тийівіаде апійтаїцагіа! їагдеї5 Ше ріазтервзіп5 ІХ апа хХ еззепіа! ог іпмазіоп апа едгев55. 5сіепсе. 2017;358(6362):522-8).
Сутність винаходу
Даний винахід відноситься до сполук формули (1): 12
ВЗ ку Ве з
МН т х нем і ту
М А 2 в о
Ж ж ща т Ф де значення Х, М, У, 7, АК, В, ВУ, ВУ, ВУ, Не, В": та КЗ описані нижче.
Даний винахід відноситься до сполук формули (1):
А в'2 А В
МН т Х не і тм
КА, го во о Х ' о г 2 «д де значення Х, М, М, 2, А", Вг, ВЗ, я, 5, Не та В"? описані нижче.
У даному документі також описані способи лікування інфекцій, спричинених Ріазітодійт, що включають до себе введення суб'єкту, який потребує цього, сполуки формули (Г) та (І) або її фармацевтично прийнятної солі. У даному документі також описані способи лікування інфекцій, спричинених Ріазтодішт, що включають до себе введення суб'єкту, який потребує цього, сполуки формули (І) та (І) або її фармацевтично прийнятної солі та фармацевтично прийнятного носія.
У даному документі також описані способи лікування малярії, що включають до себе введення суб'єкту, який потребує цього, сполуки формули (Г) та (І) або її фармацевтично прийнятної солі.
Даний винахід додатково відноситься до застосування композицій, включаючи фармацевтичні композиції, що містять одну або більше сполук відповідно до даного винаходу (наприклад, однієї сполуки відповідно до цього винаходу) або її таутомера, або фармацевтично прийнятної солі або сольвата згаданої(их) сполуки(к) та/або згаданого(их) таутомерак(ів), необов'язково разом з одним або більше додатковими терапевтичними засобами, необов'язково в прийнятному (наприклад, фармацевтично прийнятному) носії або розріджувачі, для лікування малярії.
Більш того, даний винахід додатково відноситься до способів застосування фармацевтичних композицій, що містять одну або більше зі згаданих сполук у формі вільної основи або у формі фармацевтично прийнятної солі разом з однією або більше стандартною(ми) фармацевтичною(ми) допоміжною(ми) речовиною(ами), для лікування інфекцій, спричинених Ріазтодіцт, лікування малярії, інгібування плазмепсину Х, або подвійного інгібування плазмепсину Х та плазмепсину ЇХ. Також передбачені способи застосування комбінацій сполук або солей відповідно до даного винаходу разом з одним або більше додатковими фармацевтично активними засобами.
Даний винахід додатково відноситься до способів інгібування плазмепсину Х, або подвійного інгібування активності плазмепсину Х та плазмепсину ЇХ, та лікування, попередження, зменшення інтенсивності талабо затримки виникнення захворювань або порушень, при яких
Зо інгібування плазмепсину Х та/або плазмепсину ЇХ характеризується терапевтичним ефектом або може їм характеризуватися, наприклад, малярії.
Даний винахід додатково відноситься до способів пригнічення аспарагінових протеаз Р.
ТаІсірагит. Даний винахід додатково відноситься до способів блокування росту Р. гаіІсірагит шляхом інгібування плазмепсину Х. Даний винахід додатково відноситься до способів блокування росту Р. ТаІсірагит шляхом інгібування і РМУ, і плазмепсину ІХ.
Даний винахід додатково відноситься до способів лікування малярії шляхом інгібування плазмепсину Х. Даний винахід додатково відноситься до способів лікування малярії шляхом інгібування і РМХУ, і плазмепсину ЇХ.
Зазначені та інші варіанти здійснення даного винаходу, які більш докладно описані нижче або стануть зрозумілі середнім фахівцям у даній галузі техніки, включені в об'єм даного винаходу.
Детальне розкриття даного винаходу
У даному документі описані сполуки, що характеризуються структурною формулою (1):
в де з
МН ох не і 7 6 пило во в! о м 2
КО або їх фармацевтично прийнятна сіль, де:
Х являє собою зв'язок, С(В/)», О, 5, 50, 50» або МН;
М являє собою СВ? або М, де якщо У являє собою М, то 7 являє собою СК" та М являє собою СВО;
М являє собою СВО або М, де якщо М являє собою М, то 7 являє собою СВ", та МУ являє собою СЕУ; 7 являє собою СЕК" або М, де якщо 7 являє собою М, то М являє собою СВО, та У являє собою СЕУ;
А" являє собою гетероциклоалкіл, Сз-Сігциклоалкіл, арил, Сі-Свалкіларил, або разом із К2 та атомом азоту, з яким вони зв'язані, формують азотвмісне кільцо, де гетероциклоалкіл, Сз-
Сігциклоалкіл, арил, Сі-Свалкіларил або азотвмісне кільце є незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, СМ, ОН, Сі-Свалкокси,
Сі-СвалкілоС:-Свалкілу, Сі-СвалкілСООН, СООН, оксо, СООС.-Свалкілу, Сі-СвалкілСО ОС -
Свалкілу, Сз-Свциклоалкілу, Сі-СвалкілСсз-Сециклоалкілу, арилу, Сі-Свалкілу, С-
СвалкилОгалогенс-Свалкілу, галогенС:і-Свалкілу, С--СвалкілОН, СОМ(К7(Н8), М(В7 (АВ) та С-
СвалкіліМК (АВ);
В2 являє собою водень, Сі-СвалкілСООН, СООН, Сз-Свциклоалкіл, Сі-Свалкіл, галогенсі-
Свалкіл або Сі-СвалкілОН, або разом із КЕ" та атомом азоту, з яким вони зв'язані, формують азотвмісне кільце, де азотвмісне кільце є незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, СМ, ОН, С.:-Свалкокси, Сі-
СвалкілОС:-Свалкілу, Сі-СвалкілСООН, СООН, оксо, СООС.:-Свалкілу, Сз-Свциклоалкілу, Сч-
Свалкілу, галогенС:і-Свалкілу, Сі-СвалкілонН, СОМ(К")(АВ), М(В) (РУ) та Сі-Свалкілі( В") (АВ);
ВЗ являє собою водень, галоген, СМ, ОН, С:і-Свалкокси, Сі-СвалкілОС:і-Свалкіл, Сі-
СвалкілСООН, СООН, Сз-Сециклоалкіл, Сі-Свалкіл, галогенСі-Свалкіл, С:-СвалкілОнН,
СОМ(В7(В8), М(В7(В8), /Сі-Свалкілм(В7)(В2), / Сі-Свалкіл(ОСНоСНо) 0 М(В7)(В) або /-сС-
СвалкілОогалогенСі-Свалкіл, або разом із ВБ' формують Сз-Сециклоалкіл або Сз-
Свгетероциклоалкіл;
В? являє собою водень, галоген, СМ, ОН, С:і-Свалкокси, Сі-СвалкілОС:і-Свалкіл, Сі-
Зо СвалкілСООН, СООН, Сз-Сециклоалкіл, Сі-Свалкіл, галогенСі-Свалкіл, С:-СвалкілОнН,
СОМ(В7(В2), М(В7(В2), /Сі-Свалкілм(В7)(В2), / Сі-Свалкіл(ОСНоСНо) 0 М(В7)(В?) або /-сС-
СвалкілОогалогенСі-Свалкіл, або разом із ВЗ формують Сз-Сециклоалкіл або Сз-
Свгетероциклоалкіл;
АВ» являє собою водень, галоген, СМ, ОН, С:і-Свалкокси, Сі-СвалкілОС:і-Свалкіл, Сі-
СвалкілСООН, СООН, Сз-Сециклоалкіл, Сі-Свалкіл, галогенСі-Свалкіл, С:-СвалкілОнН,
СОМ(АЛ АВ), МАР) або Сі-СвалкілкА")(АУ), або разом із КУ формують Сз-Свциклоалкіл або
Сз-Свгетероциклоалкіл;
ВУ являє собою водень, галоген, СМ, ОН, С:і-Свалкокси, Сі-СвалкілОС:і-Свалкіл, Сі-
СвалкілСООН, СООН, Сз-Сециклоалкіл, Сі-Свалкіл, галогенСі-Свалкіл, С:-СвалкілОнН,
СсСОМ(АНУ), МАР) або Сі-Свалкілі(К") (НАУ), або разом із КЕ? формують Сз-Сециклоалкіл або
Сз-Свгетероциклоалкіл;
В' являє собою водень, Сі-СвалкілСООН, СООН, Сз-Сециклоалкіл, Сі-Свалкіл, галогенсі-
Свалкіл, С--СвалкілОН, СОС .-Свалкіл або СООС -Свалкіл;
ВЗ являє собою водень, Сі-СвалкілСООН, СООН, Сз-Свциклоалкіл, Сі-Свалкіл, галогенсі-
Свалкіл, С--СвалкілОН, СОС .-Свалкіл або СООС -Свалкіл;
В? являє собою водень, галоген, СМ, ОН, С:-Свалкокси, Сі-СвалкілОС:і-Свалкіл, Сі-
СвалкілСООН, СООН, Сз-Сециклоалкіл, Сі-Свалкіл, галогенСі-Свалкіл, С:-СвалкілОнН,
СОМ(В7)(В8), М(В7) (В) або Сі-Свалкілі(В7) (ВЗ);
В? являє собою водень, галоген, СМ, ОН, С:і-Свалкокси, С:і-СвалкілОСі-Свалкіл, Сч- 5О0 СвалкілСООН, СООН, Сз-Сециклоалкіл, Сі-Свалкіл, галогенСі-Свалкіл, С:-СвалкілОнН,
СОМ(В7)(В2), М(В7) (ВУ) або Сі-Свалкілі(В7) (ВЗ);
В" являє собою водень, галоген, СМ, ОН, С:і-Свалкокси, С:і-СвалкілОС.-Свалкіл, Сч-
СвалкілСООН, СООН, Сз-Сециклоалкіл, Сі-Свалкіл, галогенСі-Свалкіл, С:-СвалкілОнН,
СОМ(А (ВУЗ), МА (РУ) або Сі-Свалкіл(В (АВ);
В? являє собою водень, галоген, СМ, ОН, С:і-Свалкокси, С:і-СвалкілОС.-Свалкіл, Сч-
СвалкілСООН, СООН, Сз-Сециклоалкіл, Сі-Свалкіл, галогенСі-Свалкіл, С:-СвалкілОнН,
СОМ(А (ВУЗ), МА (РУ) або Сі-Свалкіл(В (АВ);
В'ї являє собою водень, галоген, СМ, ОН, С:і-Свалкокси, С:і-СвалкілОС.-Свалкіл, Сч-
СвалкілСООН, СООН, Сз-Сециклоалкіл, Сі-Свалкіл, галогенСі-Свалкіл, С:-СвалкілОнН,
СОМ(В(ВВ), МВ") (РУ) або Сі-Свалкіл(В 7) (АВ); у кожному випадку К'" незалежно вибрано із групи, що складається із водню, галогену, СМ,
ОН, Сі-Свалкокси, С:і-СвалкілОСі-Свалкілу, Сі-СвалкілСООН, СООН, Сз-Сециклоалкілу, Сі-
Свалкілу, галогенС:і-Свалкілу, Сі-Свалкілон, СОМ(К")(АВ), М(В) (РУ) та Сі-СвалкіліЩ (АВ); п дорівнює 1, 2, З або 4; та т дорівнює 0, 1 або 2.
У даному документі також описані сполуки, що характеризуються структурною формулою (1):
А в? в 3
МН (Сх ник і 7У 6 недо Т в! о и 2
Ко або їх фармацевтично прийнятна сіль, де:
Х являє собою Се, О, 5, 50, 50» або МН;
М являє собою СВ? або М, де якщо У являє собою М, то 7 являє собою СК" та М являє собою СВО;
М являє собою СВО або М, де якщо М являє собою М, то 7 являє собою СК", та М являє собою СЕУ; 7 являє собою СЕК" або М, де якщо 7 являє собою М, то М являє собою СЕ, та У являє собою СЕУ;
АВ' являє собою гетероциклоалкіл, Сз-С1г2циклоалкіл, арил, Сі-Свалкіларил, або разом із К? та атомом азоту, з яким вони зв'язані, формують азотвмісне кільце, де гетероциклоалкіл, Сз-
Сігциклоалкіл, арил, Сі-Свалкіларил або азотвмісне кільце є незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається із галогену, СМ, ОН, С:і-Свалкокси,
Сі-СвалкілоС:-Свалкілу, Сі-СвалкілСООН, СООН, оксо, СООС.-Свалкілу, Сі-СвалкілСО ОС -
Зо Свалкілу, Сз-Сециклоалкілу, С:-Свалкілу, галогенСі-Свалкілу, Сі-СвалкілОН, СОМ(В7)(НЗ),
МАЛА) та Сі-СвалкілКв (АВ);
В2 являє собою водень, Сі-СвалкілСООН, СООН, Сз-Свциклоалкіл, Сі-Свалкіл, галогенсі-
Свалкіл або Сі-СвалкілОН, або разом із КЕ"! та атомом азоту, з яким вони зв'язані, формують азотвмісне кільце, де азотвмісне кільце є незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, СМ, ОН, С.:-Свалкокси, Сі-
СвалкілОС:-Свалкілу, Сі-СвалкілСООН, СООН, оксо, СООС.:-Свалкілу, Сз-Свциклоалкілу, Сч-
Свалкілу, галогенС:і-Свалкілу, Сі-Свалкілон, СОМ(К")(АВ), М(В) (РУ) та Сі-СвалкіліЩ (АВ);
ВЗ являє собою водень, галоген, СМ, ОН, С:і-Свалкокси, Сі-СвалкілОС:і-Свалкіл, Сі-
СвалкілСООН, СООН, Сз-Сециклоалкіл, Сі-Свалкіл, галогенСі-Свалкіл, С:-СвалкілОнН,
СсСОМА(НУ), МЖАНУ) або Сі-СвалкілсА ) (Р), або разом із КЕ? формують Сз-Свциклоалкіл або
Сз-Свгетероциклоалкіл;
В? являє собою водень, галоген, СМ, ОН, С:і-Свалкокси, Сі-СвалкілОС:і-Свалкіл, Сі-
СвалкілСООН, СООН, Сз-Сециклоалкіл, Сі-Свалкіл, галогенСі-Свалкіл, С:-СвалкілОнН,
СОМ(А А), МАВ) або Сі-Свалкілі(К (РУ), або разом із КЗ формують Сз-Свциклоалкіл або
Сз-Свегетероциклоалкіл;
АВ? являє собою водень, галоген, СМ, ОН, С:і-Свалкокси, Сі-СвалкілОС:і-Свалкіл, Сі-
СвалкілСООН, СООН, Сз-Сециклоалкіл, Сі-Свалкіл, галогенСі-Свалкіл, С:-СвалкілОнН,
СОМ(АЛ АВ), МАР) або Сі-СвалкілкА")(АУ), або разом із КУ формують Сз-Свциклоалкіл або
Сз-Свгетероциклоалкіл; 5О0 ВУ являє собою водень, галоген, СМ, ОН, С:і-Свалкокси, Сі-СвалкілОС:і-Свалкіл, Сі-
СвалкілСООН, СООН, Сз-Сециклоалкіл, Сі-Свалкіл, галогенСі-Свалкіл, С:-СвалкілОнН,
СОМ(АЛ АВ), МАР) або Сі-СвалкілкА")(АУ), або разом із КЕ? формують Сз-Свциклоалкіл або
Сз-Свгетероциклоалкіл;
В" являє собою водень, Сі-СвалкілСООН, СООН, Сз-Свциклоалкіл, Сі-Свалкіл, галогенсі-
Свалкіл або Сі-СвалкілОН;
ВЗ являє собою водень, Сі-СвалкілСООН, СООН, Сз-Свциклоалкіл, Сі-Свалкіл, галогенсі-
Свалкіл або Сі-СвалкілОН;
В? являє собою водень, галоген, СМ, ОН, С:і-Свалкокси, Сі-СвалкілОС:і-Свалкіл, Сі-
СвалкілСООН, СОН, Сз-Сециклоалкіл, Сі-Свалкіл, галогенСі-Свалкіл, С:-СвалкілОнН,
СОМ(АЛХНАВ), МАР) або Сі-СвалкіліЩА (АВ);
В? являє собою водень, галоген, СМ, ОН, С:і-Свалкокси, С:і-СвалкілОС.-Свалкіл, Сч-
СвалкілСООН, СООН, Сз-Сециклоалкіл, Сі-Свалкіл, галогенСі-Свалкіл, С:-СвалкілОнН,
СОМ(АЛХНАВ), МАР) або Сі-СвалкіліЩА (АВ);
В" являє собою водень, галоген, СМ, ОН, С:і-Свалкокси, С:і-СвалкілОС.-Свалкіл, Сч-
СвалкілСООН, СООН, Сз-Сециклоалкіл, Сі-Свалкіл, галогенСі-Свалкіл, С:-СвалкілОнН,
СОоМ(АЛ(АВ), МАЛ (РУ) або Сі-СвалкіліКК (НАУ);
В? являє собою водень, галоген, СМ, ОН, С:і-Свалкокси, С:і-СвалкілОС.-Свалкіл, Сч-
СвалкілСООН, СООН, Сз-Сециклоалкіл, Сі-Свалкіл, галогенСі-Свалкіл, С:-СвалкілОнН,
СОМ(АЛ(АВ), МА (РУ) або Сі-СвалкілКК (НАУ); та т дорівнює 0, 1 або 2.
Відповідно до варіантів здійснення, описаних у даному документі, Х являє собою зв'язок,
С(В)», О, 5, 50, 502 або МН. Відповідно до певних варіантів здійснення, описаних у даному документі, Х являє собою зв'язок. Відповідно до певних варіантів здійснення, Х являє собою
С(В"Я)», де КК"? розглянуто нижче докладніше. Відповідно до певних варіантів здійснення, Х являє собою зв'язок, СН, СН(СНз), С(СНз)», О, СН(ОСН»), 50» або СЕ». Відповідно до інших варіантів здійснення, Х являє собою СН», О, 5, 50, 50» або МН. Відповідно до певних варіантів здійснення, Х являє собою СН». Відповідно до варіантів здійснення, описаних у даному документі, Х являє собою 0. Відповідно до варіантів здійснення, описаних у даному документі,
Х являє собою 5. Відповідно до варіантів здійснення, описаних у даному документі, Х являє собою 50. Відповідно до варіантів здійснення, описаних у даному документі, Х являє собою
ЗО». Відповідно до варіантів здійснення, описаних у даному документі, Х являє собою МН.
Відповідно до варіантів здійснення, описаних у даному документі, Х являє собою О або 50».
Відповідно до варіантів здійснення, описаних у даному документі, М являє собою СЕ? або М.
Відповідно до певних варіантів здійснення, М являє собою СЕ?, де К? докладно розглянуто нижче. Відповідно до певних варіантів здійснення, МУ являє собою М. Відповідно до певних варіантів здійснення, Х являє собою СН. Відповідно до певних варіантів здійснення, де якщо У являє собою М, то 7 являє собою СЕ"! та М являє собою СВО,
Відповідно до варіантів здійснення, описаних у даному документі, М являє собою СК"? або
М. Відповідно до певних варіантів здійснення, М являє собою СВО, В"? докладно розглянуто нижче. Відповідно до певних варіантів здійснення, М являє собою М. Відповідно до певних варіантів здійснення, М являє собою СН. Відповідно до певних варіантів здійснення, де якщо М являє собою М, то 7 являє собою СЕ" та У являє собою СЕУ.
Відповідно до варіантів здійснення, описаних у даному документі, 7 являє собою СВ" або М.
Відповідно до певних варіантів здійснення, 7 являє собою СЕК", В"! докладно розглянуто нижче.
Відповідно до певних варіантів здійснення, 7 являє собою СН. Відповідно до певних варіантів здійснення, 2 являє собою М. Відповідно до певних варіантів здійснення, де якщо 7 являє собою
М, то М являє собою СЕ/О, та ХУ являє собою СЕУ.
Відповідно до певних варіантів здійснення, Х являє собою 0, кожен із У та М являє собою
СН, та 7 являє собою М. Відповідно до певних варіантів здійснення, Х являє собою 0, кожен із У та 7 являє собою СН, та М являє собою М. Відповідно до певних варіантів здійснення, Х являє
БО собою 0, М, У та 7 одночасно являють собою СН.
Зазначені варіанти здійснення представлені формулами ІА-ІС: в? дз в? да в дз
МН СО МН СО МН СО нм оз нм | м нм
ВА А М А А Ся ВК. АЛЬ, во о 1 во о 1 во о 1 о м о м о м
ОА ІВ с
Відповідно до варіантів здійснення, описаних у даному документі, К' являє собою гетероциклоалкіл, Сз-Сі2циклоалкіл, арил, Сі-Свалкіларил, або разом із К? та атомом азоту, з яким вони зв'язані, формують азотвмісне кільцо, де гетероциклоалкіл, Сз-С1г2циклоалкіл, арил,
Сі-Свалкіларил або азотвмісне кільце є незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, СМ, ОН, С.:-Свалкокси, Сі-
СвалкілоОС:-Свалкілу, Сі-СвалкілСООН, СОН, оксо, СООС:-Свалкілу, С:і-СвалкілСООсС-
Свалкілу, Сз-Свциклоалкілу, Сі-СвалкілСсз-Сециклоалкілу, арилу, Сі-Свалкілу, С-
СвалкилОгалогенс-Свалкілу, галогенС:і-Свалкілу, С--СвалкілОН, СОМ(К7(НУ), М(АЛ(АВ) та С-
СвалкіліМК (АВ);
Відповідно до варіантів здійснення, описаних у даному документі, К' являє собою гетероциклоалкіл, Сз-Сі2циклоалкіл, арил, Сі-Свалкіларил, або разом із К? та атомом азоту, з яким вони зв'язані, формують азотвмісне кільце, де гетероциклоалкіл, Сз-С1г2циклоалкіл, арил,
Сі-Свалкіларил або азотвмісне кільце є незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається із галогену, СМ, ОН, С.:і-Свалкокси, Сі-
СвалкілоОС:-Свалкілу, Сі-СвалкілСООН, СООН, оксо, СООС:-Свалкілу, Сз-Свциклоалкіл, Сч1-
Свалкілу, галогенС:і-Свалкілу, Сі--Свалкілон, СОМ(К"(Р8), М(А (РУ) та Сі-СвалкілЩК (АВ).
Відповідно до певних варіантів здійснення, К' являє собою біциклічне кільце. Відповідно до певних варіантів здійснення, КЕ! являє собою біциклічний гетероциклоалкіл, біциклічний Сз-
Сігциклоалкіл, біциклічний арил, або разом із К? та атомом азоту, з яким вони зв'язані, формують біциклічне азотвмісне кільце. Відповідно до певних варіантів здійснення, Б! являє собою біциклічний гетероциклоалкіл, біциклічний Сз-С2циклоалкіл, біциклічний арил, або разом із Кг та атомом азоту, з яким вони зв'язані, формують біциклічне азотовмісне кільце, де одне з кілець являє собою бензольне кільце. Відповідно до певних варіантів здійснення, К' являє собою біциклічний гетероциклоалкіл, біциклічний Сз-С1і2гциклоалкіл, Сі-Свалкілфеніл, або разом із К2 та атомом азоту, з яким вони зв'язані, формують біциклічне азотвмісне кільце, де одне з кілець біциклічного гетероциклоалкілу, біциклічного Сз-С12циклоалкілу, або кільця, утвореного разом із Е2 та атомом азоту, з яким вони зв'язані, являє собою бензольне кільце.
Відповідно до певних варіантів здійснення, ЕК! являє собою гетероциклоалкіл. Необмежуючі приклади моноциклічних гетероциклоалкільних груп включають до себе піперидил, оксетаніл, піроліл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, тіазолідиніл, 1,4-діоксаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофеніл, рД-лактам, у-лактам, б-лактам, Д-лактон, у-лактон, б-лактон та піролідинон, та їх оксиди. Необмежуючі приклади біциклічних гетероциклоалкільних груп включають до себе
А, 6) о
І з т а без обмеження ; та .
Необмежуючі приклади біциклічних гетероциклоалкільних груп включають до себе без удя о а обмеження те та . о
Відповідно до певних варіантів здійснення, КЕ! являє собою з .
Відповідно до певних варіантів здійснення, К' являє собою Сз-С1і2гциклоалкіл. Відповідно до певних варіантів здійснення К' являє собою моноциклічний циклоалкіл. Відповідні приклади циклоалкілів включають до себе без обмеження циклопропіл, циклобутіл, циклопентил та циклогексил. Відповідно до певних варіантів здійснення, циклоалкіл являє собою біциклічний ща циклоалкіл. Відповідні приклади циклоалкілів включають до себе без обмеження
У та . б є
Відповідні приклади циклоалкілів включають до себе без обмеження .
Відповідно до певних варіантів здійснення, КЕ" являє собою арильне кільце. Відповідні приклади арилів включають до себе без обмеження моноциклічні арильні групи, такі як феніл, та біциклічні арильні групи, такі як нафтил.
Відповідно до певних варіантів здійснення, К' являє собою Сі-Свалкіларильне кільце.
Відповідні приклади Сі-Свалкіларилів включають до себе без обмеження У
Відповідно до певних варіантів здійснення, К' разом із К?2 формують азотвмісне кільце.
Відповідні приклади азотвмісних кілець включають до себе без обмеження азирідиніл, азириніл, азетидиніл, азет, індолін, піролідиніл, піроліл, піперидиніл та піридиніл. Відповідно до певних варіантів здійснення, К' разом із ЕК? формують азотвмісне кільце, де азотвмісне кільце являє собою індолін. Відповідно до певних варіантів здійснення, К' разом із К2 формують азотвмісне я що кільце, де азотвмісне кільце являє собою .
Відповідно до певних варіантів здійснення, К' є незаміщеним. Відповідно до інших варіантів здійснення, К! заміщено 1-5 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, СМ, ОН, Сі-Свалкокси, Сі-СвалкілОСі-Свалкілу, Сі-СвалкілсСООН, СООН, оксо,
СООС.-Свалкілу, С:і-СвалкілСООсС -Свалкілу, Сз-Свциклоалкілу, С1-СвалкілСз-Свциклоалкілу, арилу, С:і-Свалкілу, С:і-СвалкілОогалогенСі-Свалкілу, галогенСі-Свалкілу, Сі-СвалкілонН,
СОМ(АЛ(А), МАЛ АУ) та Сі-Свалкілі(Кк")(АЗ). Відповідно до інших варіантів здійснення, К!' заміщено 1-5 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, СМ, ОН,
Сі-Свалкокси, Сі-СвалкілОСі-Свалкілу, Сі-СвалкілСООН, СООН, оксо, СООС:-Свалкіл, Сз-
Сециклоалкілу, Сі-Свалкілу, галогенСі-Свалкілу, Сі-СвалкілОН, СОМ(В7(В8), М(АЛ(ВУ) та С--
Свалкілід 7)(АВ).
Відповідно до певних варіантів здійснення, К! заміщено 1 замісником. Відповідно до певних варіантів здійснення, К' заміщено 2 замісниками. Відповідно до певних варіантів здійснення, К!' заміщено З замісниками. Відповідно до певних варіантів здійснення, К' заміщено 4 замісниками.
Відповідно до певних варіантів здійснення, К! заміщено 5 замісниками.
Відповідно до певних варіантів здійснення, К! заміщено галогеном. Приклади відповідних галогенів включають до себе хлор, бром, фтор та йод. Відповідно до певних варіантів здійснення, КЕ! заміщено СМ. Відповідно до певних варіантів здійснення, КЕ! заміщено ОН.
Відповідно до певних варіантів здійснення, КЕ! заміщено оксогрупою. Відповідно до певних варіантів здійснення, В' заміщено С:і-Свалкокси. Відповідні алкокси включають до себе без обмеження метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси та н-бутокси. Відповідно до певних варіантів здійснення, КЕ! заміщено Сі-СвалкілоСі-Свалкілом. Відповідно до певних варіантів здійснення, В' заміщено С.і-СвалкілСООН. Відповідно до певних варіантів здійснення, ЕК" заміщено СООН. Відповідно до певних варіантів здійснення, ЕК! заміщено Сі-СвалкілСО ОС -
Свалкілом.
Відповідно до певних варіантів здійснення, К' заміщено Сз-Свциклоалкілом. Відповідні приклади циклоалкілів включають до себе без обмеження циклопропіл, циклобутіл, циклопентил та циклогексил. Відповідно до певних варіантів здійснення, К' заміщено Сі-
СвалкілСсз-Свециклоалкілом. Відповідні приклади циклоалкілів включають до себе без обмеження є - Відповідно до певних варіантів здійснення, К' заміщено арилом. Відповідні приклади циклоалкілів включають до себе без обмеження феніл.
Відповідно до певних варіантів здійснення, Б' заміщено С:і-Свалкілом. Приклади сСі-
Свалкільних груп можуть включати до себе без обмеження метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н- бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, трет-пентил, 1- метилбутил , 2-метилбутил, 1,2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, н-гексил, ізогексил, 1- метилпентил, 2-метилпентил, З-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2- диметилбутил, 1-етилбутил, 1,1,2-триметилпропіл, 1,2,2-триметилпропіл, 1-етил-2-метилпропіл та 1-етил-1-метилпропіл.
Відповідно до певних варіантів здійснення, К! заміщено Сі-СвалкілОогалогенС:-Свалкілом.
Ле о, с. ОТ
Відповідні приклади галогеналкілів включають до себе без обмеження .
Відповідно до певних варіантів здійснення, Е' заміщено галогенС:і-Свалкілом. Відповідні приклади галогеналкілів включають до себе без обмеження фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторетил, 1,2-дифторетил та 2,2-дифторетил. Відповідно до певних варіантів здійснення, К! заміщено Сі-СвалкілОН. Приклади відповідних спиртів включають до себе без обмеження метанол, етанол, пропанол, бутанол та ізобутанол. Відповідно до певних варіантів здійснення, КЕ" заміщено СОМ(К")РУ). Відповідно до певних варіантів здійснення, КЕ заміщено
МАХ). Відповідно до певних варіантів здійснення, К! заміщено Сі-Свалкілі(К")(Р8), де Е" та
ВЗ будуть нижче детально описані.
Відповідно до певних варіантів здійснення, К' заміщено 1-4 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається із брому, фтору, хлору, метилу, ОН, галогену, СМ оксо, метоксиметилу, СООСНеСНв»з та трифторметилу.
Відповідно до певних варіантів здійснення, описаними в даному документі, 22 являє собою водень, Сі-СвалкілСООН, СООН, Сз-Сециклоалкіл, Сі-Свалкіл, галогенСі-Свалкіл або сС.і-
СвалкілОн, або разом із КЕ! та атомом азоту, з яким вони зв'язані, формують азотвмісне кільце, де азотвмісне кільце є незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, СМ, ОН, С:-Свалкокси, С:-СвалкілоСі-Свалкілу, Сі-
СвалкілСООН, СОН, Сз-Свциклоалкілу, Сі-Свалкілу, галогенС:і-Свалкілу, Сі-СвалкілОнН,
СОМ(АЛХНАВ), МАЕ) та Сі-СвалкілікКА "(РІ
Відповідно до певних варіантів здійснення, Кг являє собою водень. Відповідно до певних варіантів здійснення, Б? являє собою Сі-СвалкілСООН. Відповідно до певних варіантів здійснення, КЕ? являє собою СООН. Відповідно до певних варіантів здійснення, КЕ? являє собою
Сз-Свциклоалкіл. Відповідні приклади циклоалкілів включають до себе без обмеження циклопропіл, циклобутіл, циклопентил та циклогексил. Відповідно до певних варіантів здійснення, К? являє собою С.-Свалкіл. Приклади С:і-Свалкільних груп можуть включати до себе без обмеження метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н- пентил, ізопентил, неопентил, трет-пентил, 1-метилбутил , 2-метилбутил, 1,2-диметилпропіл, 1- етилпропіл, н-гексил, ізогексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, З-метилпентил, 1,1- диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1-етилбутил, 1,1,2-триметилпропіл, 1,2,2-
Зо триметилпропіл, 1-етил-2-метилпропіл та 1-етил-1-метилпропіл.
Відповідно до певних варіантів здійснення, К? являє собою галогенсС:і-Свалкіл. Відповідні приклади галогеналкілів включають до себе без обмеження фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторетил, 1,2-дифторетил та 2,2-дифторетил. Відповідно до певних варіантів здійснення, КЕ? являє собою С.і-СвалкілоН. Приклади відповідних спиртів включають до себе без обмеження метанол, етанол, пропанол, бутанол та ізобутанол.
Відповідно до певних варіантів здійснення, Б? разом із А' формують азотвмісне кільце.
Відповідні приклади азотвмісних кілець включають до себе без обмеження азирідиніл, азириніл, азетидиніл, азет, індолін, піролідиніл, піроліл, піперидиніл та піридиніл. Відповідно до певних варіантів здійснення, Кг разом із К' формують індолін.
Відповідно до певних варіантів здійснення, азотвмісне кільце є незаміщеним. Відповідно до інших варіантів здійснення, азотвмісне кільце заміщено 1-5 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, СМ, ОН, С.-Свалкокси, С:і-СвалкілоСі-Свалкілу, Сі-
СвалкілСООН, СОН, Сз-Свциклоалкілу, Сі-Свалкілу, галогенС:і-Свалкілу, Сі-СвалкілОнН,
СОМ(АЛ(А), МАЛА) та Сі-Свалкілі(К)(АЯ). Відповідно до певних варіантів здійснення, азотвмісне кільце заміщено 1 замісником. Відповідно до певних варіантів здійснення, азотвмісне кільце заміщено 2 замісниками. Відповідно до певних варіантів здійснення, азотвмісне кільце заміщено З замісниками. Відповідно до певних варіантів здійснення, азотвмісне кільце заміщено 4 замісниками. Відповідно до певних варіантів здійснення, азотвмісне кільце заміщено 5 замісниками.
Відповідно до певних варіантів здійснення, азотвмісне кільце заміщено галогеном. Приклади відповідних галогенів включають до себе хлор, бром, фтор та йод. Відповідно до певних варіантів здійснення, азотвмісне кільце заміщено СМ. Відповідно до певних варіантів здійснення, азотвмісне кільце заміщено ОН. Відповідно до певних варіантів здійснення, азотвмісне кільце заміщено алкокси. Відповідні алкюокси включають до себе без обмеження метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси та н-бутокси. Відповідно до певних варіантів здійснення, азотвмісне кільце заміщено С.і-Свалкілалкокси. Відповідно до певних варіантів здійснення, азотвмісне кільце заміщено С:і-СвалкілСООН. Відповідно до певних варіантів здійснення, азотвмісне кільце заміщено СООН.
Відповідно до певних варіантів здійснення, азотвмісне кільце заміщено Сз-Свциклоалкілом.
Відповідні приклади циклоалкілів включають до себе без обмеження циклопропіл, циклобутіл, циклопентил та циклогексил. Відповідно до певних варіантів здійснення, азотвмісне кільце заміщено Сі-Свалкілом. Приклади С:і-Свалкільних груп можуть включати до себе без обмеження метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, трет-пентил, 1-метилбутил , 2-метилбутил, 1,2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, н- гексил, ізогексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, З-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2- диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1-етилбутил, 1,1,2-триметилпропіл, 1,2,2-триметилпропіл, 1- етил-2-метилпропіл та 1-етил-1-метилпропіл. Відповідно до певних варіантів здійснення, К' заміщено галогенСі-Свалкілом. Відповідні приклади галогеналкілів включають до себе без обмеження фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторетил, 1,2-дифторетил та 2,2- дифторетил. Відповідно до певних варіантів здійснення, К' заміщено Сі-СвалкілОН. Приклади відповідних спиртів включають до себе без обмеження метанол, етанол, пропанол, бутанол та ізобутанол. Відповідно до певних варіантів здійснення, азотвмісне кільце заміщено СОМ(К) (ЕВ).
Відповідно до певних варіантів здійснення, азотвмісне кільце заміщено М(К")(РВ). Відповідно до певних варіанті здійснення, азотвмісне кільце заміщено Сі-Свалкілі()(АУ), де К" та КЕ? будуть нижче детально описані. лдд, 53
Відповідно до певних варіантів здійснення, В" обрано із групи, що складається з ; о о
ОО є па та а де К! є незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, СМ, ОН, С.і-Свалкокси, Сі-СвалкілОоС:і-Свалкілу, Сі-СвалкілсоООн,
СООН, оксо, СООС:-Свалкілу, Сз-Свциклоалкілу, С1-Свалкілсз-Свциклоалкілу, арилу, Сі-
Свалкілу, галогенС:і-Свалкілу, Сі-СвалкілОогалогенСі-Свалкілу, С:і-СвалкілОН, СОМ(В (НУ),
МАЛА) та Сі-СвалкілКв (АВ);
В" являє собою водень, Сі-СвалкілСООН, СООН, Сз-Свциклоалкіл, Сі-Свалкіл, галогенсі-
Свалкіл або Сі-СвалкілОнН; та
ВЗ являє собою водень, Сі-СвалкілСООН, СООН, Сз-Свциклоалкіл, Сі-Свалкіл, галогенсі-
Свалкіл або Сі-СвалкілОнН.
Відповідно до певних варіантів здійснення, К2 являє собою водень, та К' обрано із групи, що пл, о о
СО КО о
Зо складається з ; ; ; ; та о чд де ЕК! є незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з метилу, ОН, МН, СНегОН, метокси, фтору, фенілу, циклогексилу, хлору, трифторметилу, СНгциклогексила, СНОСНЕ» та СООСНоСН».
Стосовно сполук, описаних даному документі, КЗ являє собою водень, галоген, СМ, ОН, С1-
Свалкокси, Сі-СвалкілОоСі-Свалкіл, Сі-СвалкілСООН, СООН, Сз-Сециклоалкіл, С.-Свалкіл, галогенС:і-Свалкіл, Сі-Свалкілон, сСОоМ(К (ВУ), М(А7ХАЗ), Сі-Свалкілі(К ХА), б-
Свалкіло ЙОС НС Но) пМ(А (ВУ) або Сі-СвалкілОгалогенсСі-Свалкіл, або разом із К" формують Сз-
Сеєциклоалкіл або Сз-Свєгетероциклоалкіл. Відповідно до певних варіантів здійснення сполук, описаних у даному документі, БЕЗ являє собою водень, галоген, СМ, ОН, С:і-Свалкокси, Сі-
СвалкілоС:-Свалкіл, Сі--СвалкілСООН, СООН, Сз-Свециклоалкіл, Сі-Свалкіл, галогенсС:і-Свалкіл,
Сі-СвалкілОН, СОМ(К7(НАУ), МАЛА) або Сі-Свалкілі(К")(АУ), або разом із КЕ" формують Сз-
Свєциклоалкіл або Сз-Свгетероциклоалкіл. Відповідно до певних варіантів здійснення, З являє собою водень. Відповідно до певних варіантів здійснення, КУ являє собою галоген. Відповідні галогени включають до себе фтор, хлор, бром та йод. Відповідно до певних варіантів здійснення, КЗ являє собою СМ. Відповідно до певних варіантів здійснення, КЗ являє собою ОН.
Відповідно до певних варіантів здійснення, З являє собою С.-Свалкокси. Відповідні алкокси включають до себе без обмеження метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси та н-бутокси.
Відповідно до певних варіантів здійснення, КЕ? являє собою Сі-СвалкілоС:-Свалкіл. Відповідно до певних варіантів здійснення, КЗ являє собою СООН. Відповідно до певних варіантів здійснення, БЕЗ являє собою С:і-СвалкілСООН. Відповідно до певних варіантів здійснення, КЗ являє собою Сз-Свциклоалкіл. Відповідні приклади циклоалкілів включають до себе без обмеження циклопропіл, циклобутіл, циклопентил та циклогексил. Відповідно до певних варіантів здійснення, КЗ являє собою Сі-Свалкіл. Приклади С:і-Свалкільних груп можуть включати до себе без обмеження метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор- бутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, трет-пентил, 1-метилбутил , 2-метилбутил, 1,2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, н-гексил, ізогексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3- метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1-етилбутил, 1,1,2- триметилпропіл, 1,2,2-триметилпропіл, 1-етил-2-метилпропіл та 1-етил-1-метилпропіл.
Відповідно до певних варіантів здійснення, КЕ? являє собою галогенсС:-Свалкіл. Відповідні приклади галогеналкілів включають до себе без обмеження фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторетил, 1,2-дифторетил та 2,2-дифторетил. Відповідно до певних варіантів здійснення, ЕЗ являє собою С.і-СвалкілоН. Приклади відповідних спиртів включають до себе без обмеження метанол, етанол, пропанол, бутанол та ізобутанол. Відповідно до певних варіантів здійснення, ЕЗ являє собою СОМ(К) (НУ). Відповідні приклади М(К")(РЕУ) включають до себе без обмеження СОМН»: та СОМ(СнНз)». Відповідно до певних варіантів здійснення, КЗ являє собою
МАВ). Відповідні приклади М(К7)(АЯУ) включають до себе без обмеження МН та М(СНЗз)».
Відповідно до певних варіантів здійснення, КЗ являє собою Сі-Свалкілі(К") АВ). Відповідні . а аа приклади Сі-СвалкілІ(К")(ВУ) включають до себе без обмеження ;
Ї Я и т и мо
Н та Н - В" та КУ розглянуті нижче більш детально.
Відповідно до певних варіантів здійснення, КЕ являє собою С:-СвалкілОгалогенсС:-Свалкіл.
Е
Е
. є, с. тов
Відповідні приклади галогеналкілів включають до себе без обмеження .
Відповідно до певних варіантів здійснення, КЗ являє собою С1-Свалкіл(ІОСНагСНг)аМ(А7 (АВ).
В", ВВ та п розглянуті нижче детально. Відповідні приклади С:і-Свалкіл(ОСНагСНаг)ІМ(А(А8) о о. ту ТМ, о. чули г Г н включають до себе без обмеження лялл» у лАллг їх робить о н та лллля .
Стосовно сполук, описаних у даному документі, п дорівнює 1, 2, З або 4. Відповідно до певних варіантів здійснення, п дорівнює 1. Відповідно до певних варіантів здійснення, п дорівнює 2. Відповідно до певних варіантів здійснення, п дорівнює 3. Відповідно до певних варіантів здійснення, п дорівнює 4.
Відповідно до певних варіантів здійснення, ЕЗ разом із Е7 формують Сз-Сециклоалкіл або Сз-
Свгетероциклоалкіл. Відповідно до певних варіантів здійснення, ВЗ разом із КЕ" формують Сз-
Сециклоалкіл. Відповідні приклади циклоалкілів включають до себе без обмеження циклопропіл, циклобутіл, циклопентил та циклогексил. Відповідно до певних варіантів здійснення, КЗ разом із
А? формують Сз-Свгетероциклоалкіл. Відповідні приклади гетероциклоалкілів включають до себе без обмеження піперидил, оксетаніл, піроліл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, тіазолідиніл, 1,4-діоксаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофеніл, рД-лактам, у-лактам, б-лактам,
В-лактон, у-лактон, б-лактон та піролідинон, та їх оксиди.
Відповідно до певних варіантів здійснення, КЗ являє собою водень, фтор, метил, етил, ОН,
Х. лин 22 он а а Ех н метокси, ; СОМ(СНЗ)», ; ; о
Ж Кк Я Е о о ИН мо зт дин 2 а, чо я С о
З ХК
ЖК поки побити о З
Н Н лАлле ) ллАлл або .
Відповідно до певних варіантів здійснення, КЗ являє собою водень, метил, етил або
З
5 .
Відповідно до певних варіантів здійснення, ЕЗ разом із КЕ" формують оксетаніл.
Стосовно сполук, описаних даному документі, КЕ" являє собою водень, галоген, СМ, ОН, Сч-
Свалкокси, Сі-СвалкілОоСі-Свалкіл, Сі-СвалкілСООН, СООН, Сз-Сециклоалкіл, С.-Свалкіл, галогенС:і-Свалкіл, Сі-Свалкілон, СОМ), МАЛА), Сі-Свалкілі(К (АВ), б-
СвалкілобОяС НгС Но) о (А (ВАЗ) або Сі-СвалкілОгалогенсС -Свалкіл, або разом із КЕЗ формують Сз-
Сеєциклоалкіл або Сз-Свєгетероциклоалкіл. Відповідно до певних варіантів здійснення сполук, описаних у даному документі, КК? являє собою водень, галоген, СМ, ОН, С:і-Свалкокси, Сі1-
СвалкілоС:-Свалкіл, Сі--СвалкілСООН, СООН, Сз-Свециклоалкіл, Сі-Свалкіл, галогенсС:і-Свалкіл,
Сі-СвалкілОН, СОМ(К7 (АВ), М(А(АУ) або Сі-Свалкілі(К")(АУ), або разом із АЗ формують Сз-
Сеєциклоалкіл або Сз-Свгетероциклоалкіл. Відповідно до певних варіантів здійснення, К" являє собою водень. Відповідно до певних варіантів здійснення, К" являє собою галоген. Відповідні галогени включають до себе фтор, хлор, бром або йод. Відповідно до певних варіантів здійснення, КЕ" являє собою СМ. Відповідно до певних варіантів здійснення, 2" являє собою ОН.
Відповідно до певних варіантів здійснення, Р" являє собою С.-Свалкокси. Відповідні алкокси включають до себе без обмеження метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси та н-бутокси.
Відповідно до певних варіантів здійснення, КЕ" являє собою Сі-СвалкілоС:-Свалкіл. Відповідно до певних варіантів здійснення, КЕ" являє собою СООН. Відповідно до певних варіантів здійснення, Б" являє собою С:і-СвалкілСООН. Відповідно до певних варіантів здійснення, ЕК" являє собою Сз-Свциклоалкіл. Відповідні приклади циклоалкілів включають до себе без обмеження циклопропіл, циклобутіл, циклопентил та циклогексил. Відповідно до певних варіантів здійснення, К" являє собою Сі-Свалкіл. Приклади С:і-Свалкільних груп можуть включати до себе без обмеження метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор- бутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, трет-пентил, 1-метилбутил , 2-метилбутил, 1,2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, н-гексил, ізогексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-
Зо метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1-етилбутил, 1,1,2- триметилпропіл, 1,2,2-триметилпропіл, 1-етил-2-метилпропіл та 1-етил-1-метилпропіл.
Відповідно до певних варіантів здійснення, Б" являє собою галогенсС:-Свалкіл. Відповідні приклади галогеналкілів включають до себе без обмеження фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторетил, 1,2-дифторетил та 2,2-дифторетил. Відповідно до певних варіантів здійснення, ЕК" являє собою С.і-СвалкілОН. Приклади відповідних спиртів включають до себе без обмеження метанол, етанол, пропанол, бутанол та ізобутанол. Відповідно до певних варіантів здійснення, КЕ" являє собою СОМ(К) (НУ). Відповідні приклади М(К")(РЕУ) включають до себе без обмеження СОМН»: та СОМ(СнНз)». Відповідно до певних варіантів здійснення, К" являє собою
МАВ). Відповідні приклади М(К7)(АЯУ) включають до себе без обмеження МН та М(СНЗз)».
Відповідно до певних варіантів здійснення, К" являє собою Сі-Свалкілі(К") АВ). Відповідні нути приклади Сі-Свалкілм()(АЯУ) включають до себе без обмеження чо МН
Х. їх лин а а а ч н че мо та Н . В' та ЕКЗ розглянуті нижче більш детально.
