CN1156480C - 水溶性sdz-rad酯，其制备方法和用途及其组合物 - Google Patents

水溶性sdz-rad酯，其制备方法和用途及其组合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了具有一般结构(I)的新的雷怕霉素的水溶性聚乙二醇酯类，其中n是约5-约450的整数，和含有这些化合物的药物组合物和它们用作免疫抑制、消炎、抗真菌、抗增生和抗肿瘤的方法。

Description

水溶性SDZ-RAD酯，其制备方法和用途及其组合物
本发明涉及水溶性SDZ-RAD酯，它们的制备方法和它们用于诱导免疫抑制和在治疗移植排斥、自身免疫疾病、固体肿瘤中的方法。更具体地说，本发明涉及SDZ-RAD的聚乙二醇酯、它们的制备方法和使用它们诱导免疫抑制和在治疗移植排斥、移植到宿主疾病、自身免疫疾病、炎性疾病、成人T细胞白血病/淋巴瘤、固体肿瘤、真菌感染和高增生血管疾病中的应用。
SDZ-RAD是40-O-(2-羟基)乙基-雷怕霉素，其结构和合成在WO94/09010(Cottens等人)中公开。
作者Crowe和Lemaire在它们在Pharmaceutical Research，15卷，№11，1998的文章中描述了SDZ-RAD，具有如下结构的雷怕霉素的类似物的体外和就地吸收：
Figure C0081121900051
雷怕霉素是由吸水链霉菌(Steoptomyces hyproscopicus)生产的大环三烯抗体，它被发现在体内和体外具有抗真菌活性，尤其对白色念珠菌(Candida albicans)[C.vezina等人，J.Antibiot.28，721(1975)；S.N.Sehgal等，J.Antibiot.28，727(1975)；H.A.Baker等人，J.Antibiot.31，539(1978)；US专利3929992和US专利3993749]。
单独的雷怕霉素(US专利4885171)或与溶菌霉的结合(US专利4401653)已显示具有抗肿瘤活性。R.Martel等人的[Can.J.Physiol.Pharmacol.55，48(1977)]公开了雷怕霉素在实验变应性脑脊髓炎模型，一种用于多发性硬化的模型，在辅助关节炎模型，一种用于类风湿关节炎的模型中是有效的，并有效抑制Ig-E类抗体的形成。
雷怕霉素的免疫抑制作用在FASEB 3，3411(1989)中公开，环胞霉素A和FK-506，其它大环分子，也显示作为免疫抑制剂是有效的，因而用于预防移植排斥[FASEB 3，3411(1989)；FASEB 3,5256(1989)；R.Y.Calne等，Lancet 1183(1978)和US专利5100899]。
雷怕霉素也显示用于预防或治疗系统红斑狼疮[US专利5078999]、肺炎[US专利508 0899]、胰岛素依赖糖尿病[Fifth Int.Conf.Inflamm.Res.Assoc.121(摘要)，1990]、光滑肌细胞增生和内膜增厚引起的血管损伤[Morris，R.J.Heart Lung Transplant 11(pt.2)：197(1992)]，成人T细胞白血病/淋巴瘤[EP专利525960 A1]和眼炎症[EP专利532862A1]。
雷怕霉素的单和二酰基化衍生物(在28和43位酯化)已显示用作抗真菌剂(US专利4316885)并用于制备雷怕霉素的水溶性氨基酰基前药(US专利4650803)。近年，对于雷怕霉素许多惯例已发生变化，因此，根据Chemical Abstracts命名法，上述酯将在31-和42-位。US专利5023263描述了42-氧代雷怕霉素的制备和应用，US专利5023264描述雷怕霉素的27-肟的制备和应用。
聚乙二醇(PEG)是以各种分子量获得的直链或支链，中性聚合物，溶解于水和大多数有机溶剂中，分子量低于1000的PEG是粘稠的，无色液体；较高分子量的PEG是蜡状白色固体。固体的熔点与分子量成正比，在67℃时接近稳定水平。分子量范围从几百到约20000通常用于生物学和生物工程学应用。在生物医学范围是感兴趣的是PEG是无毒的，得到FDA的许可用于体内消耗。
SDZ-RAD是雷怕霉素衍生物，它在动物模型中具有免疫抑制活性(US专利5665772)。
发明描述
本发明提供了新的SDZ-RAD的聚乙二醇酯，雷怕霉素的类似物，它们是式(I)的化合物：
Figure C0081121900071
其中n是约5-约450的整数。