Відповідно до певних варіантів здійснення, КЕ? являє собою С:і-СвалкілОгалогенсС:-Свалкіл.
Ле пощкнщи с. ЗО ТЕ
Відповідні приклади галогеналкілів включають до себе без обмеження .
Відповідно до певних варіантів здійснення, К" являє собою С1-Свалкіл(ІОСНагСНг)оМ(А (АВ).
ВА" ВА? розглянуті нижче детально, та п розглянуто вище. Відповідні приклади С--
СвалкілОСНгСНг) пМ(А (ВУ) включають до себе без обмеження лллля ;
Х. ХК рт ом рт ом о
Н Нн ли Та ллллл .
Відповідно до певних варіантів здійснення, В" разом із ВЗ формують Сз-Сециклоалкіл або Сз-
Свгетероциклоалкіл. Відповідно до певних варіантів здійснення, В" разом із ВЗ формують Сз-
Сециклоалкіл. Відповідні приклади циклоалкілів включають до себе без обмеження циклопропіл, циклобутіл, циклопентил та циклогексил. Відповідно до певних варіантів здійснення, В" разом із
ВАЗ формують Сз-Свгетероциклоалкіл. Відповідні приклади гетероциклоалкілів включають до себе без обмеження піперидил, оксетаніл, піроліл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, тіазолідиніл, 1,4-діоксаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофеніл, ВД-лактам, у-лактам, б-лактам,
В-лактон, у-лактон, б-лактон та піролідинон, та їх оксиди.
Відповідно до певних варіантів здійснення, К" являє собою водень та метил. Відповідно до
З певних варіантів здійснення, КЕ" являє собою водень, метил, етил або . Відповідно до певних варіантів здійснення, К" разом із КЗ формують оксетаніл. Відповідно до певних варіантів здійснення, обидва ЕКЗ та ЕЕ" являють собою водень, метил або етил.
Відповідно до певних варіантів здійснення, КУ являє собою водень, та К7 являє собою
З водень, метил, етил або .
Стосовно сполук, описаних у даному документі, К? являє собою водень, галоген, СМ, ОН,
Сі-Свалкокси, Сі-СвалкілОС:і-Свалкіл, Сі-СвалкілСООН, СООН, Сз-Севциклоалкіл, С.і-Свалкіл, галогенС:-Свалкіл, С--СвалкілоОнН, СОМ(В7) (НУ), М(А (ВУ) або Сі-Свалкілі(В7) (РУ), або разом із
А формують Сз-Свециклоалкіл або Сз-Свєгетероциклоалкіл. Відповідно до певних варіантів здійснення, КЕ? являє собою водень. Відповідно до певних варіантів здійснення, Е? являє собою галоген. Відповідні галогени включають до себе фтор, хлор, бром або йод. Відповідно до певних варіантів здійснення, КЕ? являє собою СМ. Відповідно до певних варіантів здійснення, ЕК? являє собою ОН.
Відповідно до певних варіантів здійснення, Ко являє собою С:-Свалкокси. Відповідні алкокси включають до себе без обмеження метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси та н-бутокси.
Зо Відповідно до певних варіантів здійснення, А? являє собою С:і-СвалкілоС:-Свалкіл. Відповідно до певних варіантів здійснення, К? являє собою СООН. Відповідно до певних варіантів здійснення, КЕ? являє собою Сі-СвалкілСООнН. Відповідно до певних варіантів здійснення, К»? являє собою Сз-Свциклоалкіл. Відповідні приклади циклоалкілів включають до себе без обмеження циклопропіл, циклобутіл, циклопентил та циклогексил. Відповідно до певних варіантів здійснення, К? являє собою Сі-Свалкіл. Приклади С:-Свалкільних груп можуть включати до себе без обмеження метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор- бутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, трет-пентил, 1-метилбутил , 2-метилбутил, 1,2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, н-гексил, ізогексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3- метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1-етилбутил, 1,1,2- триметилпропіл, 1,2,2-триметилпропіл, 1-етил-2-метилпропіл та 1-етил-1-метилпропіл.
Відповідно до певних варіантів здійснення, К? являє собою галогенсС:і-Свалкіл. Відповідні приклади галогеналкілів включають до себе без обмеження фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторетил, 1,2-дифторетил та 2,2-дифторетил. Відповідно до певних варіантів здійснення, Е? являє собою С.і-СвалкілоН. Приклади відповідних спиртів включають до себе без обмеження метанол, етанол, пропанол, бутанол та ізобутанол. Відповідно до певних варіантів здійснення, КЕ? являє собою СОМ(К) (НУ). Відповідно до певних варіантів здійснення, К? являє собою М(К7)(АУ). Відповідно до певних варіантів здійснення, БК? являє собою С.-
Свалкілі( А") (РВ). В" та КУ розглянуті нижче детально.
Відповідно до певних варіантів здійснення, Е? разом із ЕЄ формують Сз-Сециклоалкіл або Сз-
Сеєгетероциклоалкіл. Відповідно до певних варіантів здійснення, К? разом із КУ формують Сз-
Сециклоалкіл. Відповідні приклади циклоалкілів включають до себе без обмеження циклопропіл, циклобутіл, циклопентил та циклогексил. Відповідно до певних варіантів здійснення, К? разом із
АЯ формують Сз-Свгетероциклоалкіл. Відповідні приклади гетероциклоалкілів включають до себе без обмеження піперидил, оксетаніл, піроліл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, тіазолідиніл, 1,4-діоксаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофеніл, рД-лактам, у-лактам, б-лактам,
В-лактон, у-лактон, б-лактон та піролідинон, та їх оксиди.
Відповідно до певних варіантів здійснення, Е? являє собою метил, етил або трет-бутил.
Стосовно сполук, описаних у даному документі, КУ являє собою водень, галоген, СМ, ОН,
Сі-Свалкокси, Сі-СвалкілОС:і-Свалкіл, Сі-СвалкілСООН, СООН, Сз-Севциклоалкіл, С.і-Свалкіл, галогенС:-Свалкіл, С--СвалкілонН, СОМ(В")(НУ8), М(А7)(АУ) або Сі-Свалкілі(В7) (РУ), або разом із
А? формують Сз-Свециклоалкіл або Сз-Сєгетероциклоалкіл. Відповідно до певних варіантів здійснення, КУ являє собою водень. Відповідно до певних варіантів здійснення, КУ являє собою галоген. Відповідні галогени включають до себе фтор, хлор, бром або йод. Відповідно до певних варіантів здійснення, КУ являє собою СМ. Відповідно до певних варіантів здійснення, КУ являє собою ОН.
Відповідно до певних варіантів здійснення, Р являє собою С.-Свалкокси. Відповідні алкокси включають до себе без обмеження метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси та н-бутокси.
Відповідно до певних варіантів здійснення, КУ являє собою Сі-СвалкілоС:-Свалкіл. Відповідно до певних варіантів здійснення, КУ являє собою СООН. Відповідно до певних варіантів здійснення, КЗ являє собою С:і-СвалкілСООН. Відповідно до певних варіантів здійснення, К? являє собою Сз-Свциклоалкіл. Відповідні приклади циклоалкілів включають до себе без обмеження циклопропіл, циклобутіл, циклопентил та циклогексил. Відповідно до певних варіантів здійснення, КУ являє собою Сі-Свалкіл. Приклади С:і-Свалкільних груп можуть включати до себе без обмеження метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор- бутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, трет-пентил, 1-метилбутил , 2-метилбутил, 1,2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, н-гексил, ізогексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3- метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1-етилбутил, 1,1,2- триметилпропіл, 1,2,2-триметилпропіл, 1-етил-2-метилпропіл та 1-етил-1-метилпропіл.
Відповідно до певних варіантів здійснення, КК? являє собою галогенсС:-Свалкіл. Відповідні приклади галогеналкілів включають до себе без обмеження фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторетил, 1,2-дифторетил та 2,2-дифторетил. Відповідно до певних варіантів здійснення, Ке являє собою С.і-СвалкілОН. Приклади відповідних спиртів включають до себе без обмеження метанол, етанол, пропанол, бутанол та ізобутанол. Відповідно до певних варіантів здійснення, КУ являє собою СОМ(К")(РУ). Відповідно до певних варіантів здійснення, КУ являє собою М(К7)(АУ). Відповідно до певних варіантів здійснення, Ко являє собою Сі-
СвалкіліМА 7) (АВ). В" та КЗ розглянуті нижче детально.
Відповідно до певних варіантів здійснення, Ке разом із Е? формують Сз-Свциклоалкіл або Сз-
Свгетероциклоалкіл. Відповідно до певних варіантів здійснення, Б разом із ЕЕ? формують Сз-
Сециклоалкіл. Відповідні приклади циклоалкілів включають до себе без обмеження циклопропіл, циклобутіл, циклопентил та циклогексил. Відповідно до певних варіантів здійснення, Р разом із
А? формують Сз-Свгетероциклоалкіл. Відповідні приклади гетероциклоалкілів включають до себе без обмеження піперидил, оксетаніл, піроліл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, тіазолідиніл, 1,4-діоксаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофеніл, В-лактам, у-лактам, б-лактам,
В-лактон, у-лактон, б-лактон та піролідинон, та їх оксиди.
Відповідно до певних варіантів здійснення, КУ являє собою метил, етил або трет-бутил.
Стосовно сполук, описаних у даному документі, К/ являє собою водень, Сі-СвалкілеОон,
СООН, Сз-Сециклоалкіл, С.і-Свалкіл, галогенСі-Свалкіл, Сі-СвалкілОН, СОсС.:-Свалкіл або
СООС.-Свалкіл. Відповідно до певних варіантів здійснення, Б/ являє собою водень, Сі-
СвалкілСООнН, СООН, Сз-Свциклоалкіл, Сі-Свалкіл, галогенС-Свалкіл або Сі-СвалкілОн.
Відповідно до певних варіантів здійснення, Б" являє собою водень. Відповідно до певних варіантів здійснення, Б'/ являє собою Сі-СвалкілСООН. Відповідно до певних варіантів здійснення, КЕ" являє собою СООН. Відповідно до певних варіантів здійснення, КЕ" являє собою
Сз-Свциклоалкіл. Відповідні приклади циклоалкілів включають до себе без обмеження циклопропіл, циклобутіл, циклопентил та циклогексил. Відповідно до певних варіантів здійснення, К" являє собою Сі-Свалкіл. Приклади С:і-Свалкільних груп можуть включати до себе без обмеження метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н- пентил, ізопентил, неопентил, трет-пентил, 1-метилбутил , 2-метилбутил, 1,2-диметилпропіл, 1- етилпропіл, н-гексил, ізогексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, З-метилпентил, 1,1- диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1-етилбутил, 1,1,2-триметилпропіл, 1,2,2- бо триметилпропіл, 1-етил-2-метилпропіл та 1-етил-1-метилпропіл. Відповідно до певних варіантів здійснення, К/" являє собою галогенсС:і-Свалкіл. Відповідні приклади галогеналкілів включають до себе без обмеження фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторетил, 1,2-дифторетил та 2,2-дифторетил. Відповідно до певних варіантів здійснення, КЕ" являє собою Сі-Свалкілон.
Приклади відповідних спиртів включають до себе без обмеження метанол, етанол, пропанол, бутанол та ізобутанол.
Відповідно до певних варіантів здійснення, К/ являє собою СОсС.-Свалкіл. Відповідні приклади включають без обмеження СОСН»з. Відповідно до певних варіантів здійснення, В являє собою СООС -Свалкіл. Відповідні приклади включають без обмеження СООСН5».
Стосовно сполук, описаних у даному документі, КЗ являє собою водень, Сі-СвалкілеОон,
СООН, Сз-Сециклоалкіл, С.і-Свалкіл, галогенСі-Свалкіл, Сі-СвалкілОН, СОсС.:-Свалкіл або
СООС.-Свалкіл. Відповідно до певних варіантів здійснення, БЗ являє собою водень, Сі-
СвалкілСО ОН, СООН, Сз-Сециклоалкіл, Сі-Свалкіл, галогенС-Свалкіл або Сі-СвалкілОнН.
Відповідно до певних варіантів здійснення, КУ являє собою водень. Відповідно до певних варіантів здійснення, КЗ являє собою С:і-СвалкілСООН. Відповідно до певних варіантів здійснення, ЕЗ являє собою СООН. Відповідно до певних варіантів здійснення, КЗ являє собою
Сз-Свциклоалкіл. Відповідні приклади циклоалкілів включають до себе без обмеження циклопропіл, циклобутіл, циклопентил та циклогексил. Відповідно до певних варіантів здійснення, ЕЗ являє собою С.-Свалкіл. Приклади С:і-Свалкільних груп можуть включати до себе без обмеження метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н- пентил, ізопентил, неопентил, трет-пентил, 1-метилбутил , 2-метилбутил, 1,2-диметилпропіл, 1- етилпропіл, н-гексил, ізогексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, З-метилпентил, 1,1- диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1-етилбутил, 1,1,2-триметилпропіл, 1,2,2- триметилпропіл, 1-етил-2-метилпропіл та 1-етил-1-метилпропіл. Відповідно до певних варіантів здійснення, КУ являє собою галогенсС:і-Свалкіл. Відповідні приклади галогеналкілів включають до себе без обмеження фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторетил, 1,2-дифторетил та 2,2-дифторетил. Відповідно до певних варіантів здійснення, КЗ являє собою Сі-Свалкілон.
Приклади відповідних спиртів включають до себе без обмеження метанол, етанол, пропанол, бутанол та ізобутанол.
Відповідно до певних варіантів здійснення, КЗ являє собою СОсС.-Свалкіл. Відповідні
Зо приклади включають без обмеження СОСН»з. Відповідно до певних варіантів здійснення, 8 являє собою СООС -Свалкіл. Відповідні приклади включають без обмеження СООСН5».
Стосовно сполук, описаних у даному документі, К? являє собою водень, галоген, СМ, ОН,
Сі-Свалкокси, Сі-СвалкілОС:і-Свалкіл, Сі-СвалкілСООН, СООН, Сз-Севциклоалкіл, С.і-Свалкіл, галогенС:і-Свалкіл, Сі-СвалкілОН, СОМ(КЛ(ВУ) та М(К7)(АУ). Відповідно до певних варіантів здійснення, К? являє собою водень. Відповідно до певних варіантів здійснення, К? являє собою галоген. Відповідні галогени включають до себе фтор, хлор, бром або йод. Відповідно до певних варіантів здійснення, К? являє собою СМ. Відповідно до певних варіантів здійснення, К? являє собою ОН.
Відповідно до певних варіантів здійснення, РЕ? являє собою С.-Свалкокси. Відповідні алкокси включають до себе без обмеження метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси та н-бутокси.
Відповідно до певних варіантів здійснення, ЕЕ? являє собою Сі-СвалкілоС:-Свалкіл. Відповідно до певних варіантів здійснення, КЕ? являє собою СООН. Відповідно до певних варіантів здійснення, К? являє собою Сі-СвалкілСООнН. Відповідно до певних варіантів здійснення, К? являє собою Сз-Свциклоалкіл. Відповідні приклади циклоалкілів включають до себе без обмеження циклопропіл, циклобутіл, циклопентил та циклогексил. Відповідно до певних варіантів здійснення, КУ являє собою Сі-Свалкіл. Приклади С:і-Свалкільних груп можуть включати до себе без обмеження метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор- бутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, трет-пентил, 1-метилбутил , 2-метилбутил, 1,2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, н-гексил, ізогексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-
БО метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1-етилбутил, 1,1,2- триметилпропіл, 1,2,2-триметилпропіл, 1-етил-2-метилпропіл та 1-етил-1-метилпропіл.
Відповідно до певних варіантів здійснення, КЕ? являє собою галогенсС:-Свалкіл. Відповідні приклади галогеналкілів включають до себе без обмеження фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторетил, 1,2-дифторетил та 2,2-дифторетил. Відповідно до певних варіантів здійснення, ЕК? являє собою С.і-СвалкілОН. Приклади відповідних спиртів включають до себе без обмеження метанол, етанол, пропанол, бутанол та ізобутанол. Відповідно до певних варіантів здійснення, КЕ? являє собою СОМ(К) (НУ). Відповідно до певних варіантів здійснення, К? являє собою М(К7)(АУ). Відповідно до певних варіантів здійснення, К? являє собою Сі-
Свалкілі(К (Р). 60 Стосовно сполук, описаних у даному документі, К'9 являє собою водень, галоген, СМ, ОН,
Сі-Свалкокси, Сі-СвалкілОС:і-Свалкіл, Сі-СвалкілСООН, СООН, Сз-Севциклоалкіл, С.і-Свалкіл, галогенС:і-Свалкіл, Сі-СвалкілОН, СОМ(КЛ(ВУ) та М(К7)(АУ). Відповідно до певних варіантів здійснення, Б'Є являє собою водень. Відповідно до певних варіантів здійснення, Б'9 являє собою галоген. Відповідні галогени включають до себе фтор, хлор, бром або йод. Відповідно до певних варіантів здійснення, К'? являє собою СМ. Відповідно до певних варіантів здійснення,
В'Є являє собою ОН.
Відповідно до певних варіантів здійснення, БК"? являє собою С.і-Свалкокси. Відповідні алкокси включають до себе без обмеження метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси та н- бутокси. Відповідно до певних варіантів здійснення, К'? являє собою Сі-СвалкілосСі-Свалкіл.
Відповідно до певних варіантів здійснення, КК"? являє собою СООН. Відповідно до певних варіантів здійснення, К'? являє собою С.і-СвалкілСООН. Відповідно до певних варіантів здійснення, КО являє собою Сз-Свциклоалкіл. Відповідні приклади циклоалкілів включають до себе без обмеження циклопропіл, циклобутіл, циклопентил та циклогексил. Відповідно до певних варіантів здійснення, К'? являє собою С1-Свалкіл. Приклади С:і-Свалкільних груп можуть включати до себе без обмеження метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор- бутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, трет-пентил, 1-метилбутил , 2-метилбутил, 1,2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, н-гексил, ізогексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3- метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1-етилбутил, 1,1,2- триметилпропіл, 1,2,2-триметилпропіл, 1-етил-2-метилпропіл та 1-етил-1-метилпропіл.
Відповідно до певних варіантів здійснення, Б'Є являє собою галогенсС;:-Свалкіл. Відповідні приклади галогеналкілів включають до себе без обмеження фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторетил, 1,2-дифторетил та 2,2-дифторетил. Відповідно до певних варіантів здійснення, КО? являє собою С:і-СвалкілОН. Приклади відповідних спиртів включають до себе без обмеження метанол, етанол, пропанол, бутанол та ізобутанол. Відповідно до певних варіантів здійснення, КЕ" являє собою СОМ(К") НУ). Відповідно до певних варіантів здійснення,
В"? являє собою М(К)(НУ). Відповідно до певних варіантів здійснення, КК"? являє собою Сі-
Свалкілід 7)(АВ).
Стосовно сполук, описаних у даному документі, В'! являє собою водень, галоген, СМ, ОН,
Сі-Свалкокси, Сі-СвалкілОС:і-Свалкіл, Сі-СвалкілСООН, СООН, Сз-Севциклоалкіл, С.і-Свалкіл,
Зо галогенС:і-Свалкіл, Сі-СвалкілОН, СОМ(АЛ(АВУ) та М(К7(АУ). Відповідно до певних варіантів здійснення, Б' являє собою водень. Відповідно до певних варіантів здійснення, Б'' являє собою галоген. Відповідні галогени включають до себе фтор, хлор, бром або йод. Відповідно до певних варіантів здійснення, КЕ" являє собою СМ. Відповідно до певних варіантів здійснення,
В" являє собою ОН.
Відповідно до певних варіантів здійснення, КК" являє собою С.і-Свалкокси. Відповідні алкокси включають до себе без обмеження метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси та н- бутокси. Відповідно до певних варіантів здійснення, К" являє собою Сі-СвалкілосСі-Свалкіл.
Відповідно до певних варіантів здійснення, КЕ"! являє собою СООН. Відповідно до певних варіантів здійснення, Б' являє собою С:і-СвалкілСООН. Відповідно до певних варіантів здійснення, В'" являє собою Сз-Свциклоалкіл. Відповідні приклади циклоалкілів включають до себе без обмеження циклопропіл, циклобутіл, циклопентил та циклогексил. Відповідно до певних варіантів здійснення, К'!! являє собою Сі-Свалкіл. Приклади Сі-Свалкільних груп можуть включати до себе без обмеження метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор- бутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, трет-пентил, 1-метилбутил , 2-метилбутил, 1,2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, н-гексил, ізогексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3- метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1-етилбутил, 1,1,2- триметилпропіл, 1,2,2-триметилпропіл, 1-етил-2-метилпропіл та 1-етил-1-метилпропіл.
Відповідно до певних варіантів здійснення, КК" являє собою галогенсС:і-Свалкіл. Відповідні приклади галогеналкілів включають до себе без обмеження фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторетил, 1,2-дифторетил та 2,2-дифторетил. Відповідно до певних варіантів здійснення, КЕ"! являє собою С:і-СвалкілОН. Приклади відповідних спиртів включають до себе без обмеження метанол, етанол, пропанол, бутанол та ізобутанол. Відповідно до певних варіантів здійснення, В" являє собою СОМ(В")(РВ). Відповідно до певних варіантів здійснення,
А" являє собою М(К)(НУ). Відповідно до певних варіантів здійснення, Б"! являє собою Сі-
Свалкілі(К (Р).
Стосовно сполук, описаних у даному документі, К'2 являє собою водень, галоген, СМ, ОН,
Сі-Свалкокси, Сі-СвалкілОС:і-Свалкіл, Сі-СвалкілСООН, СООН, Сз-Севциклоалкіл, С.і-Свалкіл, галогенС:-Свалкіл, С--СвалкілоОН, СОМ(В7) (88), М(В7)(ВУ) або Сі-Свалкілм(В7) (ВУ). Відповідно до певних варіантів здійснення, К' являє собою водень. Відповідно до певних варіантів 60 здійснення, К/2 являє собою галоген. Відповідні галогени включають до себе фтор, хлор, бром або йод. Відповідно до певних варіантів здійснення, К'2 являє собою СМ. Відповідно до певних варіантів здійснення, К/'2 являє собою ОН.
Відповідно до певних варіантів здійснення, БК"? являє собою С.і-Свалкокси. Відповідні алкоксигрупи включають до себе без обмеження метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси та н- бутокси. Відповідно до певних варіантів здійснення, Б? являє собою С:-СвалкілОосС.:-Свалкіл.
Відповідно до певних варіантів здійснення, КБ"? являє собою СООН. Відповідно до певних варіантів здійснення, Б'? являє собою С:і-СвалкілСООН. Відповідно до певних варіантів здійснення, В'? являє собою Сз-Свциклоалкіл. Відповідні приклади циклоалкілів включають до себе без обмеження циклопропіл, циклобутіл, циклопентил та циклогексил. Відповідно до певних варіантів здійснення, К'2 являє собою С1-Свалкіл. Приклади С:і-Свалкільних груп можуть включати до себе без обмеження метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор- бутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, трет-пентил, 1-метилбутил , 2-метилбутил, 1,2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, н-гексил, ізогексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3- метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1-етилбутил, 1,1,2- триметилпропіл, 1,2,2-триметилпропіл, 1-етил-2-метилпропіл та 1-етил-1-метилпропіл.
Відповідно до певних варіантів здійснення, Б? являє собою галогенсС;:-Свалкіл. Відповідні приклади галогеналкілів включають до себе без обмеження фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторетил, 1,2-дифторетил та 2,2-дифторетил. Відповідно до певних варіантів здійснення, К!? являє собою С:і-СвалкілОН. Приклади відповідних спиртів включають до себе без обмеження метанол, етанол, пропанол, бутанол та ізобутанол. Відповідно до певних варіантів здійснення, ЕК"? являє собою СОМ(К") НУ). Відповідно до певних варіантів здійснення,
В"? являє собою М(К)(НУ). Відповідно до певних варіантів здійснення, КК"? являє собою Сч1-
Свалкілі(К (Р).
Відповідно до певних варіантів здійснення, К'? являє собою водень, метил, етил, метокси,
З
ОН або .
Стосовно сполук, описаних у даному документі, КЗ являє собою водень, галоген, СМ, ОН,
Сі-Свалкокси, Сі-СвалкілОС:і-Свалкіл, Сі-СвалкілСООН, СООН, Сз-Севциклоалкіл, С.і-Свалкіл, галогенС:-Свалкіл, С--СвалкілоОН, СОМ(В7) (ВУ), М(В7)(ВУ) або Сі-СвалкілМм(В")(ВУ). Відповідно до певних варіантів здійснення, КЗ являє собою водень. Відповідно до певних варіантів
Зо здійснення, КЗ являє собою галоген. Відповідні галогени включають до себе фтор, хлор, бром або йод. Відповідно до певних варіантів здійснення, КЗ являє собою СМ. Відповідно до певних варіантів здійснення, КЗ являє собою ОН.
Відповідно до певних варіантів здійснення, КЗ являє собою С.і-Свалкокси. Відповідні алкоксигрупи включають до себе без обмеження метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси та н- бутокси. Відповідно до певних варіантів здійснення, К"З являє собою Сі-СвалкілосСі-Свалкіл.
Відповідно до певних варіантів здійснення, КЗ являє собою СООН. Відповідно до певних варіантів здійснення, КЗ являє собою С.:і-СвалкілСООН. Відповідно до певних варіантів здійснення, КЗ являє собою Сз-Свциклоалкіл. Відповідні приклади циклоалкілів включають до себе без обмеження циклопропіл, циклобутіл, циклопентил та циклогексил. Відповідно до певних варіантів здійснення, КЗ являє собою Сі-Свалкіл. Приклади Сі-Свалкільних груп можуть включати до себе без обмеження метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор- бутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, трет-пентил, 1-метилбутил , 2-метилбутил, 1,2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, н-гексил, ізогексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3- метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1-етилбутил, 1,1,2- триметилпропіл, 1,2,2-триметилпропіл, 1-етил-2-метилпропіл та 1-етил-1-метилпропіл.
Відповідно до певних варіантів здійснення, К'З являє собою галогенсС:і-Свалкіл. Відповідні приклади галогеналкілів включають до себе без обмеження фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторетил, 1,2-дифторетил та 2,2-дифторетил. Відповідно до певних варіантів здійснення, КЗ являє собою Сі-СвалкілОН. Приклади відповідних спиртів включають до себе
БО без обмеження метанол, етанол, пропанол, бутанол та ізобутанол. Відповідно до певних варіантів здійснення, "З являє собою СОМ(В")(НВ). Відповідно до певних варіантів здійснення,
ВЗ являє собою М(К)(НУ). Відповідно до певних варіантів здійснення, КЗ являє собою Сі-
Свалкілід 7)(АВ).
Відповідно до певних варіантів здійснення, КЗ являє собою водень, метил, етил, метокси, а
ОН або .
Відповідно до певних варіантів здійснення, де т дорівнює 1 або 2, К!? та ВЗ незалежно вибрано із групи, що складається з водню, галогену, ОН, С:-СвалкілОН, С:і-Свалкілалкокси та
Сі-СвалкілоС:-Свалкілу, Сі-Свалкілу.
Стосовно до сполук, що описані у даному документі, у кожному випадку К"" вибрано із групи,
що складається із водню, галогену, СМ, ОН, С:-Свалкокси, С.і-СвалкілоСі-Свалкілу, Сі-
СвалкілСООН, СОН, Сз-Свциклоалкілу, Сі-Свалкілу, галогенС:і-Свалкілу, Сі-СвалкілОнН,
СОМ(АРУ), МАР) або Сі-Свалкілі(К")(АУ); Відповідно до певних варіантів здійснення, К'" являє собою водень. Відповідно до певних варіантів здійснення, К'" являє собою галоген.
Відповідні галогени включають до себе фтор, хлор, бром або йод. Відповідно до певних варіантів здійснення, К!" являє собою СМ. Відповідно до певних варіантів здійснення, В" являє собою ОН.
Відповідно до певних варіантів здійснення, БК" являє собою С.і-Свалкокси. Відповідні алкоксигрупи включають до себе без обмеження метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси та н- бутокси. Відповідно до певних варіантів здійснення, К"" являє собою Сі-СвалкілосСі-Свалкіл.
Відповідно до певних варіантів здійснення, КК"? являє собою СООН. Відповідно до певних варіантів здійснення, К'" являє собою С.і-СвалкілСООН. Відповідно до певних варіантів здійснення, К"" являє собою Сз-Свциклоалкіл. Відповідні приклади циклоалкілів включають до себе без обмеження циклопропіл, циклобутіл, циклопентил та циклогексил. Відповідно до певних варіантів здійснення, К'" являє собою Сі-Свалкіл. Приклади Сі-Свалкільних груп можуть включати до себе без обмеження метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор- бутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, трет-пентил, 1-метилбутил , 2-метилбутил, 1,2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, н-гексил, ізогексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3- метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1-етилбутил, 1,1,2- триметилпропіл, 1,2,2-триметилпропіл, 1-етил-2-метилпропіл та 1-етил-1-метилпропіл.
Відповідно до певних варіантів здійснення, К"" являє собою галогенсС:і-Свалкіл. Відповідні приклади галогеналкілів включають до себе без обмеження фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторетил, 1,2-дифторетил та 2,2-дифторетил. Відповідно до певних варіантів здійснення, КК? являє собою Сі-СвалкілОН. Приклади відповідних спиртів включають до себе без обмеження метанол, етанол, пропанол, бутанол та ізобутанол. Відповідно до певних варіантів здійснення, В"? являє собою СОМ(В")(НВ). Відповідно до певних варіантів здійснення,
А" являє собою М(К)(НУ). Відповідно до певних варіантів здійснення, Б" являє собою Сі-
Свалкілід 7)(АВ).
Відповідно до певних варіантів здійснення, де Х являє собою С(В'")», В" незалежно
Зо вибрано із групи, що складається із водню, галогену, ОН, Сі-СвалкілОН, Сі-Свалкілалкокси, С1-
СвалкілоОС:-Свалкілу та Сі-Свалкілу.
Відповідно до певних варіантів здійснення, К"" являє собою водень, метил, етил, метокси, а
ОН або .
Стосовно сполук, описаних у даному документі, т дорівнює 0, 1 або 2. Відповідно до певних варіантів здійснення, т дорівнює 0. Відповідно до певних варіантів здійснення, т дорівнює 1.
Відповідно до певних варіантів здійснення, т дорівнює 2.
Відповідно до певних варіантів здійснення, т дорівнює 1, та Х являє собою 0.
Відповідно до певних варіантів здійснення, т дорівнює 1, та Х являє собою СН».
Відповідно до певних варіантів здійснення, т дорівнює 0, та Х являє собою 0.
Відповідно до певних варіантів здійснення, т дорівнює 1, та Х являє собою 50».
Відповідно до певних варіантів здійснення, т дорівнює 0, та Х являє собою С(К')», де в кожному випадку КЕ!" незалежно обрано із групи, що складається з водню, галогену, ОН, С.-
Свалкокси та Сі-Свалкілу.
Відповідно до певних варіантів здійснення, т дорівнює 1, та Х являє собою С(К')», де в кожному випадку КК"? незалежно обрано із групи, що складається з водню, галогену, ОН, С1-
Свалкокси та Сі-Свалкілу.
Наприклад, відповідно до певних варіантів здійснення формули (1), (І), (ІА), (ІВ) та (ІС), т дорівнює 1. У наступній формулі (ІЮ) т дорівнює 0: в в
Мн х нм Ї ту
А, 2 во о Х в! о нт 2
Кк (10).
Наприклад, відповідно до певних варіантів здійснення, Х являє собою зв'язок, та т дорівнює
0, як представлено у формулі (Є)
Д ду
НМ М і ту в 2 в! о и 2
Кк (ІЄ).
Відповідно до різних варіантів здійснення даного винаходу, слід розуміти, що в сполуках, що застосовуються в описаних у даному документі способах, кожну змінну (включаючи змінні у кожній із формул (Г), (І), (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІС) та (ІЕ) та їх різні варіанти здійснення) слід вибирати незалежно від інших змінних, якщо не зазначено інше.
Відповідно до кожного з різних варіантів здійснення даного винаходу, сполуки, описані в даному документі, включаючи сполуки кожної із формул (1), (І), (А), (ІВ), (ІС), (ІС) та (ІЕ) та їх різні варіанти здійснення можуть існувати в різних формах зазначених сполук, таких як, наприклад, будь-які сольвати, гідрати, стереоізомери та таутомери згаданих сполук та будь-якій з їх фармацевтично прийнятних солей.
Відповідно до певних варіантів здійснення, описані у даному документі сполуки включають до себе: мМмно-То
Д МН о ни М : нм о уутто о МН о Мн о тор о , ;
МН -То Мн йо нен ' нем 2 о о ул о Мн
ОМ НО А і 0
Н о ,;
ил
Мно-о нм Як : І го нм 7 гі» ут о Мн І о7 МН о з мно-То
ХХ 2 МН 2
НМ м т Ху го гі» о МН о МН дО ер
СТО
Ммно-сТо
ХЛ 2 МН о нм" см : г що о у ї о о сМмНн он о ща вЕзСТ ТО мно мно-то нм " нм " да дах о Мн о мн
І Е т о | ;
р я о МН о
НМ см нкк А о МН он ре р т о МН йо
Нім М нем : да дх
О7 МН от нН но ноу А Е о) З « мг век : ню гі» йо о7 мн о Мн з о 3 п-ез чно йо
НМ м ня ут -М о ої сн о вн «7, чо мно-о МН о ню Ук " що А о сМн он фі чного о -А А о Мн о МН
МН Х, МН 7 о не - нем гр -Ко 97 МН о Мн о ,
Мн 27о Мн у о нен нем : го» йо
ОМ о сМмНн о з СО много МН йо нм ще ї да до о Мн о7 Мн о
МН Х, І го о ло» б о7 Мн ; ; но
С МН р о мно-7о вк - нки ОКА го» о7 Мн о смн з ще ни 7
І і ,
Д Мн йо о го» об о7 Мн : о , 7 !
МН -То МН й со нки сн нем ; г-то АКА о сМН о С ; о мно -то
АХ І МН йо
НМ М як го» йо ом осн но см "су мно-То МН о не чк нем А го» -йЙ- о о Мн о мн ;
МН ра ри 7 чо не : НМ т гр» йо ча о о ;
ро; в'я мМмно-со много не чк : нки сн ге» йо о сМмн он
Я но Е но М о є ;
МН м, Ді -о нм " 7 о дл дх о о Мн о сМн но но А
ЗО т, о 3
Мно-о мно-То нм " нм 7 гро -Ао 07 Мн о Мн о , ; мМно-о мМмно-тТо
Хо ХУ
НМ" см Нм м гр» -й-А о о смн о сМн
Мно-7то мно-7То нем ; сі нем Х до дл о7 Мн о МН
МН то Ммно-о ним 7 сі нем 7 до дж о сМн о сМН дО РОС р -То мно-то
НМ см См нм лоз де о МН о мн о до и о мно -7то й
ХА см по
НМ" сМ як о осн ге У ах о
Х А сі мноУ То нм Со що о 97 МН но, т о МН мно-то 5
Х 2 сі МНноУТтОо
НМ м Д 2 о ДЕ о о сМн он о А т о
ДІ о МмноУТто нм му Л 2 де 1, НМ см о гр о о МН до. З о7 Мн 5, ог мно-То о
Л 2 і мно -77во нм тр век о 2 гр гр о МН о7 мн мно-То Аф : ТТ 8-о не Ха Д:
М НМ М ге-то ге о МН о7сМН т но, І ча Ж ре док 4» о дл о сМн но. А о МН взСТТО г
М г р 9 чия о
Нм що со дз ДА о о Мн : о сМмн со г о і
Ж о
НМ Со що ди» до о я бе
Ж у мно - го нм Як : ІЙ За г оо дл о о МН о7сМН , рій а о чн чо
НМ що оо дя ДА о о МН о: о сМн що Хо нен ! нки в гр» ут о сМн о сМн есе но А
Ж -о
Мно-7о х нем р й ї-О утлто НМ" смУ о о МН гот» ї
С о 73
Н о ,; Н
МН Мн ню сих Но, нене но ьо 7» о
М М о н , о нН ,
МН МН нене но нене но,
М М о нн ,; о н ,
Хе
МН ХУ нм м Но ооН пк гію М -- і о У о)
М
МН МН нен» о не чц но -А А Грто / о М , о Н
МН Мн нем но, нм ск но, - А йо до он ' он '
МН МН нм ке но, нм к но то 0 -- о Б.
М М о Н | 9 н
Мн МН о нене не нм цо о нн , о М мно-о чн не ск ! ХХ он ни М но, рю -А- А о о он
МН МН ню ме ре но Нм но, 7 утесто м о
І о нн ,; не тки но КА Мн» ут ПТ о І ї о
МН МН них но, -о нм ке т о - о то Но он о й
МН не но р ло Її о НМ см но : | Г й об -ио
Н ' М об н ,
МН
МН о не тки нен» А о но то 1 то г о н , ом , що
МН зе нки и нм МУ но о М. у он -А з о о о о о п ,
МН о є нм ке р
НИ М но - о о -МАо т ом 25
Н , он ,
МН о
МН о ще нм ке У но З -КАо Що 7-7 -їто / МН о о рій о ще "ЖИ ко
Н ом ,
Н , мМмно-о чн ню Ж. о - о ом он
Е зе ме ни но нм де но гро т деА Я
С і У о г у о М , ой о- 9-
МН МН АХ нм но ню не но к-Ач да Ач ду о М о М "
мно МН о не кх нки сне о гео т гер» о З нм" о
Н з 7
МН
МН о щ Ху нене но, о діло и рто
У ша ом
Н 7
Ж ЖК хх т МИ но
НМ см ного НМ см З ичо гро Ге-то о Н , он ,
МН р нм Ху но нм см но т о т
ОА гі о чн о МН о ние ник но, он і то : гі» ДУ о У Как:
Н
Мн-А--О
ХО ую Кс ню М - е - нм гро о он о М ' 3 ом
Н ,;
НМ М нм но утро - З о м о о КУ. н ,
Н ще нм см но - - То он
М б Н | Оу
Н нм см нм см гер» о гі» о о - З ) о 0 )
Н , Н ,; о йо о м , б н
М о ,;
МН МН нем» но, йо не жк НО, Зо -А Ар -А А о й , б й !
МН МН х ним» но, чо нем НО, Йо - А -- А "ж "Я / / о о
МН МН несе НО), не ск НО), даю АСУ о нН о нН мно-о і нен о р о
КА, чо НМ м но -- о пе о о ' о 0. но
МА о рій у. щ м НМ" см ом , Н ,
Н
--О
НМ м но нки см утето да о
МН о М ' о вн 7 фі
НМ см он НМ см он ом , ом
Е Е хе но и хо, т о он
М 5» о Н ; з
Зо ; мно-со МН -То не нем ул» но в о о о о М о Мн
Н , Е
Е"
Е
Ж Ж нм" см он НМ" см он - о йо гро : ом іє о Х У
Н Н і сі
МН много нен век 7 но гр» о ге» є ор ом ' н з о- о- Мн АХ у несе не
Ге» У Я он
МН МН не чке но не ск но 7, о 1 о до ХЛ, он он
МН
АХ с МН вит но ню зм" но -о гот ф-т А
М ,
ОМ | о нн р 9 МН о м он
НМ см т е т а о о І я. ом н з о
МН ле Х нм см но нм см НО, Йо о 7 ут 8 о ом М
Н , о Н " мно- І т не но, йо нм М но, йо /те-7о рт о м о М ; о Н " нм М но, Зо не ек но, йо уте-сто ут
М з 2 б нн о Й
ЖД. нм см нм но, йо он ут йо т о ї о
М , о Н о М ,;
МН о то нечке / МН о о що нм он ка
Н 2
Її фі
МН о :
НМ см он ню са лов,
ОМ о М н
Н , ; и мно-о р т 0 нен он МО, ом оц , Н 8 но мно-о МН о нем он ник
КА о по о но но
НМ см он НМ см он гео т, гео т ко ко
Н , Н ;
д і
Со І нм см он НМ см но ом о го
Н ; Н
МН о р о нем НМ см ло аю улето и є о т о т о о ом 97 см
Н ,; н -о
МН о Й З
АД нев нм -КА -А но о о Її 9 о МН. о С
Н , ; мМмно-то о
Ту З
НМ м -А он нМ7см о Мане о -- о но рве о ом
Н ; ом ? / о МН з-0
МН о Х нем пет о -Ж То /
ОМ о М Н і
Н ; ко о и
МН в-о р 9 не ск НМ м тю и -КМА о он о ло ом
ОМ
Е з и мМмно-То
Хе п
НМ см : ї о о у т о о) ом
Н , ом
Н
Е ,
Е ут мно -то
Д 2 Ммно-то
НМ см :
А он нем
У о о но, о ії о ом
Н ,; Ге) М
Н
Е ;
Е мно-То нм " р : то но НМ м о г) Ян. он . т о о о МУ -
Н ; ом
Н
Е Е , фі фі
НМ см НМ см он он /тр-о о те-то о ом ом
Н , Н
Е ге
Ж фі
НМ см нм см он о -ЯДА о то
МН ом о Н (Я . Сі й
АКДЛО ен нки в он. є т Е - о о гетто о М ХУ ом
Н , й сі ра К Е
НнМ7см ЕЕ нм" см но о гео : --- А о
М ом
Н , он ,
МН -То р ник нм см но
Шо: гро 2 о су
Зо о-
Х
МН о ,
Х. нм М но о
НМ см уро ие го о ЗВ ом ,;
Н о- о-
НМ см НО с -о нм М но -о гео ЗА гео А о й ; о В ; / но о р о р о нМм7м о те 67 о М ,
Н ; то
Мн о ДІ о нем Нм но не гео я о о ом ом
Н , Н ,
МН
МН о Ж. о нк АХ нм МУ но о Ге о о М
Н Н , о я
НМ М он НМ М он гро о гео о ом ,; ом
Н Н ,
о Зо
НМ см о НМ см о
А -й А о о М то Зо о МН о нм см ню ке но но о т о т о що о що
Н Н й о) фі СІ
НМ см о НМ см он ом ом
Н , Н
Зо ю / о МН 8-0
МН ХК .
ЖД нм см
НІ ї но - - о о
КА о
М ом о н Н о о // и нм см нм см о ом о со
Н , Н о мно -то
МН 8:О Д
ЖД НМ см
НМ м он ух о гео : - о йо ом ом
СО, х
Е ра р 0 он мно-То
НМ см : що. /Й о Ко он ге-то о ом ом н ; Н
Е Ще
Ж Ж
НМ см он НМ см он гео о ге-то о о н і о с й
Н Н
Е Е" и мно -То р 9 нет ! НМ м он о гео о о М о МН
Е ВСЕ ю о 7 //
До ДГ
НМ см он НМ см он 7 А о йо «І Я ом ом
Н , Н о у хх ? ж х
Ї Ге) -7 то о то ом ом
Н Н а сі мМно-то р о не кА НО КЕ ро
Є о | М ом ,
Н
Ж рак :
НМ М КТ. -ь й Софі о Тно о ом ом Н ?
Н з
Ь мно -То ї
Ху ке чн Го нм см РИ Д. нм -- А о о но н о : ом
М
Нн , о Н з о- 9- нм" но, йо НМ м НО, чо гер» , гро ой он !
о- 9о-
НМ м но, чо нм см" долу ао) б н ; оц ;
МН о ,
ЖД. нм нм но но о з о о 7 о
От о М н з н 2
Ж ит - мМно-го НМ м
ДА ТЗ
(о о о М гр о7--к
М 2 о М то р о НМ м
НМ см у но гер» т о о о сМНн ом лот
МН о
Хе Ж нм М" НО, и
Я нм о о 9 о б Н " ом
Н 2
МН о
М ЖД.
ХЛ. нм см нм М" он но о 7 о 7, о о нат о М Н з н 2 о т х 2 ре нм см но
НМ см но т о гію . от ом Н ,;
Н з / / о
Д нм" м но
НМ см но, я, ., о о о о М
М бо нн о нн - / о не ск нм но, он гро о упо то
М о нн ом
Н ; в о нм МУ нМ7сМмУ о персо о -То ом о
; т
СС ГА
НМ см он НМ см утето и о А
Мн ом о ох, -Зо рій о мно -7то
НМ см ХА о гео о
МН о Ко) ОМ : Н о7, о з и мМно-о мно-о ХХ
АХ : НМ М
НМ см он он о о о о ом
Н о", о", й мМно-о мно-7о Д 2 : НМ" см нм Он о о ом ом н ; о 07 і фі фі
НМ см он НМ см он о є З о є 0
Н , Н ,; в, о
ТУ р
МН о МН 55о нки тв он ще о о он гео ї ом ок о " , о о МН 550 и т
МН Ва .