本发明的化合物是水溶性的，用作免疫抑制、消炎、抗真菌、抗增生和抗肿瘤药物。在本发明的化合物中，优选n＝5-200；更优选n＝8-135。最优选的数值是其中n＝8-20的物质和其中n＝90-120的物质。本发明的化合物还基于用于生产它们的酯链的聚乙二醇链的平均分子量描述和理解。例如，SDZ-RAD-PEG-SH 5000酯涉及通式的化合物，其中42-O-(2-羟基)-乙基位置的酯使用平均分子量在或接近5000的平均分子量的聚乙二醇衍生物形成。
本发明的酯可现有技术中已知的聚乙二醇制备，例如如Handbook of Pharmaceutical Excipients，2nd Ed.，1994(Library ofCongress Catalog Card No.94-79492)中所述，它列为本文参考文献。本发明的优选化合物可以描述成使用平均分子量约200-约200000的聚乙二醇酯化的通式化合物。本发明的PEG酯的优选范围包括其中酯链的聚乙二醇部分的分子量具有约300-约20000，更优选约350-约6000的分子量的物质。本发明的化合物的非限制实例包括使用在Handbook of Pharmaeeutical Excipients，2nd Ed.，1994中列出的各种PEG制备的通式化合物。
化合物用于治疗、预防或抑制雷怕霉素、其类似物和前药可使用的症状。这些方法包括治疗或抑制移植排斥，例如肾、心脏、肝、肺、骨髓、胰腺(胰岛细胞)、角膜、小肠和皮肤同种移植物，和心瓣异种移植物；治疗或抑制移植对宿主疾病；治疗自身免疫疾病，例如狼疮、类风湿性关节炎、糖尿病、重症肌无力和再狭窄；和炎性疾病，例如牛皮癣、皮炎、湿症、皮脂溢、炎性肠疾病和肺炎(包括哮喘、慢性阻塞性肺病、肺气肿、急性呼吸窘迫综合症、支气管炎等)和眼色素层炎。
由于获得的活性曲线，本发明的化合物还被认为有抗肿瘤、抗真菌活性和抗增生活性。本发明的化合物因此还用于治疗固体肿瘤，包括肉瘤和癌，例如星形细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、小细胞肺癌和卵巢癌；成人T细胞白血病/淋巴瘤；真菌感染；和高增生血管疾病，例如再狭窄和粥样硬化。当用于再狭窄时，优选本发明的化合物用于治疗在血管成形术后出现的再狭窄。当用于该用途时，本发明的化合物可以在手术前、手术过程中、手术后或上述任何组合时给药。
当用于预防或抑制上述疾病症状给药时，本发明的化合物可口服、肠胃外、鼻内、支气管内、眼内、局部、阴道内或直肠内地向哺乳动物给药。
本发明的化合物由于它们的水溶性，作为免疫抑制剂、消炎、抗真菌、抗增生和抗肿瘤药物是尤其有利的。
当本发明的化合物用作免疫抑制或消炎药物时，可尝试将它们与一种或多种免疫调节药物结合给药。该其它免疫调节药物包括，但不限于，硫噻嘌呤、皮质类甾醇，例如泼尼松和强的松龙甲酸酯、环磷酰胺、雷怕霉素、环胞菌素A、FK-506、OKT-3和ATG。通过结合本发明的化合物与该用于诱导免疫抑制或治疗炎性症状的其它药物，为获得所需效果需要较少量的每种药物。该结合治疗的基础由Stepkowski确定，其结果显示以亚治疗剂量结合使用雷怕霉素和环胞菌素A明显延长了心脏同种移植物的存活时间[Transplantation Proc.23：507(1991)]。
本发明还包括药物组合物，其含有本发明的一种或多种PEG酯和一种或多种可药用的载体或赋形剂，药物载体或赋形剂或以是固体或液体。
固体载体可包括一种或多种可用作矫味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填料、滑动剂、压制助剂、粘结剂或片剂崩解剂的物质；它还可以是包胶囊物质。在粉末中，载体是细粉碎的固体，这是与细粉碎的活性组分的混合物。在片剂中，活性组分与具有所需压制性质的载体以合适比例混合，压制成所需形状和尺寸。粉末和片剂优选含有至多99％的活性组分。合适的固体载体包括，例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。
液体载体用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆、酏剂和加压组合物。活性组分可溶解或悬浮在可药用的液体载体，例如水、有机溶剂、两者的混合物或可药用的油或脂肪中。液体载体可含有其它合适的药物添加剂，例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或嗅觉调节剂。用于口服和肠胃外给药的液体载体的合适实例包括水(部分含有上述添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括单羟基醇和多羟基醇，例如甘油)和它们的衍生物、卵磷脂和油(例如分馏的椰子油和花生油)。用于肠胃外给药时，载体还可以是油质酯，例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙基酯。无菌液体载体用于肠胃外给药的无菌液体形式的组合物。用于加压组合物的液体载体可以是卤代烃或其它可药用的推进剂。
作为无菌溶液或悬浮液的液体药物组合物可通过使用肌内、腹膜内或皮下注射使用，无菌溶液还可以静脉内给药，化合物还可以液体或固体形式口服给药。
本发明的化合物可以常规栓剂形式直肠给药，对于鼻内或支气管内吸入或吹入给药，本发明的化合物可配制成含水或部分含水溶液，它随后以气溶胶形式使用。本发明的化合物还皮埋给药，使用含有活性化合物和对活性化合物惰性、对皮肤无毒和能够提供经经皮肤系统地吸收入血液的载体的皮埋斑。载体可以采用许多形式，例如乳液和软膏、糊剂、凝胶和闭合装置。乳液和软膏可以水包油或油包水类型的粘稠液体或半固体乳液。由分散在含有活性组分的石油或烃石油中的吸收粉末组成的糊剂也是合适的。各种闭合装置可使用向血液中释放活性组分，如覆盖含有带有或不带载体的活性组分或含有活性组分的基质的容器的半渗透膜，其它闭合装置在文献中是已知的。
另外，本发明的化合物可以与含有0.1-5％，优选2％的活性化合物的赋形剂制成溶液、膏或洗剂的制剂施用于真菌侵袭范围。
剂量要求随着所使用的具体化合物、给药途径、所存在的症状的严重程度和所治疗的具体受体变化。基于在标准药理学试验方法中得到的结果，所计划的活性化合物的日剂量将是0.1μg/kg-100mg/kg，优选0.001-25mg/kg，更优选0.01-5mg/kg。治疗通常将用小于化合物的最佳剂量的小剂量开始，随后增加剂量直至在状况下达到最佳效果；用于口服、肠胃外、鼻内或支气管内给药的精确剂量将由执行的临床医生基于所治疗的各个受体的经历决定。优选药物组合物是单位剂量形式，例如片剂或胶囊。在该形式中，组合物细分为含有合适数量的活性组分的单位剂量；单位剂量形式可以是包装的组合物，例如包装的粉末、小瓶、安瓿、预装料的注射器或含有液体的小药囊。单位剂量形式可以是例如胶囊或其片剂或它可以是包装形式的合适数量的任何该组合物。
本发明的42-O-(2-羟基)乙基的SDZ-RAD酯化化合物可通过在偶联剂，例如二环己基碳化二亚胺(DCC)和碱性催化剂，例如二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下用一般结构式为X-CH2CO2H的酰基化试剂，其中X是合适的离去基团，例如碘或溴，酰基化SDZ-RAD的42-O-(2-羟基)乙基或31-位或两者位置上的羟基以得到具有如下结构(II)的42-O-(2-羟基)乙基和/或31-羟基酰基化的SDZ-RAD制备，其中R1和R2分别是-H和-COCH2X。
每个可能的化合物可通过色谱法分离。酰基化的SDZ-RAD用单甲氧基聚(乙二醇)硫醇在碱，例如碳酸氢钠存在下还原得到本发明的在SDZ-RAD的42-O-(2-羟基)乙基上的所需酯。新的方法可应用于在US专利5665772中的雷怕霉素的任何羟基烷基、二羟基烷基、氢烷基芳基烷基、二氢烷基芳基烷基、二羟基烷基烯丙基衍生物。
因此，本发明提供了制备如上的式I化合物的方法，其包括使如上所述的式II化合物，其中R1是COCH2X，其中X是合适离去基团，例如碘或溴，和R2是氢，与式(III)化合物反应
          HSCH2CH2(OCH2CH2)nOCH3    (III)其中n是如式I中所定义的。
雷怕霉素42-甲硅烷基醚的制备方法在US专利B15120842中描述，它列为本文参考文献。在叔丁基二甲基甲硅烷基保护基团的情况下，脱保护可在弱酸性条件下，例如乙酸/水/THF，完成。脱保护方法在US专利5118678的实施例15中描述，列为本文参考文献。
本发明还包括在本领域中已知的其它雷怕霉素的类似酯，例如但不限于，29-去甲氧基雷怕霉素[US专利4375464，根据C.A.命名法32-去甲氧基雷怕霉素]；其中在1-、3-和/或5-位的双健被还原的雷怕霉素衍生物[US专利5023262]；29-去甲雷怕霉素[US专利5093339，根据C.A.命名法32-去甲雷怕霉素]；7，29-二去甲雷怕霉素[US专利5093338，根据C.A.命名法7，32-二去甲雷怕霉素]；27-羟基雷怕霉素[US专利5256790]和15-羟基雷怕霉素[US专利5102876]。本发明还包括在42-氧代雷怕霉素的31位上的酯[US专利5023263]，上述引用的US专利中公开的内容列为本文参考文献。