АХ о о
НМ" см он он о Пе, о : ом ом ,; Н ,
Н о мно-То (З і Да р зо нм см нм см он ро о ПИ М гр б м (3. ом
Н з : Ко /й А
ДС УА У св
НнМ7см но о о) -Коо -йто ом
Н 2 , сі
Ж Ж
НМ см ще Нм" гор : Е : А Е утро о те-то о ом ом
Н ; Н ,; 5О
Ж Ж нем бу нм см о те-то А те-то о" ом ом
Н , Н і мно-со мно-7о Е
Х р вл
НМ м НМ" см
Те ЧА о о но ом Е ом ,
Нн Е н
Е » мно-то є рій 2-го Е нен ВМ ; Е
Е о А о но ом
Н з ом
Н з мно-То мМно-о не ск
Хе цик он нм м Е - о уто
УА, но ом с
Н от "
Н 2 сі рах
НМ" см
МН
ДІ 7 КА,
НМ" см но он
ХЛ» во ом о г. У ,
Бі о то є нки нм" МУ Ж. но НМ см цо ом од
НМ см он нем он гро пе о гео т о ом
Н і о М -о0 -- ж
З У р то мно Я-о нм МУ он нем ОН гро пе о гео : о ом
Н ,; о М / о її р о МН о
НМ м го нки тк но то то о то о М о М
Н , Н і й ХА
НМ" см нм" см он /те-о Го о І ом гр 7 М ом ;
Н з
Б
Х зе
У о -о ре НМ" см
НМ м но, он гр | о е; о
М б н о М ко) й о
А» нм см
НМ м он он ом о М М -о о х // т рій -0 мно -о нм см" нене т Е гі» о гро : ом
Н , о М -о о М
У мно У-о МН о
Д . он АХ нм ЕЕ Е НМ М он гер» г гео З ом ом , М ю о 7 // у 8-о МН 5-0 е 12 нм і нм ОАЕ -- о о --- о о
ОМ й ом й
Н | Н
Жди из
Зо то нм см но нм см но гео т о Гете т, о
Го т ом
Н ,; Н ,;
Ь то -о0 |,
НМ м но, нм см но
М о нН , ом н 2 то
КО
МН о у не чкх о ще) о М нм он ! уте-то щк х о ом ; / хе
НМ см он о. о -то
Н ; НМ см гео о
М ом и ох М у
СС 9
НМ М о он Х гр то нм" о о М гот
Н , М " о НН
: : х - : щ км у ся х чо т - о ее к хі
Ка Мн я ії . г т яю мно : : т і і У і ї : ! Жан н шт дих, в а ях в ТЕХ М т зи скін вот х я Є у воя я нм М Ко хна і : от ау і х і : ий - і ХА КАХ нич не--й 1. КЕ інах/ 2-й М м ран рин т Гу - М у: р ЩА чі канва її й с ит о у и хо й ши У, -ї В - й г п ти зр й ІЙ ї і ї х о і х і і у , ркснноврни в ья ' ик х й т -х я тн ой я о н і : м М т і : В ЕЙ ї -й Що В а Зх у . о . кит и у 7 Мн. ; т зле о А --х х І тою
М ж Кен б г х ї Не ' А чи КЕ : 3 в х і плову и, А
МА т о 7 Зв " тк, Де те, ! х І Аа М и : і ут : : і М й о А В На ' . | У нет ши кляті ХВ М : М х и ТВ й - За Май ме : ий у у 7 м Т тоса роман нео М х ї А ! Її
КО нт р, що , р ї | '
Й о та х у тн : я ; і х х а їх ке т ни х А. , Р т М 27 зви и з
Я в Ху : : г я М : зн й іш о і дю и й С 7 М - нн
Мн тота ї - ща б и м на Ж лень : 1 ї ї 5 и : | : | я рилеятл, й Е ї ки я мн тех УА ск 7 й То а 7 я їі є : я ї а х 1 ї 1 екшн х рим ем що при -к
М 7 «1 п : г 1 г че м ел й пит 7 тд з с - ж м о - те в бу е
Мн я
А г о і : З і | : ї шт я З -6 я те, ту не 5 ти б ї У т с 1 Н Її й
Е і і М у З ї у га в ци Кот ди мк йо є о у тод
М : Ї з : ; : ї Я ї : ду - ке
Гой и ау н ї Ї 5 чу - ве
Я : й ї м ї її ї її ї - її Її я її Те т: ри як ех и ет» че як ою кт а ви й борт в ту тк
І к ЕІ ї це ж,
ЩА Г о 1 Ї 1
М
КК м : бою У Ше те т : Н і і ; шк : : ії і Ми : 1 ї і У гекєюєююююх, Ма б ; х
К зни они мя
Ж и яд. пу хх т 7 оду 7 7 о ї Ї 5 7 х і Ї і х і : і х 1 : і 1 мед 5 г яю й Ве: роль й Же рн яки д ш М г З
ВН ї 3 н і : ї 1
Мо» Н
Ам я
А
(І
М
- м т де пе, гу шко рая уж кет рел кт я -кк "ге -ок о г й
Ї н
З ек п - щА г о і ї і : ї : я не чу -ч - - . кх не - ГИ з Ме ння й : 1" ї чи і і | | й : 1 В і й я М З 3 КУ й 7 ра у, а - - се кт ка с, . и 7 Ка у її
М: і і у х 1 х і і ,, м З о ти ий, 7 А х - ! ; вн ї і і : у як
З : ра Зк бе три век би шия в ї я С о х М с ї : Н р ну од АХ
ВО ит, у нм Ж ре у шив, з і тех ч р
ОО я - й зр Ше :
Си та а і 7 ди це є. ди - т ти. В Я к су я ші я
Мн Г та й в я кл ДГ
ВМО Са о, і і : | хи і і і : А тт мя я
Я У бою Ех о т т аз вт т й лиш Шо
С й
Відповідно до певних варіантів здійснення, сполуку вибрано із групи, що складається з то то
І, І,
МН" о ї о МН о нм Ум» нм М нм ме гео гео гію о Мн о Мн о Мн / нок нок "он о , з ; / о Е то
МН МН
ХД що г
НМТ НМ Мме У - нм о о гі-то о МНн о Мн о Мн
ОС С С Фе К о ; о ; о от
МН Ме М тва В я ж шт
М Ме пряний Мнот оо
В т т . Ї ие о й що М, Кн іврит не у ня і х ЯМ
ВМО у они ру Ї шли ви Е І ! ї І ї т й Є ха сна и, НН я пкт х й х Її й - т и її Поч пе Мн ши ї ; ! ви нн х ре мАЩИ х А пох ої нн в. й мч г ша МА ПО Ше жде А ж не й ка й Є ні
НО й, | І | г
Х М Ж дощі ох пи :
Й, 7 ее чу і одній мно Мо, їн я
МЕ 7 Ко! Ії ї 7 ї | ї І
Х 1 її М у НМ см, А
НОМУ те ши ши ше Ор й : р | джен ми І - тА І й що бен он КЕ й кота я ї ни у чари 7 т - х ї
С я-к КЗ 5 Ж ї : ' З х 4 мл ни У юн о" омн о ти с ї ще діт Я дет хо з тт пов г Ї Ї
Ж . ру Кк и ж
Відповідно до інших варіантів здійснення, сполуку вибрано із групи, що складається з т «7 ОМе о ме е Х нен ние но о Мн о ОтМНн о Мн но А АХОоНн но А з о з о з або її фармацевтично прийнятної солі.
Відповідно до певних варіантів здійснення, описаних у даному документі, сполука характеризується формулою: 2 ОМе
НИ М гі» о Мн або її фармацевтично прийнятної сіллю.
Відповідно до певних варіантів здійснення, описаних у даному документі, сполука характеризується формулою:
то
І,
МН" о ню ке да о Мн 7 - он о з або її фармацевтично прийнятної сіллю.
Відповідно до певних варіантів здійснення, описаних у даному документі, сполука характеризується формулою:
МН - нм до о тн то о ; або її фармацевтично прийнятної сіллю.
Визначення та скорочення:
Терміни, використані у даному документі, характеризуються їх звичайним значенням, та значення таких термінів незалежно в кожному випадку їх появи. При цьому і за відсутності іншої вказівки наступні визначення застосовуються по всьому тексту опису та формули винаходу.
Хімічні назви, тривіальні назви та хімічні структури можуть використовуватися взаємозамінно для опису однієї і тієї ж структури. Якщо не зазначено інше, то зазначені визначення застосовуються незалежно від того, чи використовується термін як такий або у поєднанні з іншими термінами. Отже, визначення «алкілу» застосовується як до «алкілу», так і до «алкільної» частини «гідроксиалкілу», «галогеналкілу», арилалкілу, алкіларилу, «алкокси» і т.д.
Слід розуміти, що відповідно до різних варіантів здійснення даного винаходу, описаних у даному документі, будь-яка змінна, яка не має чіткого визначення в контексті варіанту здійснення, має значення, визначене для формули (1).
Якщо не зазначено інше, то відповідно до різних варіантів здійснення, описаних у даному документі, кожна змінна вибирається незалежно від інших.
Стосовно штаму паразитуючого Ріазтодішт термін «стійкий до лікарських засобів» означає види Ріабзтодішт, які більше не є сприйнятливими до дії щонайменше одного раніше ефективного лікарського засобу; які розвинули здатність протистояти впливу щонайменше одного раніше ефективного лікарського засобу. Стійкий до лікарських засобів штам може передавати цю здатність протистояти своїм нащадкам. Згадана стійкість може бути наслідком випадкових генетичних мутацій у бактеріальній клітині, що змінює їх сприйнятливість до єдиного лікарського засобу або до різних лікарських засобів. «Пацієнт» включає до себе як людину, так і тварин, що відрізняються від неї. Тварини, що відрізняються від людини, включають таких експериментальних тварин та домашніх тварин, як миші, щури, примати, мавпи, шимпанзе, людиноподібні примати, собаки та домашні кішки. «Фармацевтична композиція» (або «фармацевтично прийнятна композиція») означає композицію, застосовну для введення пацієнту. Такі композиції можуть містити безпримісну сполуку (або сполуки) відповідно до винаходу або їх суміші, або їх солі, сольвати, проліки, ізомери або таутомери, та один або більше фармацевтично прийнятних носіїв або розріджувачів. Передбачається, що термін «фармацевтична композиція» також одночасно охоплює нерозфасовану композицію та окремі стандартні дозовані форми, що містять один або більше (наприклад, два) фармацевтично активних засобів, таких як, наприклад, сполуку відповідно до даного винаходу та додатковий засіб, вибраний із переліків додаткових засобів, описаних у даному документі разом із будь-якими фармацевтично неактивними допоміжними речовинами. Нерозфасована композиція та кожна стандартна дозована форма можуть містити фіксовані кількості згаданих вище одного або більше фармацевтично активних засобів.
Нерозфасована композиція являє собою речовину, яка ще не була розфасована в окремі стандартні дозовані форми. Ілюстративна стандартна дозована форма являє собою пероральну стандартну дозовану форму, таку як таблетки, пігулки, і т.д. За аналогією передбачається, що описаний у даному документі спосіб лікування пацієнта шляхом введення фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу охоплює введення згаданих вище нерозфасованої композиції та окремих стандартних дозованих форм. «Галоген» або «галогено» означає фтор, хлор, бром або йод. Прийнятнішими є фтор, хлор та бром. «Алкіл» означає аліфатичну вуглеводневу групу, яка може бути нерозгалуженою або розгалуженою та містить в ланцюзі від приблизно 1 до 20 атомів вуглецю. Прийнятніші алкільні групи містять у ланцюзі від приблизно 1 до 12 атомів вуглецю. Більш прийнятніші алкільні групи містять у ланцюзі від приблизно 1 до 6 атомів вуглецю. Термін «розгалужений» означає, що одна або більше нижчих алкільних груп, таких як метил, етил або пропил, приєднані до нерозгалуженого алкільного ланцюга. «Нижчий алкіл» означає групу, що містить у ланцюзі від приблизно 1 до б атомів вуглецю, який може бути нерозгалуженим або розгалуженим.
Необмежуючі приклади відповідних алкільних груп включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл та трет-бутил. «Галогеналкіл» означає певний вище алкіл, в якому один або більше атомів водню, замінені визначеною вище галогеногрупою. «Арил» означає ароматичну моноциклічну або поліциклічну кільцеву систему, що містить від приблизно 6 до 14 атомів вуглецю, прийнятніше від приблизно 6 до 10 атомів вуглецю. Арильна група може бути необов'язково заміщена одним або більше «замісниками кільцевої системи», які можуть бути однаковими або різними, та значення яких визначено у даному документі.
Необмежуючі приклади відповідних арильних груп включають феніл та нафтил. «Моноциклічний арил» означає феніл. «Циклоалкіл» означає неароматичну моно- або поліциклічну кільцеву систему, що містить від приблизно З до 12 атомів вуглецю, прийнятніше від приблизно З до 10 атомів вуглецю.
Прийнятніші циклоалкільні кільця містять від приблизно 5 до 10 кільцевих атомів. Циклоалкіл може бути необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, які можуть бути однаковими або різними, описаними у даному документі. Моноциклічний циклоалкіл відноситься
Зо до моноциклічних версій циклоалкільних фрагментів, описаних у даному документі.
Необмежуючі приклади відповідних моноциклічних циклоалкілів включають циклопропіл, циклопентил, циклогексил, циклогептил і т.п. Поліциклічні циклоалкіли відносяться до поліциклічних, включаючи біциклічні кільця, які включають до себе неароматичні кільця.
Необмежувальні приклади відповідних поліциклічних циклоалкілів включають до себе 1- декалініл, норборнил, адамантил і т.п. Відповідно до певних варіантів здійснення, неароматичне кільце конденсовано з ароматичним кільцем. Додаткові необмежувальні приклади циклоалкілу о; включають до себе наступне: . «Гетероциклоалкіл» (або «гетероцикліл») означає неароматичну, насичену або частково насичену, моноциклічну або поліциклічну кільцеву систему, що містить від приблизно З до приблизно 10 кільцевих атомів, прийнятніше від приблизно 5 до приблизно 10 атомів кільцевої системі, в якій один або більше атомів в кільцевій системі являють собою елемент, що відрізняється від вуглецю, наприклад, азот, кисень або сірку, окремо або в комбінації. У кільцевій системі відсутні суміжні атоми кисню та/або сірки. Прийнятніші гетероцикліли містять від приблизно 5 до 6 кільцевих атомів. Префікс «аза-», «окса-» або «тіа-» перед кореневим ім'ям гетероциклу означає, що як кільцевий атом присутній щонайменше атом азоту, кисню або сірки відповідно. Будь-який -МН у гетероциклільному кільці може існувати в захищеному вигляді, наприклад, у вигляді групи -М(Вос), -М(СВ2), -М(То5) і т.п.; такі види захисту також вважаються частиною даного винаходу. Гетероцикліл може бути необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, які можуть бути однаковими або різними, описаними у даному документі. Атом азоту або сірки гетероциклілу може бути необов'язково окислений до відповідного М-оксиду, 5-оксиду або 5,5-діоксиду. Таким чином, у разі присутності у визначенні змінної у загальній структурі, описаній у даному документі, термін «оксид» відноситься до відповідного М-оксиду, 5-оксиду або 5,5-діоксиду. «Гетероцикліл» також включає кільця, в яких тО замінює два доступних атоми водню на одному атомі вуглецю (тобто, гетероцикліл включає до себе кільця, що містять карбонільну групу у складі кільця). У даному документі такі ОО групи
О- о називають «оксо». Прикладом такого фрагмента є піролідинон (або піролідон): . бо
Використовуваний у даному документі термін «моноциклічний гетероциклоалкіл» відноситься до моноциклічних версій гетероциклоалкільних фрагментів, описаних у даному документі, та включає до себе 4-7-члені моноциклічні гетероциклоалкільні групи, що містять від 1 до 4 кільцевих гетероатомів, причому кільцеві гетероатоми незалежно обрані із групи, що складається з М,М-оксиду, О, 5, З-оксиду, (0), та 5(0)2. Точкою приєднання до основного фрагменту є будь-який доступний кільцевий атом вуглецю або кільцевий гетероатом.
Необмежуючі приклади моноциклічних гетероциклоалкільних груп включають до себе піперидил, оксетаніл, піроліл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, тіазолідиніл, 1,4- діоксаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофеніл, Д-лактам, у-лактам, б-лактам, ДрД-лактон, у- лактон, б-лактон та піролідинон, та їх оксиди. Необмежуючий приклад моноциклічної гетероциклоалкільної групи включає до себе фрагмент: || Необмежуючі приклади поліциклічних гетероциклоалкільних груп включають до себе біциклічні гетероциклоалкільні м, о г . тв, групи. Конкретні приклади включають до себе без обмеження та . «Алкокси» означає групу алкіл-О-, в якій значення алкільної групи визначено раніше.
Необмежуючі приклади відповідних алкоксигруп включають до себе метокси, етокси, н- пропокси, ізопропокси та н-бутокси. Зв'язок із основним фрагментом здійснюється через ефірний атом кисню.
Термін «заміщений» означає, що один або більше атомів водню на зазначеному атомі замінено з вибором із зазначеної групи за умови, що нормальна валентність зазначеного атома в існуючих обставинах не перевищена, та що заміщення призводить до стабільної сполуки.
Комбінації замісників та/"або змінних допускаються лише у тому випадку, якщо такі комбінації призводять до стабільних сполук. Під «стабільною сполукою» або «стабільною структурою» мають на увазі сполуку, яка досить стійка, щоб витримати виділення із придатним ступенем чистоти з реакційної суміші та включення до складу ефективного терапевтичного засобу.
Термін «необов'язково заміщений» означає необов'язкове заміщення зазначеними групами, радикалами або фрагментами.
Якщо змінна зустрічається у групі більше одного разу, наприклад, КЗ у -М(ВА8)», або змінна зустрічається у структурі, представленій у даному документі, більше одного разу, то змінні можуть бути однаковими або різними.
Зо Суцільна лінія -- -- як зв'язок, як правило, вказує на суміш або на один із двох можливих
Г то
М з ой 1 ізомерів, наприклад, що характеризуються (К)- та (5)-стереохімією. Наприклад, бори
Ще ту Ше Мих означає вміст будь-якого з сон та Фу або обох.
Використовувана в даному документі хвиляста лінія "У, показана лінію, що перетинає, що представляє хімічний зв'язок, вказує на точку приєднання до частини сполуки, що (З залишилася. Лінії, намальовані в кільцевих системах, наприклад, як у й , вказують на те, що зазначена лінія (зв'язок) може бути приєднана по будь-якому з можливих до заміщення кільцевих атомів. «Оксо» визначають як атом кисню, який формує подвійний зв'язок із циклічним атомом вуглецю в циклоалкілі, циклоалкенілі, гетероциклоалкілі, гетероциклоалкенілі або іншому кільці, о- - М описаному в даному документі, наприклад, Нн .
У даному описі, якщо в кільцевій системі містяться кілька атомів кисню та/або сірки, то у згаданій кільцевій системі не може бути суміжних атомів кисню та/або сірки.
Як добре відомо з рівня техніки, намальований від певного атома зв'язок без зображеного на кінці зв'язку фрагмента означає метильну групу, зв'язану за допомогою цього зв'язку з и ни: ев,
Ох кота х й у й пе тю х у ей я у атомом, якщо не визначено інше. Наприклад, ми" являє собою М
Відповідно до іншого варіанту здійснення, сполуки, що застосовуються у способах відповідно до даного винаходу, та/або містять їх композиції, застосовні у згаданих способах, присутні у виділеній та/або очищеній формі. Терміни «очищений», «в очищеній формі» або «у виділеній та очищеній формі» стосовно сполуки відносяться до фізичного стану згаданої сполуки після виділення у процесі синтезу (наприклад, реакційної суміші) або із природного джерела, або їх комбінації. Таким чином, терміни «очищений», «в очищеній формі» або «у виділеній та очищеній формі» стосовно сполуки відносяться до фізичного стану згаданої сполуки (або її таутомера або стереоізомеру, або фармацевтично прийнятної солі або сольвату згаданої сполуки, згаданого стереоізомеру або згаданого таутомера) після отримання у процесі очищення або в ході процесів, описаних у даному документі або добре відомих фахівцеві (наприклад, хроматографія, перекристалізація і т.п.), з достатньою чистотою, придатною для застосування іп мімо або медичного застосування та/або для охарактеризування стандартними аналітичними методиками, описаними у даному документі або добре відомими фахівцеві.
Слід розуміти, що в наведених у даному документі тексті, схемах, прикладах та таблицях будь-який атом вуглецю, а також гетероатом із ненасиченими валентностями вважається таким, що містить число атомів вуглецю, достатнє для насичення валентностей.
Якщо функціональна група в сполуці названа «заміщеною», то це означає, що група присутня в модифікованій формі з метою запобігання небажаним побічним реакціям в сайті, якщо сполуку піддають реакції. Відповідні захисні групи будуть відомі середнім фахівцям у даній галузі техніки, а також із посилань на стандартні підручники, наприклад, такі як Т. М/. сгеепе еї а!ї, Реоїєсіїме Стоирз іп Огдапіс Зупіпевів (1991), УММіеу, Мем Могк.
Інший варіант здійснення відноситься до проліків та/або сольватам сполук відповідно до даного винаходу. Розгляд проліків наводиться у документі Т. Нідиспі апа М. 5іеїЇІа, Рго-дгиде5 аз
Моме! Оеєїїмегу Зувівт5 (1987) 14 ої Ше А.С.5. Зутровішт Зегпев5, и в документе Віогемегвіріє
Сатегв іп Огид Оевзідп, (1987) Едмага В. Восне, єд., Атегісап Рпаптасешіса! Авз5осіайоп апа
Регдатоп Ргебз5. Термін «проліка» означає сполуку (наприклад, попередник ліків), яка
Зо трансформується іп мімо з отриманням сполуки відповідно до даного винаходу або фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату зазначеної сполуки. Трансформація може здійснюватися за допомогою різних механізмів (наприклад, під час метаболічних або хімічних процесів), наприклад, таких як гідроліз у крові. Розгляд застосування проліків наводиться у документі Т. Нідиспі апа Ум. е(еїПа, "Рго-дгид5 аз Моме! Оеїїмегу Зузіет5, Мої. 14 ої Ше А.0.5.
Зутровзішт Зегієх, и в документе Віогемегвіріє Сатієтв іп Огшд Оевзідп, ед. Едмжага В. Восне,
Атеїісап Рпагтасеціїса! Авзосіайноп апа Регдатоп Ргез5, 1987.
Наприклад, якщо сполука, застосовувана у способах відповідно до даного винаходу, або її фармацевтично прийнятна сіль містить карбоксикислотну функціональну групу, то проліка може містити складний ефір, сформований шляхом заміни атома водню карбоксикислотної групи, такою групою, як, наприклад, (С1-Св)алкіл, (С2-С12)алканоїлоксиметил, 1-(алканоїлокси)етил, що містить від 4 до 9 атомів вуглецю, 1-метил-1-(алканоїлокси)етил, що містить від 5 до 10 атомів вуглецю, алкоксикарбонілоксиметил, що містить від З до б атомів вуглецю, 1- (алкоксикарбонокси)етил, що містить від 4 до 7 атомів вуглецю, 1-метил-1- (алкоксикарбонілокси)етил, що містить від 5 до 8 атомів вуглецю, М- (алкоксикарбоніл)дамінометил, що містить від З до 9 атомів вуглецю, 1-(М- (алкоксикарбоніл)аміно)етил, що містить від 4 до 10 атомів вуглецю, З-фталідил, 4- кротонолактоніл, у-бутиролактон-4-іл, ді-М,М-(С1-Сг)алкіламіно(С2-Сз)алкіл (такий як Д- диметиламіноетил), карбамоїл-(Сі-Сг)алкіл, / М,М-ді(С1-Сг)алкілкарбамоїл-(Сі-Сг)алкіл та піперидино-, піролідино- або морфоліно(С2-Сз)алкіл, і т.п.
За аналогією, якщо сполука, застосовувана у способах відповідно до даного винаходу, містить спиртову функціональну групу, то проліка може бути сформовані шляхом заміни атому водню спиртової групи такою групою, як наприклад, (С:і-Св)алканоїлоксиметил, 1-((С1-
Св)алканоїлокси)етил, 1-метил-1-(С1-Св)алканоїлокси)етил, (С1-Св)алкоксикарбонілоксиметил,
М-(С1-Св)алкоксикарбоніл-амінометил, сукциноїл, (Сі-Св)алканоїл, О-аміно(С:-С4)алканіл, арилацил та Паміноацил або П-аміноацил-л-аміноацил, де кожну П-аміноацильну групу незалежно вибрано з І-амінокислот, що зустрічаються у природі, Р(ІФХОН)», -Р(ОХХО(С:-
Св)алкіл)» або глікозилу (радикалу, що являє собою результат видалення гідроксигрупи з напівацеталю вуглеводу), і т.п.
Якщо сполука, застосовувана у способах відповідно до даного винаходу, містить функціональну аміногрупу, то проліка може бути сформовані шляхом заміни атому водню аміногрупи такою групою, як наприклад, В-карбоніл, ВО-карбоніл, МАВ'-карбоніл, де кожен В та
А! незалежно являє собою (С1-Сзо)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, бензил, або В-карбоніл являє собою ?-аміноацил, що зустрічається у природі, або ?-аміноацил, що зустрічається у природі,
С(ОНС(ОЮУ, де У" являє собою Н, (С1-Св)алкіл або бензил, С(ОМ2)УЗ, де У? являє собою (С1-
Сд)алкіл, та УЗ являє собою (Сі-Св)алкіл, карбокси(С1-Св)алкіл, аміно(С1-Сл4)алкіл або моно-М або ді-М,М-(С1-Св)алкіламіноалкил, С(У)У», де У" являє собою Н або метил, та У» являє собою моно-М або ді-М,М-(С1-Св)алкіламіно морфоліно, піперидин-1-іл або піролідин-1-іл, і т.п.
Одна або більше сполук, застосовуваних у способах відповідно до даного винаходу, можуть існувати як у несольватованій, так і сольватованій формах із фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол, і т.п., та мається на увазі, що даний винахід охоплює сольватовані та несольватовані форми. «Сольват» означає фізичну асоціацію сполуки відповідно до даного винаходу з однією або більше молекулами розчинника. У таку фізичну асоціацію залучені різні ступені іонного та ковалентного зв'язування, включаючи водневе зв'язування. У певних випадках, сольват можна виділити, наприклад, якщо одна або більше молекул розчинника включені до складу кристалічних грат кристалічної твердої речовини. «Сольват» охоплює як сольвати в рідкій фазі, так і сольвати, що підлягають ізолюванню.
Необмежуючі приклади відповідних сольватів включають етаноляти, метаноляти, і т.п. «Гідрат» являє собою сольват, в якому молекула розчинника являє собою Нго.
Одна або більше сполук, що застосовуються у способах відповідно до даного винаходу, можуть бути необов'язково перетворені на сольват. Отримання сольватів, як правило, є добре відомим. Так, наприклад, у документі М. Саїга еї аї,У. Рпаптасешісаї! Зсі., 1993, З, 601-611, описано отримання сольватів протигрибкового засобу флуконазолу в етилацетат, а також із води. Аналогічні отримання сольватів, напівсольватів, гідратів і т.п., описані в документах Е. С. мап Топаег еї аії, ААР5 РНаптозсіТесн., 5(1), апісіє 12 (2004); та А. |. Віпопбат еї аЇ, Спет.
Соттип., 603-604 (2001). Типовий необмежуючий спосіб включає до себе розчинення сполуки відповідно до даного винаходу в необхідних кількостях цільового розчинника (органічний розчинник або вода або їх суміші) при температурі, що перевищує температуру навколишнього середовища, та охолодження розчину зі швидкістю, достатньою для формування кристалів, які потім виділяють стандартними способами. Аналітичними методиками, такими як, наприклад, ІЧ- спектроскопія, у кристалах сольвату (або гідрату) виявляють присутність розчинника (або води). «Ефективна кількість» або «терапевтично ефективна кількість» призначена для опису кількості сполуки або композиції, що застосовується у способах відповідно до даного винаходу, ефективного при інгібуванні зазначених вище захворювань або ферментативної активності, а тому має необхідний терапевтичний, сприятливий, інгібуючий або профілактичний ефект.
Інший варіант здійснення відноситься до фармацевтично прийнятних солей сполук, що підлягають застосуванню у способах відповідно до даного винаходу. Таким чином, якщо не зазначено інше, то мається на увазі, що посилання на сполуку, що застосовується у способах відповідно до даного винаходу у цьому документі, включають до себе посилання на його солі.
Використовуваний у даному документі термін «сіль(солі)» означає солі кислот, утворені з неорганічними та/або органічними кислотами, а також солі основ, утворені з неорганічними та/або органічними основами. Крім того, якщо сполука відповідно до даного винаходу містить як фрагмент основи, такої як без обмеження піридин або імідазол, так і фрагмент кислоти, такий як без обмеження карбонова кислота, то можуть формуватися цвіттер-іони («внутрішні солі»), і вони включені в об'єм терміну сіль(солі), що використовується у даному документі.
Фармацевтично прийнятні (тобто нетоксичні, фізіологічно прийнятні) солі є прийнятнішими, хоча інші солі також застосовні. Солі сполук, що застосовуються у способах відповідно до даного винаходу, можуть бути утворені, наприклад, шляхом здійснення взаємодії сполуки відповідно до даного винаходу з деякою кількістю кислоти або основи, такою як еквівалентна кількість, у деякому середовищі, такому як середовище, в якому сіль випадає в осад, або у водному середовищі з наступною ліофілізацією.
Ілюстративні кислотно-адитивні солі включають ацетати, аскорбати, бензоати, бензолсульфонати, бісульфати, борати, бутирати, цитрати, камфорати, камфорсульфонати, фумарати, гідрохлориди, гідроброміди, гідройодиди, лактати, малеати, метансульфонати, нафталінсульфонати, нітрати, оксалати, фосфати, пропіонати, саліцилати, сукцинати, сульфати, тартрати, тіоцианати, толуолсульфонати (також відомі як тозилати) і т.п. бо Крім того, кислоти, які зазвичай вважаються придатними для формування фармацевтично прийнятних солей із базових фармацевтичних сполук, розглянуті, наприклад, у документах Р. зап! єї аіІ, Сатійе С. (єдв.) Напароок ої РНаптасешііса! Заїй5. Ргорепіє5, ЗеїІесіоп апа О5е. (2002) 7 ипсн: М/Пеу-УСН; 5. Вегдеє вї аї, доштаї ої Рнаптасеціїса! Зсієпсев (1977) 66(1) 1-19; Р.
Сюоціа, Іпіегпаййопаї 9. ої Рнаптасешісв (1986) 33 201-217; Апаегзоп єї а), ТНе Ргасіїсеє ої Медісіпа!
СПпетівігу (1996), Асадетіс Рге55, Мем/ Моїк; и Те Огапде Воок (Роса 4 Огид Аатіпівігайоп,
МУазпіпдіоп, О.С. на їх вебсайті). Ці розкриття включені до даного документа за допомогою посилання.
Ілюстративні основні солі включають до себе солі амонію, солі лужних металів, такі як солі натрію, літію та калію, солі лужноземельних металів, такі як солі кальцію та магнію, солі органічних основ (наприклад, органічних амінів), такі як дициклогексиламіни, трет-бутиламіни та солі з амінокислотами, такими як аргінін, лізин і т.п. Основні азотовмісні групи можуть бути кватернізовані такими агентами, як нижчі алкілгалогеніди (наприклад, метил-, етил- та бутилхлориди, броміди та йодиди), діалкілсульфати (наприклад, диметил-, діетил- та дибутилсульфати), довголанцюгові галогеніди (наприклад, децил-, лаурил- та стеарилхлориди, броміди та йодиди), аралкілгалогеніди (наприклад, бензил- та фенетилброміди) та ін.
Передбачається, що всі такі солі кислот та основ є фармацевтично прийнятними солями, що підпадають під об'єм даного винаходу, та всі солі кислот та основ вважаються еквівалентними вільним формам відповідних сполук для цілей даного винаходу.
Інший варіант здійснення відноситься до фармацевтично прийнятних складних ефірів сполук, що застосовуються у способах відповідно до даного винаходу. Такі складні ефіри включають до себе наступні групи: (1) складні ефіри карбонових кислот, отримані шляхом естерифікації гідроксигруп, в яких некарбонільний фрагмент частини карбонової кислоти складного ефірного угруповання вибирають із нерозгалуженого або розгалуженого алкілу (наприклад, ацетилу, н-пропілу, трет-бутилу або н-бутилу), алкоксиалкілу (наприклад, метоксиметилу), аралкілу (наприклад, бензилу), арилоксиалкілу (наприклад, феноксиметилу), арилу (наприклад, фенілу, необов'язково заміщеного, наприклад, галогеном, Сі-4 алкілом або
Сі. алкокси або аміно); (2) складні ефіри сульфокислот, такі як алкіл- або аралкілсульфоніл (наприклад, метансульфоніл); (3) складні ефіри амінокислот (наприклад, І-валіл або І1- ізолейцил); (4) складні ефіри фосфонових кислот; та (5) складні моно-, ді- або трифосфатні
Зо ефіри. Складні фосфатні ефіри можуть бути додатково естерифіковані, наприклад, Сі-2о спиртом або його реакційноздатним похідним, або 2,3-ди(Свг4)ацилгліцерином.
Як зазначено в даному документі, інший варіант здійснення відноситься до таутомерів сполук відповідно до даного винаходу, що підлягають застосуванню у способах відповідно до даного документом, і до солей, сольватів, складних ефірів та проліків згаданих таутомерів. Слід розуміти, що всі таутомерні форми таких сполук підпадають під об'єм сполук, що застосовуються у способах відповідно до даного винаходу. Наприклад, всі кето-енольні та імін- енамінові форми сполук, за їх наявності, включені до об'єму даного винаходу.
Сполуки, що застосовуються у способах відповідно до даного винаходу, можуть містити асиметричні або хіральні центри, а тому існувати в різних стереоіїзомерних формах.
Передбачається, що всі стереоїзомерні форми сполук, що застосовуються у способах відповідно до даного винаходу, а також їх суміші, включаючи рацемічні суміші, формують частину даного винаходу. Крім того, даний винахід охоплює застосування всіх геометричних та позиційних ізомерів. Наприклад, якщо сполука, застосовувана у способах відповідно до даного винаходу, включає подвійний зв'язок або конденсоване кільце, то цис- та транс-форми, а також їх суміші, підпадають під об'єм даного винаходу.
Інший варіант здійснення відноситься до діастереоїзомерних сумішей та окремих енантіомерів сполук, застосовуваних у способах відповідно до даного винаходу.
Діастереоізомерні суміші можуть бути розділені на окремі діастереоізомери на основі їх фізико- хімічних відмінностей способами, добре відомими фахівцям у даній галузі техніки, такими як, наприклад, метод хроматографії та/або фракційної кристалізації. Енантіомери можуть бути розділені шляхом перетворення енантіомерної суміші в діастереоїзомерну суміш шляхом здійснення взаємодії з відповідною оптично активною сполукою (наприклад, з хіральним допоміжним засобом, таким як хіральний спирт або хлорангідрид Мошера), поділу діастереоізомерів та перетворення (наприклад, шляхом гідролізу) окремих діастереоізомерів у відповідні чисті енантіомери. Крім того, деякі їх сполуки, що застосовуються у способах відповідно до даного винаходу, можуть являти собою атропоізомери (наприклад, заміщені біарили) та розглядаються як частина даного винаходу. Енантіомери також можуть бути розділені шляхом використання хіральної НРІ С колонки.
Усі стереоізомери (наприклад, геометричні ізомери, оптичні ізомери і т.п.) сполук, що 60 застосовуються у способах відповідно до даного винаходу (включаючи стереоізомери солей,
сольватів, складних ефірів та проліків сполук, а також солі, сольвати та складні ефіри проліків), такі як ізомери, які можуть існувати із причини присутності асиметричних атомів вуглецю на різних замісниках, включаючи енантіомерні форми (які можуть існувати навіть за відсутністю асиметричних атомів вуглецю), ротамерні форми, атропоізомери та діастереоізомерні форми, розглядаються як варіанти здійснення, що підпадають під об'єм даного винаходу, так само як і позиційні ізомери (такі як, наприклад, 4-піридил та З-піридил). (Наприклад, якщо сполука відповідно до даного винаходу містить подвійний зв'язок або конденсоване кільце, то цис- та транс-форми, а також суміші, підпадають під об'єм даного винаходу. Крім того, наприклад, всі кето-енольні та імін-енамінові форми сполук включені до способів відповідно до даного винаходу).
Окремі стереоіїзомери відповідно до даного винаходу можуть бути, наприклад, по суті вільні від інших ізомерів, або можуть перебувати в суміші, наприклад, у вигляді рацематів, або з усіма іншими або іншими вибраними стереоіїзомерами. Хіральні центри відповідно до даного винаходу можуть характеризуватися 5 або К конфігурацією, як визначено в Рекомендаціях
ІЮПАК 1974 р. Вважається, що використання термінів «сіль», «сольват», «складний ефір», «проліка» і т.п. однаково застосовні до солі, сольвату, складного ефіру та проліки енантіомерів, стереоізомерів, ротамерів, таутомерів, позиційних ізомерів, рацематів або проліків сполук відповідно до даного винаходу.
Інший варіант здійснення відноситься до ізотопно-мічених сполук для застосування у способах відповідно до даного винаходу. Такі сполуки ідентичні сполукам, переліченим у даному документі, але за винятком того, що один або більше атомів замінені атомом з атомною масою або масовим числом, що відрізняється від атомної маси або масового числа, що зазвичай зустрічаються в природі. Приклади ізотопів, які можуть бути включені до складу сполук відповідно до даного винаходу, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору та хлору, такі як 2Н, ЗН, 790, 170, 75М, 180, 170), зр, з2р, 555, 18Е та 96С| відповідно.
Визначені ізотопно-мічені сполуки відповідно до даного винаходу (наприклад, сполуки, мічені ЗН та 7"С) застосовуються у методах аналізу розподілу сполуки та/(або субстрату у тканинах. Ізотопи тритію (тобто УН) та вуглецю-14 (тобто ""С) особливо прийнятніші через легкість їх отримання та визначення. Додатково, заміщення більш тяжкими ізотопами, такими як дейтерій (тобто 2Н), може забезпечити певні терапевтичні переваги, що є результатом більшої метаболічної стабільності (наприклад, збільшеного часу напівжиття іп мімо або знижених вимог до дозування), а тому може бути прийнятнішим у деяких обставинах. Ізотопно-мічені сполуки відповідно до даного винаходу, як правило, можуть бути отримані наступними методиками, аналогічними методикам, розкритим на Схемах та/або Прикладах далі у даному документі, шляхом заміни неміченого ізотопом реагенту відповідним ізотопно-міченим реагентом.
У сполуках, що застосовуються у способах відповідно до даного винаходу, атоми можуть характеризуватися їх природним ізотопним складом, або один або більше атомів можуть бути штучно збагачені конкретним ізотопом, що має такий же атомний номер, але атомну масу або масове число, що відрізняються від атомної маси або масового числа, що переважно зустрічаються у природі. Мається на увазі, що даний винахід включає до себе усі відповідні ізотопні варіації сполук відповідно до даного винаходу. Наприклад, різні ізотопні форми водню (Н) включають до себе протій (СН) та дейтерій (7Н). Присутність дейтерію у сполуках відповідно до даного винаходу позначають як «ОО». Протій є переважаючим ізотопом водню, що зустрічається у природі. Збагачення дейтерієм може забезпечити певні терапевтичні переваги, такі як збільшення часу напівжиття іп мімо або зниження вимог до дозування, або може надати сполуку, що застосовується як стандарт для визначення характеристик біологічних зразків.
Ізотопно-мічені сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути отримані без проведення додаткових експериментів загальноприйнятими методиками, добре відомими фахівцям у даній галузі техніки, або способами, аналогічними таким, описаним у даному документі на Схемах та
Прикладах, з використанням відповідних ізотопно-збагачених реагентів та/ або проміжних сполук.
Передбачається, що поліморфні форми сполук, застосовуваних у способах відповідно до даного винаходу, та солей, сольватів, складних ефірів та проліків сполук відповідно до даного винаходу включені об'єм даного винаходу.
Способи лікування
Даний винахід відноситься до способів лікування інфекцій, спричинених Ріазтоаічт, що включають до себе введення суб'єкту, який потребує цього, сполуки, описаної в даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі. Більш конкретно, способи відповідно до даного винаходу включають до себе введення сполуки формули (І) або (І) або її бо фармацевтично прийнятної солі. Відповідно до певних варіантів здійснення, сполуки формули
(І) або (І) або їх фармацевтично прийнятну сіль вводять у формі фармацевтичної композиції, що додатково містить фармацевтично прийнятний носій або допоміжну речовину.
Даний винахід відноситься до способу лікування інфекції, спричиненої Ріазтодішт, або лікування малярії, або інгібування плазмепсину Х, який включає до себе введення суб'єкту, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, причому зазначена сполука характеризується структурною формулою (І!) або (І), описаною в розділі «Короткий виклад сутності винаходу». Відповідно до деяких варіантів здійснення, сполуки формули (Г) або (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у вигляді фармацевтичної композиції з фармацевтично прийнятним носієм. Даним документом також передбачені різні варіанти здійснення зазначених способів, описані далі.
Даний винахід відноситься до застосування сполуки формули (ГГ), (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІС) або (Є) або її фармацевтично прийнятної солі для інгібування активності плазмепсину Х, для лікування інфекції , спричиненої Ріазтоадіцт, або для лікування малярії. Даний винахід додатково відноситься до застосування сполуки формули (1), (І), (ІА), (ІВ), (С), (ІВ) або (ІЕ) або її фармацевтично прийнятної солі при виробництві лікарського засобу для інгібування активності плазмепсину Х для лікування інфекції, спричиненої Ріазтодіцт, або для лікування малярії. Сполуки формули (1, (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІС) або (ІЕ) або їх фармацевтично прийнятні солі, описані в даному документі в будь-якому з варіантів здійснення даного винаходу, застосовні для будь-якого з варіантів застосування, описаних вище.
Даний винахід відноситься до способу лікування інфекції, спричиненої Ріазтодіцт, або лікування малярії, або інгібування плазмепсину ЇХ, який включає до себе введення суб'єкту, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, причому зазначена сполука характеризується структурною формулою (І!) або (І), описаною в розділі «Короткий виклад сутності винаходу». Відповідно до деяких варіантів здійснення, сполуки формули (1) або (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у вигляді фармацевтичної композиції з фармацевтично прийнятним носієм. Даним документом також передбачені різні варіанти здійснення зазначених способів, описані далі.
Даний винахід відноситься до застосування сполуки формули (Г), (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІС) або (Є) або її фармацевтично прийнятної солі для інгібування активності плазмепсину ІЇХ, для
Зо лікування інфекції , спричиненої Ріазптоадійт, або для лікування малярії. Даний винахід додатково відноситься до застосування сполуки формули (1), (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІС) або (ІЕ) або її фармацевтично прийнятної солі при виробництві лікарського засобу для інгібування активності плазмепсину ІХ для лікування інфекції, спричиненої Ріазітодішт, або для лікування малярії. Сполуки формули (1, (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІС) або (ІЕ) або їх фармацевтично прийнятні солі, описані в даному документі в будь-якому з варіантів здійснення даного винаходу, застосовні для будь-якого з варіантів застосування, описаних вище.
Даний винахід відноситься до способу лікування інфекції, спричиненої Ріазтоаїічт, або лікування малярії, або інгібування плазмепсину Х та плазмепсину ІХ, який включає до себе введення суб'єкту, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, причому зазначена сполука характеризується структурною формулою (1!) або (І), описаною в розділі «Короткий виклад сутності винаходу».
Відповідно до деяких варіантів здійснення, сполуки формули (Г) або (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у вигляді фармацевтичної композиції разом із фармацевтично прийнятним носієм. Даним документом також передбачені різні варіанти здійснення зазначених способів, описані далі.
Даний винахід відноситься до застосування сполуки формули (Г), (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІС) або (Є) або її фармацевтично прийнятної солі для інгібування активності плазмепсину Х та плазмепсину ЇХ, для лікування інфекції, спричиненої Ріазітодійт, або для лікування малярії.
Даний винахід додатково відноситься до застосування сполуки формули (І), (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІО) або (ІЕ) або її фармацевтично прийнятної солі при виробництві лікарського засобу для інгібування активності плазмепсину Х та плазмепсину ІХ для лікування інфекції, спричиненої
Ріазтодійт, або для лікування малярії. Сполуки формули (І), (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІС) або (ІЕ) або їх фармацевтично прийнятні солі, описані в даному документі в будь-якому з варіантів здійснення даного винаходу, застосовні для будь-якого з варіантів застосування, описаних вище.
Способи відповідно до даного винаходу застосовні для лікування малярії, оскільки вони інгібують початок, розвиток або прогрес стану, полегшують симптоми стану, викликають регресію стану, лікують стан або іншим чином покращують загальний стан здоров'я суб'єкта, який страждає від стану, має ризик його розвитку або інфікованого. Таким чином, відповідно до бо розкритою у даному документі сутністю даного винаходу мається на увазі, що терміни
«лікувати», «проведення лікування» та їх граматичні варіанти, а також вираз «спосіб лікування», охоплюють будь-яке цільове терапевтичне втручання, що включає до себе без обмеження спосіб лікування існуючої інфекції у інфікованого суб'єкта, такого як суб'єкт, який зазнав дії паразита, розкритого в даному документі.
Варіанти здійснення відповідно до даного винаходу також включають до себе одну або більше сполук формули (1), (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІС) або (ІЄ) або їх фармацевтично прийнятну сіль () для застосування при, (ії) для застосування як лікарського засобу або композиції, або (іїї) для застосування при приготуванні лікарського засобу для: (а) лікування (наприклад, організму людини); (Б) лікарського засобу; (с) інгібування росту паразиту/Ріазтоаічт; (4) лікування або профілактики інфекції, спричиненої видами Ріазтодішт; (е) зниження прогресування, початку або тяжкості патологічних симптомів, асоційованих з інфекцією, спричиненою Ріазтоаїйчт, та/або зниження ймовірності важкої інфекції, спричиненої Ріазтоадійт, або (Її) лікування, профілактики або відстрочення початку, тяжкості або прогресування захворювання(нь), асоційованого(их) з Ріазтоадішт, включаючи без обмеження малярію.
Відповідно, інший варіант здійснення відноситься до способів лікування малярії або лікування інфекції, спричиненої Ріазхтодішт, що включають введення комбінацій, що містять деяку кількість щонайменше однієї сполуки формули (1), (І), (ІА), (ІВ), ( ІС), (І) або (ІЄ), або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, складного ефіру або проліки, та ефективну кількість одного або більше додаткових засобів, описаних нижче. Відповідно до певних варіантів здійснення, в даному документі описані способи лікування малярії або лікування інфекції, спричиненої Ріазтодійшт, що включають до себе введення комбінацій, що містять деяку кількість щонайменше однієї сполуки формули (І), (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (10) або (ІЕЕ), або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, складного ефіру або проліки, та ефективну кількість одного або більше додаткових протималярійних засобів. Відповідно до певних варіантів здійснення, у даному документі описані способи лікування малярії за допомогою інгібування плазмепсину Х, ЇХ та щонайменше одного іншого механізму, що включає введення комбінацій, що містять деяку кількість щонайменше однієї сполуки формули (1), (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІС) або (Є), або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, складного ефіру або проліки, та ефективної кількості одного або більше додаткових протималярійних засобів, де додаткові протималярійні засоби діють за допомогою механізмів, що відрізняються від інгібування плазмепсину ЇХ або плазмепсину Х. Фармакологічні властивості сполук формули (1), (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІС) або (ІЕ), або їх фармацевтично прийнятної солі можуть бути підтверджені за допомогою декількох фармакологічних методів аналізу. Фармакологічні властивості сполук формули (1), (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІС) або (ІЕЕ), або їх фармацевтично прийнятної солі можуть бути підтверджені за допомогою декількох фармакологічних методів аналізу. Певні методи аналізу наведено як приклад у даному документі.
Дозування та введення
Інший варіант здійснення відноситься до відповідних дозувань та лікарських форм сполук, що застосовуються у способах відповідно до даного винаходу. Придатні дози для введення пацієнтам сполук, застосовуваних у способах відповідно до даного винаходу, можуть бути легко визначені фахівцями в даній галузі техніки, наприклад, лікарем, фармацевтом або іншим фахівцем, і вони можуть варіювати відповідно до стану здоров'я пацієнта, віку, ваги, частоти введення, застосування інших активних інгредієнтів та/або показань, у зв'язку з якими вводили сполуки. Дози сполуки відповідно до винаходу можуть варіювати від приблизно 0,001 до 500 мг/кг маси тіла на добу. Відповідно до одного варіанту здійснення, дозування сполуки відповідно до даного винаходу або фармацевтично прийнятної солі або сольвату зазначеної сполуки становить від приблизно 0,01 до 25 мг/кг маси тіла на добу. Відповідно до іншого варіанту здійснення, кількість активної сполуки у стандартній дозі препарату може варіювати або бути скориговано від приблизно 1 мг до приблизно 100 мг, відповідно до конкретних варіантів здійснення, від приблизно 1 мг до 50 мг, відповідно до конкретних варіантів здійснення, від приблизно 1 мг до приблизно 25 мг, відповідно до конкретного застосування. Відповідно до іншого варіанту здійснення, рекомендована добова схема прийому для перорального введення може варіювати від приблизно 1 мг на добу до приблизно 500 мг на добу, відповідно до конкретних варіантів здійснення, від 1 мг на добу до 200 мг на добу, у вигляді двох - чотирьох окремих доз.
Як обговорювалося вище, кількість та частота введення сполук відповідно до даного винаходу та/або їх фармацевтично прийнятних солей будуть регулюватися відповідно до судження лікаря з урахуванням таких факторів, як вік, стан здоров'я та маса пацієнта, а також тяжкість симптомів, що піддаються лікуванню. бо Рідкі форми препаратів включають до себе розчини, суспензії та емульсії. Як приклад можуть бути згадані вода або водні розчини пропіленгліколю для парентеральної ін'єкції або додавання підсолоджувачів та замутнювачів для пероральних розчинів, суспензій та емульсій.
Рідкі форми препаратів також можуть включати розчини для інтраназального введення.
Аерозольні препарати, придатні для інгаляції, можуть включати розчини та тверді речовини в порошкоподібній формі, які можуть бути в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм, таким як стислий інертний газ, наприклад, азот.
Також включені тверді форми препаратів, які призначені для перетворення безпосередньо перед застосуванням у рідкі форми препаратів як для перорального, так і для парентерального введення. Такі рідкі форми включають розчини, суспензії та емульсії.
Інший варіант здійснення відноситься до застосування композицій, що містять сполуку формули (Г), (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІС) або (ІЄ), або її фармацевтично прийнятну сіль, складених для черезшкірної доставки. Черезшкірні композиції можуть бути у формі кремів, лосьйонів, аерозолів та/або емульсій та можуть бути включені у черезшкірний пластир матриксного або резервуарного типу, що є загальноприйнятим у даній галузі техніки для цієї мети.
Інший варіант здійснення відноситься до застосування композицій, що містять сполуку формули (Г), (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІС) або (ІЄ), або її фармацевтично прийнятну сіль, складених для підшкірної доставки. Інший варіант здійснення відноситься до застосування композицій, що підходять для пероральної доставки. Відповідно до деяких варіанті здійснення, для фармацевтичного препарату, що містить одну або більше сполук формули (1), (І), (А), (ІВ), (ІС), (ІО) або (ІЕ), або їх фармацевтично прийнятну сіль, може мати переваги його приготування як стандартної лікарської форми. У таких формах препарат поділяють на стандартні дози відповідного розміру, що містять відповідні кількості активного компонента, наприклад, ефективну кількість для досягнення бажаної мети. Вважається, що кожна з викладених вище альтернатив включена до об'єму різних варіантів здійснення відповідно до даного винаходу.
При використанні в комбінації з одним або більше додатковими терапевтичними засобами («комбінована терапія»), сполуки, що застосовуються у способах відповідно до даного винаходу, тобто сполуки формули (1), (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІС) або (ІЕ), можна вводити разом або послідовно. При послідовному введенні сполуки відповідно до даного винаходу можна вводити до або після одного або більше додаткових терапевтичних засобів, що визначається фахівцями
Зо у даній галузі техніки або вподобаннями пацієнта.
При складанні у вигляді фіксованої дози в таких комбінованих продуктах сполуки формули (ІУ, (), (А), (ІВ), (ІС), (ІС) або (ІЕ) або їх фармацевтично прийнятну сіль застосовують у діапазоні доз, описаному у даному документі, а інший фармацевтично активний засіб або спосіб лікування -- у їх діапазоні доз.
Комбінована терапія
Інший варіант здійснення відноситься до способів лікування із застосуванням фармацевтично прийнятних композицій, що містять сполуку відповідно до даного винаходу як у вигляді хімічно чистої сполуки, так і необов'язково додатково містить додаткові інгредієнти. Такі композиції призначені для приготування та застосування окремо або у комбінованій терапії. Для приготування фармацевтичних композицій із сполук відповідно до даного винаходу, інертні фармацевтично прийнятні носії можуть бути як твердими, так і рідкими. Тверді форми препаратів включають до себе порошки, таблетки, гранули, що диспергуються, капсули, облатки та супозиторії. Порошки та таблетки можуть містити від приблизно 5 до 95 відсотків активного інгредієнта. Відповідні тверді носії відомі у даній галузі техніки, наприклад, магнію карбонат, магнію стеарат, тальк, цукор або лактоза. Таблетки, порошки, облатки та капсули можна використовувати як тверді лікарські форми, придатні для перорального введення.
Приклади фармацевтично прийнятних носіїв та способів виробництва для різних композицій можна знайти у документі А. Сеппаго (еа.), Кетіпдіоп'є Рпаптасешііса! бсіепсе5, 18" Едйіоп, (1990), Маск Рибіїзпіпу Со., Еавіоп, РеппзуЇмапіа.
БО Необмежувючі приклади додаткових лікарських засобів та активних засобів, що застосовуються у комбінованій терапії для лікування малярії, включають такі: Соагет? (Момапів
Іпіегпайопа! АС, Вазеї, Бму/йлепапа; артеметер жї- люмефантрин), Еигагевзіт? (бідта-Тай
Рпаптасеціїса!5, Іпс., Коте, Паїу; дигідроартемізинін-піпераквін), Ругатах? (піп Роопа
Рпаптасешііса! Со., (а., Беош, Когеа; піронаридін-артесунат), АБАС УМіпіпйгор? (бЗапоїї 5А (Сепійу, Егапсеу/ЮМОї (Сепема, Зм/йгегіапа); артесунат ж амодіахін), АБМО (Сіріа Гітйеа (Митрваї, Іпаіау/ОМОЇїЇ, артесунат ї- мефлохін), 5РАО-СО М (Сційп РПпаптасешіса! Со., Ца. (Зпапопаї), амодіахін - сульфадоксин, піриметамін), Агезипе ((зиййп Рпапгтасеціїса!, артесунат), артеметер, артесунат, дигідроартемізинін, люмефантрин, амодіахін, мефлохін, піпераквін, хінін, хлорохін, атоваквон та прогуаніл та сульфадоксин-піриметамін, Тафеноквин (СіІахозтінНКІіїпе), 60 О7439/РОР (Запоїї), О07439/РО0 (Запоїї)), КАЕбОЗ (Момапів), КАБЕ156 (Момапів), О5М265
(МІН/Такеда) або МК-4815 (МегсК й бо. Іпс., РоулЛев єї аї., Апіітісгобіаї Адепібв апа
Спетоїпегару 56(5): 2414-2419(2012)). Вибір таких додаткових активних інгредієнтів буде проводитися відповідно до наявних захворювань або порушень, при яких бажана терапія, як визначено лікарем або іншим постачальником медичних послуг.
Таким чином, даний винахід відноситься до способів застосування сполук формули (1, (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІС) або (ІЄ) або їх фармацевтично прийнятної солі для інгібування плазмепсину
Х, плазмепсину ІЇХ або плазмепсину Х та ІХ, для лікування інфекції, спричиненої Ріазтоаічт, або для лікування малярії, де спосіб додатково включає введення суб'єкту, який потребує цього, одного або більше додаткових протималярійних засобів. Відповідно до деяких варіантів здійснення, одне або більше додаткових протималярійних засобів вибирають із групи, що складається з: артеметеру, люмефантрину, дигідроартемізиніну, піпераквіну, піронаридіну, артесунату, амодіахіну, мефлохіну, сульфадоксину, піриметаміну, люмефантрину, хініну, хлорохіну, атоваквону та прогуанілу.
Приклади
АСМ-ацетонітрил
АсОБі-етилацетат
ВизР-біс(три-трет-бутилфосфін)паладій (0)
ОСМедихлорметан рІАО-диіїзопропілазодикарбоксилат
РІЕА-М,М-диізопропілетиламін або основа Хуніга
ОМЕ-М,М-диметилформамід
ОМР-перйодат Десса-Мартина
ОМ5О-диметилсульфоксид
ЕОС-ЕОСІ-1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід
ЕОАс-етилацетат год.-години
НоВі-гідроксибензотриазол
І оМ5-рідинна хроматографія/мас-спектрометрія гнМО5-Г ІНМО5-біс(триметилсиліл)амід літію
ЦАІНг--алюмогідрид літію хв.-хвилини
Ме-метил меон-СНзОН-метанол
Мавна-боргідрид натрію
Маг25О.4-сульфат натрію
МНАаСіхлорид амонію
Ра(арр)Сіг-діхлорид (1,1"-бісі(ідіфенілфосфіно)фероцені|паладію (1)
ЗЕС-надкритична рідинна хроматографія
ТВАР-тетра-н-бутиламонію фторид
ТЕА-триетиламін
ТЕА-трифтороцтова кислота
ТНЕ-тетрагідрофуран
ТМ5-триметилсиліл
СОсСіз-важкий хлороформ
СОзОр-важкий метанол 1 стандартна атмосфера (атм|-101325 Паскаль (Па)|-14,6959488 фунт./кв.дюйм
Значення скорочень у спектрах ядерного магнітного резонансу представлені нижче: с-сінглет, д-дублет, дд-подвійний дублет, дт-подвійний триплет, ддд-подвійний дублет дублетів, септ-септ, т-триплет, м-мультиплет, розшир.-розширений, розшир. с-розширений синглет, кв-квартет, У«константа зв'язування та Гц-Герц.
Декілька способів отримання сполук відповідно до даного винаходу описані в наступних
Схемах та Прикладах. Вихідні речовини та проміжні сполуки купували з комерційних джерел за загальновідомими каталогами або отримували з використанням відомих методик, або як проілюстровано іншим чином. Деякі шляхи отримання сполук формули (!) або (І), що часто використовуються, описані в наступних Схемах. У деяких випадках порядок проведення реакційних стадій на схемах може бути змінено з метою полегшити перебіг реакції або уникнути небажаних продуктів реакції. У кресленнях хімічних структур може використовуватися зірочка (У, що вказує на розташування хірального центру.
Схема 1 бо те
Е
Мч 4 я ко вів? яз в! вс -Ї я т, . ра
Х. ни, сич, ан Ї. Ще Ї дай о очи ху ай я Х У Що ви веб пою шо кі я? ді щі в? в! у іч в в ї миня Мн КОТ пн вало тю ту, т вибою и Ху; 00 янятезанноту ня тру 7 а ї віта т Ї я їх : и вон шити, яти
ВЕ 58 Й о
Проміжні сполуки формули 5-2, у яких па! являє собою галоген, такий як Сі, Вг та І, отримують із сполук 5-1 після карбонілювання у присутності спирту. Відновлення кетону у сполуках 5-2 може проводитися рацемічно з використанням джерела гідриду, такого як МавНа або ГІАІНаеа, або стереоселективно з використанням каталітичного асиметричного гідрування або біокаталізу (кеторедуктази) з отриманням спиртів 5-3. Шляхом обробки сполук 5-3 М-захищеним імінопіримідоном 5-4 (М/О 2017142825) за умов Мітцунобу отримують проміжні сполуки 5-5. Як альтернатива, спирт у проміжних сполуках 5-3 може бути трансформовано у групу, що зникає, таку як мезилат, тозилат або галоген, яка може бути заміщена імінопіримідонами 5-4 з отриманням проміжних сполук 5-5. Шляхом каталізованого кислотою або основою гідролізу або гідрування складного ефіру 5-5 з подальшим поєднанням з амінами 5-7 отримують проміжні сполуки 5-8, після видалення захисних груп з яких отримують продукти формули 5-9.
Взаємодії, чутливі до вологи або повітря, проводили всередині рукавичної камери або в атмосфері азоту або аргону з використанням безводних розчинників та реагентів. Розвиток реакцій визначали або методом аналітичної тонкошарової хроматографії (ТІ С), яка зазвичай проводиться на пластинах для ТІ С з попередньо нанесеним покриттям, або методом рідинної хроматографії/мас-спектрометрії (І С/М5).
Зазвичай використовувана для аналітичної І С-М5 складалася із платформи УМ/аїег5 2О7М з іонізацією електророзпиленням та детектуванням позитивно заряджених іонів та НРІ С-системи
Адііепі 1100 з автосемплером. Колонка зазвичай являла собою УМаїег5 Хіегпа М5 С18, 3.0х50 мм, 5 мкм, або Умаїег5 Асдийу ОРІ С? ВЕН С18 1.0х50 мм, 1,7 мкм. Швидкість потоку становила 1 мл/хв., і об'єм, що вводиться, становив 10 мкл. УФ-виявлення проводили в діапазоні 210-400 нм. Рухома фаза складалася з розчинника А (вода з 0,0595 ТЕА) та розчинника В (МесмМ з 0,05905
ТЕА) з використанням градієнта: 10095 розчинника А протягом 0,7 хв., зміна до 10095 розчинника В протягом 3,75 хв., утримування протягом 1,1 хв., а потім повернення до 10095 розчинника А протягом 0,2 хв.
Процедури препаративного НРІ С-очищення зазвичай проводили з використанням системи спрямованої мас-спектрометрії або системи без спрямованості за масою. Зазвичай їх
Зо проводили на хроматографічній робочій станції УМаїег5, оснащеної І С-М5-системою, що складається з: одноквадрупольної М5-системи УмМаїег5 29" з іонізацією електророзпиленням, градієнтного насоса Муаїег5 2525, інжектора/колектора УмМаїег5 2767, діодноматричного детектора УМаїег5 996; умови проведення М5: 150-750 а.е.м, електророзпилення позитивно заряджених іонів, Мб-керований збір даних, колонка УмМаїєет5 ЗИМРІБЕ? 0-18 5 мкм, 30 мм (внутр. діам.)х100 мм. Рухливі фази складалися із сумішей ацетонітрилу (10-1009б5) у воді з 0,190
ТЕА. Швидкості потоку підтримували при 50 мл/хв., об'єм, що вводиться, становив 1800 мкл, і діапазон УФ-детектування становив 210-400 нм. Альтернативно використовувана препаративна
НРІ С-система являла собою робочу станцією біїзоп, що складається з: інжектора/колектора
Сіївоп 1Х-281, детектора сіївоп ЮМЛ/5-155, насосів СіЇїзоп 333 і 334, або колонки Рпепотепех
Сетіпі-МХ 0-18 5 мкм, 50 мм (внутр. діам.)х250 мм, або колонки Умаїег5 ХВгідде"м С-18 5 мкм
ОВО "м, 30 мм (внутр. Діам.)х250 мм. Рухливі фази складалися із сумішей ацетонітрилу (0-7595) у воді з 5 ммоль (МНа)НСОз. Швидкості потоку підтримували при 50 мл/хв. для колонки УмМаїеге
Хбгідде"м та 90 мл/хв. для колонки Рпепотепех Сетіпі. Діапазон об'ємів, що вводяться, становив 1000-8000 мкл, і діапазон УФ-детектування становив 210-400 нм. Градієнти рухомої фази ооптимізували для конкретних сполук. Взаємодії здійснювали з використанням мікрохвильового випромінювання та зазвичай проводили з використанням реактора Етгу
Орійтілег виробництва Регзопа! СПпептізігу або реактора Іпйіаг виробництва Віоїаде.
Концентрування розчинів проводили на роторному випарнику за умов зниженого тиску. Флеш- хроматографію зазвичай проводили з використанням або апарату для флеш-хроматографії
Віотаде? (Оуах Согр.), або апарату ІЗСО Сотрігіазп? Б, або на системі ІЗСО СотрівІазпе
Сотрапіоп Хі. на силікагелі (32-63 мкм, розмір пор 60 А) у попередньо заповнених картриджах зазначеного розміру. Якщо не зазначено інше, то спектри "Н-ЯМР реєстрували на 500 МГц спектрометрах у розчинах СОСІз. Хімічні зрушення наводили у мільйонних частках (м.д.).
Тетраметилсилан (ТМ5) використовували як внутрішній стандарт у розчинах СОСі», і залишковий пік СНЗОН або ТМ5 використовували як внутрішній стандарт у розчинах СОзОЮ.
Константи зв'язування (У) наводили у Герцах (Гц). Хіральну аналітичну хроматографію найчастіше проводили на одній із колонок СНІБАГ РАК? АБ, СНІВАЇ РАК? АЮ, СНІВАЇ СЕЇІ 92 00,
СНІВАЇ СЕЇГ 92 ІА або СНІВАЇГ СЕ 2 0) (250х4,6 мм) (Оаїсе! Спетісаї! Іпдивігіеє5, Ца.) із зазначеним процентним вмістом або етанолу в гексані (95 ЕНех), або ізопропанолу в гептані (95 ІРА/Нер), як ізократичних систем розчинників. Хіральну препаративну хроматографію проводили на одній із колонок СНІВАГ РАК? А5, СНІВАГ РАК? дО, СНІВАГ СЕІ 2 00, СНІВАЇ! СЕЇ 2 ІА, СНІВА! СЕ! 9 0) (20х250 мм) (Оаїсе! Спетіса! Іпаивігіе5, (4.3 з необхідними ізократичними системами проведення хіральної аналітичної хроматографії або надкритичної рідинної хроматографії (ЕС).
Слід розуміти, що хіральний центр у сполуці може існувати в «5» або «К» стереоконфігурації, або у вигляді суміші обох. У молекулі, кожен зв'язок, зображений у вигляді прямої лінії від хірального центру, включає обидва (К) та (5) стереоізомери, а також їх суміші.
Приклад А 4-(4,4-діетил-2-іміно-6-оксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-М-((5)-2,2-диметилхроман-4- ілухроман-б-карбоксамід
Все пек шо вм' сСмн ою й "в ев | 7 | і дек ' | Рог, плн ет тм, вдабои о їх 7 « о веносо. й | | чавн, І | Кон
Бош Кен. ВО НО, 48 год. як МОНО, і год. т рек, по т З А . ТНЕ. ДО, З год. 3 рев У тю ди
В в' ста що ї її 1-2 ї-А ІВ
Має Бо ов мес 2 но сни Ес о ИН ИН ИН тмаок явбота7 ту ха лан Ко й би Од Мей ЛЯНЕ яті зд, КЕ я и и
М З А дн -к і ший, у ої ш ас сн
КИ це і-БА : 3-88 ї-х 1-84
І" Ме оте МА а і З | вв чв7отв7
То | і и і і | й і 7 Бо о о че тЕА я, ух Ко щи ї-ї є т я 1 й КТ а ж пентнннннннннннннн ї : 70020200 5 і . ї іх ку ОК ит. с сид. У ний
ЕКО НОВЕ кто З год що чн " дп Зав мли ор ля по, вва о-і й 1 Т : р ай Ви
Зо З Помепяд 15 7 а т
Стадія А: метил-4-оксохроман-б-карбоксилат 1-2
До розчину б6-бромхроман-4-ону 1-1 (35 г, 154 ммоль) МеонН (120 мл) при 25 "С додавали
Ра(аррісСі» (11,28 г, 15,41 ммоль) та триетиламін (64 5 мл, 462 ммоль). Розчин перемішували при 80 "С протягом 48 год. в атмосфері СО (50 фунт/кв.дюйм). Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, потім концентрували за умов зниженого тиску з отриманням залишку.
Залишок очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі (ІЗСОЄ: флеш-колонка Адеїа? із силікагелем С5 (120 г), елюент - градієнт 1095 етилацетат/петролейний ефір при 55 мл/хв.) з отриманням метил-4-оксохроман-6- карбоксилату 1-2.
М5 (ЕБІ) т/2: 248,1 (М--41--НУ) "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОр) б 8,49 (д,7-2,0 Гц, 1 Н), 8,12 (дд, У - 8,8,2,0 Гц, 1 Н), 7,08 (д, у) - 8,68 Гц, 1 Н), 4,60 - 4,65 (м, 2 Н), 3,89 (с, 3 Н), 2,85(т,9 -64 Гц, 2 Н).
Стадія В: Метил-4-гідроксихроман-б-карбоксилат 1-3А та 1-38.
До розчину метил-4-оксохроман-6-карбоксилату 1-2 (15 г, 72,7 ммоль) МеонН (100 мл) при 0 "С порціями додавали боргідрид натрію (3,03 г, 80 ммоль). Потім суміш перемішували при 0 С протягом 1 год. Потім суміш гасили додаванням насиченого МНАСІ (50 мл), потім концентрували за умов зниженого тиску з отриманням залишку, додавали воду (100 мл), екстрагували ЕЮАсС (50 мл х 2). Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над
Маг5О»., фільтрували та концентрували за умов зниженого тиску, очищали методом флеш- хроматографії на силікагелі (І5СО?: сфлеш-колонка Адеїа? із силікагелем С5 (40 г), елюент-градієнт 02296 етилацетат/петролейний ефір при 50 мл/хв.) з отриманням метил-4- гідроксихроман-б-карбоксилату 1-3А та 1-38.
М5 (ЕБІ) т/2: 209,0 (МАН). "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,03 (д, У - 2,0 Гц, 1Н), 7,86 (дд, У - 2,0, 8,68 Гц, 1Н), 6,85 (д, У - 8,68 Гц, 1Н), 4,82 (с, 1Н), 4,41 - 4,24 (м, 2Н), 3,87 (с, ЗН), 2,20 - 2,05 (м, ЗН)
Стадія С: (Е)-метил-4-(2-(трет-бутоксикарбоніл)іміно)-4,4-діетил-6-оксотетрагідропіримідин- 1(2Н)-ілухроман-б-карбоксилат 1-5А та 1-58.
До розчину (72)-трет-бутил-(4,4-діетил-б-оксотетрагідропіримідин-2(1Н)-іліден)укарбамату 1-4 (12,94 г, 48,0 ммоль), метил-4-гідроксихроман- б-карбоксилату 1-3А та 1-3В (10 г, 48,0 ммоль) та трифенілфосфіну (25,2 г, 96 ммоль) в ТНЕ (50 мл) при 0 "С в атмосфері М2 по краплях додавали
Зо рІАО (18,86 мл, 96 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 2 год. Реакційну суміш гасили додаванням води (60 мл) та екстрагували етилацетатом (50 мл х2). Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма»5О»:, фільтрували та концентрували за умов зниженого тиску з отриманням залишку, який очищали методом флеш- хроматографії на силікагелі (ІЗСОЄ; флеш-колонка Адеїа? із силікагелем С5 (40 г), елюент - градієнт 0-25956 етилацетат/лплетролейний ефір при 50 мл/хв.) з отриманням (Е)-метил-4-(2- (трет--бутоксикарбоніл)іміно)-4,4-діетил-6-оксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-ілухроман-6б- карбоксилату 1-5А та 1-58.
М5 (ЕБІ) т/2: 460,2 (М.-АНУ). "Н-ЯМР (500 МГц, хлороформ-с) 6 7,75 (дд, У - 2,0, 8,5 Гц, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 6,82 (д, у - 8,5
Гц, 1Н), 6,37 (дд, у - 7,0, 10,1 Гу, 1Н), 4,43 (м, 1Н), 4,22 (м, 1Н), 3,85 - 3,78 (м, ЗН), 2,84 - 2,70 (м, 1Н), 2,62 - 2,44 (м, 2Н), 2,11 - 2,03 (м, 1Н), 1,79 - 1,59 (м, 5Н), 1,50 (с, 9Н), 1,02 - 0,89 (м, 6Н)
Стадія 0: / метил-4-(2-(трет-бутоксикарбоніл)іміно)-4,4-діетил-б6-оксотетрагідропіримідин- 1(2Н)-ілухроман-б-карбоксилат 1-5БА
Метил-4-(2-(трет-бутоксикарбоніл)іміно)-4,4-діетил-б6-оксотетрагідропіримідин-1 (2Н)- іл)ухроман-б-карбоксилат 1-5А (6,5 г, 14,14 ммоль) очищали методом ЗЕС (Апарат ЗЕС 5;
Спосіб: колонка ОАІСЕЇ СНІКАГСЕЇ 00 (250 мм х 50 мм, 10 мкм); умови: 0,195 водн. МНз
Меон, старт В 4095, фініш В 4095, швидкість потоку (мл/хв.) 200, введення 150) з отриманням метил-4-(2-(трет-бутоксикарбоніл)іміно)-4,4-діетил-6-оксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-ілухроман- б-карбоксилату 1-5А (КІ - 6460 хв.).
М5 (ЕБІ) т/2: 460,2 (МАН). 1-БА: "Н-ЯМР (500 МГц, хлороформ-а) б 10,10 (с, 1Н), 7,75 (дд, У - 2,0, 8,5 Гц, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 6,83 (д, У - 8,5 Гц, 1Н), 6,45 - 6,91 (м, 1Н), 4,51 - 4,39 (м, 1Н), 4,25 - 4,20 (м, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 2,82 - 2,70 (м, 1Н), 2,61 - 2,48 (м, 2Н), 2,11 - 2,03 (м, 1Н), 1,79 - 1,61 (м, 4Н), 1,51 (с, 9Н), 1,03 - 0,90 (м, 6Н)
Стадія Е: 4-(2-(трет-бутоксикарбоніл)іміно)-4,4-діетил-6-оксотетрагідропіримідин-1 (2Н)- ілухроман-6б-карбонова кислота 1-6А
До розчину метил-4-(2-(трет-бутоксикарбоніл)іміно)-4,4-діетил-б-оксотетрагідропіримідин- 1(2Н)-ілухроман-б-карбоксилату 1-5А (2,2 г, 4,79 ммоль) у ТНЕ (35 мл) додавали триметилсиланолат калію (1,842 г, 14,36 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 22 С бо протягом 1 год. Розчин 4-(2-(трет-бутоксикарбоніл)іміно)-4,4-діетил-б6-оксотетрагідропіримідин-
1(2Н)-ілухроман-б-карбонової кислоти 1-6А використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткових маніпуляцій та очищення.
М5 (ЕБІ) т/2: 446,1 (МАН)
Стадія Е: трет-бутил-(1-(6-((5)-2,2-диметилхроман-4-ілукарбамоїл)хроман-4-іл)-4,4-діетил-б- оксотетрагідропіримідин-2(1Н)-іліден)укарбамат 1-8А
До розчину 4-(2-(трет-бутоксикарбоніл)іміно)-4,4-діетил-б-оксотетрагідропіримідин-1(2Н)- іл)ухроман-б-карбонової кислоти 1-6А (2,0 г, 4, 49 ммоль), ЕОС (1,721 г, 8,98 ммоль), 1Н- бензо|4|11,2,3|гриазол-1-олу 7 (1,213 г, 8,98 ммоль) та (5)-2,2-диметилхроман-4-аміну (1,591 г, 8,98 ммоль) у ТНЕ (35 мл) додавали ОІБА (3,14 мл, 17,96 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 22 "С протягом 5 год. Суміш гасили додаванням води (10 мл) та екстрагували Е(Ас (30 мл х 3). Органічні шари промивали сольовим розчином (30 мл), сушили над Маг5О:, фільтрували та концентрували за умов вакууму з отриманням неочищеного продукту, який очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі (ІЗСОЄ: флеш-колонка
Адеїа? із силікагелем С5 (40 г), елюент - градієнт 0-2695 АсОБМпетролейний ефір при 50 мл/хв.) з отриманням трет-бутил-(1-(6-((5)-2,2-диметилхроман-4-іл)укарбамоїл)хроман-4 -іл)-4,4- діетил-б-оксотетрагідропіримідин-2(1Н)-іліден)укарбамату 1-8А.
М5 (ЕБІ) т/2: 605,4 (МАН) "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 10,10 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,39 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 7,25 - 7,22 (м, 1Н), 7,16 (т, У - 7,6 Гц, 1Н), 6,92 - 6,75 (м, ЗН), 6,48 - 6,34 (м, 1Н), 6,07 (д, У - 8,68 Гц, 1Н), 5,53 - 5,39 (м, 1Н), 4,44 (д, 7 -11,2 Гц, 1Н),4,20(т,9 11,2 Гц, 1Н), 2,83 - 2,67 (м, 1Н), 2,58 - 2,46 (м, 2Н), 2,27 (м, 1Н), 2,07 (м, 1Н), 1,84 - 1,56 (м, 7Н), 1,50 (с, 9Н), 1,43 (с, ЗН), 1,35 (с, ЗН), 0,92 (м, 6Н)
Стадія с: 4-(4,4-діетил-2-іміно-6-оксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-М-((5)-2,2- диметилхроман-4-іл)ухроман-б-карбоксамід (Приклад ТА)
Розчин / трет-бутил-(1-(6-((5)-2,2-диметилхроман-4-іл)укарбамоїл)хроман-4-іл)-4,4-діетил-б- оксотетрагідропіримідин-2(1Н)-іліден)укарбамату 1-8А (2,4 г, 3,97 ммоль) ОСМ (15 мл) та ТРА (3 мл) перемішували при 20 "С протягом 2 год. Суміш концентрували за умов вакууму з отриманням неочищеного продукту, який очищали методом препаративної НРІ/С (0,195 ТЕА) (Апарат ЕС; Спосіб: колонка Умаїег5 ХЗЕЇ ЕСТ С18 150 х 30 мм х 5 мкм; Умови: вода (0,195 ЕА)-
Зо АСМ старт В 22 фініш В 55, час градієнта (хв.) 11, час утримування 100905 В (хв.) 2, швидкість потоку (мл/хв.) 25, введення 10) з отриманням 4-(4,4-діетил-2-іміно-6-оксотетрагідропіримідин- 1(2Н)-іл)-М-(5)-2,2-диметилхроман-4-ілухроман-6-карбоксаміду (Приклад 1А).
М5 (ЕБІ) т/2: 505,3 (МАН) "Н-ЯМР (400 МГЦ, метанол-а») б 8,54 (д, 7 - 8,8 Гц, 1Н), 7,70 (д, 9 -8,0 Гц, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,18 - 7,08 (м, 2Н), 6,90 (д,7 - 8,4 Гц, 1Н), 6,683(т,9 - 7,2 Гц, 1Н), 6,74 (д, у - 8,0 Гц, 1Н), 5,54 - 5,38 (м, 1Н), 4,57 - 4,44 (м, 1Н), 4,22 (т,9У - 10,68 Гц, 1Н), 2,93 - 2,67 (м, ЗН), 2,27 -217 (м, 1Н), 212-210 (м, 1Н), 2,10 - 2,00 (м, 1Н), 1,83 - 1,63 (м, 4Н), 1,44 (с, ЗН), 1,34 (с, ЗН), 0,98 - 0,93 (м, бН)
Приклад 2А 4-(4,4-діетил-2-іміно-6-оксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-М-((35,48)-3-гідрокси-2,2- диметилхроман-4-ілухроман-б-карбоксамід н щ не вн роя о ба я о ШИ І. вав г а
Х - ей ож Пждчвков і дійки 7 с 7 їУ т т
Ей шк ета 4 к як нн вер р -щ щей не Ж тк а З ж Й го СК ду Є тех, ї і Не кл. лад. й г ! вд туя "хх
З-к сей М - хх з й вк ди ие
Нодюкови Аякс І. шк пня с 7 їх т ї Ж
Пе ех тм - -к, й щей
Грали ва, 7 м т
Стадія А: (5)-метил-4-гідроксихроман-б6-карбоксилат 2-2А
Розчин мурашиної кислоти (30 г, 652 ммоль) та триетиламіну (120 г, 1186 ммоль) ОМЕ (320 мл) перемішували протягом 15 хв., потім додавали метил-4-оксохроман-6б-карбоксилат 2-1 (40 г, 194) ммоль) та (5,5)-М-(пара-толуолсульфоніл)-1,2-дифеніл-етандіамін(хлор)(пара- цимол)рутеній (ІІ) (1,234 г, 1,940 ммоль), та перемішували суміш протягом 10 год. при 25 70.
Суміш розбавляли водою (300 мл та екстрагували ЕОАс (250 мл х3). Органічні шари промивали сольовим розчином (300 мл), сушили над безводним Маг5О4, фільтрували та концентрували. Залишок очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі (ІЗСОЄ: флеш- колонка АдеїафФ із силікагелем С5 (150 г), елюент - градієнт 0-3095 етилацетат/петролейний ефір при 65 мл/хв.) з отриманням (5)-метил-4-гідроксихроман-б-карбоксилату 2-2А.
М5 (ЕБІ) т/2: 209,0 (МАН) "Н-ЯМР (500 МГц, хлороформ-а) б 8,02 (с, 1Н), 7,84 (д, У - 8,50 Гц, 1Н), 6,83 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 4,81 (кв, У - 4,0 Гц, 1Н), 4,26-4,39 (м, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 2,59 (д, у - 4,0 Гц, 1Н), 2,02-2,15 (м, 2Н).
Стадія В: метил-4-(2-(трет-бутоксикарбоніл)іміно)-4,4-діетил-б6-оксотетрагідропіримідин- 1(2Н)-ілухроман-б-карбоксилат 2-4А
До розчину (72)-трет-бутил-(4,4-діетил-б-оксотетрагідропіримідин-2(1Н)-іліден)укарбамату 2-3 (40 г, 149 ммоль), метил-4-гідроксихроман- б-карбоксилату 2-2А (30 г, 144 ммоль) та трифенілфосфіну (48 г, 183 ммоль) в ТНЕ (500 мл) при 0 "С в атмосфері М2 по краплях додавали (Е)-диізопропілдіазен-і,2-дикарбоксилат (34,0 мл, 173 ммоль). Потім суміш перемішували при 25"7С протягом З год. Суміш концентрували за умов вакууму, потім очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі (ІЗСОЄ: флеш-колонка Адеїа? із силікагелем С5 (150 г), елюент - градієнт 0-5956 АСОБМОСМ при 65 мл/хв.) з отриманням метил-4-(2-(трет- бутоксикарбоніл)іміно)-4,4-діетил-б6-оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-ілухроман-б-карбоксилату 2-
АА.
М5 (ЕБІ) т/2: 460,2 (М.-АНУ). "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,48-10,83 (м, 1Н), 7,78 (д, У - 8,8 Гц, 1Н), 7,60 (с, 1Н),
Зо 6,85 (д, У - 8,8 Гц, 1Н), 5,93-6,04 (м, 1Н), 4,43 (д, У 11,2 Гц, 1Н), 4,18 (т,9 11,2 Гц, 1Н), 3,82 (с,
ЗН), 2,72-2,77 (м, 1Н), 2,51-2,56 (м, 2Н), 2,04-2,08 (м, 1Н), 1,60-1,70 (м, 4Н), 1,49 (с, 9Н), 0,90-0,99 (м, 6Н).
Стадія С: (К)-4-(2-(трет-бутоксикарбоніл)іміно)-4,4-діетил-б6-оксотетрагідропіримідин-1 (2Н)- ілухроман-6б-карбонова кислота 2-5А
До розчину (К)-метил-4-(2-(трет-бутоксикарбоніл)іміно)-4,4-діетил-б- оксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-ілухроман-б-карбоксилату 2-4А (9,0 г, 19,59 ммоль) у ТНЕ (300 мл) додавали триметилсиланолат калію (7,54 г, 58,8 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 22 "С протягом 2,5 год. Розчин (К)-4-(2-(трет-бутоксикарбоніл)іміно)-4,4-діетил-б- оксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-ілухроман-б-карбонової кислоти 2-5А використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткових маніпуляцій та очищення.
М5 (ЕБІ) т/2: 446,0 (МАН)
Стадія р: трет-бутил-(4,4-діетил-1-((8)-6-((35,4Н8)-3-гідрокси-2,2-диметилхроман-4- ілукарбамоїл)хроман-4-іл)-6-оксотетрагидропіримідин-2(1Н)-іліден)укарбамат 2-7А
До о орозчину /(К)-4-(2-(трет-бутоксикарбоніл)іміно)-4,4-діетил-б-оксотетрагідропіримідин- 1(2Н)-ілухроман-б-карбонової кислоти 2-5А (8,73 г, 19,60 ммоль), ЕОС (9,39 г, 49,0 ммоль), 1Н- бензо|д|11,2,3|гриазол-1-олу 7 (5,30 г, 39,2 ммоль) та (35,4К)-4-аміно-2,2-диметилхроман-3-олу 2-6 (4,54 г, 23,51 ммоль) у ТНЕ (300 мл) додавали ОІЕА (13,69 мл, 78 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 22 "С протягом 16 год. Суміш гасили додаванням води (80 мл) та екстрагували ЕОАс (80 мл х 3). Органічні шари промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над Маг250О54, фільтрували та концентрували за умов вакууму з отриманням неочищеного продукту у вигляді безбарвної олії, яку очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі (ІБСО?: флеш-колонка АдеїаФ із силікагелем ССЗ (150 г), елюент - градієнт 0-3095 етилацетат/петролейний ефір при 65 мл/хв.) з отриманням трет-бутил-(4,4-(4,4-діетил-1-((Н)-6- ((35,48)-3-гідрокси-2,2-диметилхроман-4-іл)укарбамоїл)хроман-4-іл)-6-оксотетрагідропіримідин- 2(1Н)-іліден)укарбамату 2-7А.
М5 (ЕБІ) т/2: 621,3 (МАН) "Н-ЯМР (500 МГц, хлороформ-а) б 10,12 (пошир., 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,36-7,43 (м, 1Н), 7,25- 7,27 (м, 1Н), 7,18-7,23 (м, 1Н), 6,94 (дт, У - 1,0, 7,5 Гц, 1Н), 6,80-6,87 (м, 2Н), 6,34-6,43 (м, 2Н), 5,11-5,12 (м, 1Н), 4,84 (с, 1Н), 4,39-4,49 (м, 1Н), 4,23 (дт, у) - 2,0, 11,5 Гу, 1Н), 3,73 (д,У - 8,0 Гу,
Зо 1Н), 2,68-2,83 (м, 1Н), 2,45-2,56 (м, 2Н), 2,05-2,09 (м, 1Н), 1,60-1,74 (м, 4Н), 1,49-1,50 (м, 12Н), 1,28 (с, ЗН), 0,90-0,98 (м, 6Н).
Стадія Е: 4-(4,4-діетил-2-іміно-6-оксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-М-((35,48)-3-гідрокси-2,2- диметилхроман-4-іл)ухроман-б-карбоксамід (Приклад 2А)
Розчин трет-бутил-(4,4-діетил-1-(6-((35,48)-3-гідрокси-2, 2-диметилхроман-4- ілукарбамоїл)хроман-4-іл)-6-оксотетрагідропіримідин-2(1Н)-іліден)укарбамату 2-7А (14 г, 22,55 ммоль) у 4М НСЇ у діоксані (200 мл) перемішували при 25 "С протягом 10 год. Суміш концентрували за умов вакууму. Неочищену речовину очищали методом препаративної НРІ С (АС55ЗН-Ргері -К2; Спосіб: колонка УМС-Ттіай Ргер С18 250 х 50 мм х 10 мкм; Умови: вода (0,195 ТЕА)-АСМ, старт В 20 фініш В 50, час градієнта (хв.) 25, час утримування 10095 В (хв.) 3, швидкість потоку (мл/хв.) 120) з отриманням 4-(4,4-діетил-2-іміно-6-оксотетрагідропіримідин- 1(2Н)-іл)-Мм-(35,48)-3-гідрокси-2,2-диметилхроман-4-ілухроман-6б-карбоксаміду (Приклад 2А).
М5 (ЕБІ) т/2 521,3 (МАН) "Н-ЯМР (400 МГЦ, метанол-а») б 8,56 (д, У - 8,8 Гц, 1Н), 7,72 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,06-7,14 (м, 2Н), 6,89 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 6,80-6,85 (м, 1Н), 6,74 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 5,30-5,88 (м, 1Н),5,22(т,9 -8,68 Гц, 1Н), 4,49 (тд, У - 3,6, 11,6 Гц, 1Н), 4,21 (т,9У -10,8 Гц, 1Н), 3,75 (д, у) - 9,6
Гу, 1), 2,65-2,87 (м, ЗН), 2,16-2,24 (м, 1Н), 1,62-1,81 (м, 4Н), 1,46 (с, ЗН), 1,24 (с, ЗН), 0,91-0,98 (м, 6Н).
Сполуки, представлені в Таблицях 1-4, отримували способом, аналогічним описаному на
Схемі 1 та в описаній у даному документі експериментальної частини. Ізомери розділяли методом препаративної НРІ С та/або препаративної хіральної ЗЕС.
Таблиця 1 пеня. |етке сне мно-то нм о (п)-М-(5)-хроман-4-іл)-4-(4,4-діетил-2-
ЗА 477,5 іміно-б-оксотетрагідропіримідин-1(2Н)- он ілухроман-6-карбоксамид о -
Мно-то нм (8)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-М-
А гі» 445,2 ((5)-1-фенилетил)хроман-б- ом карбоксамід
Н
Мно-7о ню го (8)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- о оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-М-
ЗА он 577,3 ((18,28)-2-гідрокси-2,З-дигідро-1Н- т інден-1-ілухроман-б-карбоксамід пог мно-То нм (Н)-4-(4,4-дієтил-2-іміно-6-
БА о 5452 оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-М- о МН ' (28,45)-2-(трифторметил)хроман-4- т іл)ухроман-б-карбоксамід мно нм Як (Н)-4-(4,4-дієтил-2-іміно-6- о 545 о оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-М- о Мн ' (25,48)-2-(трифторметил)хроман-4-
І іл)ухроман-6б-карбоксамід
ЕС ТО мно-То не . . . (Н)-4-(4,4-дієтил-2-іміно-6- 7А о 5232 оксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-М- о МН ' ((5)-6-фтор-2,2-диметилхроман-4-
В Е іл)ухроман-6б-карбоксамід на мно-о не (Н)-4-(4,4-дієтил-2-іміно-6- 7В о 524 оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-М-
ОМ " (2)-6-фтор-2,2-диметилхроман-4- сс іл)ухроман-6б-карбоксамід о
Мно-о нем гр (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- о оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-М-
ВА ом 493,3 (З-гідроксихроман-4-ілухроман-6- но. А карбоксамід о мно-7о нм (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- вв о 493 З оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-М- са " (З-гідроксихроман-4-ілухроман-6- но. А карбоксамід о
Ж ни М (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- вс о 4931 оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-М-
ОМ " (З-гідроксихроман-4-ілухроман-6- карбоксамід о мно-о нен . с. (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- гр» 493 З оксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-М- он " (З-гідроксихроман-4-ілухроман-6- "со карбоксамід о
МН АХ нкк А (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- од гр» 505,3 етил-М-(18,28)-2-гідрокси-2, 3- дигідро-1Н-інден-1-іл)ухроман-6- он карбоксамід "оо
МН Х, р А (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6-
Нм оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- гот» 5ОБ,З етил-М-(18,28)-2-гідрокси-2, З- дигідро-1Н-інден-1-іл)ухроман-6- о МН карбоксамід мно-То нм ул (п)-М-((5)-2,2-диметилхроман-4-іл)-4- 2 о ((5)-2-іміно-4-ізопропіл-4-метил-б- 1оА о7 МН 505,3 оксотетрагідропіримідин-1(2Н)- т іл)ухроман-6б-карбоксамід жа
Ж
НМ м (АВ)-М-(З-гідрокси-2,2- ут диметилхроман-4-іл)-4-((5)-2-іміно-4-
ТА т 521,4 ізопропіл-4-метил-6- о тн оксотетрагідропіримідин-1(2Н)- ого іл)ухроман-б-карбоксамід о
Ж
Нм м (АВ)-М-(З-гідрокси-2,2- ут диметилхроман-4-іл)-4-((5)-2-іміно-4- 118 т 521,3 ізопропіл-4-метил-6- о МН оксотетрагідропіримідин-1(2Н)- аа іл)ухроман-6б-карбоксамід о
Ж
НИ М
-А (8)-м-((5)-2,2-диметилхроман-4-іл)-4- о -іміно-4 4- -6- 12дА 4773 (2-іміно 44 диметил-б о2 МН оксотетрагідропіримідин-1(2Н)- т іл)ухроман-6б-карбоксамід
Ж
МН Ж о - (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- 1ЗА о 549,3 етил-М-(З-гідрокси-2,2- диметилхроман-4-іл)ухроман-б- о Мн карбоксамід о
МН А,
Ж (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6-
Нм оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- 138 гот 549,3 етил-М-(З-гідрокси-2,2-
ОН диметилхроман-4-іл)ухроман-б- зго карбоксамід о мно-7о не док (8)-М-((5)-6-бром-2,2-диметилхроман- о 4-іл)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- 11А ОМ 583,1, 585,2 оксотетрагідропіримідин-1(2Н)- т Ве іл)ухроман-6б-карбоксамід на мно-то не : го (8)-М-(35,48)-6-бром-3-гідрокси-2,2- о диметилхроман-4-іл)-4-(4,4-діетил-2- 15А о Мн 599,2,601,3 іміно-б-оксотетрагідропіримідин-1(2Н)- ної А Вг іл)ухроман-6б-карбоксамід
З о
МН А, вим - (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- 16А 549 З оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-М- о ' ((5)-2,2-диметилхроман-4-іл)-2- (метоксиметил)хроман-6-карбоксамід о МН хв о
МН АХ, що А (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- 168 549 З оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-М- о ' ((5)-2,2-диметилхроман-4-іл)-2- (метоксиметил)хроман-б-карбоксамід о мн
Х р т 0 (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6-
НМ М оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-М- 17А 521,3 (1 28)-2-гідрокси-2,3-дигідро-1 Н- о інден-1-іл)-2-с«метоксиметил)хроман-6- о мн карбоксамід то
Хо рі то (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6-
НМ М оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-М- 18А о 565,3 ((35,48)-3-гідрокси-2,2- диметилхроман-4-іл)-2- о Мн (метоксиметил)хроман-б-карбоксамід но
ЗО мно нм : до (2)-М-(35,48)-6-хлор-3-гідрокси-2,2- о диметилхроман-4-іл)-4-(4,4-діетил-2- 19А ої мн 555,2, 557,3 іміно-6-оксотетрагідропіримідин-1(2Н)- нос А сі іл)ухроман-6б-карбоксамід
ЗО
МмноО-то не : г (8)-М-(35,48)-6-циано-3-гідрокси-2,2- о диметилхроман-4-іл)-4-(4,4-діетил-2- год о МН 546,3 іміно-6-оксотетрагідропіримідин-1(2Н)- но А см іл)ухроман-6б-карбоксамід ав) не фі дл (В)-М-((8)-6-циано-2,2- о диметилхроман-4-іл)-4-(4,4-діетил-2-
А о Мн 530,3 іміно-6-оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-
А см іл)ухроман-6б-карбоксамід
УА о
ХЛ (8)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6-
Не м оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-М- 22А гін 547,4 ((5)-2,2-диметилхроман-4- ил)спіроїхроман-2,3'-оксетан|-6- о Мн карбоксамід ща о
МН хх,
ХА 2 (8)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6-
Нм м оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-М- 2ЗА о 519,2 (1 28)-2-гідрокси-2,3-дигідро-1 Н- інден-1-іл)успіроЇхроман-2,3'-оксетан|- о Мн 6б-карбоксамид оо о
МН мо
ДЛ 2 (8)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6-
НМ м оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-М- г4А гер 563,3 ((35,48)-3-гідрокси-2,2- диметилхроман-4-іл)спіроЇхроман- о МН 2,9'-оксетані|-б6-карбоксамід во
Ж
НМ м (8)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- о оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-М- 25А 539,3 ((35,48)-6-фтор-3-гідрокси-2,2- о Мн диметилхроман-4-іл)ухроман-б- но А Е карбоксамід
Зо
Ж нм см (8)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- о оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-М- 258 539,3 ((38,45)-6-фтор-3-гідрокси-2,2- он диметилхроман-4-іл)ухроман-6-
СС карбоксамід о мно-о нм чк " а . с, г (А)-8-хлор-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- о оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-М- 2бА о Мн 539,3, 541,3 ((5)-2,2-диметилхроман-4-ілухроман-
Я б-карбоксамід яв мно-7о нм с го (8)-8-хлор-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- о оксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-М- 26в о МН 539,2, ЗАЗ (2)-2,2-диметилхроман-4-іл)ухроман- со б-карбоксамід о
Ммно-7о нем що Ї що го (8)-8-циано-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- о оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-М- 2ТА о Мн 530,3 ((5)-2,2-диметилхроман-4-іл)ухроман- т б-карбоксамід но
ДЯ
Х см
НМ м (Н)-8-циано-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- о оксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-М- 28А 546,3 ((35,4Н8)-3-гідрокси-2,2- он диметилхроман-4-іл)ухроман-6- о карбоксамід о
Ж
А сі
НМ м (Н)-8-хлор-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- о оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-М- 29А 555,3, 557,3 ((35,4Н8)-3-гідрокси-2,2- он диметилхроман-4-іл)ухроман-б- о карбоксамід о мно
А сі . с.