用于制备本发明化合物的试剂是商业可获得的或可通过文献中描述的标准方法制备。
如下实施例举例说明本发明的代表性化合物的制备和生物活性。
                      实验部分
材料和设备
1，3-二环己基碳化二亚胺(DCC)和4-二甲基氨基吡啶由AldrichChemical Co.(Milwaukee，WI)购买，平均分子量5000的甲氧基-PEG-SH(mPEG-SH 5000)由Shearwater Polymers，Inc.(Huntsville，Al)购买。SDZ-RAD由Chemical Development Wyeth-Ayerst Research，pearl River，NY购买。所有溶剂是HPLC级，所有其它化学品是分析试剂或相等物。制备HPLC由两个Dynamax溶剂输送系统(型号SD-1)和一个Dynamax吸收检测器(型号UV-1)组成，由RaininInstrument Inc.(Woburn，MA)获得。自动速度真空浓缩器(Savant，型号AS 160)来自Savant Instruments，Inc.(Holbroo k，NY)和BUCHI旋转蒸发系统(RE 260和R124)来自Buchi(Flawil，Switzerlant)。1H-NMR谱用使用CDCl3作为溶剂的400MHzNMR分光光度仪记录。质谱由APl 365质谱仪或来自PE Sciex的MALDI/TOF质谱仪得到，所有样品在室温下制备和试验。
HPLC方法
分析HPLC系统由带有1040二极管阵列检测器系统的Hewlett-Packard型1090 LC组成，使用来自Waters的μ-Bondapak C-18(300×3.9mm)柱。移动相A是10％乙腈，90％pH4.5的0.1M 0.1M三乙基乙酸铵(TEAA)缓冲液，移动相B是90％乙腈，10％pH4.5的0.1M三乙基乙酸铵(TEAA)缓冲液。梯度是在30分钟内由50％B至l00％B，随后保持100％B5分钟，随后返回最初的50％B。柱在下一次注射前在50％B平衡15分钟，柱温是40℃，流速为1mL/分钟。检测波长设定为280nm，注射体积为10μl。
SDZ-RAD-碘乙酸酯的制备
在150ml圆底烧瓶中，将SDZ-RAD(0.50g，5.2×10-4mol)、4-二甲基氨基吡啶(3.0mg)和1，3-二异丙基碳化二亚胺(0.136g，6.6×10-4mol)溶解在20ml无水二氯甲烷中，将碘乙酸(0.116g，6.3×10-4mol)溶解在10ml无水二氯甲烷中。在磁性棒搅拌下，碘乙酸溶液在10分钟内加入反应混合物中。随后反应混合物在室温下再搅拌2.5小时。随后通过多孔玻璃滤器过滤，滤液转移到分离漏斗，用50ml碳酸氢钠溶液(5.5g/100ml)洗涤，随后用2×50ml水洗涤。用5g无水硫酸钠干燥二氯甲烷层4小时，随后过滤出硫酸钠，通过旋转蒸发除去二氯甲烷，得到总共0.60g浅黄色固体。用来自Waters的Prep Nova-pak HRC18(300×19mm)柱通过制备HPLC分离纯SAZ-RAD-碘乙酸酯。使用梯度(30％A，70％B 5分钟，随后至100％B 30分钟)在18.4分钟洗脱SDZ-RAD碘乙酸酯。A是90％A，10％乙腈；B是10％水，90％乙腈。收集馏分，用2×50ml二氯甲烷提取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥4小时，通过旋转蒸发除去有机溶剂至干，得到黄色固体(0.102g)。
1H NMR(CDCL3，400 MHz)d 3.72(s，2H，I-CH2-CO2-)，4.28(m，2H，-CO2-CH2-).MS m/z 1134.6(M+NH4)+；m/z 1184.6(M+OAC)+.MS/MS 213.0(ICH2CO2CH2CH2)+
SDZ-RAD-PEG SH 5000共轭物的制备
Figure C0081121900141
其中X1是-(CH2OCH2)n’-，其中平均n’＝104。