НМ м (8)-8-хлор-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- о оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-М- 298 555,3, 557,3 (З3А,45)-3-гідрокси-2,2- он диметилхроман-4-іл)ухроман-б-
Со карбоксамід о мно-То пово МА і (Н)-4-(4,4-дієтил-2-іміно-6- геі-то Мая оксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-М-
ЗОА 522,3 ((35,48)-3-гідрокси-2,2- о Мн диметилхроман-4-іл)-3,4-дигідро-2ІН-
З піраноЇ3,2-б|Іпіридин-6-карбоксамід о мно-То во але і (Н)-4-(4,4-дієтил-2-іміно-6- го» М оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-М-
ЗА 506,3 (2)-2,2-диметилхроман-4-іл)-3,4- о мн дигідро-2Н-піраноїЇ3,2-5|Іпіридин-6б- «в карбоксамід о мно «КА А, п
Ї (Н)-4-(4,4-дієтил-2-іміно-6- гр Ме оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-М-
З1в 506,3 ((5)-2,2-диметилхроман-4-іл)-3,4- о МН дигідро-2Н-піраної3,2-Б|Іпіридин-6- «в карбоксамід о мМно-то
Ху с.
НМ м (48)-4-(4,4-дієтил-2-іміно-6- гр» оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-М-
З2А 561,3 ((48)-3-гідрокси-2- о мн (трифторметил)хроман-4-іл)ухроман-6- ва карбоксамід
ЕзЗСТ СО мно-то ния . с. (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- ге-то оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-М- зав 561,3 ((48)-3-гідрокси-2- о Мн (трифторметил)хроман-4-іл)ухроман-6- ва карбоксамід
ЕзЗСТ СО
МН йо нен (п)-М-(5)-хроман-4-іл)-4-(4,4-діетил-2-
ЗЗА о 505,3 іміно-б-оксотетрагідропіримідин-1(2Н)- о7сМн іл)-2,2-диметилхроман-б-карбоксамід ве
Мн оо вк - (8)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-М-
ЗАА о 549,3 ((35,48)-3-гідрокси-2,2- 07 Мн диметилхроман-4-іл)-2,2- но А диметилхроман-б-карбоксамід
З
МН йо нм - (8)-4-(4,4-дієтил-2-іміно-6- оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-М-
ЗА о 505,3 (1 28)-2-гідрокси-2,3-дигідро-1 Н- о МН інден-1-іл)-2,2-диметилхроман-6б- т карбоксамід
Д г
НМ м (8)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- о оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-М-
ЗбА го 521,3 ((ЗВ,48)-3-гідроксихроман-4-іл)-2,2- о мн диметилхроман-б-карбоксамід о
Х с
НМ м (8)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- о оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-М-
З6в гр 521,6 ((35,48)-З-тідроксихроман-4-іл)-2,2- о Мн диметилхроман-б-карбоксамід о чно
Хо | м
НМ м (8)-М-(5)-хроман-4-іл)-4-((5)-2-іміно- : 4-ізопропіл-4-метил-б- : о
ЗА ут 521,2 оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2,2- он диметилхроман-6-карбоксамід в
МН йо но - (8)-М-(35,48)-3-гідрокси-2,2- диметилхроман-4-іл)-4-((5)-2-іміно-4-
ЗВА 2 о 549,3 ізопропіл-4-метил-6- о Мн оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2,2- ної А диметилхроман-б-карбоксамід
З
МН йо нем - (!)-М-ЦІ1 А2А)-2-гідрокси-2,З-дигідро-
І 1Н-інден-1-іл)-4-((5)-2-іміно-4-
ЗА Е о 505,3 ізопропіл-4-метил-6- о Мн оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2,2- но ї диметилхроман-б-карбоксамід много
Хо
НМ м (8)-М-(35,48)-3-гідроксихроман-4-іл)- т 4-((5)-2-іміно-4-ізопропіл-4-метил-б- : о
ОА ут 521,3 оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2,2- о Мн диметилхроман-6-карбоксамід
Ів
МН о ним - (8)-М-((35,48)-6-фтор-3-гідрокси-2,2- диметилхроман-4-іл)-4-((5)-2-іміно-4-
ДА 2 о 567,3 ізопропіл-4-метил-6-
ОМ оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2,2- но А Е диметилхроман-6б-карбоксамід
ЗО
МН 2 що ; (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-М- 42А о 519,3 (1А)-2-гідрокси-2-метил-2,3-дигідро- ом 1Н-інден-1-іл)-2,2-диметилхроман-6б- т карбоксамід є
МН 2 нен (48)-4-(4 А-дієтил-2-іміно-6- оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-М- 428 о 519,2 (1А)-2-гідрокси-2-метил-2,3-дигідро- о МН 1Н-інден-1-іл)-2,2-диметилхроман-6б- т карбоксамід нс
МН о не " (48)-М-(1А)-2-гідрокси-2-метил-2,3- дигідро-1Н-інден-1-іл)-4-((5)-2-іміно-4- 4ЗА 2 о 519,2 ізопропіл-4-метил-6- о Мн оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2,2- т диметилхроман-б-карбоксамід нс
МН о не " (48)-М-(1А)-2-гідрокси-2-метил-2,3- дигідро-1Н-інден-1-іл)-4-((5)-2-іміно-4- 4Зв 2 о 519,2 ізопропіл-4-метил-6- 07 Мн оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2,2- т диметилхроман-б-карбоксамід нс
Ммно-7о нем до (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- о оксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-М- яА ма 491,2 (1А)-2-гідрокси-2-метил-2,3-дигідро- т 1Н-інден-1-ілухроман-6б-карбоксамід то мно-о ню " до (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- о оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-М- 448 о МН 491,2 (1А)-2-гідрокси-2-метил-2,3-дигідро- т 1Н-інден-1-ілухроман-6б-карбоксамід те
МН о
ЖД 2
УА (В)-М-((35,48)-3З-гідроксихроман-4-іл)- 7 4-((5)-2-іміно-4-ізопропіл-4-метил-б-
Ї о а5А 7 521,2 оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2,2- о Мн диметилхроман-6б-карбоксамід о
МН оо нем - (8)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-М-
А4бА о 567,3 ((35,48)-6-фтор-3-гідрокси-2,2- ант диметилхроман-4-іл)-2,2- но А Е диметилхроман-6б-карбоксамід
ЗУ
МН йо нки " (8)-М-(35,48)-3-гідрокси-2,2- - А диметилхроман-4-іл)-4-(2-іміно-4,4- 47А о 521,3 диметил-б-оксотетрагідропіримідин- о7 см ан) з диметипхроман-6- но А карбоксамід ав
МН оо нм "
АЖ (!)-М-ЦІ1 А2А)-2-гідрокси-2,З-дигідро- 1Н-інден-1-іл)-4-(2-іміно-4,4-диметил- о «ВА 477,3 б-оксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)- о Мн 2,2-диметилхроман-б-карбоксамід "до кла
ЗА (8)-М-((35,48)-3-гідроксихроман-4-іл)- 4-(2-іміно-4,4-диметил-б- о 49А 493,3 оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2,2- о мн диметилхроман-б-карбоксамід о
МН - о нм " (В8)-2,2-дієтил-М-((35,48)-3-гідрокси- - А 2,2-диметилхроман-4-іл)-4-(2-іміно-
БОА о 549,3 4,А-диметил-б- о МН оксотетрагідропіримідин-1(2Н)- т іл)ухроман-6б-карбоксамід но
ЗО
Мн - о ща " (8!)-2,2-діетил-М-(1 Н,28)-2-гідрокси- - 2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)-4-(2-іміно-
БА о 505,3 4,А-диметил-6-
ОН оксотетрагідропіримідин-1(2Н)- т іл)ухроман-6б-карбоксамід
МН 2 о
АХ я
НМ м (8)-2,2-діетил-М-((35,48)-3-
Бод -А А 521 З гідроксихроман-4-іл)-4-(2-іміно-4,4- " диметил-б-оксотетрагідропіримідин- о мн 1(2Н)-ілухроман-6-карбоксамід
Но
Ів
МН оо що - (8)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-М-
БЗА ів; 567,4 ((35,48)-6-фтор-3-гідрокси-2,2- 7 Мн диметилхроман-4-іл)-2,2- но А Е диметилхроман-6б-карбоксамід
З
МН йо вк - (48)-М-(1А)-2-гідрокси-2-метил-2,3-
А дигідро-1Н-інден-1-іл)-4-(2-іміно-4,4-
Б4А о 491,3 диметил-6-оксотетрагідропіримідин-
ОМ 1(2Н)-іл)-2,2-диметилхроман-6б- : карбоксамід тор
МН оо що " (48)-М-(1А)-2-гідрокси-2-метил-2,3-
Ж дигідро-1Н-інден-1-іл)-4-(2-іміно-4,4- 548 о 491,6 диметил-6-оксотетрагідропіримідин- о Мн 1(2Н)-іл)-2,2-диметилхроман-6- т карбоксамід нс
МН 2 о що - (48)-2,2-діетил-М-(1 Н)-2-гідрокси-2- метил-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл)-4-(2-
ББА рана: 519,3 іміно-4,4-диметил-6- о Мн оксотетрагідропіримідин-1(2Н)- т іл)ухроман-6б-карбоксамід сад
МН 7 о як " (48)-2,2-діетил-М-(1 Н)-2-гідрокси-2- метил-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл)-4-(2-
ББВ рана: 519,4 іміно-4,4-диметил-6- о сМН оксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-
А ілухроман-б-карбоксамід нс
Мн 2
Ху . .
ЖАХ (8)-м-(35,48)-3-гідроксихроман-4-іл)- 4-(2-іміно-4,4-диметил-б- о
ЗбА 493,2 оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2,2- о Мн диметилхроман-б-карбоксамід
Но
У
МН 2 о
Ж
НМ м (8)-2,2-діетил-М-((35,48)-3-
Б7А ---Ао 521,3 гідроксихроман-4-іл)-4-(2-іміно-4,4- диметил-6б-оксотетрагідропіримідин- о Мн 1(2Н)-ілухроман-6-карбоксамід но
Ів
МН о нем - (8)-М-((3А,45)-6-фтор-3-гідрокси-2,2- - диметилхроман-4-іл)-4-(2-іміно-4,4-
БвА о 539,3 диметил-6-оксотетрагідропіримідин- а 1(2Н)-іл)-2,2-диметилхроман-6- су карбоксамід о чн со ник х (8)-М-((35,48)-6-фтор-3-гідрокси-2,2- -АКА диметилхроман-4-іл)-4-(2-іміно-4,4- 588 о 539,3 диметил-6-оксотетрагідропіримідин- о7сМмн 1(2Н)-іл)-2,2-диметилхроман-6- су карбоксамід о
МН 2 о нем - (8)-2,2-діетил-М-(38,45)-6-фтор-3- гідрокси-2,2-диметилхроман-4-іл)-4-(2-
БОД йо 567,3 іміно-4,4-диметил-6- сан оксотетрагідропіримідин-1(2Н)- ссУу іл)ухроман-б-карбоксамід о
МН 7 чо чек а (8)-2,2-діетил-М-((35,48)-6-фтор-3- -А гідрокси-2,2-диметилхроман-4-іл)-4-(2- 5ОВ о 567,3 іміно-4,4-диметил-6- о7сМмн оксотетрагідропіримідин-1(2Н)- тру іл)ухроман-б-карбоксамід о
Ж до (АВ8)-4-(4,4-дієтил-2-іміно-6- о оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-М- бод о7сМн 507,2 ((45)-3-гідрокси-3-метилхроман-4- ого ілухроман-6-карбоксамід о мно нен . о до (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- о оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-М- боВ ват 507,3 ((45)-3-гідрокси-3-метилхроман-4- ого іл)ухроман-6б-карбоксамід о
Ммно-7о нм то (!)-М-ЦІ1 А2А)-2-гідрокси-2,З-дигідро- о 1Н-інден-1-іл)-4-(2-іміно-4,4-диметил- бТА о МН 449,3 б-оксотетрагідропіримідин-1 (2Н)- т іл)ухроман-6б-карбоксамід тов мно-о нм чк " . - А (8)-М-(35,48)-3-гідрокси-2,2- б2А о 493 З диметилхроман-4-іл)-4-(2-іміно-4,4- о МН " диметил-б-оксотетрагідропіримідин- ної А 1(2Н)-ілухроман-б-карбоксамід
А мно-7о нен " . .. до (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- о оксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-М- б3А он 491,3 (2-оксихроман-4-іл)ухроман-б- карбоксамід оо мно-то
Ж . с.
НМ м (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- о оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-М- б4А 521,3 (2-(метоксиметил)-2-метил-2,3- о Ммн дигідробензофуран-3-іл)ухроман-6- / карбоксамід -99
Ж
НМ м (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- о оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-М- 648 521,3 (2-(метоксиметил)-2-метил-2,3-
Он дигідробензофуран-З-ілухроман-6- 7 карбоксамід -04Ж0 мно-то
Хо стилі
НМ м (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- о оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-М- 646 521,3 (2-(метоксиметил)-2-метил-2,3- о Ммн дигідробензофуран-3-іл)ухроман-6- / карбоксамід -0Жжщ0
Ммно-то
Хе стип2-ц
НМ М (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- о оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-М- 640 521,3 (2-(метоксиметил)-2-метил-2,3- о Мн дигідробензофуран-З3-ілухроман-б- 7 карбоксамід -0Ж0 мно неЯк о етил-3-((Н)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6-
БА 549 З оксотетрагідропіримідин-1(2Н)- о7Мн ' ілухроман-6б-карбоксамідо)-2-метил- о 2,3-дигідробензофуран-2-карбоксилат т мно2-7о не Як о етил-3-((Н)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6-
БВ 549 З оксотетрагідропіримідин-1(2Н)- о Мн " іл)ухроман-б-карбоксамідо)-2-метил- о 2,3-дигідробензофуран-2-карбоксилат т
Ммно-о ню чм " о етил-3-((Н)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- 6БС 549 З оксотетрагідропіримідин-1(2Н)- он ' ілухроман-6б-карбоксамідо)-2-метил- о 2,3-дигідробензофуран-2-карбоксилат т мно-о нем й о. р. й (8)-6,6-діетил-2-іміно-3-(6-(ізоіндолін- ббА гі» 447,3 2-карбоніл)ухроман-4- о я іл)утетрагідропіримідин-4(1 Н)-он о
Мн то ня (38,45)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-М- 67А гр» 551,3 ((35,48)-3-гідрокси-2,2- он диметилхроман-4-іл)-3- но А метоксихроман-6б-карбоксамід я о мно То нем А (38,45)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-М- 678 гр 551,3 ((35,48)-3-гідрокси-2,2- о МН диметилхроман-4-іл)-3- но А метоксихроман-6б-карбоксамід
З о
МНоУТтО нм " (38,45)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-М- бВА го 535,3 ((5)-2,2-диметилхроман-4-іл)-3- о МН метоксихроман-б-карбоксамід ча о мн ото ще А (38,45)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-М- б9А го 507,3 (1 28)-2-гідрокси-2,3-дигідро-1 Н- он інден-1-іл)у-З3-метоксихроман-6-
Но А карбоксамід ?
Мно-7755о чек - (Н)-4-(4,4-дієтил-2-іміно-6- оксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-М- 70А о 553,3 ((5)-2,2-диметилхроман-4- о7сМн іл)утіохроман-б-карбоксамид-1,1-
А діоксид
Же
Р мно -778-о що (8)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-М- 71А гро 569,3 ((35,48)-3-гідрокси-2,2- о Мн диметилхроман-4-іл)тіохроман-6- но карбоксамід-1,1-діоксид
ЗО о
Мн оУТтО
ЖД 2 (38,45)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6-
Ні оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-М- 72А гр» 507,3 (1 28)-2-гідрокси-2,3-дигідро-1 Н- а інден-1-іл)у-З3-метоксихроман-6- но ! карбоксамід -с мно (25,35)-3-(4,4-діетил-2-іміно-6- век х оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-М- ((35,48)-3-гідрокси-2,2-
ТЗА гр» 965,3 диметилхроман-4-іл)-2- о МН (метоксиметил)-2-метил-2,3- ної А дигідробензофуран-5-карбоксамід ел
-с
Мн ото (25,35)-3-(4,4-діетил-2-іміно-6- ном - оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-М- 35,4Н8)-3-гідрокси-2, 2- 73В о 565,2 (35,4Н) З гідрокси"а, диметилхроман-4-іл)-2- он (метоксиметил)-2-метил-2,3- ної А дигідробензофуран-5-карбоксамід хв -С
Ммнож-н-о . .
ХА (25,35)-3-(4,4-діетил-2-іміно-6-
НМ м оксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-М- 74АА о 549,2 ((5)-2,2-диметилхроман-4-іл)-2- (метоксиметил)-2-метил-2,3- он дигідробензофуран-5-карбоксамід
З
-с
Мнол--Оо . .
Х 7 (25,35)-3-(4,4-діетил-2-іміно-6-
НМ м оксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-М- 748 о 549,2 ((5)-2,2-диметилхроман-4-іл)-2- (метоксиметил)-2-метил-2,3-
Он дигідробензофуран-5-карбоксамід
З
Приклад 75А хв ї я сх т щі
Ї вд и хо Вт ши І пекккнфнєтя --- 45 и т же І ШЕ таз ги ще
В | 5 Нас и НДаВаА осо АН,
М нт пнжеюктєюкеююеююююююкнюк Тк що у дм ппттт тт ТБ ой ше ел. код, КЕ І її век у ЕЕ лев . Іо, бод. и: ШИ Ко
М ке. -й я-ї т-- тЕ-3 й оме же
Є Є г к ней х х о. песееедртяхют чук У х. х «оче у т лита ер гесрвеКч, ТЕХ й 3 гетртлнян, ї вд ме тиА і ї СОНЯО дз ТВО ий
ПЕВ ну БЕ: тядерє" сб Те у Хе
Тв муру няння ТВВО ще Жду ня Ї з, ї ї меси НІ ї мейнюмва, а М ж, й ко й й ж г в тд тк-я 78 тщ-а шМме Нд не т ' Ми ваг й У хо х йо г ФМ уте ння ї в зах ну
Тр Щі К- ее па НО зе вва. Я я шах ох о ня
Що Е | ї і і Кк х і де Ки ї . : . : І вжи штат вка тва
БЖ. У Вк. з З і у без у а Же ко З -шЕт ї й ї Мох В й ї і А ся початі н ве ди в Ша ШК не шт Ж У Є а пух жжжжжжжрвюх й ги би ек я У т ех ха в яд а тон т-щА ТА х - бос жк КЕ х г у ї жо пе рр Я ше З Несе декови м ек Х й ( з о й "6 Ян ей шу , шт А нишшш ще в ви М У об, ра та п Пат ТБ ше
Стадія А: етил-5-бром-3-гідрокси-2-метил-2,3-дигідробензофуран-2-карбоксилат 75-2
До розчину 5-бром-2-гідроксибензальдегіду 75-1 (300 г, 1492 ммоль) у ОМЕ (З л) додавали етил-2-бромпропаноат (270 г, 1492 ммоль) та К»СОз (413 г, 2985 ммоль). Суміш перемішували при 125 "С протягом 5 год. Суміш розбавляли водою (5000 мл) та екстрагували ЕАс (2000 мл х 3). Органічні шари промивали сольовим розчином (2000 мл), сушили над безводним Маг5Ох4, фільтрували та концентрували. Залишок очищали методом колонкової хроматографії (5іО», петролейний ефір: ЕЮАс -20:1-5:1) з отриманням продукту, етил-5-бром-3-гідрокси-2-метил- 2,3-дигідробензофуран-2-карбоксилату 75-2. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,45 (д, У - 1,6 Гц, 1Н), 7,34 (дд, У - 2,0, 8,4 Гц, 1Н), 6,79 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 5,27 (с, 1Н), 4,12-4,20 (м, 2Н), 2,42-2,44 (м, 1Н), 1,64 (с, ЗН), 1,22(т,9-7,2 Гц,
ЗН).
Стадія В: етил-5-бром-3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-метил-2,3-дигідробензофуран-2- карбоксилат 75-3
Етил-5-бром-3-гідрокси-2-метил-2,З-дигідробензофуран-2-карбоксилат 75-2 (300 г, 996 ммоль) у ОСМ (3000 мл) додавали до хлортриметилсилану (70 г, 644 ммоль) та 1Н-імідазолу (60 г, 881 ммоль). Суміш перемішували при 257С протягом 10 год. в атмосфері Мг2. До суміші додавали воду (3000 мл) та екстрагували суміш ОСМ (500 мл х 2). Органічні шари промивали сольовим розчином (1000 мл), сушили над Маг250О».5, фільтрували та концентрували за умов вакууму, потім очищали методом флеш-хроматографії (петролейний ефір/БЮАс - 50:1) з отриманням продукту, етил 5-бром-3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-метил-2,3- дигідробензофуран-2-карбоксилату 75-3. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,26-7,35 (м, 2Н), 6,78 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 5,35 (с, 1Н), 414-423 (м, 2Н), 1,60 (с, ЗН), 1,22-1,27 (м, ЗН), 0,93 (с, 9Н), 0,18 (с, 6Н)
Стадія Сі (5-бром-3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-метил-2,3-дигідробензофуран-2- іл)уметанол 75-4
До розчину етил-5-бром-3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-метил-2,3-дигідробензофуран-
2-карбоксилату 75-3 (350 г, 843 ммоль) у ТНЕ (3000 мл) при 0 "С протягом 30 хв. порціями додавали ГіАІНа (64,0 г, 1685 ммоль). Потім суміш перемішували при 27 "С додатково протягом 30 хв. Суміш гасили додаванням води (100 мл), розбавляли ЕАс (5000 мл), сушили над безводним Маг50О54 та Мад5ЗО», фільтрували та концентрували з отриманням продукту, (5-бром-3- ((трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-метил-2,3-дигідробензофуран-2-іл)уметанолу 75-4. Продукт використовували на наступній стадії без очищення. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-с) б 7,27-7,32 (м, 2Н), 6,60-6,70 (м, 1Н), 5,23 (с, 1Н), 3,55-3,66 (м, 2Н), 1,77-1,86 (м, 1Н), 1,35 (с, ЗН), 0,93 (с, 9Н), 0,21 (с, ЗН), 0,16 (с, ЗН).
Стадія р: ((5-бром-2-(метоксиметил)-2-метил-2,3-дигідробензофуран-З-іл)окси)(трет- бутил)диметилсилан 75-5
До розчину (5-бром-3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-метил-2,3-дигідробензофуран-2- іл)уметанолу 75-4 (270 г, 723 ммоль) та оксиду срібла (І, ІІ) (335 г, 1446 ммоль) у Месм (2,0 л) при 27 "С додавали йодметан (968,150 г, 6821 ммоль) та ТВАЇ (20 г, 54,1 ммоль). Суміш перемішували при 50"7С протягом 15 год. в атмосфері М2. Суміш фільтрували та концентрували.
Залишок очищали методом флеш-хроматографії (5іО», петролейний ефір/ш.ОАс - 100:1) з отриманням продукту, ((5-бром-2-(метоксиметил)-2-метил-2,3-дигідробензофуран-3- іл)уокси)(трет-бутил)диметилсилану 75-5. "Н-ЯМР (500 МГц, хлороформ-а) б 7,20-7,29 (м, 2Н), 6,63 (д, У - 8,5 Гц, 1Н), 5,14 (с, 1Н), 3,14-3,46 (м, 5Н), 1,34 (с, ЗН), 0,89 (с, 9Н), 0,07-0,19 (м, 6Н).
Стадія Е: метил-3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(метоксиметил)-2-метил-2,3- дигідробензофуран-5-карбоксилат 75-6.
До розчину /(5-бром-2-(метоксиметил)-2-метил-2,3-дигідробензофуран-З-іл)окси)х(трет- бутил)диметилсилану 75-5 (100 г, 258 ммоль) у Меон (1000 мл) та ОМ5О (500 мл) додавали
Ра(аррі Сі» (18,9 г, 25,8 ммоль) та триетиламін (131 г, 1291 ммоль). Суміш перемішували при 80 "б протягом 12 год. в атмосфері СО під тиском 50 фунт/кв.дюйм. Суміш фільтрували та концентрували. До залишку додавали воду (500 мл) та екстрагували ЕАс (300 мл х 2).
Органічні шари промивали сольовим розчином (300 мл), сушили над Маг25О», фільтрували та концентрували за умов вакууму, а потім очищали методом флеш-хроматографії (петролейний ефір/пГ ОАс - 100:0-10:1) з отриманням продукту, метил-3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-
Зо (метоксиметил)-2-метил-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксилату 75-6. "Н-ЯМР (500 МГц, хлороформч-4) б 7,91-7,99 (м, 2Н), 6,79 (д, у - 9,5 Гц, 1Н), 5,21 (с, 1Н), 3,87 (с, ЗН), 3,41-3,46 (м, 1Н), 3,36 (с, ЗН), 3,32-3,35 (м, 1Н), 1,41 (с, ЗН), 0,92 (с, 9Н), 0,22 (с, ЗН), 0,17 (с, ЗН).
Стадія Е: метил-3-гідрокси-2-(метоксиметил)-2-метил-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксилат 75-7.
До розчину метил-3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(метоксиметил)-2-метил-2,3- дигідробензофуран-о-карбоксилату 75-6 (65 г, 177 ммоль) у ТНЕ (100 мл) додавали ТВАЕ (355 мл, 355 ммоль). Суміш перемішували при 27 "С протягом 0,5 години. Суміш розбавляли водою (200 мл) та екстрагували ЕІЮАс (100 мл х 3). Органічні шари промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над безводним Маг5О:, фільтрували та концентрували. Залишок очищали методом колонкової хроматографії (5іО», петролейний ефір: ЕАс - 10:1-311) з отриманням продукту, метил-3-гідрокси-2-(метоксиметил)-2-метил-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксилату 75-7. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,04 (д, У - 2,0 Гц, 1Н), 7,90 (дд, У - 2,0, 8,5 Гц, 1Н), 6,78 (д, У - 8,5 Гц, 1Н), 5,08 (с, 1Н), 3,85 (с, ЗН), 3,30-3,47 (м, 5Н), 2,61 (розшир., 1Н), 1,49 (с, ЗН).
Стадія 0: метил-(25,3Н)-3-гідрокси-2-(метоксиметил)-2-метил-2,3-дигідробензофуран-5- карбоксилат 15-68 (РІ) та метил-(28,35)-3-гідрокси-2-(метоксиметил)-2-метил-2,3- дигідробензофуран-5-карбоксилат 75-8 (Рг)
Метил-3-гідрокси-2-(метоксиметил)-2-метил-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксилат 75-7 (40 г, 159 ммоль) очищали методом ЗЕС (5ЕС-7 Спосіб: колонка ВАІСЕЇ. СНІКАГ РАК АБ (250 мм х 50 мм, 10 мкм); Умови: 0,195 МНзНгО ІРА старт В 2595 фініш В 2595; час градієнта (хв.) час утримання 10095 В (хв.); швидкість потоку (мл/хв.) 200) з отриманням метил-(25,3Н)-3-гідрокси- 2-(метоксиметил)-2-метил-2,3-дигідробензофуран-о-карбоксилату 75-8 (РІ) (ВІ - 3,450) та метил-(2А,35)-3-гідрокси-2-(метоксиметил)-2-метил-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксилату 75-8 (Рг) (ВІ - 3,951). 75-8 (РІ): М5 (ЕБІ) т/2 253,1 (МАН) "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформч-а) 5 8,04 (с, 1Н), 7,91 (дд, У - 2,0, 8,5 Гц, 1Н), 6,78 (д, У - 8,5
Гу, 1Н), 5,07 (д, У - 4,5 Гц, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 3,27-3,46 (м, 5Н), 2,47 (розшир., у - 7,5 Гц, 1Н), 1,47 (с, ЗН). 60 75-8 (Р2): М5 (ЕБІ) т/2 253,1 (МАН)
"Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 5 8,01 (д, У - 1,2 Гц, 1Н), 7,87 (дд, У - 1,6, 8,4 Гц, 1Н), 6,76 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 5,05 (с, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 3,39-3,46 (м, 1Н), 3,28-3,33 (м, 4Н), 2,74 (розшир., 1Н), 1,46 (с, ЗН).
Стадія Н: /метил-3-(2-(трет-бутоксикарбоніл)іміно)-4,4-діетил-б6-оксотетрагідропіримідин- 1(2Н)-іл)-2-(метоксиметил)-2-метил-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксилат 75-9
До розчину трет-бутил-(4,4-діетил-б-оксотетрагідропіримідин-2(1Н)-іліден)карбамату (11 г, 40,8 ммоль), метил-(25,3Н8)-3-гідрокси-2-(метоксиметил)-2-метил-2,3-дигідробензофуран-5- карбоксилату 75-8 (10 г, 39,6 ммоль) та трифенілфосфіну (14 г, 53,4 ммоль) у ТНЕ (150 мл) при 25 "Сб в атмосфері Ма краплями додавали ОІАЮ (10,58 мл, 54,4 ммоль). Потім суміш перемішували при 277"С протягом 2 год. Суміш концентрували, додавали ЕЮАс (100 мл) для розчинення, та повільно додавали петролейний ефір до появи білої твердої речовини. Суміш фільтрували та концентрували за умов вакууму. Залишок очищали методом колонкової хроматографії (5102, петролейний ефір: ЕЮАс: ОСМ - 100:10:1-100:10:10) з отриманням продукту, метил-3-(2-(трет-бутоксикарбоніл)іміно)-4,4-діетил-6-оксотетрагідропіримідин-1 (2Н)- іл)-2-«(«метоксиметил)-2-метил-2,3-дигідробензофуран-о-карбоксилату 75-9.
М5 (ЕБІ) т/2: 504,2 (МАН) "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-с4) б 9,78-10,08 (м, 1Н), 7,87-7,99 (м, 1Н), 7,68-7,79 (м, 1Н), 6,79-6,89 (м, 1Н), 6,44-6,47 (м, 1Н), 3,83-3,84 (м, ЗН), 3,52-3,58 (м, 2Н), 3,40 (с, ЗН), 2,45-2,49 (м, 2Н), 1,57-1,68 (м, 4Н), 1,35-1,54 (м, 11Н), 0,89-0,98 (м, 6Н).
Стадія І: (22,35)-метил-3-(2-(трет-бутоксикарбоніл)іміно)-4,4-діетил-б- оксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-(метоксиметил)-2-метил-2,3-дигідробензофуран-5- карбоксилат 15-10А та метил-3-(2-(трет-бутоксикарбоніл)іміно)-4,4-діетил-6- оксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-(метоксиметил)-2-метил-2,3-дигідробензофуран-5- карбоксилат 75-108
Метил-3-(2-(трет-бутоксикарбоніл)іміно)-4,4-діетил-б6-оксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2- (метоксиметил)-2-метил-2,З-дигідробензофуран-5-карбоксилат 75-9 (25,5 г, 50,6 ммоль) очищали методом 5ЕС (апарат 5ЕС-17, Спосіб: колонка САІСЕЇ. СНІКАГ РАК АБ-Н (250 мм х 30 мм, 5 мкм); Умови: 0,195МНзНегО ІРА старт В 3095 фініш В 3090; час градієнта (хв.) час утримання 10095 В (хв.); швидкість потоку (мл/хв.) 60, введення 100) з отриманням (2К,35)-метил-3-(2-
Зо (трет-бутоксикарбоніл)іміно)-4,4-діетил-б-оксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-(метоксиметил)-2- метил-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксилату 75-10А (РІ) (9,0 г, 17,87 ммоль, вихід 35,395) (КІ - 1,869) у вигляді безбарвної олії та метил-3-(2-(трет-бутоксикарбоніл)іміно)-4,4-діетил-б- оксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-(метоксиметил)-2-метил-2,3-дигідробензофуран-5- карбоксилату 75-108 (Р). 75-10А (РІ): М5 (ЕБІ) т/2 504,3 (МАН) "Н-ЯМР (500 МГц, хлороформ-а) б 10,00 (с, 1Н), 7,93 (дд, у - 1,5, 8,5 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 6,84 (д, У - 8,5 Гц, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 3,54 (с, 2Н), 3,39 (с, ЗН), 2,45 (с, 2Н), 1,58-1,64 (м, 4Н), 1,50-1,54 (м, 12Н), 0,91-0,94 (м, 6Н). 75-108 (Рг): М5 (ЕБІ) т/2 504,3 (МАН) "Н-ЯМР (500 МГц, хлороформ-а) 5 9,91 (с, 1Н), 7,91 (дд, у - 1,5, 8,5 Гц, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 6,83 (д, У - 8,5 Гц, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 3,53-3,59 (м, 2Н), 3,40 (с, ЗН), 2,50 (с, 2Н), 1,60-1,66 (м, 4Н), 1,51 (с, 9Н), 1,37 (с, ЗН), 0,90-0,97 (м, 6Н).
Стадія у: (28,35)-3-(2-(трет-бутоксикарбоніл)іміно)-4,4-діетил-6-оксотетрагідропіримідин- 1(2Н)-іл)-2-(метоксиметил)-2-метил-2,3-дигідробензофуран-5-карбонова кислота 75-11А
До розчину (28,35)-метил-3-(2-(трет-бутоксикарбоніл)іміно)-4,4-діетил-б- оксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-(метоксиметил)-2-метил-2,3-дигідробензофуран-5- карбоксилату 75-10А (5,5 г, 10,92 ммоль) у ТНЕ (100 мл) додавали триметилсиланолат калію (5,60 г, 43,7 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 27"С протягом 1 год. в атмосфері М».
Розчин /(2К,35)-3-(2-(трет-бутоксикарбоніл)іміно)-4,4-діетил-6-оксотетрагідропіримідин-1 (2Н)- іл)-2-«(«метоксиметил)-2-метил-2,3-дигідробензофуран-5-карбонової кислоти 75-411А використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткових маніпуляцій та очищення.
М5 (ЕБІ) т/2: 4901 (МАН)
Стадія Кі / трет-бутил-(4,4-діетил-1-(28,35)-5-((18,28)-2-гідрокси-2,3-дигідро-1 Н-інден-1- ілукарбамоил)-2-(метоксиметил)-2-метил-2,3-дигідробензофуран-З-іл)-6- оксотетрагідропіримідин-2(1Н)-іліден)укарбамат 75-12А
До розчину (2Е,35)-3-(2-(трет-бутоксикарбоніл)іміно)-4,4-діетил-б-оксотетрагідропіримідин- 1(2Н)-іл)-2-(метоксиметил)-2-метил-2,3-дигідробензофуран-5-карбонової кислоти 75-11А (5,35 г, 10,93 ммоль), М1-(етиліміно)метилен)-МЗ,МЗ-диметилпропан-1,3-діаміна гідрохлориду (4,19 г, 21,86 ммоль), (1Н,2Н)-1-аміно-2,3-дигідро-1Н-інден-2-олу (1,956 г, 13,11 ммоль) та 1Н- бо бензо|4|11,2,3|гриазол-1-олу (2,95 г, 21,86 ммоль) у ТНЕ (100 мл) додавали М-етил-М-
ізопропілпропан-2-амін (7,06 г, 54,6 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 27"С протягом З год. в атмосфері М». Суміш гасили додаванням води (100 мл) та екстрагували Е(ОАс (100 мл х 2). Органічні шари промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над Маг50», фільтрували та концентрували за умов вакууму. Залишок очищали методом колонкової хроматографії (5іО», петролейний ефір'ЄЮАХсоОсСМ - 100:10:10-20:10:10) з отриманням трет-бутил-(4,4-діетил-1- (28,35)-5-((182Н8)-2-гідрокси-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-ілукарбамоїл)-2-(метоксиметил)-2-метил- 2,3-дигідробензофуран-3-іл)-6-оксотетрагідропіримідин-2(1Н)-іліден)карбамату 75-12А.
М5 (ЕБІ) т/2: 621,5 (МАН) "Н-ЯМР (500 МГц, хлороформ-4) б 10,00 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,61 (дд, У - 1,5, 8,5 Гц, 1Н), 7,265-7,32 (м, ЗН), 6,85 (д, У - 8,5 Гц, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 6,44 (д, у - 6,0 Гу, 1Н), 5,28-5,29 (м, 1Н), 4,82 (с, 1Н), 4,47 (кв, У - 7,5 Гц, 1Н), 3,55 (д, у) - 1,5 Гц, 2Н), 3,39 (с, ЗН), 3,30-3,37 (м, 1Н), 2,98 (дд, У - 8,0, 15,5 Гц, 1Н), 2,45 (д, У - 2,5 Гц, 2Н), 1,58-1,66 (м, 4Н), 1,49-1,56 (м, 12Н), 0,94 (кв, у - 7,5 Гц, 6Н).
Стадія (1:00 (2К,35)-3-(4,4-діетил-2-іміно-6-оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-М-(18,28)-2- гідрокси-2,З-дигідро-1 Н-інден-1-іл)-2-(метоксиметил)-2-метил-2,3-дигідробензофуран-5- карбоксамид (Приклад 75А)
Розчин трет-бутил-(4,4-діетил-1-(28,35)-5-((18,28)-2-гідрокси-2,3-дигідро-1 Н-інден-1- ілукарбамоїл)-2-(метоксиметил)-2-метил-2,3-дигідробензофуран-З-іл)-6- оксотетрагідропіримідин-2(1Н)-іліден)укарбамату 75-12А (5,5 г, 8,86 ммоль) у 4н НСЇІ у диоксані (100 мл) перемішували при 27 "С протягом 1 год. Суміш концентрували та очищали методом
НРГІС (апарат АС5ЗН-ргері -КЗ; Спосіб: колонка УМСО-Тіай Ргер С18 250 х 50 мм х 10 мкм;
Умови: вода (0,0595 гідроксиду амонію об./06.)-АСМ, старт В 35 фініш В 55; час градієнта (хв.) 15, час утримування 10095 В (хв.) 5; швидкість потоку (мл/хв.) 110), а потім ліофілізували з отриманням вільної основи цільового продукту. Продукт у вигляді вільної основи розчиняли у
Месм (50 мл) та конц. НСІ (2 мл) у воді (150 мл) та ліофілізували з отриманням продукту, (28,35)-3-(4,4-діетил-2-іміно-6-оксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-М-Ц1 В, 28)-2-гідрокси-2,3- дигідро-1Н-інден-1-іл)-2-(метоксиметил)-2-метил-2,3-дигідробензофуран-5-карбоксаміду (Приклад 75А).
М5 (ЕБІ) т/2: 521,2 (МААНУ) "Н-ЯМР (500 МГЦ, метанол-дал) б 7,81-8,05 (м, 2Н), 7,15-7,30 (м, 4Н), 7,06 (д, У - 8,5 Гц, 0,З8Н), 6,89 (д, У - 9,0 Гу, 0,6Н), 6,38 (с, 0,4Н), 5,40-5,47 (м, 1,6Н), 4,47-4,53 (м, 1Н), 3,66-3,79 (м, 1,4Н), 3,53 (д, У - 9,5 Гц, 0,6Н), 3,40-3,46 (м, ЗН), 3,27-3,31 (м, 1Н), 2,84-3,09 (м, 2Н), 2,56-2,81 (м, 1Н), 1,64-1,94 (м, 4Н), 1,55 (д, У - 14,5 Гц, ЗН), 0,93-1,04 (м, 6Н).
Таблиця 2
Пеиадістиня сне
ОМе
НМ тм (25,35)-3-(4,4-діетил-2-іміно-6- оксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-М- 758 о 521,2 (1 2)-2-гідрокси-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-
МН іл)-2--с«метоксиметил)-2-метил-2,3- о т дигідробензофуран-5-карбоксамид
ТО о
АХ : (25,35)-3-(4,4-діетил-2-іміно-6-
НМ м оксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-М-(2- 76А о 535,3 гідрокси-2-метил-2,3-дигідро-1Н-інден-1- іл)-2--с«метоксиметил)-2-метил-2,3- о Мн дигідробензофуран-5-карбоксамид «р -с
Мно-о
ХЛ (25,35)-3-(4,4-діетил-2-іміно-6-
НМ м оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-М-(2- 76В о 535,4 гідрокси-2-метил-2,3-дигідро-1Н-інден-1- іл)-2--с«метоксиметил)-2-метил-2,3- о Мн дигідробензофуран-5-карбоксамид его о
МН «С о . с. 7 и35)-3-(4,4-діетил-2-іміно-6-
Ж А (25,35)-3-(4,4-діє 2 0-6
НМ м оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-М-(2- 77А о 535,3 гідрокси-2-метил-2,3-дигідро-1Н-інден-1- іл)-2--с«метоксиметил)-2-метил-2,3-
ООН дигідробензофуран-5-карбоксамид «р о
МН «С о
Ж Аг (25,35)-3-(4,4-діетил-2-іміно-6-
НМ м оксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-М-(2- 778 о 535,3 гідрокси-2-метил-2,3-дигідро-1Н-інден-1- іл)-2--с«метоксиметил)-2-метил-2,3- о мн дигідробензофуран-5-карбоксамид «хр
КЕ. но (З8)-МА-(Т А, 28) -2-гідроксиїндан- 1-іл|-3-(2- нм 7. іміно-4,4-диметил-6- 78 -ио КЗ 433,0 оксогексагідропіримідин- 1 -іл)індан-5-
М карбоксамід о НН
МН р (38)-М-К1 А,25)-2-гідрокси-2-метиліндан- 1- нем що ілІ-3-(2-іміно-4,4-диметил-6- 79 -Айй А м 447,3 оксогексагідропіримідин- 1 -іл)індан-5-
М карбоксамід о нн
Ж це (38)-М-(Т1В,2А)-2-гідрокси-2-метиліндан- 1-
Нм м Но 4470 іл|-3-(2-іміно-4,4-диметил-6-
ЖАВ " оксогексагідропіримідин- 1 -іл)індан-5-
М карбоксамід о н
МН них но (38)-3-(4А)-4-етил-2-іміно-4-метил-6- 81 у - 447,3 оксогексагідропіримідин-1 -іл|-М-Ц1 Н,2А8)-2- т о га гідроксиіндан-1-ілііндан-5-карбоксамід он р (18,38)-М-(1В,28)-2-гідроксиіндан-1-ілІ-3- во нм но, 447 З (2-іміно-4,4-диметил-б- -А о ! ' оксогексагідропіримідин-1-іл)-1- я М метиліндан-5-карбоксамід
МН ние Н (88)-8-(4,4-діетил-2-іміно-6- 83 Му ООеН Ат оксогексагідропіримідин-1-іл)-М-(1 В,28)-2- о о " гідроксиіндан-1-іл|біцикло|4.2.Ф|окта- 1(6),2,4-триєн-3-карбоксамід
МН що , (38)-М-(45)-2,2-диметилхроман-4-іл|-3-(2-
М 6. о іміно-4,4-диметил-6-
Ва -А, 461 оксогексагідропіримідин- 1 -іл)індан-5-
М карбоксамід о нн
МН
А | с.
Нм м но (38)-3-(4,4-дієтил-2-іміно-6- 85 Го-то 7 461,3 оксогексагідропіримідин- 1 -іл)-М-К1 В,2Н)-2- б бо гідроксиіндан-1-ілііндан-5-карбоксамід
МН ним Г М-К1Н,2А)-2-гідроксиіндан-1-іл|-3-(2-іміно-
НО, 461,3 4,4-диметил-6-оксогексагідропіримідин-1- -йй А іл)-1,1-диметиліндан-5-карбоксамід он
МН ну Їх но мч-(тА,2)-2-гідроксиіндан- 1-іл|-3-(2-іміно- 87 з 461,3 4,4-диметил-6-оксогексагідропіримідин-1- -ААо іл)-2,2-диметиліндан-5-карбоксамід он р (18,38)-3-(48)-4-етил-2-іміно-4-метил-б- нм М но, оксогексагідропіримідин-1 -іл|-М-Ц1 Н,2А8)-2- 88 /пЕ-ио | 461,3 гідроксиіндан-1-іл|-1-метиліндан-5- х М карбоксамід о нн
Ї (18,38)-М-Ц1В,28)-2-гідрокси-2- нм см но АвІ З метиліндан-1-іл|-3-(2-іміно-4,4-диметил-6- - о Щі ' оксогексагідропіримідин- 1 -іл)- 1- б М метиліндан-5-карбоксамід
МН (18,32)-М-К1А,25)-2-гідрокси-2- них но АвІ З метиліндан-1-іл|-3-(2-іміно-4,4-диметил-б- - п" ' оксогексагідропіримідин- 1 -іл)-1- о М метиліндан-5-карбоксамід о нн
МН о
Лу М-К1 А 2в)-2-гідроксиіндан- 1-іл|-3-(2-іміно-
НМ СМ 4,4-диметил-6-оксогексагідропіримідин-1-
З -Бо но, 463 ил)-2,2-диметил-ЗН-бензофуран-5- карбоксамід ом ї У
Н мно-о о : (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- 92 он 465 З оксогексагідропіримідин-1 -іл)-М-К1 В)-2- о " гідрокси-1-феніл-етиліхроман-6- ом карбоксамід
Н р щі М-К18,28)-2-гідрокси-2-метиліндан-1-іл|-3- 93 НМ см (дно 4753 (2-іміно-4,4-диметил-б- -А ; , оксогексагідропіримідин-1 -іл)-1,1- о М диметиліндан-5-карбоксамід о нн
Ж нм МУ (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- 94 о но 475,3 оксогексагідропіримідин- 1 -іл)-М-К1 В,2Н)-2- гідроксиіндан-1-іл|тетралін-6-карбоксамід о
М р (18,38)-3-(4Н8)-4-етил-2-іміно-4-метил-б- нм см оксогексагідропіримідин-1 -іл|-М-Ц1 Н,2А8)-2- о Но, 475,3 гідрокси-2-метиліндан-1-іл|-1-метиліндан-5- ї М карбоксамід о НН
МН (18,38)-3-(4Н8)-4-етил-2-іміно-4-метил-б- яке но 4753 оксогексагідропіримідин-1-іл|-М-(1 А,25)-2- . т " гідрокси-2-метиліндан-1-іл|-1-метиліндан-5- : " і 2 і 1-ілІ1 і 2 є о м карбоксамід о нн мно-7о не чк МН (48)-М-КТ1А,28)-2-аміноіндан- 1-іл|-4-(4,4- 97 КА тА 476,2 діетил-2-іміно-6-оксогексагідропіримідин-1- 3 іл)ухроман-6б-карбоксамід ом
Н
МН
Д. (38)-М-(35,48)-3-гідрокси-2,2- нм но, Йо 4774 диметилхроман-4-ілІ|-3-(2-іміно-4,4- - о " диметил-б-оксогексагідропіримідин- 1-
Мі іл)індан-5-карбоксамід о н
МН ние . (38)-3-(48)-4-етил-2-іміно-4-метил-6- ї оксогексагідропіримідин- 1 -іл|-М- "АВ)-3-
М о 77 А 1-ілІ-М-((38,48)-3 /тЕ-о но " гідрокси-З-метилхроман-4-іл|індан-5- б М карбоксамід
МН нм но (38)-3-К48)-4-етил-2-іміно-4-метил-б- сито оксогексагідропіримідин- 1-іл|-М-((35,48)-3- 100 утро 477,3 гідрокси-З-метилхроман-4-іл|індан-5- о карбоксамід
Ж г М-(35,48)-3-гідроксихроман-4-іл|-3-(2-
НМ см но іміно-4,4-диметил-6- 101 - А то 477,3 имеет у. о оксогексагідропіримідин- 1 -іл)-1,1- б М диметиліндан-5-карбоксамід
МН
ДЛ. о (28,4Н)-4-(4Н8)-4-етил-2-іміно-4-метил-б- нм М оксогексагідропіримідин-1 -іл|-М-Ц1 Н,2А8)-2- 102 упо но 4773 гідроксиіїндан-1-іл|-2-метилхроман-6- т 3 карбоксамід
ОМ
Н
МН
ЖД | (18,38)-М-(ЗА,4А)-3-гідрокси-3- 103 НМ сМУ но, 477 З метилхроман-4-іл|-3-(2-іміно-4,4-диметил- --Ао "То ' б-оксогексагідропіримідин- 1-іл)-1-
М метиліндан-5-карбоксамід о НН
МН
АХ й (18,32)-М-(35,48)-3-гідрокси-3- нм м но метилхроман-4-іл|-3-(2-іміно-4,4-диметил- 104 -о то 477,2 б-оксогексагідропіримідин- 1-іл)-1-
М метиліндан-5-карбоксамід о н
Мн
Д У 8-(4,4-дієтил-2-іміно-6-
НМ м н он оксогексагідропіримідин-1 -іл)-М-((35,48)-3- 105 гот» С 4771 гідрокси-3-метилхроман-4- о д іл|біцикло|4.2.Ф|окта-1(6),2,4-триєн-3- карбоксамід
Мн о ние (48)-М-(45)-2,2-диметилхроман-4-іл|-4-(2- іміно-4,4-диметил-6- 106 о о 4773 оксогексагідропіримідин-1-іл)ухроман-б- ом карбоксамід н
МН о
АД « М-К1А2А)-2-гідрокси-2-метиліндан-1-іл|-3-
НМ СМ но (2-іміно-4,4-диметил-б- 107 --Ао з 477,3 оксогексагідропіримідин- 1 -іл)-2,2-диметил-
ЗН-бензофуран-5-карбоксамід он
МН о
Д ж М-К1А,25)-2-гідрокси-2-метиліндан-1-іл|-3-
НМ СМ но (2-іміно-4,4-диметил-б- 108 -Аях А т 77,3 оксогексагідропіримідин-1-іл)-2,2-диметил-
М ЗН-бензофуран-5-карбоксамід о нн нм м т (48)-4-(2-іміно-4,4-диметил-б- 109 - о райо; 479,2 оксогексагідропіримідин-1-іл)-М-(35,48)-3- метоксихроман-4-іл|їхроман-б-карбоксамід ом
Н
/ о мно со що ч М-К1 А 2в)-2-гідроксиіндан- 1-іл|-4-(2-іміно- 110 но 479,2 4,4-диметил-6-оксогексагідропіримідин-1- -А-Ао 7 іл)-З-метоксихроман-6-карбоксамід у
Н
МН о
ЖД | с.
Нм м (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- 111 пр» Зо 479,3 оксогексагідропіримідин-1-іл)-М-1 5)-1-(2- ок метоксифеніл)етиліхроман-б-карбоксамід
Н мно-то нм ; : но (48)-М-(35,48)-6-фтор-3-гідроксихроман-4- 112 -КАо ит д 483 З іл|-4-(2-іміно-4,4-диметил-б- о " оксогексагідропіримідин-1 -іл)ухроман-6-
Й карбоксамід
Е чн (38)-М-(45)-2,2-диметилхроман-4-іл|-3-(2- 113 нм ме о 489 3 іміно-4,4-диметил-6- -КА ' оксогексагідропіримідин-1-іл)-1,1- о т диметиліндан-5-карбоксамід
Н
МН
Л. (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- нм 114 но 489 З оксогексагідропіримідин- 1 -іл)-М-К1 В,2Н)-2- гр» х ' гідрокси-2-метиліндан-1-ілІгетралін-б- ом карбоксамід
Н о-
МН (18,3Н)-3-(4,4-діетил-2-іміно-6-
Ж м но оксогексагідропіримідин- 1 -іл)-М-К1 В,2Н)-2- 115 НМ СМ : 491,3 . . ' . " гідроксиіндан-1-іл|-1-метоксиіндан-5- гр карбоксамід он о-
МН (18,35)-3-(4,4-діетил-2-іміно-6-
АХ но оксогексагідропіримідин- 1 -іл)-М-К1 В,2Н)-2- 116 НМ м т 491,3 . . ' . " гідроксиіндан-1-іл|-1-метоксиіндан-5- о м карбоксамід о нн 9о-
МН АХ (15538)-3-(4,4-діетил-2-іміно-6-
А но оксогексагідропіримідин- 1 -іл)-М-К1 В,2Н)-2- 117 НМ м т 491,3 . . ' . " гідроксиіндан-1-іл|-1-метоксиіндан-5- о м карбоксамід о нн мно ре ще (35,48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6-
Нм он оксогексагідропіримідин-1 -іл)-М-(18,28)-2- 118 : 491,3 : - ' о гідроксиіндан-1-іл|-3-метилхроман-6- г карбоксамід ом
Н нм см (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- 119 о 491 З оксогексагідропіримідин- 1 -іл)-М-(2,3,4,5- нм" со " тетрагідро-1-бензоксепин-5-іл)ухроман-б- карбоксамід о
МН о р ж (38,4Н)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6-
Нм о оксогексагідропіримідин-1 -іл)-М-(18,28)-2- 120 т 491,3 : - ' о гідроксиіндан-1-іл|-3-метилхроман-6- од карбоксамід ом
Н
Мн р ж но (38)-3-К4Н)-4-етил-2-іміно-4-метил-6- 124 НМ м хо 491 З оксогексагідропіримідин-1 -іл|-М-((35,48)-3- упо " гідрокси-2,2-диметилхроман-4-ілііндан-5- б Н карбоксамід
МН
Ж. Й (38)-3-(4,4-діетил-2-іміно-6-
Нм м ном о оксогексагідропіримідин-1-іл)-М-(ЗВА,48)-3- 122 491,3 : т. о гідрокси-З-метилхроман-4-іл|індан-5-
ШК карбоксамід
МН
А -е но (38)-3-(4,4-діетил-2-іміно-6-
Нк м го оксогексагідропіримідин-1-іл)-М-((35,48)-3- 123 491,3 : т. о гідрокси-З-метилхроман-4-іл|індан-5- б Й карбоксамід ре (38)-М-(35,48)-3-гідрокси-3-метилхроман- нм см но 4-іл|-3-(2-іміно-4,4-диметил-б- 124 -йАо о 491,3 оксогексагідропіримідин-1-іл)-1,1- б М диметиліндан-5-карбоксамід
МН нен но (48)-4-(4,4-дієтил-2-іміно-6- 125 Го) т о 491,3 оксогексагідропіримідин- 1-іл)-М-((35,48)-3- о гідроксихроман-4-ілІтетралін-6-карбоксамід
М чн о нюх (48)-А-К4Н8)-4-етил-2-іміно-4-метил-6- он оксогексагідропіримідин-1 -іл|-М-Ц1 Н,2А8)-2- 126 о т 191,3 гідроксиіндан-1-іл|-3,3-диметилхроман-6б- о карбоксамід м рій 73 3-(4,4-діетил-2-іміно-6- 127А НМ М но, 491 З оксогексагідропіримідин- 1 -іл)-М-К1 В,2Н)-2- о ду " гідроксиіндан-1-іл|-2,2-диметил-ЗН-
М бензофуран-5-карбоксамід
Н
МнА--о 3-(4,4-діетил-2-іміно-6- 1278 нм ї но, 494 З оксогексагідропіримідин-1-іл)-М-(1 28) -2- о Дт " гідроксиіндан-1-іл|-2,2-диметил-ЗН- вд: бензофуран-5-карбоксамід ре (С т (28,А8)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- 128 нм" М он 491.3 оксогексагідропіримідин- 1 -іл)-М-К1 В,2Н)-2- о т " гідроксиіїндан-1-іл|-2-метилхроман-6- од карбоксамід ом
Н
Мн о но
Д. (28,4Н)-4-(4Н8)-4-етил-2-іміно-4-метил-б- нм" оксогексагідропіримідин-1 -іл|-М-Ц1 Н,2А8)-2- - тео й 491,3 гідрокси-2-метиліндан-1-іл|-2- 7 метилхроман-6-карбоксамід
МН
А е (18,38)-3-(4Н8)-4-етил-2-іміно-4-метил-б- нм но оксогексагідропіримідин-1-іл|-М-(ЗВ,48)-3- 130 то "ро 491,3 гідрокси-3-метилхроман-4-ілі-1- 7 М метиліндан-5-карбоксамід о н
МН с.
ХЛ. (18,38)-3-(4Н8)-4-етил-2-іміно-4-метил-б- нм но, оксогексагідропіримідин- 1 -іл|І-М-((35,48)-3- 181 упо т о 491,2 гідрокси-3-метилхроман-4-іл|-1- 7 ак метиліндан-5-карбоксамід нН нм м (5В)-5-(4,4-дієтил-2-іміно-6- 132 о но 494 оксогексагідропіримідин- 1 -іл)-М-К1 В,2Н)-2- т " гідроксиіндан-1-ілІ|-2,3,4,5-тетрагідро-1- о М бензоксепин-7-карбоксамід н
МН о нем (48)-4-(4,4-діетил-г2-іміно-6- оксогексагідропіримідин- 1 -іл)-М-(2,2- 133А гро о 491,3 диметил-ЗН-бензофуран-З3-іл)ухроман-6- ом карбоксамід
Н
Мн о нм ке (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- оксогексагідропіримідин-1-іл)-М-(2,2- 1338 гр» о 491,3 диметил-ЗН-бензофуран-3-іл)ухроман-6- ом карбоксамід
Н
МН о
ЖД « М-К45)-2,2-диметилхроман-4-іл|-3-(2-іміно-
НМ СМ 4,4-диметил-6-оксогексагідропіримідин-1- 134 - А о 491,3 іл)-2,2-диметил-ЗН-бензофуран-5- о карбоксамід он ре | (28,38)-М-(35,48)-3-гідрокси-2,2- 135 нм МмУ НО, Йо 494 З диметилхроман-4-іл|-3-(2-іміно-4,4- -КАо " диметил-б-оксогексагідропіримідин-1-іл)-2- б М метиліндан-5-карбоксамід
Ді (25,38)-М-(35,48)-3-гідрокси-2,2- 1936 нм но, Йо 494 З диметилхроман-4-іл|-3-(2-іміно-4,4- -Ао " диметил-б-оксогексагідропіримідин-1-іл)-2-
М метиліндан-5-карбоксамід
Н
Ді (25,35)-М-((35,48)-3-гідрокси-2,2- 137 НМ М но, И-о 494 З диметилхроман-4-іл|-3-(2-іміно-4,4- ---А о " диметил-б-оксогексагідропіримідин-1-іл)-2- б М метиліндан-5-карбоксамід
МН (18,38)-М-(35,48)-3-гідрокси-2,2- 138 ник но, о 494 З диметилхроман-4-іл|-3-(2-іміно-4,4- - Ж І " диметил-б-оксогексагідропіримідин-1-іл)-1- о М метиліндан-5-карбоксамід о Н
МН (15,35)-М-((35,48)-3З-гідрокси-2,2- 139 нем но, й-о 491 З диметилхроман-4-іл|-3-(2-іміно-4,4- - А І " диметил-б-оксогексагідропіримідин-1-іл)-1- о к метиліндан-5-карбоксамід о Н / мно (35)-3-(4,4-дієтил-2-іміно-6- 140А песо рю, 491 З оксогексагідропіримідин-1-іл)-М-Ц1 Н,2В)-2- " гідроксиіндан-1-іл|-2-метоксиіндан-5- гот» ЯЗ карбоксамід о н
/ р т (98) З-(4,-діетил 2 іміно 6. вові м но, оксогексагідропіримідин- 1-іл)-М- 28)-2- 1408 Ні тя «А І 491,3 гідроксиіндан-1-іл|-2-метоксиіндан-5- гот» м карбоксамід о н
Ммно-о ню ' гм
С Ж о (48)-А-К4Н8)-4-етил-2-іміно-4-метил-6- 141 т о то 493,2 оксогексагідропіримідин- 1-іл|-М-((35,48)-3- метоксихроман-4-іл|їхроман-б-карбоксамід о
Мн о . й . р , М-К1А,25)-2-гідрокси-2-метиліндан-1-іл|-4-
НМ СМ (2-іміно-4,4-диметил-б- 142 -ио щі 493,2 оксогексагідропіримідин-1 -ил)-3- метоксихроман-6б-карбоксамід
М о н м о
АХ х М-К1А2А)-2-гідрокси-2-метиліндан-1-іл|-4- 143 НМ См но 493 2 (2-іміно-4,4-диметил-б- -Н А т " оксогексагідропіримідин-1 -ил)-3-
ОЗ метоксихроман-6б-карбоксамід ом
Н но мно о що х М-К45)-2,2-диметилхроман-4-іл|-3-гідрокси- 4-(2-іміно-4,4-диметил-б- 144 -Ко о 493,3 оксогексагідропіримідин-1 -іл)ухроман-6- ом карбоксамід
Н
М о
Ж ; 4-(48)-4-етил-2-іміно-4-метил-6- 145 НМ СМ НО 493 2 оксогексагідропіримідин-1 -іл|-М-Ц1 Н,2А8)-2- ут т " гідроксиіндан-1-іл|-3-метоксихроман-6- є о нед карбоксамід
ОМ н то
НМ М М-К1 А 2в)-2-гідроксиіндан- 1-іл|-3-(2-іміно- 146 -- А 493 4 4,4-диметил-6-оксогексагідропіримідин-1- о " іл)-2--с«метоксиметил)-2-метил-ЗН- об Х он бензофуран-5-карбоксамід
Ж
Нм м ОН (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- о оксогексагідропіримідин-1-іл)-М-(15,25)-6- 147 г | 495,3 фтор-2-гідроксиіндан-1-ілїхроман-6- о М карбоксамід
Е
Ж
НМ м он (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- о т оксогексагідропіримідин-1 -іл)-М-К1 ,2Н)-6- 148 го 495,3 фтор-2-гідроксиіндан-1-ілїхроман-6- о М карбоксамід
Е
МН ние но, о (38)-М-(35,48)-6-фтор-3-гідрокси-2,2- 7 диметилхроман-4-іл|-3-(2-іміно-4,4- 149 -Ао М 495 диметил-6-оксогексагідропіримідин- 1- о Н іл)індан-5-карбоксамід
Е
МН о нм (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- он оксогексагідропіримідин- 1 -іл)-М-(2-гідрокси- 150 рю 195,3 1-(2-метоксифеніл)етиліхроман-б- ос карбоксамід чо мно-7о нюЯ то но (48)-4-(АВ)-4-етил-2-іміно-4-метил-6- 151 ї ї о 497,2 оксогексагідропіримідин-1 -іл|-М-(6б-фтор-3- ом гідроксихроман-4-ілухроман-б-карбоксамід
Н
Е
Мно-о нем о (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- 152 497,2 оксогексагідропіримідин- 1 -іл)-М-(2,2- о" Мн дифторіндан-1-ілухроман-б6-карбоксамід
Е сое дл нм М , - А он (48)-М-(35,48)-6-хлор-3-гідроксихроман-4- о ї о іл|-4-(2-іміно-4,4-диметил-б- 153 499,1 оксогексагідропіримідин-1 -іл)ухроман-6- о М карбоксамід
СІ мно-то ник : (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- 154 о 503.2 оксогексагідропіримідин-1 -іл)-М-К1'А,2'Н)- гро 1 " г'-гідроксиспіро|Їциклопропан-1,3'-індан|-1"- сан іл)їхроман-б-карбоксамід нН мно-то ник а (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- 155 о 503 З оксогексагідропіримідин-1-іл)-М-(1'5,275)- о " г'-гідроксиспіроЇциклопропан-1,3'-індан|-1"- хе іл)їхроман-б-карбоксамід
ОМ
Н
МН щОще (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- оксогексагідропіримідин-1-іл)-М-(45)-2,2- 156 го» о 203,3 диметилхроман-4-ілІтетралін-6- о М карбоксамід о- чн (18,3Н)-3-(4,4-діетил-2-іміно-6-
ЖД хе но оксогексагідропіримідин- 1 -іл)-М-К1 В,2Н)-2- 157 нм см : 505,3 . . . . гідрокси-2-метиліндан-1-іл|-1-метоксиіндан- гою 5-карбоксамід
Мі о нн 9-
МН х (15538)-3-(4,4-діетил-2-іміно-6-
Ж м но оксогексагідропіримідин- 1 -іл)-М-К1 В,2Н)-2- 158 НМ м с 505,3 . . . . гідрокси-2-метиліндан-1-іл|-1-метоксиіндан- гро М 5-карбоксамід о нн
МН ну но (38)-3-(4,А-діетил-2-іміно-6- 159 М т о БОБ А оксогексагідропіримідин-1-іл)-М-(35,48)-3- о " гідрокси-2,2-диметилхроман-4-ілііндан-5-
М карбоксамід о Нн р | о ну мов а з пдрокож 14 нм" см З диметилхроман-4-іл|-3-(2-іміно-4,4- 160 -АА о о 205,2 диметил-б-оксогексагідропіримідин-1-іл)- о 1,1-диметиліндан-5-карбоксамід
Приклад 161 я дай Сук, шия г ск ВС Ки
Ме ЗЕЕ та
ХМ - в, кі -ї те ота Бо ок ко шт де ре т з ще г ще
А шию и ї бите пр- 7» СИ клі ЗБ пед, я йти пр-т дЕ-Е З Прскіда 1 Є
Стадія А: метил-8-оксо-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-карбоксилат 161-2
До розчину 7-бром-1-тетралону 161-1 (35 г, 155 ммоль) у МеОнН (200 мл) та ОМ5О (100 мл) додавали РасСіг(аррі) (11 г, 15,03 ммоль) та триєтиламін (108 мл, 777 ммоль). Суміш перемішували при 80 "С протягом 48 год. в атмосфері СО під тиском 50 фунт/кв.дюйм. Після охолодження суміш концентрували за умов вакууму. Залишок розбавляли водою (200 мл) та екстрагували ЕОАс (200 мл х3). Об'єднані органічні шари промивали водою (400 мл) та сольовим розчином (400 мл), сушили над Маг250О5, фільтрували та концентрували за умов вакууму. Неочищену речовину очищали методом колонкової хроматографії (5іО2, петролейний ефір:ЕЮАс - 3:1) з отриманням метил-8-оксо-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-карбоксилату 161-2. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,63 (д, У - 1,2 Гц, 1Н), 8,08 (дд, У -2,0,6,0 Гц, 1Н), 7,31 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 3,90 (с, ЗН), 2,99 (т, У - 6,0 Гц, 2Н), 2,66 (т, У - 6,4 Гц, 2Н), 2,10-2,17 (м, 2Н)
Стадія В: метил-(5)-8-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-карбоксилат 161-3
Розчин мурашиної кислоти (27,7 мл, 734 ммоль) та ТЕА (205 мл, 1469 ммоль) у ОМЕ (400 мл) перемішували протягом 15 хв, потім додавали метил-8-оксо-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2- карбоксилат 161-2 (50 г, 245 ммоль) та (5,5)-М-(пара-толуол-сульфоніл)-1,2- дифенілетандіамін(хлор)(пара-цимол)рутеній (ІІ) (6,23 г, 9,79 ммоль), та перемішували суміш при 35 "С протягом 16 год. Суміш розбавляли водою (800 мл) та екстрагували ЕІЮАс (500 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали водою (500 мл) та сольовим розчином (500 мл), сушили над безводним Ма»5О:, фільтрували та концентрували. Залишок очищали методом флеш- хроматографії на силікагелі (ІБСОЄ: флеш-колонка Адеїа? із силікагелем С5 (330 г), елюент - градієнт 3095 етилацетат/петролейний ефір при 85 мл/хв.) з отриманням метил-(5)-8-гідрокси- 5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-карбоксилату 161-3. "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 8,13 (с, 1Н), 7,84 (д, У - 7,6 Гц, 1Н), 7,16 (д, У - 8,4 Гу, 1Н), 4,82-4,83 (м, 1Н), 3,90 (с, ЗН), 2,85-2,92 (м, 1Н), 2,73-2,80 (м, 1Н), 2,00-2,05 (м, 2Н), 1,89-1,91 (м, 1Н), 1,76-1,84 (м, 1Н)
Стадія С. метил-(В,Е)-8-(2-(трет-бутоксикарбоніл)іміно)-4,4-діетил-б- оксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-карбоксилат 161-4
Зо До розчину / трет-бутил-(Е)-(4,4-діетил-6-оксотетрагідропіримідин-2(1Н)-іліден)укарбамату (43,1 г, 160 ммоль), метил-(5)-8-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-карбоксилату 161-3 (30 г, 145 ммоль) та трифенілфосфіну (49,6 г, 189 ммоль) у ТНЕ (500 мл) при 0 "С в атмосфері Ме краплями додавали ОІАО (36,8 мл, 189 ммоль). Суміш перемішували при 27 "С протягом 2 год.
Продукт розбавляли ЕОАс (100 мл), та при перемішуванні повільно додавали петролейний ефір (500 мл). Суміш фільтрували. Фільтрат концентрували за умов вакууму та очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі (ІЗСОФ; флеш-колонка Адеїа? із силікагелем С5
(330 г), елюенти - градієнт 1095 етилацетат/петролейний ефір при 85 мл/хв. з отриманням метил-(В,Е)-8-(2-(трет-бутоксикарбоніл)іміно)-4,4-діетил-6-оксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)- 5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-карбоксилату 161 -4.
М5 (ЕБІ) т/2: 458,3 (МАН) "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,11 (розшир. с, 1Н), 7,72 (д, У -8,0 Гц, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,13 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 6,17-6,33 (м, 1Н), 3,85 (с, ЗН), 2,90-3,08 (м, 1Н), 2,75-2,78 (м, 1Н), 2,47- 2,59 (м, 2Н), 2,23-2,35 (м, 1Н), 2,01-2,10 (м, 2Н), 1,77-1,88 (м, 1Н), 1,62-1,76 (м, 4Н), 1,51 (розшир. с, 9Н), 0,92-1,01 (м, 6Н).
Стадія 0: (Е)-8-(2-(трет-бутоксикарбоніл)іміно)-4,4-діетил-б6-оксотетрагідропіримідин-1 (2Н)- іл)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-карбонова кислота 161-5
До розчину метил-(Е)-8-(2-(трет-бутоксикарбоніл)іміно)-4,4-діетил-б- оксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-карбоксилату 161-4 (19 г, 41,5 ммоль) у ТНЕ (450 мл) додавали триметилсиланолат калію (21,31 г, 166 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 257С протягом 0,5 год. Розчин (Е)-8-(2-(трет-бутоксикарбоніл)іміно)- 4,4-діетил-б-оксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-карбонової кислоти 161-5 використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткових маніпуляцій та очищення.
М5 (ЕБІ) т/2 444,7 (МАН)
Стадія Е: трет-бутил-((Е)-4,4-діетил-1-(7-((35,4Н8)-3-гідрокси-3-метилхроман-4-іл)карбамоїл)- 1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)-6-оксотетрагідропіримідин-2(1Н)-іліден)карбамат 161-6
До розчину / (Е)-8-(2-(трет-бутоксикарбоніл)іміно)-4,4-діетил-б-оксотетрагідропіримідин- 1(2Н)-іл)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-карбонової кислоти 161-5 (18,5 г, 41,7 ммоль), ЕОСІ (40,0 г, 209 ммоль), НОВІ (16,91 г, 125 ммоль) та (35,4К)-4-аміно-3-метилхроман-3-олу (8,22 г, 45,9 ммоль) у ТНЕ (450 мл) додавали ОІЕА (36,4 мл, 209 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2,5 год. Суміш гасили додаванням води (400 мл) та екстрагували ЕІЮАс (500 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (350 мл), сушили над Маг5Ох4, фільтрували та концентрували за умов вакууму. Неочищену речовину очищали методом флеш- хроматографії на силікагелі (ІБСОЄ:; флеш-колонка Адеїаф із силікагелем С5 (120 г), елюенти - градієнт 0--3095 етилацетат/петролейний ефір при 85 мл/хв.) з отриманням трет-бутил-((Е)-4,4-
Зо діетил-1-(7-((35,48)-3-гідрокси-3-метилхроман-4-іл)карбамоїл)-1,2,3,4-тетрагідронафталін- 1-іл)- б-оксотетрагідропіримідин-2(1Н)-іліден)карбамату 161-6.
М5 (ЕБІ) т/2 605,3 (МАН) "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,15 (розшир. с, 1Н), 7,56 (ушир. с, 1Н), 7,42 (д, 9) -8,0
Гу, 1), 7,27-7,31 (м, 1Н), 7,23 (д, у - 7,6 Гу, 1Н), 7,15 (д, у -8,0 Гу, 1Н), 6,99 (т, у - 7,6 Гу, 1Н), 6,91 (д, У - 8,0 Гц, 1), 6,36 (д, У - 7,2 Гц, 1Н), 6,25-6,28 (м, 1Н), 5,91 (д, У - 7,2 Гц, 1Н), 4,96 (с, 1Н), 3,96-4,04 (м, 2Н), 2,91-3,09 (м, 1Н), 2,76-2,80 (м, 1Н), 2,53 (розшир. с, 2Н),2,28-2,32 (м, 1Н), 2,00-2,11 (м, 2Н), 1,73-1,88 (м, 1Н), 1,62-1,67 (м, 4Н), 1,50 (с, 9Н), 1,24 (с, ЗН), 0,88-0,97 (м, 6Н).
Стадія РЕ: 8-(4,4-діетил-2-іміно-б-оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-М-((35,48)-3-гідрокси-3- метилхроман-4-іл)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-карбоксамід (Приклад 161)
Розчин трет-бутил-(Е)-4,4-діетил-1-(7-((35,48)-3-гідрокси-З-метилхроман-4-іл)укарбамоїл)- 1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)-6-оксотетрагідропіримідин-2(1Н)-іліден)укарбамату 161-6 (25 г, 41,3 ммоль) та броміду цинку (ІІ) (37,17 г, 165,2 ммоль) у ОСМ (300 мл) перемішували в атмосфері Ме при 25 "С протягом 16 год. Суміш концентрували за умов вакууму при кімнатній температурі. Додавали МесмМ (300 мл), суміш перемішували, а потім фільтрували. Фільтрат концентрували та очищали методом препаративної НРІ С (апарат РКЕРІ -Х; Спосіб: колонка
УМО-Ттіай Ргер С18 250х50 ммх10 мкм; Умови: вода (0,0595 НСІ)-АСМ старт В 10 фініш В 40, час градієнта (хв.) 20, час утримування 10095 В (хв.) 3; швидкість потоку (мл/хв.) 120, введення 6) з отриманням 8-(4,4-діетил-2-іміно-6-оксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-М-((35,48)-3-гідрокси-
З-метилхроман-4-іл)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-карбоксаміду (Приклад 161).
М5 (ЕБІ) т/2 505,2 (МАН) "Н-ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 7,63 (ушир. с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 720-7,24 (м, 1Н), 7,17 (д, У - 8,0 Гц, 2Н), 6,88-6,94 (м, 1Н), 6,86 (д, у) - 8,00 Гц, 1Н), 5,19-5,64 (м, 2Н), 3,94-4,05 (м, 2Н), 2,67- 2,97 (м, 4Н), 2,08-2,45 (м, ЗН), 1,64-1,89 (м, 5Н), 1,28 (с, ЗН), 0,98 (т, у - 7,2 Гц, 6Н).
Сполуки, представлені в Таблицях 1-4, отримували способом, аналогічним описаному на
Схемі 1 та в описаній у даному документі експериментальної частини. Ізомери розділяли методом препаративної НРІ С та/або препаративної хіральної 5ЕС.
Таблиця З пеня, |еткне сне ре (38)-М-((35,48)-З-гідрокси-2,2- 162 нм но -о БОБ. З диметилхроман-4-іл|-3-(2-іміно-4,4- -Ж " диметил-б-оксогексагідропіримідин-1- о М іл)-2,2-диметиліндан-5-карбоксамід б нН
МН о (35)-3-(4,4-діетил-2-іміно-6-
Ж ж он оксогексагідропіримідин- 1 -іл)-М- 163 Нм : БОБ, 0 В,28)-2-гідрокси-2-метиліндан-1-іл|- горю 2,2-диметил-ЗН-бензофуран-5- б їх карбоксамід чн о , г.
АХ и (28,48)-4-(4,4-дієетил-2-іміно-6- нм оксогексагідропіримідин- 1-іл)-М- 164 о он 905,3 | 1В,2В)-2-гідрокси-2-метиліндан-1-іл|-
ОЗ 2-метилхроман-6-карбоксамід о М
Н м?
Х (35,45)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- 165 нм М БОБ оксогексагідропіримідин-1-іл)-М- о но , (1в,28)-2-гідроксиіндан-1-іл|-3-
ХУ метокси-тетралін-6-карбоксамід ом
Н ре (25,35)-3-(4В)-4-етил-2-іміно-4-метил-
НМ СМ НО, Зо б-оксогексагідропіримідин-1 -іл|-М- 166 тло 205,3 ((35,48)-3-гідрокси-2,2-диметилхроман- х М 4-іл|-2-метилиндан-5-карбоксамід о н ре Ї (28,35)-3-К4В)-4-етил-2-іміно-4-метил-
НМ см но, чо б-оксогексагідропіримідин-1 -іл|-М- 167 упо 505,3 ((35,48)-3-гідрокси-2,2-диметилхроман- х пд: 4-іл|-2-метилиндан-5-карбоксамід
Н мно
Ж , (28,38)-3-К4Н8)-4-етил-2-іміно-4-метил- 168 НМ см" НО, о БОБ З б-оксогексагідропіримідин-1 -іл|-М- уп " ((35,48)-3-гідрокси-2,2-диметилхроман-
У о М 4-іл|-2-метилиндан-5-карбоксамід о Н ре (25,38)-3-(4В)-4-етил-2-іміно-4-метил- нм М но, Йо б-оксогексагідропіримідин- 1-іл|-М- 169 ло 205,3 ((35,48)-3-гідрокси-2,2-диметилхроман- х М 4-іл|-2-метилиндан-5-карбоксамід о Н р » (15,35)-3-(4В8)-4-етил-2-іміно-4-метил- 170 НМ СМ НО, Ге БОБ З б-оксогексагідропіримідин- 1 -іл|-М- ут ! ' І(35,48)-3-гідрокси-2,2-диметилхроман-
У о М 4-іл|---метилиндан-5-карбоксамід о Н
МН (18,38)-3-К4В)-4-етил-2-іміно-4-метил- 174 нм ме но, йо БОБ З 6-оксогексагідропіримідин-1 -іл|-М- ун: ' І(35,48)-3-гідрокси-2,2-диметилхроман- т о М 4-іл|---метилиндан-5-карбоксамід о Н
Мн о о щі (48)-М-((35,48)-3-гідрокси-2,2,3- - триметилхроман-4-іл|-4-(2-іміно-4,4- 172 о о 507,3 диметил-6-оксогексагідропіримідин- 1- о М ил)хроман-б-карбоксамід
МН о ню ке / (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- 173 КА о 507 З оксогексагідропіримідин-1-іл)-М- о о ' ((35,48)-З-метоксихроман-4-іл|іхроман-
Ге; М б-карбоксамід то ре о (35,48)-4-((48)-4-етил-2-іміно-4-метил- 174 нм см 507 1 б-оксогексагідропіримідин- 1-іл|-М- ут он ' ((1в,28)-2-гідроксиіндан-1-ілІ|-3- є о 3 (метоксиметил)хроман-6-карбоксамід о М н / о
МН Ле; пе) етідроксиїндан т лі: « іміно-4,4-диметил-6- 175 нем но 507,3 оксогексагідропіримідин-1-іл)-2- -Ао т (метоксиметил)-2-метилхроман-6-
У карбоксамід о М
Н
Ммно-То вк - он (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- оксогексагідропіримідин- 1-іл)-М-(2- 176А о то 507,2 (гідроксиметил)-2-метил-ЗН- от бензофуран-3-ілїхроман-б-карбоксамід нН
Мно-о т он (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- оксогексагідропіримідин- 1-іл)-М-(2- 1768 УА -о0 507,3 (гідроксиметил)-2-метил-ЗН- пана: бензофуран-3-ілїхроман-б-карбоксамід н
Ммно-о нем - он (48)-4-(4,4-діеєтил-2-іміно-6- оксогексагідропіримідин-1-іл)-М-(2- 1766 о 7-3 507,3 (гідроксиметил)-2-метил-ЗН- осв бензофуран-3-ілїхроман-б-карбоксамід
Н мМмно-то нм чк " он (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- оксогексагідропіримідин- 1-іл)-М-(2- 1760 УА, -о 507,3 (гідроксиметил)-2-метил-ЗН- ом бензофуран-3-ілїхроман-б-карбоксамід
Н но
МН х о век х М-К45)-2,2-диметилхроман-4-іл|-4- 177 507.3 (45)-4-етил-2-іміно-4-метил-6- /ЙЙ о о ' оксогексагідропіримідин-1-ілІ|-3- гідроксихроман-б-карбоксамід
ОМ н но
МН о 3-(4,4-діетил-2-іміно-6-
Л оксогексагідропіримідин- 1-іл)-М- 178А НМ м он 507,3 ((1в,28)-2-гідроксиіндан-1-ілІ|-2- о т (гідроксиметил)-2-метил-ЗН-
У бензофуран-5-карбоксамід
ОМ
Н но
МН то 3-(4,4-діетил-2-іміно-6-
АХ х оксогексагідропіримідин- 1 -іл)-М- 1788 НМ м ОН 507,3 (т1в,28)-2-гідроксиіндан-1-іл|-2- о т (гідроксиметил)-2-метил-ЗІН- 3 бензофуран-5-карбоксамід о
Н
0
МНК о о х - -д-етил-2-іміно-4-метил-б-
АХ А-(48)-4-етил-2 о-4-метил-6
НМ М оксогексагідропіримідин-1-іл|-М- он 179 ух 5 507,9 |Д1В8 2в)-2-гідрокси-2-метиліндан-1-іл|- є о 753 З-метоксихроман-б-карбоксамід
ОМ нН о
МН от; о
Д 4-ЦАВ)-4-етил-2-іміно-4-метил-б- 180 НМ но 507.3 оксогексагідропіримідин- 1 -іл|-М- по т " (ТА,2Н)-2-гідроксиіндан-1-іл|-3-
З 7 метокси-3-метилхроман-6б-карбоксамід
ОМ н
МН "о
ЖАХ 4-((4В)-4-етил-2-іміно-4-метил-6- 181А НМ м но 507.3 оксогексагідропіримідин- 1 -іл|-М- то т о ' ((35,48)-3-гідрокси-3-метилхроман-4- 7 іл|-2-метилхроман-б-карбоксамід о М
Н
МН сто
Ж 4-(48)-4-етил-2-іміно-4-метил-б- 1818 НМ м но 507.3 оксогексагідропіримідин-1 -іл|-М- ло то ' І(35,48)-3-гідрокси-З-метилхроман-4- 7 іл|-2-метилхроман-6б-карбоксамід о М
Н
Дій о (35)-М-(35,48)-3-гідрокси-2,2-
НМ см диметилхроман-4-іл|-3-(2-іміно-4,4- 182 -ио но. 507,3 диметил-б-оксогексагідропіримідин- 1- о іл)-2,2-диметил-ЗН-бензофуран-5- о М карбоксамід то мн ог
Д М-К18,25)-2-гідрокси-2-метиліндан-1-
Нм іл|-3-(2-іміно-4,4-диметил-б- 183 -КМАо 507,3 оксогексагідропіримідин-1-іл)-2- о МН. (метоксиметил)-2-метил-ЗІН- - Я он бензофуран-5-карбоксамід
Мно-о не " (48)-М-(ЗА,45)-3-гідрокси-2,2,3- 184 -- он 507 З триметилхроман-4-іл|-4-(2-іміно-4,4- о Ша о " диметил-6-оксогексагідропіримідин- 1- ом ил)хроман-б-карбоксамід
Н о
МН от о
ДЖ А М-((ЗВ,48)-3-гідрокси-3-метилхроман-4- 185 Нм т но воза 00 ІА (2-іміно-4,4-диметил-б- - о пи! о ' оксогексагідропіримідин- 1-іл)-3- метоксихроман-6б-карбоксамід о М
Н о мно То що ч М-((35,48)-3-гідрокси-З-метилхроман-4- но іл|-4-(2-іміно-4,4-диметил-б- 186 -- о то 509,2 оксогексагідропіримідин- 1-іл)-3- метоксихроман-6б-карбоксамід о
М
2
МН 5-0
Д М-(18,25)-2-гідрокси-2-метиліндан- 1-
НМ м іл|-4-(2-іміно-4,4-диметил-6- 187 -жАо 7, юн 511,3 оксогексагідропіримідин-1-іл)-1,1- / діоксо-3,4-дигідро-2Н-тіохромен-б- о її карбоксамід
МН 5-0
А х М-К1А2НА)-2-гідрокси-2-метиліндан-1-
НМ м іл|-4-(2-іміно-4,4-диметил-6- 188 - о он 511,2 оксогексагідропіримідин- 1-іл)-1,1- 7 діоксо-3,4-дигідро-2Н-тіохромен-6б- о М карбоксамід мно-о нем " -А но (48)-М-((35,48)-6-фтор-3-гідрокси-2,2- о -Кто диметилхроман-4-іл|-4-(2-іміно-4,4- 189 511,3 . с, о диметил-6-оксогексагідропіримідин- 1- їй іл)ухроман-б-карбоксамід
Е
Ж кА он (48)-4-(4В)-4-етил-2-іміно-4-метил-б- ї о 5 со оксогексагідропіримідин-1-іл)-М-(6- 190А х 511,2 фтор-3-гідрокси-3-метилхроман-4-
ОМ іл)ухроман-б-карбоксамід
Е
Ж кА он (48)-4-(4В)-4-етил-2-іміно-4-метил-б- ї о 5 со оксогексагідропіримідин-1-іл)-М-(6- 1908 х 511,2 фтор-3-гідрокси-3-метилхроман-4-
ОМ іл)ухроман-б-карбоксамід
Е
Ммно-о нем мі ух он (48)-А-(48)-4-етил-2-іміно-4-метил-6-
Е о "Ме! оксогексагідропіримідин-1-іл|-М-(6- 1900 х 511,2 фтор-3-гідрокси-3-метилхроман-4-
ОМ ілухроман-6-карбоксамід
Е
Мно-о нм к , ще но. (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- 194 о з о 5112 оксогексагідропіримідин- 1 -іл)-М- " ((35,48)-6-фтор-3-гідроксихроман-4- о М ілїхроман-б-карбоксамід
Е мно-о нюк , г. но (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- 192 о о 511.3 оксогексагідропіримідин- 1 -іл)-М- ме ' ((ЗА,45)-6-фтор-3-гідроксихроман-4- о М" ілхроман-6-карбоксамід
Е
Мно-о не ск он (48)-4-(4Н)-4-етил-2-іміно-4-метил-6-
З оксогексагідропіримідин- 1-іл|-М-(5- 193А утро "о 9113 фтор-З-гідрокси-3-метилхроман-4- ом ілухроман-6-карбоксамід
Н
Е мно-То нм он (48)-А-(48)-4-етил-2-іміно-4-метил-6- с оксогексагідропіримідин-1-іл|-М-(5- 1938 утесто ї о 911,3 фтор-3-гідрокси-3-метилхроман-4- ом іл)ухроман-б-карбоксамід н
Е
Мно-о нем " он (48)-4-(48)-4-етил-2-іміно-4-метил-6- т оксогексагідропіримідин-1-іл|-М-(5- 1936 уре-то : о 911,3 фтор-3-гідрокси-3-метилхроман-4- ом іл)ухроман-б-карбоксамід
Н
Е
Ммно-о ню" Як о (48)-М-бензгідрил-4-(4,4-діетил-2-іміно- 194 511,3 б-оксогексагідропіримідин-1-іл)ухроман- о МН б-карбоксамід
Ммно-о не чк " он (48)-М-((35,48)-6-хлор-3-гідрокси-3- 195 -А А то 5151 метилхроман-4-іл|-4-(2-іміно-4,4- " диметил-6-оксогексагідропіримідин- 1- о М іл)ухроман-б-карбоксамід
СІ
Ж
НМ мМ ОН (48)-М-(35,48)-6-хлор-3- ув: : гідроксихроман-4-іл|-4-((48)-4-етил-2- 196 З о о 513,2. | іміно-4-метил-6- ом оксогексагідропіримідин-1-ілїхроман-б-
Нн карбоксамід сі мно-То неЯк А (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- 197 о ге 5132 оксогексагідропіримідин-1-іл)-М- гот» , ((15,28)-3,3-дифтор-2-гідроксиіндан- 1- ом іл)їхроман-6-карбоксамід н мно-о вк ; (48)-4-(4,4-діеєтил-2-іміно-6- 198 ог ее 5132 оксогексагідропіримідин-1-іл)-М- гот 7 , (18,25)-3,3-дифтор-2-гідроксиіндан-1- б іл)їхроман-6-карбоксамід
Н
Ве
Мн (38)-М-1,1-дифтор-((35,48)-3-гідрокси-
А хе но 2,2-диметилхроман-4-іл|-3-(2-іміно-4,4- 199 НМ мМ тИто 513,3 . А диметил-6-оксогексагідропіримідин- 1- йо ілліндан-5-карбоксамід
М о н мно-о нм 7 ще (48)-М-|(циклогексил(феніл)метилі|-4- о (4,4-діетил-2-іміно-6- 200 МН 917,3 оксогексагідропіримідин-1-іл)ухроман-6- о | карбоксамід
МН
Ж . Ще
НМ м (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- но оксогексагідропіримідин-1-іл)-М- о т 201 гр о 919,3 ((35,48)-3-гідрокси-2,2-диметилхроман- о М 4-іл|тгетралін-б-карбоксамід то р о (35,48)-4-(48)-4-етил-2-іміно-4-метил-
НМ см б-оксогексагідропіримідин-1 -іл|-М- 202 ут он 5212 в 2В)-2-гідрокси-2-метиліндан-1-іл|- є о З З-(метоксиметил)хроман-б-карбоксамід о М
Нн о-
Ї (18,38)-3-(4,4-діетил-2-іміно-6- 203 нм МУ но о 521,3 оксогексагідропіримідин-1-іл)-М- ((35,48)-3-гідрокси-З3-метилхроман-4- о іл|-1-метоксиіндан-5-карбоксамід о НН о-
К (18,35)-3-(4,4-діетил-2-іміно-6- 204 НМ м ще о 521,3 оксогексагідропіримідин-1-іл)-М- ((35,48)-3-гідрокси-З3-метилхроман-4- о іл|-1-метоксиіндан-5-карбоксамід о пн о- рі (15,38)-3-(4,4-дієтил-2-іміно-6- ж но оксогексагідропіримідин-1-іл)-М- ню М Я 205 5 521,3 ((35,48)-3-гідрокси-3-метилхроман-4- гото іл|-1-метоксиіндан-5-карбоксамід
М о нн / о
МН о М-К1А,25)-2-гідрокси-2-метиліндан- 1-
ЖД « іл|-4-(2-іміно-4,4-диметил-б- 206 НМ м но 521,3 оксогексагідропіримідин-1-іл)-2- -КАо т (метоксиметил)-2-метилхроман-6- да карбоксамід ом нН но мно о що: 4-(4,А-діетил-2-іміно-6- 207 5212 оксогексагідропіримідин-1-іл)-М-(45)- о о " 2,2-диметилхроман-4-іл|-3- ом гідроксихроман-б-карбоксамід
Н то
СЕ 4-(4,4-діетил-2-іміно-6- 208 НМ см но 5213 оксогексагідропіримідин- 1-іл)-М- о т " (ТА, 2Н)-2-гідроксиіндан-1 -іл|-3- оз метокси-3-метилхроман-б-карбоксамід
ОМ
Н
МН со
Ж Хх 4-(4,4-діетил-2-іміно-6- 209 НМ м но 521 З оксогексагідропіримідин- 1-іл)-М- герою о ' ((35,48)-3-гідрокси-3-метилхроман-4- о іл|-2-метилхроман-б-карбоксамід
Н
МН о
Ж Хх 4-(4В)-4-етил-2-іміно-4-метил-6- но оксогексагідропіримідин- 1 -іл|-М- 210 о Ко 521,9 |Г35,4В)-З-гідрокси-2,2-метилхроман-4- о іл|-2-диметилхроман-б-карбоксамід
Н
ПТ) о
Ж (58)-5-(4,4-діетил-2-іміно-6-
Не оксогексагідропіримідин- 1 -іл)-М- 211 гот» он 521,2 ((35,48)-3-гідрокси-3-метилхроман-4- о о іл|-2,3,4,5-тетрагідро-1-бензоксепин-7-
М карбоксамід о
Мн о . .
Ж « 4-(4,4-діетил-2-іміно-6- 212 НМ См о 521 З оксогексагідропіримідин- 1-іл)-М- о т " (ТА, 2Н)-2-гідрокси-2-метиліндан-1-іл|-
З З-метоксихроман-б-карбоксамід
ОМ
Н о
МН ох о . г. ре х 4-(4,4-діетил-2-іміно-6-
НМ м оксогексагідропіримідин- 1 -іл)-М- 213 о ло 521,3 І А,25)-2-гідрокси-2-метиліндан- 1-іл|- гу З-метоксихроман-6б-карбоксамід о М
Н то мн оВКО М-К45)-2,2-диметилхроман-4-іл|-3-(2-
АД х іміно-4,4-диметил-6б- 214А НМ М о 521,3 оксогексагідропіримідин-1-іл)-2- - А (метоксиметил)-2-метил-ЗІН- о бензофуран-5-карбоксамід он
Шк) мноНО М-К45)-2,2-диметилхроман-4-іл|-3-(2-
ДІ « іміно-4,4-диметил-6б- 2148 НМ М о 521,3 оксогексагідропіримідин-1-іл)-2- -А- А (метоксиметил)-2-метил-ЗІН- о бензофуран-5-карбоксамід он
Щ; мно цк Хе (38,48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- оксогексагідропіримідин- 1 -іл)-М- 215 о но 521,3 Іа В,28)-2-гідроксиіндан- 1 -іл|-3- то (метоксиметил)хроман-б-карбоксамід о М н то
МН о р (35,48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6-
НМ оксогексагідропіримідин-1-іл)-М- 216 о но 521,3 Іа В,28)-2-гідроксиіндан- 1 -іл|-3- то (метоксиметил)хроман-б-карбоксамід о М н / о
МН » о
Д Х м-(35,48)-3-гідрокси-2,2- 247 НМ м о 23 З диметилхроман-4-іл|-4-(2-іміно-4,4- --А о т о " диметил-6-оксогексагідропіримідин- 1- іл)у-З-метоксихроман-б-карбоксамід
ОМ
Н о
МН от. о
Д Хх 4-((48)-4-етил-2-іміно-4-метил-б- 218 НМ м он 523.2 оксогексагідропіримідин- 1 -іл|-М- то ут " І(35,48)-3-гідрокси-3-метилхроман-4-іл|- 7 -метоксихроман-б-карбоксамід о н то мно 9 Мм-(35,48)-3-гідрокси-З-метилхроман-4- цк х ілІ-3-(2-іміно-4,4-диметил-6- 219 їм но, 523,3 оксогексагідропіримідин-1-іл)-2-
ХА о (метоксиметил)-2-метил-ЗН- б М бензофуран-5-карбоксамід ю
МН 8-0
Д | (48)-М-(45)-2,2-диметилхроман-4-іл|-4- нм (2-іміно-4,4-диметил-6б- 220 - 525,2 оксогексагідропіримідин-1-іл)-1,1- о о диоксо-3,4-дигідро-2Н-тіохромен-б-
Ге; М карбоксамід 2 р о (45)-М-(45)-2,2-диметилхроман-4-іл|-4- нм М (2-іміно-4,4-диметил-6- 221 - 525,3 оксогексагідропіримідин-1-іл)-1,1- о о диоксо-3,4-дигідро-2гН-тіохромен-6- о М карбоксамід о рі Зхо (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- нм МУ оксогексагідропіримідин- 1-іл)-М- 222 о 525,2 (ТА, 2Н)-2-гідроксиіндан-1-іл|-1,1- о діоксо-3,4-дигідро-2Н-тіохромен-6б- о м карбоксамід
МН ї
ХК Зхо (45)-4-(4,А-діетил-2-іміно-6-
НМ СМ оксогексагідропіримідин- 1 -іл)-М- 223 о 525,3 (ТА, 2Н)-2-гідроксиіндан-1-іл|-1,1- о діоксо-3,4-дигідро-2Н-тіохромен-6б- о м карбоксамід мно-о не чн о (48)-4-(48)-4-етил-2-іміно-4-метил-6- у т оксогексагідропіримідин- 1 -іл|-М- 224 5 о о БоБ,З | (35,48)-6-фтор-З-гідрокси-2,2- ос диметилхроман-4-ілІхроман-6-
Н карбоксамід
Е
Ж нм М о (48)-4-(45)-4-етил-2-іміно-4-метил-6- /Й о т о оксогексагідропіримідин- 1 -іл|-М- 225 525,2 ((35,48)-6-фтор-3-гідрокси-2,2- ом диметилхроман-4-ілІхроман-6-
Н карбоксамід
Е
Ж
Нм он (48)-4-(4.4-дієтил-2-іміно-6- о 5 о оксогексагідропіримідин- 1-іл)-М-(6- гебА г х 525,3 фтор-3-гідрокси-3-метилхроман-4- о і іл)ухроман-6б-карбоксамід
Е
Ж
НМ М он (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- о 5 о оксогексагідропіримідин- 1-іл)-М-(6- 2268 гр х 525,3 фтор-3-гідрокси-3-метилхроман-4- о М іл)ухроман-б-карбоксамід
Е
Ж
НМ тя он (48)-4-(4,А-діетил-2-іміно-6-
Ге) "ке: оксогексагідропіримідин- 1-іл)-М-(6- 2266 го х 525,3 фтор-3-гідрокси-3-метилхроман-4-
ОМ ілухроман-6-карбоксамід
Е
Ж
НМ М он (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- о 5 о оксогексагідропіримідин- 1-іл)-М-(6- 22650 го х 525 фтор-3-гідрокси-3-метилхроман-4- о М іл)ухроман-б-карбоксамід
Е мно-То нм м (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- 227 о БОБ З оксогексагідропіримідин-1-ил)-М-(3,3- о МН " дифтор-2,2-диметиліндан-1-іл)ухроман- ' / б-карбоксамід в о /
МН З-о0
АХ « М-(35,48)-3-гідрокси-3-метилхроман-4-
Ню М ОН іл|-4-(2-іміно-4,4-диметил-б- 228 -ь - 527,2 |оксогексагідропіримідин-1-іл)-1,1- о о диоксо-3,4-дигідро-2Н-тіохромен-б- б М карбоксамід н ри 5-0
ДІ , М-((3В,48)-3-гідрокси-3-метилхроман-4-
НМ М он іл|-4-(2-іміно-4,4-диметил-б- 229 - 527,2 оксогексагідропіримідин-1-іл)-1,1- о м" о диоксо-3,4-дигідро-2Н-тіохромен-б- о М карбоксамід
Н
Ммно-о нем он (48)-М-(35,48)-6-хлор-3-гідрокси-3-
КД З метилхроман-4-ілІ-4-((48)-4-етил-2- 230 т о о 527,1 іміно-4-метил-6- ом оксогексагідропіримідин-1-іл|їхроман-6- н карбоксамід
СІ мно-о ню "
КА он (48)-М-((35,48)-6-хлор-3- 231 о по 5273 гідроксихроман-4-іл|-4-(4,4-діетил-2- іміно-б-оксогексагідропіримідин-1-
ОМ ілухроман-6-карбоксамід
СІ
Мито (38,45)-М-(1В8,25)-3,3-дифтор-2- е гідроксиіндан-1-ілІ|-4- -4-етил-2-
ЖД. і і 1-іл1-4-КАВ)-А 2 232 Не но ХЕ 529,3 | іміно-4-метил-6- о ! оксогексагідропіримідин-1-ілІ|-3- ом метоксихроман-6б-карбоксамід нН мно-со век - (48)-М-(2-циклогексил-1-феніл-етил)-4- (4,4-діетил-2-іміно-6- 233 шо: 581,3 оксогексагідропіримідин-1-ил)хроман-6-
М карбоксамід он мно-о нем ВЕ (48)-М-(З-гідрокси-3- (трифторметил)хроман-4-іл|-4-(2-іміно- 2гЗАА йо но-ї- 0 533,3 4,4-диметил-б-оксогексагідропіримідин- о М х 1-ілухроман-6б-карбоксамід
Н
Мно-о нм к ВЕ (48)-М-ІЗ-гідрокси-3- (трифторметил)хроман-4-іл|-4-(2-іміно- 23аВ йо но-- 10 233,2 4,4-диметил-6-оксогексагідропіримідин- о М х 1-ілухроман-6б-карбоксамід
Н
Мно-о нмк КЕ (48)-М-ІЗ-гідрокси-3- (трифторметил)хроман-4-іл|-4-(2-іміно- 23 то но-ї-- ЦО 533,2 4,4-диметил-6б-оксогексагідропіримідин- о М - 1-ілухроман-6-карбоксамід
Н у г много (38,48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- 235 ке 535 оксогексагідропіримідин- 1 -іл)-М- но ' ІЧ А,2А)-2-гідрокси-2-метиліндан- 1-іл|- го» 7 3З-(метоксиметил)хроман-6-карбоксамід
М о Н о-
МН (18,38)-3-(4,4-дієтил-2-іміно-6- 296 ние но, о 535.3 оксогексагідропіримідин- 1-іл)-М- 7 " ((35,48)-3-гідрокси-2,2-диметилхроман- о д-іл|-1-метоксиіндан-5-карбоксамід б о- де (15,35)-3-(4,4-дієтил-2-іміно-6-
НМ см но, оксогексагідропіримідин- 1 -іл)-М- 237 - 9 535,3 ((35,48)-3-гідрокси-2,2-диметилхроман- го 4-іл|-1-метоксиіндан-5-карбоксамід
М о Н о-
МН (18,35)-3-(4,4-діетил-2-іміно-6- 238 нем но, о 5ЗБА оксогексагідропіримідин-1 -іл)-М- ((35,48)-3-гідрокси-2,2-диметилхроман- о 4-іл|-1-метоксиіндан-5-карбоксамід он 9о- р (15,38)-3-(4,4-діетил-2-іміно-6- нм см но, оксогексагідропіримідин- 1-іл)-М- 233 Я 535,3 ((35,48)-3-гідрокси-2,2-диметилхроман- гот 4-іл|-1-метоксиіндан-5-карбоксамід
М о Н
Мн о не ме (З38,4Н)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- но. оксогексагідропіримідин- 1-іл)-М- 240 гр» -У-то 535,4 ((35,48)-3-гідрокси-2,2-диметилхроман- ом 4-іл|- 3-метилхроман-б-карбоксамід
Н мноу7то о (35,48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- 244 но 535 З оксогексагідропіримідин- 1-іл)-М- о з о " ((35,48)-3-гідрокси-2,2-диметилхроман- о М 4-іл|- 3-метилхроман-б-карбоксамід
Н мно-о нем - (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- но оксогексагідропіримідин-1-іл)-М-(3- гАгА гро , о 535,3 гідрокси-2,2,3-триметилхроман-4- о м іл)ухроман-б-карбоксамід
Ммно-о нем " (48)-4-(4,4-діеєтил-2-іміно-6- но оксогексагідропіримідин- 1-іл)-М-(3- 2428 гро , о 535,3 гідрокси-2,2,3-триметилхроман-4- о м ілухроман-6-карбоксамід
МН о о х оса дров ЛК но оксогексагідропіримідин- 1 -іл|-М- 243 то 7 о 535,3 І((35,48)-3-гідрокси-2,2-диметилхроман- ом 4-іл|-3,3-диметилхроман-6б-карбоксамід
Н то
МН оЧтх о нен 4-(4,А-дієтил-2-іміно-6- оксогексагідропіримідин-1-іл)-М- 244 о 535,3 (1 А2Н)-2-гідроксиіндан-1 -іл|-3- (метоксиметил)-3-метилхроман-6- о мн карбоксамід дру
МН о (35)-3-(4,4-діетил-2-іміно-6-
Ж. но оксогексагідропіримідин- 1-іл)-М- 245 Нм 9 535,4 ((35,48)-3-гідрокси-2,2-диметилхроман- гер» 4-іл|-2,2-диметил-ЗН-бензофуран-5- б М карбоксамід
МН о р е (28,4Н)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- 246 НМ м но 535.3 оксогексагідропіримідин- 1 -іл)-М- о йо " ((35,48)-3-гідрокси-2,2-диметилхроман- 4-іл|-2-метилхроман-б-карбоксамід о М н б
МН
Ж. (35,45)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- 247 Нм но вав оксогексагідропіримідин-1-іл)-М- гот» ит ' І(35,48)-3-гідрокси-З-метилхроман-4- о іл|- З-метокси-тетралін-6-карбоксамід м
Мн є) яке (5В)-5-(4,4-діетил-2-іміно-6- он оксогексагідропіримідин- 1 -іл)-М- 248 о т о 535,2 ((35,48)-3-гідрокси-2,2-диметилхроман- 4-іл|-2,3,4,5-тетрагідро-1-бензоксепин- о 7-карбоксамід н
-о
У
Мн -о (28,35)-3-(4,4-діетил-2-іміно-6- о оксогексагідропіримідин- 1-іл)-М- 249 но 535,3 ІА. 2Н)-2-гідрокситетралін-1-іл|-2- о 7 (метоксиметил)-2-метил-ЗІН-
М бензофуран-5-карбоксамід о Нн -о
У
МН -о (28,35)-3-(4,4-діетил-2-іміно-6- р - оксогексагідропіримідин- 1 -іл)-М-
Ню М 250 но 535,3 (15,25)-2-гідрокситетралін-1-іл|-2- гетто (метоксиметил)-2-метил-ЗН- ме бензофуран-5-карбоксамід о н / мно
ХХ 3-(4,А-діетил-2-іміно-6-
ОБІД НМ м кА но, 535.3 оксогексагідропіримідин- 1 -іл)-М- о го " ((35,48)-3-гідрокси-2,2-диметилхроман- б М 4-іл|-2-метоксиіндан-5-карбоксамід / мно
Х Що 3-(4,4-діетил-2-іміно-6- оБІВ нм" см кА но, 535 З оксогексагідропіримідин- 1-іл)-М- о то ' ((35,48)-3-гідрокси-2,2-диметилхроман- я М 4-іл|-2-метоксиіндан-5-карбоксамід / мно
ХХ 3-(4,4-діетил-2-іміно-6- оБ1С НМ СМ КА НО, БЗБА оксогексагідропіримідин- 1-іл)-М- ; " 35,48)-3-гідрокси-2,2-диметилхроман- о о б М 4-іл|-2-метоксиіндан-5-карбоксамід то
МН о (35,48)-4-(48)-4-етил-2-іміно-4-метил-
А хе б-оксогексагідропіримідин-1 -іл|-М-
НМ СМ
252 он 537,2 ((35,48)-3-гідрокси-З3-метилхроман-4- /пЕ-о -То іл|-3-(метоксиметил)хроман-6- ом карбоксамід н о
МН Ф)
АГ ж (38,45)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- 253 НМ м он 537.3 оксогексагідропіримідин- 1 -іл)-М-
КА тн. о " КЗА4А)-З-гідрокси-З-метилхроман-4- іл|- З-метоксихроман-6-карбоксамід
ОМ н о
МН о
ХА . (38,45)-4-(4 А-дієтил-2-іміно-6-
НМ М . - - -4-т-М- оБА он 537 З оксогексагідропіримідин іл) о то ' ((35,48)-3-гідрокси-3-метилхроман-4- іл|- 3-метоксихроман-б-карбоксамід
ОМ
Н о
МН о
ЖД ж (38,45)-4-((48)-4-етил-2-іміно-4-метил- оББ НМ м он 5372 б-оксогексагідропіримідин-1 -іл|-М- по Зо ' І(35,48)-3-гідрокси-2,2-диметилхроман- 7 4-іл|-3-метоксихроман-б-карбоксамід
ОМ
Н то мно 9
Д М-(35,48)-3-гідрокси-2,2-
НМ СМ диметилхроман-4-іл|-3-(2-іміно-4,4- 256 -ЯК А о 537,2 диметил-6-оксогексагідропіримідин- 1-
МН іл)-2--с«метоксиметил)-2-метил-ЗН- пох бензофуран-5-карбоксамід о то много
Л М-(35,48)-3-гідрокси-2,2-
НМ СМ диметилхроман-4-іл|-3-(2-іміно-4,4- 257 - А 537,3 диметил-6-оксогексагідропіримідин- 1-
МН іл)-2--с«метоксиметил)-2-метил-ЗН- 7 бензофуран-5-карбоксамід о
Ммно-о нм он (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- оксогексагідропіримідин- 1-іл)-М-(3- гоВА г о ; о 537,3 гідрокси-7-метокси-3З-метилхроман-4- ом ілухроман-6-карбоксамід н о мно-о ню он (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- оксогексагідропіримідин- 1-іл)-М-(3- 2588 гео ї о 537,3 гідрокси-7-метокси-3З-метилхроман-4- ом іл)ухроман-б-карбоксамід
Н що мно-ТТо що " он (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- оксогексагідропіримідин- 1-іл)-М-(3- 2586 гео ї о 537,3 гідрокси-7-метокси-3З-метилхроман-4- о М іл)ухроман-б-карбоксамід о мно-То ню он (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- оксогексагідропіримідин- 1-іл)-М-(3- 2580 гео ї о 537,3 гідрокси-7-метокси-3З-метилхроман-4- ом іл)ухроман-б-карбоксамід
Н що фі
НМ м он (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- о ко! оксогексагідропіримідин- 1-іл)-М-(3- 259А го ж 537,3 гідрокси-5-метокси-3-метилхроман-4- о М ілухроман-6-карбоксамід ї
Ж
НМ тм он (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- о ко! оксогексагідропіримідин- 1-іл)-М-(3- 2598 го ж 537,3 гідрокси-5-метокси-3-метилхроман-4- о М іл)ухроман-б-карбоксамід о
І мно-о
А А . о
Нм м он (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- о а! оксогексагідропіримідин- 1-іл)-М-(3- 25960 г . 537,3 гідрокси-5-метокси-3-метилхроман-4- о іл)ухроман-б-карбоксамід ї
Ж
Нм ОН (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- о то оксогексагідропіримідин- 1-іл)-М-(3- 2590 г ж 537,3 гідрокси-5-метокси-3-метилхроман-4- о М іл)ухроман-б-карбоксамід о о ми 5:о (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- не оксогексагідропіримідин- 1 -іл)-М- 260 он 539,3 ІВ8,28)-2-гідрокси-2-метиліндан-1-іл|- о Ї 1,1-діоксо-3,4-дигідро-2Н-тіохромен-б- ом карбоксамід
Н
Р
Ді зго (45)-4-(4,4-дієтил-2-іміно-б- нм см оксогексагідропіримідин-1-іл)-М- 261 он 539,3 (1А,2В8)-2-гідрокси-2-метиліндан-1-іл|- о Т 1,1-діоксо-3,4-дигідро-2Н-тіохромен-б- пса карбоксамід
Н о мн З:О (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6-
АХ х оксогексагідропіримідин- 1 -іл)-М- нм М 262 он 539,3 І А,25)-2-гідрокси-2-метиліндан- 1-іл|- о пт 1,1-діоксо-3,4-дигідро-2Н-тіохромен-б- ом карбоксамід н ?
ДІ зЗхо (45)-4-(4,4-діетил-2-іміно-б- нм см оксогексагідропіримідин-1-іл)-М- 263 он 539,3 І(18,25)-2-гідрокси-2-метиліндан-1-іл|- о пе 1,1-діоксо-3,4-дигідро-2Н-тіохромен-б- ом карбоксамід
Н мно-то Ф
Же . с.
НМ м (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- 264 о 539,3 оксогексагідропіримідин- 1-іл)-М-(1,3- дифенилпропіл)ухроман-б-карбоксамід о 8 р Зо (48)-М-(35,48)-3-гідрокси-2,2- нм см диметилхроман-4-іл|-4-(2-іміно-4,4- 265 - А но о 541,3 диметил-6-оксогексагідропіримідин- 1- о іл)-1,1-диоксо-3,4-дигідро-2Н- о М тіохромен-б6-карбоксамід
Мно-7о нн " Я он (48)-М-(35,48)-6-хлор-3-гідрокси-3- 266 Ге! йо БА метилхроман-4-іл|-4-(4,4-діетил-2-іміно- " б-оксогексагідропіримідин-1-іл)ухроман- о М б-карбоксамід (о мно-То
ДА о. є (48)-М-Ц25,48)-2-
НМ м т (дифторметоксиметил)хроман-4-іл|-4- 267 упо о Е 543,3 К48)-4-етил-2-іміно-4-метил-6- ж оксогексагідропіримідин-1-ілїхроман-б- о Н карбоксамід
ДІЙ го (48)-мМ-(28,48)-2
А О.О ТМ кнп)те-
НМ ом От (дифторметоксиметил)хроман-4-іл|-4- 268 тео о 543,3 К4В)-4-етил-2-іміно-4-метил-6- - оксогексагідропіримідин-1-ілїхроман-б-
ОМ карбоксамід мно-То
ЖД пов (48)-М-(2А8,45)-2-
НМ м : в (дифторметоксиметил)хроман-4-іл|-4- 269 те-то о ГТ 543,3 МК4Н)-4-етил-2-іміно-4-метил-6- оксогексагідропіримідин-1-ілїхроман-б- о Н карбоксамід мно-то
Л 2 о. ЕЕ (48)-М-(25,45)-2-
НМ ом ве (дифторметоксиметил)хроман-4-іл|-4- 270 то о ГТ 543,3 МКа4вВ)-4-етил-2-іміно-4-метил-6- оксогексагідропіримідин-1-ілїхроман-б-
ОМ карбоксамід
Ммно--7о ним " (48)-М-(2-аміно-5-(трифторметил)індан- 274 МН БАЗ 1-іл|-4-(4,4-дієетил-2-іміно-6- о Не " оксогексагідропіримідин-1-іл)ухроман-6- ом с Е карбоксамід н Е
Е мно-о є век 7 вАДАР (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- оксогексагідропіримідин- 1-іл)-М-(2- 212А КА, но Ка 545,3 гідрокси-2-(трифторметил)індан- 1- о М іл)їхроман-6-карбоксамід є мно-7о ви в (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- 2728 КА 545 З оксогексагідропіримідин-1-іл)-М-(2- о но Ку " гідрокси-2-«трифторметил)індан-1- ом сі іл)їхроман-6-карбоксамід
Н
Ммно-7о що ЛЕ (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- оксогексагідропіримідин-1-іл)-М-(2- 2726 КА но Ка 545,3 гідрокси-2-«трифторметил)індан-1- бе с іл)їхроман-6-карбоксамід
Н мно-То нкк - Е КЕ (48)-4-(4,4-діеєтил-2-іміно-6- 2720 КА 545 З оксогексагідропіримідин-1-іл)-М-(2- о но КІ " гідрокси-2-«трифторметил)індан-1- ом с іл)їхроман-6-карбоксамід
Н мно-То не як " :
Ге (48)-М-(35,48)-6,8-дихлор-3-гідрокси- 273 -АМ Ар йо 5471 З-метилхроман-4-іл|-4-(2-іміно-4,4-
СІ " диметил-6-оксогексагідропіримідин- 1- о М іл)ухроман-б-карбоксамід
СІ
І о М рі «о 4-(4,4-діетил-2-іміно-6- ч оксогексагідропіримідин-1-іл)-Мб- 214 вит но 548,3 (А, 2Н)-2-гідроксиіндан-1 -іл|-М2, Ма2- гот» 7 диметилхроман-2,6-дикарбоксамід о го
Н
Ммно-то нм
КА етил-3-((48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- 275 59 А оксогексагідропіримідин-1-іл)ухроман-6- о Мн ' карбоніл|аміно|-2-метил-ЗН-
А о бензофуран-2-карбоксилат о о о
МН
Ж. (35,45)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- 276 НМ м но 5492 оксогексагідропіримідин- 1 -іл)-М-
Ге! т о " ((35,48)-3-гідрокси-2,2-диметилхроман- 4-іл|-3-метокси-тетралін-б-карбоксамід о М
Н то чн о (35,48)-4-(48)-4-етил-2-іміно-4-метил- не б-оксогексагідропіримідин-1 -іл|-М- 277 ух но 551,1 ((35,48)-3-гідрокси-2,2-диметилхроман- є о оо 4-іл|-3-(метоксиметил)хроман-6- ом карбоксамід
Н
-о мно 7-о (25,35)-3-(4,4-діетил-2-іміно-6- ве кх оксогексагідропіримідин- 1-іл)-М- 278 о 551,3 ((ЗА,4А)-3-гідрокси-3-метилхроман-4- о пи о іл|-2-(метоксиметил)-2-метил-ЗН- бензофуран-5-карбоксамід
ОМ
Н
-о0 мно 7-0 (25,35)-3-(4,4-діетил-2-іміно-6- вк оксогексагідропіримідин- 1 -іл)-М- 279 о 551,3 ((35,48)-3-гідрокси-З3-метилхроман-4- гео о іл|-2-(метоксиметил)-2-метил-ЗН- ок бензофуран-5-карбоксамід
Н
-о
У
МН -о (28,35)-3-(4,4-діетил-2-іміно-6- не оксогексагідропіримідин- 1 -іл)-М- 280 о 551,3 ((ЗА,4А)-3-гідрокси-3-метилхроман-4- гео тай о іл|-2-(метоксиметил)-2-метил-ЗН- ом бензофуран-5-карбоксамід
Н
-о
У
МН -о (28,35)-3-(4,4-діетил-2-іміно-6- не оксогексагідропіримідин- 1 -іл)-М- 281 о 551,3 ((35,48)-3-гідрокси-З3-метилхроман-4- о іа о іл|-2-(метоксиметил)-2-метил-ЗН- бензофуран-5-карбоксамід о н / о
МН "о М-(35,48)-3-гідрокси-2,2- нем х диметилхроман-4-іл|-4-(2-іміно-4,4- 282А о 551,3 диметил-6-оксогексагідропіримідин- 1- - о 7 о іл)-2--с метоксиметил)-2-метилхроман-6- карбоксамід
Ом
Н
/ о
МН о М-(35,48)-3-гідрокси-2,2- век Х диметилхроман-4-іл|-4-(2-іміно-4,4- 2828 о 551,1 диметил-6-оксогексагідропіримідин- 1- -- о -о іл)-2--с метоксиметил)-2-метилхроман-6- карбоксамід о М нН о
МН о (25,48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6-
ХХ І оксогексагідропіримідин- 1 -іл)-М- 283 нМ7см о 551,2 І(35,48)-3-гідрокси-3-метилхроман-4- о пит іл|-2-(метоксиметил)хроман-6- карбоксамід о - о
Н
М о
ХХ ї 4-К4В)-4-етил-2-іміно-4-метил-6-
НМ см оксогексагідропіримідин- 1 -іл|-М- 284 ут но 551,1 (35,48)-3-гідрокси-2,2-метилхроман-4- - о о іл|- 3-метокси-3-диметилхроман-6-
ОМ карбоксамід
Н х о 3-(4,4-діетил-2-іміно-6-
МА оксогексагідропіримідин-1-іл)-М- 285 ним х но 551,3 (А, 2Н)-2-гідроксиіндан-1-іл|-2,2- т. біс(метоксиметил)-ЗН-бензофуран-5- о м карбоксамід о Нн то
МН о (35,45)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- нм оксогексагідропіримідин- 1 -іл)-М- 286 он 551,3 ((35,48)-3-гідрокси-З3-метилхроман-4- гр» -то іл|-3-(метоксиметил)хроман-6- а карбоксамід
Н
К;
Мн о (З3А,48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- нм ме оксогексагідропіримідин- 1-іл)-М- 287 он 551,3 ((35,48)-3-гідрокси-3-метилхроман-4- гот то іл|-3-(метоксиметил)хроман-6- карбоксамід о М
Н то
Мн о (35,48)-4-(4,4-дієтил-2-іміно-6- вух оксогексагідропіримідин- 1 -іл)-М- 288 он 551,4 ((35,48)-3-гідрокси-3-метилхроман-4-
Ге 7 о іл|- 3-(метоксиметил)хроман-6- карбоксамід о М
Н о /
МН 5-0 не кх (48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- ово 5БЗ З оксогексагідропіримідин-1-іл)-М-(45)- о о " 2,2-диметилхроман-4-іл|-1,1-діоксо-3,4- дигідро-2Н-тіохромен-б-карбоксамід
ОМ н -0
У
МН -о (28,35)-3-(4,4-діетил-2-іміно-6- рі й оксогексагідропіримідин-1-іл)-М- 290 нм т ОЄ є 557,3 І(18,25)-3,3-дифтор-2-гідроксиіндан- 1- т іл|-2-(метоксиметил)-2-метил-ЗН- о бензофуран-5-карбоксамід о М н -о0
У
МН ї о (28,35)-3-(4,4-діетил-2-іміно-6-
АХ й оксогексагідропіримідин-1-іл)-М- 291 нм ОЕ Е 557,2 ((15,28)-3,3-дифтор-2-гідроксиіндан-1- о іл|-2-(метоксиметил)-2-метил-ЗН- бензофуран-5-карбоксамід от
Н от.
МН о 4-(4,4-діетил-2-іміно-6-
А « оксогексагідропіримідин-1-іл)-Мб- 292 НМ м ОН 562,4 (ТА, 2Н)-2-гідрокси-2-метиліндан-1-іл|- о І М2,М2-диметилхроман-2,6- о дикарбоксамід
ОМ
Н
МН 8-0 ще
АХ ЕЕ (48)-4-(2-іміно-4,4-диметил-б- я І . . .
НМ М т оксогексагідропіримідин-1-ил)-1,1- 293 --- : 565,2 0 |діоксо-М-(28,45)-2- о о (трифторметил)хроман-4-іл|-3,4- о М дигідро-2Н-тіохромен-б-карбоксамід ?
КС те (48)-4-(2-іміно-4,4-диметил-6-
ОАЕ ние диди
НМ СМ ї оксогексагідропіримідин-1-ил)-1,1- 294 - А : 565,2. | діоксо-М-К2В,45)-2- о о (трифторметил)хроман-4-іл|-3,4- ом дигідро-2Н-тіохромен-б-карбоксамід н
Со р Її о (35,48)-4-(4,4-дієтил-2-іміно-6-
НМ оксогексагідропіримідин-1-іл)-М- 295 Но 565,3 (35,48)-3-гідрокси-2,2-диметилхроман- о о 4-іл|-3-метокси-3-метилхроман-6- ом карбоксамід
Н о мнотоо (38,45)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- ще оксогексагідропіримідин-1-іл)-М- 296 но 565,3 ((35,48)-3-гідрокси-2,2-диметилхроман- о о 4-іл|-3-метокси-3-метилхроман-6-
ОМ карбоксамід
Н
У о то 3-(4,4-діетил-2-іміно-6- мнА-УО, оксогексагідропіримідин-1-іл)-М- 297 нем х но 565,3 (1вА,2Н)-2-гідрокси-2-метиліндан- 1-іл|-
Я 2,2-біс(метоксиметил)-ЗН-бензофуран- гро М Б-карбоксамід о нн
Приклад 298 (З38,48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6-оксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-М-((35,48)-3-гідрокси-2,2- диметилхроман-4-іл)-3--(метоксиметил)хроман-6-карбоксамід че Х с С со ке ж К сх І. пт в твер, с ще оожх Кк це р же чо ди рив ож 2 а ен кос, о ї х її ш-оя зввз ї як з Я т
Вас і х К на тнн Во ; р вим А і й зе пк тт шт ни ми вх М що аж оди шо тов те .
Ше пе та і х
ШИ: ж а З НИ ру дісєови Му А
І аксони ти у, Що 1 А : й Її ! ож сце ху, зев-я я й І що
Прахлад 208 ТМ
Стадія А: метил-3-(метоксиметил)-4-оксохроман-6б-карбоксилат 298-2
До розчину метил-4-гідрокси-3-(метоксиметил)хроман-б6-карбоксилату 298-1 (60 г, 238 ммоль) УСН2Сі» (1500 мл) в атмосфері азоту додавали ЮОМР (121 г, 285 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 2 год.Суміш фільтрували, потім концентрували та очищали методом колонкової хроматографії (петролейний ефір/ЕБЕЮАс - 100:0-401) з отриманням продукту, метил-3-(метоксиметил)-4-оксохроман-6-карбоксилату 298-2.
М5 (ЕБІ) т/2 251,3 (МАН) "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформч-4) б 8,57 (д, У - 2,0 Гц, 1Н), 8,13 (д, У - 2,4, 8,4 ГЦ. Н), 7,02 (д, у 8,4 Гц, 1Н), 4,70 (дд, у - 5,2, 11,2 Гц, 1Н), 4,47 (дд, У - 5,6, 11,6 Гц, 1Н), 3,90 (с, ЗН), 3,76-3,84 (м, 1Н), 3,65-3,75 (м, 1Н), 3,37 (с, ЗН), 3,06-3,07 (м, 1Н)
Стадія В: метил-(ЗА,48)-4-гідрокси-3-(метоксиметил)хроман-6-карбоксилат 298-3
Розчин мурашиної кислоти (26,7 мл, 707 ммоль) та триетиламіну (197 мл, 1415 ммоль) у
ОМЕ (200 мл) перемішували протягом 15 хв., потім додавали метил-3-(метоксиметил)-4- оксохроман-б-карбоксилат 298-2 (59 г, 236 ммоль) у ОМЕ (200 мл) та КиСІ(пара-цимолу(К,К)-
Т8-ОРЕМІ (СзіНаз5СІМ2гО»Киз) (4,50 г, 7,07 ммоль), та перемішували протягом 12 годин при 25 С в атмосфері М». Суміш розбавляли водою (600 мл) та екстрагували ЕОАс (600 мл х 3).
Органічні шари промивали водою (1200 мл) та сольовим розчином (800 мл), сушили над безводним Ма»5Ої, фільтрували та концентрували. Залишок очищали методом флеш- хроматографії на силікагелі (ІЗЄСОЄ: флеш-колонка Адеїа? із силікагелем С5 (330 г), елюент - градієнт 2090 етилацетат/петролейний ефір при 100 мл/хв.) з отриманням метил-(ЗН,4НА)-4- гідрокси-3-(метоксиметил)хроман-6-карбоксилату 298-3.
М5 (ЕБІ) т/2 235,2 (М-18--НУ) "Н-ЯМР (500 МГц, хлороформ-а) б 8,05 (д, У - 2,0 Гц, 1Н), 7,89 (дд, У - 2,0, 8,5 Гц, 1Н), 6,87 (д, У - 8,5 Гц, 1Н), 4,86 (т, У - 3,5 Гц, 1Н), 4,20-4,29 (м, 2Н), 3,88 (с, ЗН), 3,66-3,73 (м, 1Н), 3,56- 3,65 (м, 1Н), 3,39 (с, ЗН), 2,80 (д, У - 4,0 Гц, 1Н), 2,32-2,47 (м, 1Н)
Стадія С: (38,45)-3-(метоксиметил)-4-((4-нітробензоил)окси)хроман-б-карбоксилат 298-4
Зо До розчину метил-(ЗН,48)-4-гідрокси-3-(метоксиметил)ухроман-б-карбоксилату 298-3 (56 г, 222 ммоль) у ТНЕ (600 мл) при 0 "С в атмосфері М2 додавали 4-нітробензойну кислоту (37,1 г, 222 ммоль), трифенілфосфан (116 г, 444 ммоль) та ди-трет-бутил-азодикарбоксилат (102 г, 444 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 1,5 год. Розчинник випарювали за умов зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі (ІЗСОЄ: флеш-колонка із силікагелем ЗеранБіаб5й? (330 г), елюент - градієнт 2495 ЕІОАс/петролейний ефір при 100 мл/хв.) з отриманням метил-(ЗН,45)-3- (метоксиметил)-4-((4-нітробензоїл)окси)хроман-6-карбоксилату 298-4.
Стадія О: метил-(3Н,45)-4-гідрокси-3-(метоксиметил)хроман-6-карбоксилат 298-5
До розчину метил-(ЗН,45)-3-(метоксиметил)-4-((4-нітробензоїл)окси)хроман-б-карбоксилату 298-4 (86,5 г, 216 ммоль) у МеонН (500 мл) та СНоСіІ» (300 мл) при 25 "С в атмосфері Ме додавали К»СбОз (59,6 г, 431 ммоль). Суміш перемішували при 25"С протягом 12 год. Суміш розбавляли водою (600 мл), екстрагували ЮСМ (800 мл х 3), сушили над Маг5О4 та фільтрували. Розчинник випарювали за умов зниженого тиску. Залишок очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі (ІБСОЄ: флеш-колонка із силікагелем бераБіахп? (330 г), елюент - градієнт 3095 ЕОАс/петролейний ефір при 100 мл/хв.) з отриманням метил-(ЗН,45)-4- гідрокси-3-(метоксиметил)хроман-6-карбоксилату 298-5.
М5 (ЕБІ) т/2 253,1 (М.Н) "Н-ЯМР (500 МГц, хлороформ-4) б 8,12 (д, У - 2,0 Гц, 1Н), 7,87 (дд, У - 2,5, 8,5 Гц, 1Н), 6,83- 6,89 (м, 1Н), 4,69-4,75 (м, 1Н), 4,33 (дд, у - 3,0, 11,0 Гц, 1Н), 4,09-4,13 (м, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 3,44- 3,50 (м, 1Н), 3,39-3,43 (м, 1Н), 3,37 (с, ЗН), 2,68 (д, у - 5,0 Гц, 1Н), 2,31-2,33 (м, 1Н).
Стадія Е: метил-(ЗА,4Н8)-4-(Е)-2-(трет-бутоксикарбоніл)іміно)-4,4-діетил-б- оксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-3--сметоксиметил)хроман-6-карбоксилат 298-6.
До розчину метил-(ЗН,45)-4-гідрокси-3-(метоксиметил)хроман-б-карбоксилату 298-5 (35 г, 139 ммоль), трет-бутил-(Е)-(4,4-діетил-б6-оксотетрагідропіримідин-2(1Н)-іліден)карбамату (37,4 г, 139 ммоль) та ВизР (56,1 г, 277 ммоль) у ТНЕ (500 мл) при 0 "С в атмосфері Ме додавали ди- трет-бутил-азодикарбоксилат (63,9 г, 277 ммоль). Потім суміш перемішували при 25 "С протягом 30 хв. Суміш концентрували за умов вакууму та очищали методом колонкової хроматографії (петролейний ефір/ЕТАс - 50:1-5:1) з отриманням неочищеного продукту, який розчиняли в петролейному ефірі (800 мл), перемішували та фільтрували. Фільтрат концентрували з отриманням продукту, метил-(ЗН,4Н8)-4-((Е)-2-(трет-бутоксикарбоніл)іміно)-4,4- діетил-б-оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-3-(метоксиметил) хроман-б6-карбоксилату 298-6.
М5 (ЕБІ) т/2 504,5 (МАН) 1Н-ЯМР (500 МГц, хлороформ-а) б 7,76-7,85 (м, 1Н), 7,68 (д, у - 2,0 Гц, 1Н), 6,87 (д, у) - 8,5
Гц, 1Н), 6,48 (д, У - 7,5 Гц, 1Н), 4,44-4,57 (м, 1Н), 4,31-4,32 (м, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 3,57-3,58 (м, 1Н), 3,47-3,48 (м, 1Н), 3,27 (с, ЗН), 2,66-2,78 (м, 1Н), 2,41-2,53 (м, 2Н), 1,63-1,71 (м, 4Н), 1,47 (с, 9Н), 0,93-0,96 (м, 6Н)
Стадія Е: (3Е,4К)-4-(Е)-2-((трет-бутоксикарбоніл)іміно)-4,4-діетил-б-оксо-
Зо тетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-3--сметоксиметил)хроман-б-карбонова кислота 298-7
До розчину метил-(ЗА,4Н8)-4-(Е)-2-(трет-бутоксикарбоніл)іміно)-4,4-діетил-б- оксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-3-сметоксиметил)хроман-б-карбоксилату 298-6 (23 г, 36,5 ммоль) у ТНЕ (400 мл) при 0 "С в атмосфері М2 додавали триметилсиланолат калію (28,1 г, 219 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. (З3К,4К)-4-(Е)-2-(трет- бутоксикарбоніл)іміно)-4,4-діетил-б6-оксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-3-(метоксиметил)хроман- б-карбонову кислоту 298-7 у ТНЕ використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення.
М5 (ЕБІ) т/2: 490,3 (МАН)
Стадія С: трет-бутил-((Е)-4,4-діетил-1-((3А,4Н)-6-((35,48)-3-гідрокси-2,2-диметилхроман-4- ілукарбамоїл)-3-(метоксиметил)хроман-4-іл)-6-оксотетрагідропіримідин-2(1Н)-іліден)карбамат 298-8
До розчину (3Е,4К)-4-(Е)-2-(трет-бутоксикарбоніл)іміно)-4,4-діетил-б- оксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-3--сметоксиметил)хроман-б6-карбонової кислоти 298-7 (17,5 г, 35,7 ммоль), ЕОСІ (20,56 г, 107 ммоль), НОВІ (7,25 г, 53,6 ммоль) та (35,4К)-4-аміно-2,2- диметилхроман-3-олу (7 г, 36,2 ммоль) у ТНЕ (600 мл) додавали ОІЕА (31,2 мл, 179 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 год. Суміш гасили додаванням води (400 мл) та екстрагували ЕЮАс (500 мл х 3). Органічні шари промивали сольовим розчином (600 мл), сушили над Маг505, фільтрували та концентрували за умов вакууму. Неочищену речовину очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі (І5СО2: флеш-колонка із силікагелем
ЗераНіази? (330 г), елюенти - градієнт 4095 ЕОАс/петролейний ефір при 100 мл/хв.) з отриманням / трет-бутил-((Е)-4,4-діетил-1-((3А,48)-6-((35,48)-3-гідрокси-2,2-диметилхроман-4- ілукарбамоїл)-3-(метоксиметил)хроман-4-їл)-6-оксотетрагідропіримідин-2(1Н)-іліден)укарбамату 298-8.
М5 (ЕБІ) т/2 665,4 (МАН) "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,17 (с, 1Н), 7,61 (д, у - 1,2 Гц, 1Н), 7,45-7,47 (м, 1Н), 7,27-1,30 (м, 1Н), 7,15-7,25 (м, 1Н), 6,96 (т, У - 7,34 Гц, 1Н), 6,52 (розшир. д, У - 6,8 Гц, 1Н), 6,34 (розшир. д, У - 7,2 Гц, 1Н), 5,17 (розшир. т, у) - 8,0 Гц, 1Н), 4,76 (розшир. д, У - 1,6 Гц, 1Н), 4,50 (т,У 10,4 Гу, 1Н), 4,32 (розшир. дд, у) - 4,0, 10,6 Гц, 1Н), 3,69-3,78 (м, 1Н), 3,58 (дд, У - 4,8, 9,6
Гу, 1), 3,44-3,53 (м, 1Н), 3,27 (с, ЗН), 2,69-2,78 (м, 1Н), 2,43-2,55 (м, 2Н), 1,63-1,69 (м, 4Н), 1,53 60 (с, 9Н), 1,29 (д, У - 5,2 Гц, 6Н), 0,89-1,00 (м, 6Н)
ц Шк НО сіль
Во М шк мн Туди, а не Оу, НСЕДЮюКеЗН : ща хи
Я ЕЕ ото т г з ко - ! Ї Ки у : | і х і ї | у я ї З х Ко: ) Ко пути ця к нити чо х її зща-8 уд Приклад 298 т
Стадія | Н: (38.4 Н8)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6-оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-М-(35,48)-3- гідрокси-2,2-диметилхроман-4-іл)-3-(метоксиметил)хроман-6-карбоксамід (Приклад 298)
Розчин трет-бутил-((Е)-4,4-діетил-1-(38,48)-6-((35,48)-3-гідрокси-2,2-диметилхроман-4- ілукарбамоїл)-3-(метоксиметил)хроман-4-іл)-6-оксо-тетрагідропіримідин-2(1Н)-іліден)карбамату 298-8 (16,8 г, 25,3 ммоль) у 4 н НОЇ у диоксані (500 мл) перемішували при 25 "С протягом 12 год.
Суміш концентрували за умов зниженого тиску, та очищали залишок методом препаративної
НРІ С (апарат І-У; Спосіб: колонка УМО Ехрпеге С18 250 х 50 мм х 10 мкм; Умови: вода (0,0595
НОІ)-АСМ старт В 10 фініш В 50; час градієнта (хв.) 20, час утримування 10095 В (хв.) З; швидкість потоку (мл/хв.) 120, введення 9) з отриманням продукту, (ЗН,418)-4-(4,4-діетил-2-іміно- б-оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-М-(35,48)-3-гідрокси-2,2-диметилхроман-4-іл)-3- (метоксиметил)хроман-6-карбоксаміду (Приклад 298).
М5 (ЕБІ) т/2 565,2 (МАН) "Н-ЯМР (500 МГЦ, метанол-а) 6 8,55 (д, У - 8,5 Гц, 1Н), 7,77 (дд, У -2,0,9,0 Гц, 1Н), 7,74 (д,
У -2,0 Гц, 1Н), 7,10-7,16 (м, 2Н), 6,91 (д, У - 8,5 Гу, 1Н), 6,83-6,88 (м, 1Н), 6,76 (д, У - 8,5 Гц, 1Н), 5,39 (д, У - 6,0 Гц, 1Н), 5,20-5,28 (м, 1Н), 4,29-4,38 (м, 1Н), 4,24-4,25 (м, 1Н), 3,78 (д, У - 10,0 Гу, 1Н), 3,58-3,60 (м, 1Н), 3,47-3,53 (м, 1Н), 3,40 (с, ЗН), 2,88-2,96 (м, 1Н), 2,83 (д, У - 16,0 Гу, 1), 202,63 (д, У - 16,0 Гц, 1Н), 1,56-1,77 (м, 4Н), 1,48 (с, ЗН), 1,27 (с, ЗН), 0,97 (т, У - 8,0 Гц, ЗН), 0,92 (т, У - 7,5 Гц, ЗН)
Таблиця 4
Приклад | Структура і-С/МЗ Назва
МА1)- то р о (35,48)-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- 299 нм" М но 565.3 оксогексагідропіримідин-1-іл)-М-(35,48)-3- о о " гідрокси-2,2-диметилхроман-4-іл|-3- (метоксиметил)хроман-б-карбоксамід
КЕ х (25,48)-2-(дифторметоксиметил)-4-(4Н8)-4-
МН о етил-2-іміно-4-метил-б6-
Зоо нем 573,3 оксогексагідропіримідин- 1-іл|-М-((35,48)-3- рих он гідрокси-З3-метилхроман-4-іліхроман-6б- 8 о 7 карбоксамід о М
Н х о
Її, мно сто нене он (З3848)-М-(35,48)-6-циано-3-гідрокси-3- 301 о то 576,2 метилхроман-4-іл|-4-(4,4-діетил-2-іміно-6- оксогексагідропіримідин-1 -іл)-3- о Й (метоксиметил)хроман-б-карбоксамід
ТІЇ
М о. р «со 4-(4,4-діетил-2-іміно-6- : оксогексагідропіримідин-1-іл)-Мб-К45)-2,2- 302 вт 276,4 диметилхроман-4-іл|-М2, М2- го о диметилхроман-2,6-дикарбоксамід ом
Н ом
МН «ко 4-(4,4-діетил-2-іміно-6- 203 не « 578.3 оксогексагідропіримідин- 1-іл)-М6-(35,48)-3- он ' гідрокси-3-метилхроман-4-іл|-М2, Ма2- гро но диметилхроман-2,6-дикарбоксамід ом
Н х
А чо (35)-3-(4,4-діетил-2-іміно-6- 304 дій 579 З оксогексагідропіримідин-1-іл)-М-(45)-2,2- нм о " диметилхроман-4-іл|-2,2-біс(метоксиметил)- гро ЗН-бензофуран-5-карбоксамід
Ь то 3-(4,4-діетил-2-іміно-6- мнА--9 оксогексагідропіримідин- 1-іл)-М-((35,48)-3- 305 вим ї Но 581,3 гідрокси-3-метилхроман-4-іл|-2,2- о біс(метоксиметил)-ЗН-бензофуран-5- о М карбоксамід о н ом мно о 4-(4,4-діетил-2-іміно-6- 306 що Х 592,4 оксогексагідропіримідин-1-іл)-М6-(35,4Н8)-3- но гідрокси-2,2-диметилхроман-4-іл|-М2,М2- гр» го диметилхроман-2,6-дикарбоксамід ом
Н ь то 3-(4,4-діетил-2-іміно-6-
МН о оксогексагідропіримідин-1-іл)-М-(35,48)-3- 307 не но 595,3 гідрокси-2,2-диметилхроман-4-іл|-2,2- 9 біс(метоксиметил)-ЗН-бензофуран-5- о карбоксамід
М о нн
Мне ре о (28,АВ8)-2-(6-аміногексил)-4-(4,4-діетил-2- 308 нм МУ 604 А іміно-б-оксогексагідропіримідин-1-іл)-М- о о " І(45)-2,2-диметилхроман-4-ілїхроман-6- карбоксамід ом
Н о а ї о Н (28,4Н8)-2-(6-ацетамідогексил)-4-(4,4-діетил- є 2-іміно-6-оксогексагідропіримідин-1-іл)-М- 309 НИ 646,3 І(45)-2,2-диметилхроман-4-ілїхроман-6- го 9) карбоксамід ом
Нн
Ото. тн,
МН о (25,48)-2-(2-(2-(2-
А. аміноетокси)етокси|етоксиметилі|-4-(4,4- 310 Нч м 666,5 діетил-2-іміно-б-оксогексагідропіримідин- 1- го» о іл)-М-К45)-2,2-диметилхроман-4-іл|хроман- с; б-карбоксамід о «Ук
МН о й трет-бутил-М-І6-К2А,4Н8)-4-(4,4-діетил-2- ре іміно-б-оксогексагідропіримідин-1-іл)-6-
З нт 704,5 ІЇ(45)-2,2-диметилхроман-4- го о о іл|карбамоїліхроман-2-ілІігексилікарбамат о сито, (25,48)-2-(2-(2-(2- де о ацетамідоетокси)етокси|етоксиметилі-4- 312 нм см 708,5 (4,4-діетил-2-іміно-6- го-те о оксогексагідропіримідин- 1 -іл)-М-(45)-2,2- ом диметилхроман-4-іліхроман-б-карбоксамід о плоту трет-бутил-М-(2-(2-(2-((28,45)-4-(4,4-діетил- мнорто 2-іміно-6-оксогексагідропіримідин-1-іл)-6- 313 не 766,5 ((45)-2,2-диметилхроман-4- го» о іл|карбамоїліхроман-2- ом іл|Іметокси|етокси|етокси|етилікарбамат о ооо у трет-бутил-М-(2-(2-(2-((25,4Н8)-4-(4,4-діетил-
Мн о 2-іміно-6-оксогексагідропіримідин-1-іл)-6- 314 небу 766,5 ((45)-2,2-диметилхроман-4- го о іл|карбамоїліхроман-2- ом іл|Іметокси|етокси|етокси|етилікарбамат
Приклад 315
Оцінка антипаразитарної активності методом аналізу зростання ОН паразитів (тест на паразитів)
Маточну біомасу паразита з 495 гематокритом зберігали в середовищі КРМІ-Нерез, забуференому бікарбонатом натрію та доповненого 595 термоінактивованою сироваткою людини та 0,595 альбумаксом.
Приблизно за 42 години до запуску аналізу активності паразитів синхронізували 5905 сорбітом для вибору паразитів на кільцевій стадії. У день запуску аналізу, мазок крові паразитарної культури забарвлювали барвником Гімза та підраховували. Паразитемію коректували до 0,790 кілець та знижували гематокрит до 295 середовищем КРМІ-Нерез, забуференим бікарбонатом натрію та доповненим 595 термоінактивованою сироваткою людини та 0,595 альбумаксом. Потім, у заздалегідь підготовлених аналітичних планшетах Сгеїпег в 10 мкл середовища ї- сполука ТС додавали 30 мкл розведень паразитів. Аналітичні планшети з паразитом поміщали в один шар у насичену газами вологу камеру, та залишали інкубуватися при 37 "С протягом 72 годин. Після 72 годин росту аналітичні планшети герметизували парафільмом та заморожували по одному на плоскій поверхні при -80 "С протягом ночі. На наступний день, аналітичні планшети залишали розморожуватися при кімнатній температурі протягом 4 годин, після чого аналізували І ОН для вимірювання росту паразита.
Результати аналізу ЕСзо представлені у Таблиці 5.
Таблиця 5
МА 777711111171187111111111111111111 58111109 6 7777777777771111111868111111111111111111 61111111 1081 80 77777777171717111171717118611111111111111111116711111111111111111 12501
ЗА 77777777777771717110л100911111111111111111 01681111 1041
ЗВ 777777771111111110170111111111111111111 16911111 1081
А 777777171717160,97771111111111111 11111111
ЛІВ 777777111717171711841111111111111111121111111111111110981
ЗА 777777777711111008111111111111111111 01741119
ЛвА77777777777771711110067777117111111111111 11611112
Л7А 11111121? 1668111
ВА 777777777777711100877717171717171711111111111 МВА 011081 20А7777777777111111008111111111111111111 17911111 16541
ФА 77777777717171711711008777111717171711111111111 Во 16541
ЗА 777777777777711111008111111111111111111 91111111 1261
ЗЗА7777777777771111128377777777777 93811111 1081
ЗБА 77777772 47771111111111111 19411111 1091
ЗА 77777777777771111л186,9111111111111111111 19511111 1351
Зб 77777711 96111111 1861 д2А 77777711 Щ010111117171717171717171717111202777777771111081
А 77777711 Щ015117171717171717171717171717111206777777717171717171717111 16601111
ВА 77777771 1375 77777777 21111111111117171711711891
БА 77777771 13777717 21311711 1890111111111111 59877717 011611171717171717171717171711225.7777 108111 бо Щ0171111717171711111111111422687777777777717111 16980111 вав 10977777717171717171717171711122977777771717171711111 15881111
БА 77777171 168771717171717171717171717171717123211171717171717171717171711 12181111 678777717171717171717171717110877771717171717171717171711112385...777777 01111111
ВА 7777717171717171717171717171С1Щ11011717171717171717171717171717112361777717171717171717171711 10911111
ЛА 7777777771717171113577777717171717171717171717111239877777771717171717111109 111 72А 777777711171711105 77777771 12407777 06111 73811110 11111111 дгА111111111111111 0611 758.7777771717171717171711195 77777777 1245.777777777 110811
ТА 77777111 457111111111111111111248777777777771111081 78 7777777777177711.189777777171717171711125077777717171717171717111 12198111 79 777777777711111111967777717171717171717171711 ДМА 777777 0477771 80777771 01801711 д2БІВ77777771111 01511111 81 7777771111111111166777171717171717171717171711111 рес 1844 84 7777777717171717171717111097777771717171717171112547777111 1341 86777717 1872487771717171717171717171717171125677771717171717171717171171 18911111 89777771 435.77 25881111 2411 90 77777717171717111111112687777171717171717171717171111 25111111 122611 96 77771711 165.71 26077771 1821 98 77777717 Щ015111171717171717171717171711126277111111711/ 174111 99777771 14277771 26377711 17481 лоб 77777111 16677717 27011111 01811111 ло 77777171 46007777777717171717171711110272611111111117111109811111 11190011 27201111 1231 7777711111111111367777717171717171717171717111 12761111 06111111 1 7777771717171717171711711097777717171717171717171711127981111111111117111 13141111 120777777171717111717111108777777171717171111111 21111111 1211111111111111117Щ106777717171717171717171717111 ВА 1781 128 777777771717171717171711712877777717171717171717171711112887777111111111171111 00611111
135.7777771111111011600977771171111111111112971111111111 1 137.77777777171717171711111293977777777171111111299,777711111111111 1081 138.7777777771717171717171711711600977777771717171717171111111 13007771 1381
Ба 1117
Приклад 1 як інгібітор РМХ та РМІХ, тоді як є С4 специфічним до РМХ
Для підтвердження того, що Приклад 1 блокує функцію РМХ у паразиті Р. ТаіІсірагит, тестували здатність пригнічувати розщеплення відомого для цієї протеази субстрату. ЗЕКА5 являє собою білок масою 120 кДа, необхідний для виходу мерозоїту та процесований субтилізин-подібною протеазою субтитлізин-ї (5ОВІ) з вивільненням розчинного поліпептиду масою приблизно 50 кДа (Ріпо, Р., Сайдеїагі, В., МикНегіеє, В., Манокозхкі, ., Кіадез, М., Масо, В., еї а. (2017). А тийівїаде апійтаїцагіа! їагдеїв Ше ріазтервіпв5 ІХ апа Х еззепіа! їог іпмазіоп апа едгев55. Зсієпсе 358, 522-528). Інгібітор протеази Еб4, який запобігає розриву шизонту, але не впливає на процесинг 5ЕНА5, використовували як негативний контроль (ЗаЇІтоп, В.І., ОКетап,
А. апа Сюоідрего, О.Б. (2001). Маїагіа рагазіе ехії їот Ше пові егуїпгосуїе: А ймо-вівер ргосе55 гедцігіпуд ехігаєгуїНнгосуїйс ргоїеоїувів. Ргос Маї! Асай 5сі О 5 А 98, 271-276). Однак, після інкубації з Прикладом 1 спостерігали накопичення 5ЕВА5, що не піддався процесингу, масою 120 кДа, підтверджуючи, що активація 5ОВІ вимагає попереднього процесингу. ЗЕКА5 включали як контроль у всі наступні експерименти замість РМХ-опосередкованої активації ЗОВ.
Для підтвердження того, що Приклад 1 є подвійним інгібітором функції РМХ та РМІХ, тестували здатність цієї сполуки пригнічувати розщеплення відомого субстрату РМІХ, роптрій- асоційованого білка 1 (ВАР), у паразитарних екстрактах (Ріпо єї а!., 2017). ВАР являє собою білок роптрій мерозоїту, який локалізується в паразитофорній вакуолі після інвазії та піддається процесингу як РМІХ, так ї БОВІ1 (Ріпо еї аїІ., 2017). Процесовані форми КАРІ (р82 та рбо) виявляються в необроблених та Еб4-оброблених мерозоїтах, демонструючи, що в зазначених умовах цей білок був піддано нормальному процесингу РМІХ та 50ОВІ1. ВАРІ не вивільнявся в паразитарний супернатант, оскільки він був депоновано у паразитофорній вакуолі у процесі інвазії (Вайді, О., Апагему5, К., УМаїІег, К., Коов5, О., Номжага, Е., Старр, В. апа Сомтап, А. (2000)).
ВАРІ регулює націлювання КАР2 на роптрію в малярійному паразитіРіазтодішт ТаіІсірагит (Етро доштаї! 19, 2435-2443). У паразитах, оброблених тільки Прикладом 1, була присутня непроцесована р8в7-форма КАРІ, що вказує на те, що розщеплення як 50ВІ, так і РМІХ, було блоковано. Аналогічні результати були отримані для апікального білка Аріса! ивйі Ргоїеїп
Зо (А5Р), який, як було продемонстровано, РМІХ розщеплюється (Ріпо єї аї.,, 2017). У необроблених та Еб4-оброблених паразитах А5Р процесувався до поліпептиду масою 47 кДа (р47). Однак, цей результат розщеплення пригнічувався Прикладом 1, та спостерігався повнорозмірний білок масою 87 кДа (р8в7), вказуючи на те, що процесинг цього білка РМІХ блокувався Прикладом 1. Ці дослідження підтверджують, що Приклад 1 діє як подвійний інгібітор та блокує у паразиті Р. Таісірагит протеазну активність як РМХ, так і РМІХ.
Розробка Прикладу 1 як подвійний інгібітор РМІХ/РМХ у паразиті Р. ТаІсірагит дозволяє аналізувати функцію цих аспарагінових протеаз. Для цього РМІХ піддавали процесингу до отримання білка в 55 кДа, і це не інгібувало Еб4. Приклад 1 використовували для пригнічення цього процесингу, що вказує на те, що аутокаталітичне розщеплення РМІХ було важливо для активації цієї протеази. Розробка РМХ-специфічного інгібітора та подвійного інгібітора
РМХ/РМІХ підтверджує РМІХ-специфічний процесинг АР та КАРІ, а також демонструє, що
РМІХ піддається аутокаталітичному процесингу та активується.

Claims (45)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука, що характеризується структурною формулою (1): 24 в/з еЕ. в3 НМ М і ту во 75 в! о и 2 Кк (З або її фармацевтично прийнятна сіль, де: Х являє собою зв'язок, С(В'7)2, О, 5, 50, 50» або МН; У являє собою СВ? або М, де, якщо У являє собою М, то 7 являє собою СВ" та М являє собою СВО; М являє собою СЕК! або М, де, якщо М являє собою М, то 7 являє собою СК" та У являє собою Св; 7 являє собою СК" або М, де, якщо 7 являє собою М, то М являє собою СЕ З та У являє собою СВ; А' являє собою гетероциклоалкіл, Сз-С1ігциклоалкіл, арил, Сі-Свалкіларил або разом з КЕ: і атомом азоту, з якими вони зв'язані, формують азотвмісне кільце, де гетероциклоалкіл, Сз- Сігциклоалкіл, арил, Сі-Свалкіларил або азотвмісне кільце є незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, СМ, ОН, Сі-Свалкокси, Сі-СвалкілоС:-Свалкілу, Сі-СвалкілСООН, СООН, оксо, СООС.-Свалкілу, Сі-СвалкілСО ОС - Свалкілу, Сз-Свециклоалкілу, С:-Свалкілсз-Свциклоалкілу, арилу, С:-Свалкілу, /--01- СвалкілОгалогенС.1-Свалкілу, галогенСі-Свалкілу, Сі-СвалкілОН, СОМ(К7(НАУ), М(АЛ(АУ) її С- СвалкіліМК (АВ); Вг являє собою водень, Сі-СвалкілСООН, СООН, Сз-Свциклоалкіл, Сі-Свалкіл, галогенсі- Свалкіл або С-і-СвалкілОН або разом із Е' та атомом азоту, з яким вони зв'язані, формують азотвмісне кільце, де азотвмісне кільце є незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, СМ, ОН, С.:-Свалкокси, Сі- СвалкілОС:-Свалкілу, Сі-СвалкілСООН, СООН, оксо, СООС.:-Свалкілу, Сз-Свциклоалкілу, Сч- Свалкілу, галогенС:і-Свалкілу, Сі-Свалкілон, СОМ(К")(АВ), М(В) (РУ) та Сі-СвалкіліЩ (АВ); ВЗ являє собою водень, галоген, СМ, ОН, С.і-Свалкокси, Сі-СвалкілОС:і-Свалкіл, Сі1- СвалкілСООН, СООН, Сз-Сециклоалкіл, Сі-Свалкіл, галогенСі-Свалкіл, С:-СвалкілОнН, СОМ(АЛ(ВВ), М(АЛ(АВ), 0/0 Сі-Свалкілі(в (ВУ), 0 Сі-Свалкіл(іОСНоСНо)М(АЛЗ(АХ) або /С-- СвалкілОгалогенс.-Свалкіл або разом із К" формує Сз-Сециклоалкіл або Сз-Сегетероциклоалкіл; В? являє собою водень, галоген, СМ, ОН, С.і-Свалкокси, Сі-СвалкілОС:і-Свалкіл, Сі1- СвалкілСООН, СООН, Сз-Сециклоалкіл, Сі-Свалкіл, галогенСі-Свалкіл, С:-СвалкілОнН, СОМ(АЗ(ВУ, МАЛА), 0/0 Сі-Свалкілі(К (НУ), 0/0 Сі-Свалкіл(іОСНоСНо)М(АЛ(АУ або /сС-- СвалкілОгалогенсСі-Свалкіл або разом із ЕЗ формує Сз-Свциклоалкіл або Сз-Свгетероциклоалкіл; АВ» являє собою водень, галоген, СМ, ОН, С.і-Свалкокси, Сі-СвалкілОС:і-Свалкіл, Сі1- СвалкілСООН, СООН, Сз-Сециклоалкіл, Сі-Свалкіл, галогенСі-Свалкіл, С:-СвалкілОнН, СОМ(А АВ), МАУ) або Сі-СвалкілсА") (ВУ) або разом із КЄ формує Сз-Свциклоалкіл або Сз- Сегетероциклоалкіл;
ВУ являє собою водень, галоген, СМ, ОН, С.і-Свалкокси, Сі-СвалкілОС:і-Свалкіл, Сі1- СвалкілСООН, СООН, Сз-Сециклоалкіл, Сі-Свалкіл, галогенСі-Свалкіл, С:-СвалкілОнН, СОМ(А А), ЩА) або Сі-Свалкілі(К (РУ) або разом із К? формує Сз-Свциклоалкіл або Сз- Свгетероциклоалкіл; В" являє собою водень, Сі-СвалкілСООН, СООН, Сз-Свциклоалкіл, Сі-Свалкіл, галогенсі- Свалкіл, С--СвалкілОН, СОС .-Свалкіл або СООС -Свалкіл; ВЗ являє собою водень, Сі-СвалкілСООН, СООН, Сз-Свциклоалкіл, Сі-Свалкіл, галогенсі- Свалкіл, С--СвалкілОН, СОС .-Свалкіл або СООС -Свалкіл; В? являє собою водень, галоген, СМ, ОН, С.і-Свалкокси, Сі-СвалкілОС:і-Свалкіл, Сі1- СвалкілСООН, СООН, Сз-Сециклоалкіл, Сі-Свалкіл, галогенСі-Свалкіл, С:-СвалкілОнН, СОМ(В7)(В8), М(В7) (В) або Сі-Свалкілі(В7) (ВЗ); В? являє собою водень, галоген, СМ, ОН, С.і-Свалкокси, С:-СвалкілОоС:і-Свалкіл, Сч- СвалкілСООН, СООН, Сз-Сециклоалкіл, Сі-Свалкіл, галогенСі-Свалкіл, С:-СвалкілОнН, СОМ(В7)(В8), М(В7) (В) або Сі-Свалкілі(В7) (ВЗ); В' являє собою водень, галоген, СМ, ОН, С.і-Свалкокси, С:-СвалкілОоС:і-Свалкіл, Сч- СвалкілСООН, СООН, Сз-Сециклоалкіл, Сі-Свалкіл, галогенСі-Свалкіл, С:-СвалкілОнН, СОМ(В7)(В2), М(В7) (ВУ) або Сі-Свалкілі(В7) (ВЗ); В? являє собою водень, галоген, СМ, ОН, С.і-Свалкокси, С:-СвалкілОоС:і-Свалкіл, Сч- СвалкілСООН, СООН, Сз-Сециклоалкіл, Сі-Свалкіл, галогенСі-Свалкіл, С:-СвалкілОнН, СОМ(В7(В8), М(В7)(ВУ) або Сі-Свалкілі(В7) (В); В'ї являє собою водень, галоген, СМ, ОН, С.і-Свалкокси, С:-СвалкілОоС:і-Свалкіл, Сч- СвалкілСООН, СООН, Сз-Сециклоалкіл, Сі-Свалкіл, галогенСі-Свалкіл, С:-СвалкілОнН, СОМ(В7)(В8), М(В7) (В) або Сі-Свалкілі(В7) (ВЗ); у кожному випадку К"" незалежно вибрано із групи, що складається із водню, галогену, СМ, ОН, Сі-Свалкокси, Сі-СвалкілОСі-Свалкілу, Сі--СвалкілСООН, СООН, Сз-Свциклоалкілу, Сі-Свалкілу, галогенС.1-Свалкілу, Сі-СвалкілОН, СОМ") (ВУ), М(А (Р) та Сі-Свалкілі(К")(ВУ); п дорівнює 1, 2, З або 4; та т дорівнює 0, 1 або 2.
2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де т дорівнює 1 та Х являє собою 0. Зо
3. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де т дорівнює 1 та Х являє собою СН».
4. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де т дорівнює 0 та Х являє собою 0.
5. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де т дорівнює 1 та Х являє собою 50».
6. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де т дорівнює 0 та Х являє собою С(В"Я)», де в кожному випадку К"" незалежно вибрано із групи, що складається з водню, галогену, ОН, Сі-Свалкокси та Сі-Свалкілу.
7. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де т дорівнює 1 та Х являє собою С(В"Я)», де в кожному випадку К"" незалежно вибрано із групи, що складається з водню, галогену, ОН, Сі-Свалкокси та Сі-Свалкілу.
8. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де т дорівнює 0 та Х являє собою зв'язок.
9. Сполука за пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К' вибрано із групи, що складається із: ля, о о кока о о та" де КЕ" є незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, СМ, ОН, С.і-Свалкокси, Сі-СвалкілОоС:і-Свалкілу, Сі-СвалкілсСОСНнН, СООН, оксо, СООС.-Свалкілу, Сз-Свциклоалкілу, Сі-Свалкіл. Сз-Свциклоалкілу, арилу, Сі- Свалкілу, галогенС:і-Свалкілу, Сі-СвалкілОогалогенСі-Свалкілу, С:і-СвалкілОН, СОМ(В (НУ), М(В7)(ВЗ) та Сі-Свалкілі(В7)(В8); В" являє собою водень, Сі-СвалкілСООН, СООН, Сз-Свциклоалкіл, Сі-Свалкіл, галогенсі- Свалкіл або Сі-СвалкілОнН; та ВЗ являє собою водень, Сі-СвалкілСООН, СООН, Сз-Свциклоалкіл, Сі-Свалкіл, галогенсі- Свалкіл або Сі-СвалкілОнН.
10. Сполука за пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В" являє собою:
о о де ЯК" є незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, СМ, ОН, Сі-Свалкокси, Сі-СвалкілоС:-Свалкілу, Сі-СвалкілОгалогенсі- Свалкілу, оксо, СООС:-Свалкілу, Сі-Свалкілу, галогенС-Свалкілу та Сі-СвалкілОнН.
11. Сполука за пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К' являє собою: 3 де ЕК" є незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, СМ, ОН, С:і-Свалкокси, Сі-СвалкілоС:-Свалкілу, Сі-СвалкілОгалогенсі- Свалкілу, оксо, СООС:-Свалкілу, Сі-Свалкілу, галогенС-Свалкілу, МН2г та Сі-СвалкілоОнН.
12. Сполука за пп. 1-11 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В? являє собою водень.
13. Сполука за пп. 1-11 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЕ! разом із Б? та атомом азоту, з яким вони зв'язані, формують азотвмісне кільце.
14. Сполука за п. 13 або її фармацевтично прийнятна сіль, де азотовмісне кільце являє собою о
15. Сполука за пп. 1-14 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КУ являє собою водень, С1- СвалкілоОсС.:-Свалкіл або С:і-Свалкіл або разом із В? формує Сз-Свгетероциклоалкіл.
16. Сполука за пп. 1-15 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЗ являє собою водень або С1- Свалкіл або разом із КЕ" формує Сз-Свегетероциклоалкіл.
17. Сполука за пп. 1-15 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЕ» являє собою водень або С1- Свалкіл.
18. Сполука за пп. 1-15 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К? являє собою водень або С.- Свалкіл.
19. Сполука за пп. 1-14 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ЕЗ та ВЕ" незалежно вибрані із групи, що складається з водню, галогену, ОН, Сі-СвалкілОН, С:і-Свалкілалкокси, Сі-Свалкілосі- Свалкілу, Сі-Свалкілу, Сі-СвалкілОогалогенС1-Свалкілу, СОМ(С:і-Свалкіл)», Сі-Свалкіл(К") (ВУ) та Сі-Свалкілббо0оСНеС Но) (А (АВ); В" являє собою водень, Сі-СвалкілСООН, СООН, Сз-Свциклоалкіл, Сі-Свалкіл, галогенсі- Свалкіл, С--СвалкілОН, СОС .-Свалкіл або СООС -Свалкіл; ВЗ являє собою водень, Сі-СвалкілСООН, СООН, Сз-Свциклоалкіл, Сі-Свалкіл, галогенсі- Свалкіл, С--СвалкілОН, СОС .-Свалкіл або СООС -Свалкіл; та п дорівнює 3.
20. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де т дорівнює 1 або 2, В"? та ВЗ незалежно вибрано із групи, що складається з водню, галогену, ОН, С:-СвалкілОН, сСі- Свалкілалкокси та Сі-СвалкілОС:-Свалкілу, Сі-Свалкілу.
21. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Х являє собою С(К'7)2, В" незалежно вибрано із групи, що складається з водню, галогену, ОН, С:-СвалкілОН, сСі- Свалкілалкокси, Сі-СвалкілоС.:-Свалкілу та Сі-Свалкілу.
22. Сполука за пп. 1-21 або її фармацевтично прийнятна сіль, де У являє собою СН.
23. Сполука за пп. 1-21 або її фармацевтично прийнятна сіль, де 7 являє собою СН.
24. Сполука за пп. 1-21 або її фармацевтично прийнятна сіль, де М являє собою СН.
25. Сполука за пп. 1-21 або її фармацевтично прийнятна сіль, де 2 являє собою М та обидва У та М являють собою СН.
26. Сполука за пп. 1-21 або її фармацевтично прийнятна сіль, де М являє собою М та обидва У та 7 являють собою СН.
27. Сполука, вибрана із групи, що складається з:
ил мМно-со ХЛ 2 МН йо НМ" м Д 2 о) о Мн 7 : о Мн С но 5, пд т Мно-о Д 2 МН йо НМ м Ж 2 г НМ см о уко ом що о сМн о з и МмноО-то Л 2 МН йо НМ м Л 2 о ут о МН 7 ноги он г ноу Е р мМно-со ХЛ 2 МН 2 НМ м ДЛ 2 о ге» о МН ; о Мн вас" в А но У р мно-то ХЛ 2 МН йо НМ" м Д 2 о о сМн 7 І ! о Мн вс ТО сад Мно-то мно-о нен не ск гео гот ОН о мн іч Е 7 ДС ща о , , и Ммно-со Д 2 МН о НМ" см : нен гео УА, о МН о МН ил Мно-со Д 2 МН йо НМ" м Д 2 о) гі о Мн но о МН но Е а а о з
МН Х, ХК ге о о) го Ди о сМн но 2 сг 5 мно -То не ІЙ г р ях тк т -ААо осн : о смн «во но 2, г мно -То не ІЙ ге р т -КАо о сМн СО о7 Мн но я, С о мМно-То М т МН - о нм ния -о А, о Мн о сМН
МН Ж МЕ т ня нив о -йАо о Мн о см 7 СО ла о ; и мно - о М Д 2 Мно-о НМ Мм ДЛ 2 о НМ М - о о ТМН : Вг о Мн са СО о з ил мно - о Л 2 МН о НМ М : гр ню о ді о Он о сМН но А Вг но А Е с МН 2 Мнотсо но : нев ! Око гі» о МН Ох но с МН 7 о мно-со нем ' нки ! Зо гео о сМн п но с МН йо Ммно-То нен ! нем " -КАо гр» о Мн о МН Но о | ,
мно-то М : МН - о нев ник ; гот йо о Мн о сМн но А СІ но Х Я 25 р мно -со нем Ді в.
НМ М о го -ЯКАо о Мн осн о , о , ил Ммно-о нен Ді в.
НМ см ОН о сМНн о , о , є М г МНноО-о Мно-7со : що : нм гі» то є! о но йо мМмно-со : що : нем гот» то о сМн о Мн : но А Е й М ев 5 о МН -То мно-со нм нм " ге» гр» о сМН ої МН но но А З є, о з МН -То МН то нм нку го» то о сМН осн Но Е но МН 2-го МН -То ним ник діл» ЛА, о МН о МН СС но А
МН Ото МН 2-го ню с нм о Мн ОМ и о в - мно-о Ммно-о ню с ним о сМн осн МН ке МН то ню см нем о сМн осн о | 7 о МН 2-го МН 2-го ню см нем о сМН ом но А 8)
мно-7о ії нки щі З но о7сМн о з Мно-7то 5 Х сі мн оУттО НМ см Ж 97 Мн гео о ча о з мно ї І о: нки ск га Ії гр М.
Нм Со о НО о Мн 5, оо те о МноО-7то р мно -78-о НМ м й: : нм о гр гео о7 Мн о7 ск дО З р о мМмно-тто Х мно -778-о нмбсм оф Ж 2 НМ см о о о МН : о Мн о З ; о мно-7о ї як мно Ж ге-то Нм о ді» о Мн но. о Мн ЕзЗСТ ТО сг х і мМмно-то ХА чно НМ см Д НМ" см о гр око о МН : о сМН
Ж о Мно-то Же Мн Со НМ См ЖД г НМ ми |» о г ге» о сМн о ЖИ Ж о мно-То ЖД «о МН «Со НМ" см Ж гр нм см о о Мн ше 7 Он х с МноО-то Н ХХ що МН «Со М М Х : г нм м о о МН но, ОН
Д г Д сь НМ см нм" сМм о МН о Мн о о , Ж до мМмно-То 3 Л 2 МН о НМ М АХ м 7 о т І о : о МН А о М С і о з МН МН і Ї око г Я щі й : . нм А в зх Н 0 о Не - ех в М ІЧ У ий чи К- Ї Я А ї Ще Кн - й У ши, З нн, й ни яю ко г ст, иа ' б Ауть от МН й 5 і і чо МК роту це свій м у пек, х Мо - вне ! і о Тоиитм я че еще Ї о р, у очні с. 2 о М я ре УКХ я х тих їі , Й й ет ММ МУ и й М каш Я о Я ж / МН ях І і ря В М - М ко ва і і ; ня но прот НЕ ан пні і Хм ит й и не Ко кн Я я т о ї і ре ї х о І У ! кер х шин о Я с 1 ї т он еш й Ко не ше о зі НМ ть ше а т А о про 5 а НО яко То Щ ие ту Ж Й з та А ПИ ки: ши. х ль 0 ін : М ОЗ і | о і щі " МН МН ХХ АХ но Нм М не нт М - -АОА,, -АОА,, М М он оч нм см но, нм см ут у --А Но. о М о о Н об Н - ЩІ -А о, о о он М 1 о Н , мно-о лу Ї НМ" см А он НМ М но, о и о М М о бо б н , МН
Ж. МН нм смУ ХЛ. о 7 ут ". - о м Ом 3 дк чн мно-о ХО джено нен НМ М ' КА УНе ут "пе о : - о М
МН МН нм ке нойХ-о нм» : о ой об М і МН нин у но Х то го нм м но : то б М -Я о он МН МН о яке ние що) о он пе ут е -ДЦ о І у о Н ом ' Н МН р нм м Н нм см но гр» М. 1 он - Ж - о о о (в лк, ве МН о
Х. МН о ЗХ нки сн но о о -йїжАз -
МН о МН о Х. - те о Го о ко ло. 4 МН о МН о яку нон ою ща - Ар г о СО ом , Н , ЖА он нею о о йо -А А о М с М , Е МН чн рт не он не чке ен ке 7 1 ) гер» г у сн ' он о- о- МН МН Ах не но не тки но до» З доз ЗА он о В мно р о о ни М о гер» : о о М НИ о Н з о Мн о й
ЖД. не де но НМ М о я 7. о о т - о М оз он ' ом Н , У т нм сМ но ни М но І о Т о гро о М "Же он
Ж. нм см нМ7мУ но но о М о он і Н Мн о | о нку НМ М но, он ' рт и о М з ом ' он Н
МнА--О КД но с нм см У й ї нм он о о І ой , У ом Нн , нм см Нм но он то пи о те-то : З х Ге; о 23. Н , Н них нм см но - То он М б нн , о Н нм см нм см гео о гр» о ом ом Н , Н , МН о р | но А нм" см - Ж-о их її - о йо о м ' о нн М о М ,
МН МН не ск но о нет но о -о -ио о , о ! МН МН ( не тк" но, о нн в нео -А о -ААо б б ! / / мно мно но, но, со - не ске 5, М М , о нн о нн мМно-о і нм Як о р о МУКА т о НМ М но З - о па о ГО , о 0. но м о р о не нм см Зо Кл но то о о М ; Нн , Н
--О НМ см но нм як утесто Ху о МН о М ' о вій Ж Ж НМ см он НМ см он ом ,; о о Н Н ' Е Е дій МН о З, 79 нею о в у он М о о нн : ситу Зо ; Мно-7о МН то нм Ям ник ут но КЗ о о о о М о Мн Н , Е сок. Е
Ж Ж нм" см он НМ" см он йо Г й г о Ї - ом ом Н Н с МН мно-о не нки но гро о гр о їх о С У ! Н , о- о- МН АХ рі нене но гр» У "м об Н нм но нен но кто Ито гро 7 он , он МН АХ м Мн пкте но нки но 2-о готер-і7 КА М , ом і б н о Х он чного нм см - Ж. -Г НМ м он о т гр ; | о о нн ом Н з о МН нм" 3, о Її ут Є о Мі о КЗ, о Н , тп МН я Х Ж Счю НМ см но Й-о А что утро я о К о М , о Н , к но но нм т но НМ См ун о утро утро он " о у " ХО МН
ЖД. нм" МУ нм см" но -о он КАХ КА МА о Є о М , о Н о М ,
МН о то вих / МН о УА, Кая Ху» о то нм он гу Н з Її фі МН о : НМ М он нм -КАо ло ло о о СМм о М Н Н й ; ил НМ" см он КА он ОМ о М , Н и но МН -То МН ге нм он що о її і о її но но гео т гео т ко ко Н ? Н 2 о о В ф СІ нм см он нм см но ом о го Н ; Н МН о р о но НМ см упр по утрнтв - є о ке - о о ом ом Н , н о МН Ге) ТА З
Д . нем нм -КА --- но, о о --тОо оно ом Се Н ,; , мно-то ії Ту ДС нм см -А он НМ СМ о уе о -- А но фр о от Н , о М 8 / о МН 8-0 МН о Х щ ХК нм см ЗА, Ко то и орн о то / о М о М Н і Н ; ко о и МН 8-о р то ек НМ см рана ль ай --- А он о т о ом о М М Н Е 2 р мно-то ХА у нм см ; ут Ти пт он т о о ут ї о о ом Н | і о - й Н Е , Е ля мно-то Х 2 мно -То нм" см : ут он нм ї о о но, о 7 о ом Н ,; о М Н Е ,; Е мно-сТо нм см " р г но НМ М о о у он . ї о о М т о н , ом Н Р Е , оф фі НМ см он НМ см он утро о тро о ом ом Н ,; Н Е Е ;
Ж Ж НМ см НМ м он о йо то МН ом о Н
(я . сі й р : о їв -то АК ен нен ОН. т т Е іх о о гр» о М хх ом Н , М сі ут В Е : Н НМ см ТЕ нм" но -о гео : - о М ом 0 Н , Н ; мно -то І нм нм см но рю гр» 2 о ОН ом сб Зо о- ХК МН о . КД нм" Не ичо нм см уресто Ми - го А З о 23 он ом ,; Н о- о- Х Кс НМ см НО п и-о нм МУ НО п и-о гео ЗВ гео ЗА о ; ой ,; / но й ХГ р о НМ см о п о м о М з Н ; то МН о р о нем НМ см но то гео : о о ом ом Н з н з МН МН о й к А, НМ" МУ 8 о пТїто о о оо Н Н , о о СС СІ нм см он НМ м он пе ДУ Дод ом ,; ом Н Н ,
о зо о о оь о М р о МН о нм см нм но но о т о т ом о го що 0 о НМ см НМ см о он о То те-то 7 ом ом Н , Н о ю / о МН 53-0 І" Х ЖД нм сМмУ З о о -ЙК А, о М ом б р Н ю о 7 и р 5-0 МН З:0 НМ см нм их 5 о о гро ; ом ом Н , Н о р много фі ЖД НМ см он НМ М он ух Е гео І ї о Ї о ом ом СО, х ЕЕ лю р ОТ он мно-7о НМ сМм : ня /Й о : о он гео о ом ом Н , Н Е і, фі фі НМ см он НМ см он гро о гео о о с й о є о Н Н Е Е" ра мно-то р 10 ХЛ нм см НМ см он о гро о А МН о с й о Е ВСЕ ю о Й // СС СС НМ см он НМ см ОН йо -ї 7 о «Т 7 ом ом Н ; Н
Ж Ж х 4 м 4 є Ге! І о о 7 о ом ом Н Н с сі мно -о р о нен КА, дю ке ще» є о І М ом , Н Ж т : НМ М КУ, -Ж й ие о Тно-ї о ом ом н , Н 2 Ь мМно-о Ї ХА Ж ен много нм см КЕ р нм" --Ао о но но о ; 2 о Н 2 о- о- нм но, йо НМ м но, Зо гот і гео об б Н !
о- о- НМ м но, -о нм но, Зо гро гро б й , об й і МН о ,
Ж. нн нм" см но, но о о о 7 о о тм о М Н з н з фі ит " мМно-со нм см Хе "З нм см о цо гер о о М гр о7--к М з о М то р о НМ см НМ см ут по го» З о о о сМН ом Н ,; лот МнА--О Хе Ж НМ см НО, е 9 нм о о 79 о б " ом н 2
МН о о МН -
Л. не нм Мм он но о йо о я о о М о М н з Н з -о г мно У-о мно о Ж. ЖД Нм но Нм но го ії о о Ї ч го вик ОМ Н в / / о о МН МН ХХ Ж НМ см но НИ М но, гро 7, о о о М гр м я М о нн з - Ге) й Х нм см НМ см но, он гро о /т о о М о НН о М з ; М о р о нем нм см УА УА, то о перо о а ом ом Н , н і 78 СС А нм см он НМ см упро йо -йЯЩ А МН ом о ох, -О рій о МН -То НМ см ХА ЖК НМ см он о гро о МН о юн ОМ " Н о7, о з и мМно-со мМмно-о ХХ А : НМ М нм см он о о ом Нн о,
о". мно -то мМмно-о ДІЯ : НМ см нм он о о ом ом Н ,; о 07 фі фі НМ см он НМ см он ге-то о гео о ом ом Н , Н ,; о о о мно то її нм чк : ХК . Го он нм МУ он гео о Гете т о " , о МН г /ї хо Х Го не ке НМ см он он о бе о : ом ом , н , Н о мно-то фі и Ж 7 р зо НМ см НМ см он про о паз.
М гр Ха о М (3. ом Н з ; дя НМ см но о о -КХ о -УТо з ом " , СІ фі фі НМ см ор НМ см бу те-то о" /пр-о о ом ом Н ; Н ,;
фі фі нм см обр нм см о утро о" /тре-о о ом ом Н ,; Н і - НМ см е о о но ом Е ом , Н Е Н Е Ко ит А Е МН - о Е нет " Е їі УА А Де о но б М
Н . ом Н ? Мно-7то мно-то не Як ХА еп он НМ М Е о о УА, но ом с Н ом " Н з сі ах нм см НМ см но он ге-то ; о ом го. вадах о 79 І миро нм см нене но но о М Н ,; о М НМ см он нм МУ он гео пе о гео т о ом Н | ОМ -о0 -- У У ї -о мно сУ-о нм М он век он гео ПТ о гео І о ом Н , ом / / о о НМ" см го НМ см го то йо о йо о М о М Н ; Н ; р о НМ см но нм см он то то - ом ом 7 Н 2
Х - У о - А НМ см НМ тм но, он гр і о Го о М о НН о М мно р о А уе нм М нм м он он ом ом М -о0 о Х // с рі 5-о мно -о нм ще з Е гр» о гро : ом Н , ОМ -о0 о М.
У мно -о МН о ЖД хе он АД НМ" же вт он ом ом М ю о 7 //
є ЕЕ кое нм я НМ М і - о о - о о
ОМ с от й Н | Н из из
Зо то СІ Сх НМ см но НМ см но Гете т, Ге! Гете т, о ом ом Н ,; н ; Ь то -О0 |, НМ см но, нм см но гро гетто т о М о нн , ом Н з то фі у нм см о но гр» "То ї о о М нм он ! уте-то 9 х о ом , / ХХ НМ см он о. о ке; Н ; НМ см І гео о М ом "
о М. Х пф 9 Є НМ см о он Х гео ко! нм" см 9 Н ; М " о НН
М о |. - о о о МН о МН ХМ ща НМ М но но я о о В о о о М о н н о тпувеО МН о рі М но Нм М т о др» ох М о Н Мн, МН о мА др» і ! о М Н о Ж Н МН о ве др» і ! о М Н
СИТО ин, МН о «ХХ, до» о о , пох МН о че др» о о теки МН о ве до» о о о Х : Н МН о «Ж др» ( ! о М Н і о вичок и Н МН о «Ке др» ( ! о М Н або її фармацевтично прийнятної солі.
28. Сполука, вибрана із групи, що складається з:
Кк; з Мн ИТТО р о мно яке НМ М ние гро гео гео о тМмНн о мн о Мн / нок нок Кен! о , , / о Е то МН МН Х Де с НМ м НМ м » --КА НИ М о о го о МН о МН о МН оС ОО т о ; о ; о ОоМе оМе КК МН Нм м «А, "т др» др» о МН о МН тор то то МН о ДІ о «Ж У" нм м дп» / Й о МН о МН Е мон "он о о
МН МН
«ЖК. «АК. о МН о МН 7 І Он " ' Он о . о і .
29. Сполука, вибрана із групи, що складається 3: - Я ОМе ? Нм нм нмк " гр» гр гео о МН о мн о МН , о ' о , або її фармацевтично прийнятна сіль.
30. Сполука, що характеризується формулою: «7 ОМе НМ Ом ге» о Мн "ор ; або її фармацевтично прийнятна сіль.
31. Сполука, що характеризується формулою:
-к о Ї,, нм см гео о МН 7 т Он о або її фармацевтично прийнятна сіль.
32. Сполука, що характеризується формулою: НМ М гео о МН но х о з або її фармацевтично прийнятна сіль.
33. Сполука, що характеризується формулою: ЇЇ ра нм М д- " о МН КО або її фармацевтично прийнятна сіль.
34. Спосіб лікування інфекції, спричиненої Ріазтодійт, або лікування малярії, який включає в себе введення суб'єкту, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-33 або її фармацевтично прийнятної солі.
35. Спосіб інгібування плазмепсину Х, який включає в себе введення суб'єкту, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-33 або її фармацевтично прийнятної солі.
36. Спосіб інгібування плазмепсину ЇХ, який включає в себе введення суб'єкту, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-33 або її фармацевтично прийнятної солі.
37. Спосіб подвійного інгібування плазмепсину Х та плазмепсину Х, який включає в себе введення суб'єкту, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-33 або її фармацевтично прийнятної солі.
38. Застосування сполуки або її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким із пп. 1-33 для лікування інфекції, спричиненої Ріазтоаійт, або малярії у пацієнта, який цього потребує.
39. Застосування сполуки або її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким із пп. 1-33 для інгібування плазмепсину Х у пацієнта, який потребує цього.
40. Застосування сполуки або її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким із пп. 1-33 для інгібування плазмепсину ІХ у пацієнта, який потребує цього.
41. Застосування сполуки або її фармацевтично прийнятної солі за п. 1 для інгібування плазмепсину ЇХ та плазмепсину Х у пацієнта, який потребує цього.
42. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за п. 1 або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний носій.
43. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за п. 1 та фармацевтично прийнятний носій.
44. Спосіб лікування інфекції, спричиненої Ріазтоадішт, або лікування малярії, що включає введення сполуки за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі та ефективної кількості одного або більше додаткових протималярійних засобів.
45. Спосіб лікування малярії за допомогою інгібування плазмепсину Х, ЇХ та щонайменше одного іншого механізму, що включає введення сполуки за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі та ефективної кількості одного додаткового протималярійного засобу, де додатковий протималярійний засіб діє за механізмом, що відрізняється від інгібування плазмепсину ЇХ або плазмепсину Х.
UAA202200963A 2019-08-15 2020-07-21 Протималярійні засоби UA128074C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2019/100781 WO2021026884A1 (en) 2019-08-15 2019-08-15 Antimalarial agents
PCT/CN2020/103178 WO2021027502A1 (en) 2019-08-15 2020-07-21 Antimalarial agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA128074C2 true UA128074C2 (uk) 2024-03-27

Family

ID=74570489

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202200963A UA128074C2 (uk) 2019-08-15 2020-07-21 Протималярійні засоби

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20220331321A1 (uk)
EP (1) EP4013742A4 (uk)
JP (1) JP7116859B2 (uk)
KR (1) KR20220047312A (uk)
CN (1) CN114555564B (uk)
AR (1) AR119784A1 (uk)
AU (1) AU2020328678B2 (uk)
BR (1) BR112022002692A2 (uk)
CA (1) CA3147665C (uk)
CL (1) CL2022000329A1 (uk)
CO (1) CO2022001342A2 (uk)
CR (1) CR20220067A (uk)
DO (1) DOP2022000037A (uk)
EC (1) ECSP22011746A (uk)
IL (1) IL290525A (uk)
JO (1) JOP20220038A1 (uk)
MX (1) MX2022001768A (uk)
TW (1) TW202115041A (uk)
UA (1) UA128074C2 (uk)
WO (2) WO2021026884A1 (uk)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023102747A1 (en) * 2021-12-07 2023-06-15 Merck Sharp & Dohme Llc Antimalarial agents

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7763609B2 (en) * 2003-12-15 2010-07-27 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
UA108363C2 (uk) * 2009-10-08 2015-04-27 Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування
CN108290860B (zh) * 2015-11-25 2021-08-10 Ucb生物制药有限责任公司 作为plasmepsin v抑制剂的亚氨基四氢嘧啶酮衍生物
US11766435B2 (en) * 2016-02-18 2023-09-26 Merck Sharp & Dohme Llc N3-substituted iminopyrimidinones as antimalarial agents
GB201603104D0 (en) * 2016-02-23 2016-04-06 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
GB201906804D0 (en) * 2019-05-14 2019-06-26 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
WO2021155612A1 (en) * 2020-02-09 2021-08-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Antimalarial agents

Also Published As

Publication number Publication date
AR119784A1 (es) 2022-01-12
JOP20220038A1 (ar) 2023-01-30
CR20220067A (es) 2022-04-20
JP2022534454A (ja) 2022-07-29
CA3147665C (en) 2023-11-28
JP7116859B2 (ja) 2022-08-10
MX2022001768A (es) 2022-06-09
CN114555564A (zh) 2022-05-27
CA3147665A1 (en) 2021-02-18
EP4013742A1 (en) 2022-06-22
IL290525A (en) 2022-04-01
CO2022001342A2 (es) 2022-05-20
TW202115041A (zh) 2021-04-16
CN114555564B (zh) 2024-01-30
WO2021026884A1 (en) 2021-02-18
DOP2022000037A (es) 2022-06-30
CL2022000329A1 (es) 2022-10-07
AU2020328678B2 (en) 2023-02-02
EP4013742A4 (en) 2023-07-12
AU2020328678A1 (en) 2022-03-03
WO2021027502A1 (en) 2021-02-18
KR20220047312A (ko) 2022-04-15
BR112022002692A2 (pt) 2022-09-27
ECSP22011746A (es) 2023-01-31
US20220331321A1 (en) 2022-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA121271C2 (uk) Заміщені 3-азабіцикло[3.1.0]гексани як інгібітори кетогексокінази
ES2744636T3 (es) Derivados de 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina sustituidos como inhibidores de caseína quinasa 1 D/E
RU2679131C2 (ru) Производное 1,3-бензодиоксола
EP2721033B1 (en) Compounds, their pharmaceutical compositions and their uses as idh1 mutants inhibitors for treating cancers
EP3253747B1 (en) 3-alkyl-4-amido-bicyclic [4,5,0]hydroxamic acids as hdac inhibitors
CN112778276A (zh) 作为shp2抑制剂的化合物及其应用
EA031223B1 (ru) Соединения, которые ингибируют белок mcl-1
CA3070525C (en) Compound as acc inhibitor and use thereof
EP1940817A1 (en) Cholinergic enhancers with improved blood-brain barrier permeability for the treatment of diseases accompanied by cognitive impairment
EA019156B1 (ru) Производные оксима в качестве ингибиторов hsp90
US11866446B2 (en) Inhibitors of APOL1 and methods of using same
KR19990008051A (ko) 라디시콜 유도체
EA032415B1 (ru) Замещенные бициклические соединения
KR20190003699A (ko) 제스트 인핸서 상동체 2 억제제
CN105263924A (zh) Cxcr7受体调节剂
BG65134B1 (bg) Производни и аналози на галантамин
UA128074C2 (uk) Протималярійні засоби
WO2021155791A1 (en) Antimalarial agents
EP4061375A1 (en) Antimalarial agents
WO2023102747A1 (en) Antimalarial agents
WO2023107356A1 (en) Antimalarial agents