将SDZ-RAD碘乙酸酯(76mg，6.8×10-5mol)溶解在30ml含有50％乙腈和50％碳酸氢钠(0.1M)溶液的溶液中，溶液用氮气清洗10分钟，取10μL原始样品用于HPLC分析。随后在反应溶液中加入mPEG-SH 5000(337mg，6.8×10-5mol)，反应混合物在室温下再搅拌30分钟，再次通过取样10μL用于HPLC分析。色谱图显示SDZ-RAD碘乙酸酯100％转化为SDZ-RAD-PEG共轭物。反应混合物用2×150ml二氯甲烷提取，有机层用无水硫酸钠干燥并过滤。通过旋转蒸发，滤液浓缩至20ml的体积，粗产物在加入200ml乙醚后沉淀出来。在通过多孔玻璃漏斗过滤和真空干燥后得到总共340mg浅黄色粉末。用来自Waters的Prep Nova-pak HR C18(300×19mm)柱通过制备HPLC分离纯SAZ-RAD-PEG共轭物，也称为聚乙二醇化的SDZ-RAD。使用梯度(60％A，40％B 5分钟，随后至20％A，80％B 30分钟)在15分钟洗脱SDZ-RAD碘乙酸酯。收集馏分，用2×100ml二氯甲烷提取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥4小时，通过旋转蒸发除去有机溶剂至干。残余物溶解在5ml二氯甲烷中，在加入150ml乙醚后沉淀出来，在通过多孔玻璃漏斗过滤和真空干燥后得到浅黄色粉末。
                    1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.84(t，2H，S-CH2-CH2)，3.31(s，2H，CO-CH2-S)，3.38(s，3H，-OCH3)，4.26(m，2H，-CO2-CH2-).MS(MALD/TOF)m/z 5795.5.U87MG Human Glioblastoma(ATCC#HTB-14)3H Thymidine Incorporation Protocol生长培养基：含有Earle Salts的BRL基本必需培养基(500ml)
        +5mL BRL MEN非必需氨基酸(10mM)
        +5mL BRL青霉素和链霉素(10000μg/ml，10000μg/ml)
        +5mL BRL丙酮酸钠溶液(100mM)
        +5mL BRLL-谷氨酸盐200mM
        +50mL胎牛血清(合格)
试验：
1.细胞受胰蛋白酶作用，以200μl生长培养基的最终体积以104细胞/孔的浓度放入96孔平底板中，在37℃下粘连24小时。
2.用移液管仔细除去培养基以不扰乱细胞单层。在每个孔中加入200μl新鲜生长培养基，允许有足够的样品孔以使试验重复三次，加入在10μlPBS中的化合物，在37℃下再培养48小时。
3.在培养的最后5小时，板用每孔1μCi 3H胸腺嘧啶脱氧核甙标定。(NEN胸腺嘧啶核甙，目录#NET-027，6.7Ci/mmol)。加入在10μlPBS中的1μCi(在收获日)，板放回培养器中培养最后5小时。
4.用移液管仔细除去放射性培养基以不扰乱细胞单层。在每个孔中加入50ulBRL 10X胰蛋白酶，随后在37℃下培养10分钟或直至单层由孔底脱落。使用Skatron 96孔收获器在玻璃纤维过滤垫上收获样品，在Wallac Betaplate计数器上计数垫。
结果
化合物                    IC50
雷怕霉素                  0.5ng/mL
SDZ-RAD                   2.0ng/mL
SDZ-RAD-PEG 5000共轭物    0.5ng/mL*
*与SDZ-RAD的摩尔等价物

Claims (16)

1.结构(I)的化合物
其中n是5-450的整数。
2.权利要求1的化合物，其中n＝5-200。
3.权利要求1的化合物，其中n＝8-135。
4.权利要求1的化合物，其中n＝8-20。
5.权利要求1的化合物，其中n＝90-120。
6.权利要求1的化合物，它是SDZ-RAD-PEG SH 5000共轭物。
7.制备权利要求1中式(I)化合物的方法，其包括使式(II)化合物：
其中R1是COCH2X，其中X是合适离去基团，和R2是氢，与下式化合物反应：
            HSCH2CH2(OCH2CH2)nOCH3其中n是如式I中所定义的。
8.权利要求1-6的任何之一的式(I)化合物在制备在需要的哺乳动物中治疗移植排斥或移植对宿主疾病的药物中的用途。
9.权利要求1-6的任何之一的式(I)化合物在制备在需要的哺乳动物中治疗真菌感染的药物中的用途。
10.权利要求1-6的任何之一的式(I)化合物在制备在需要的哺乳动物中治疗类风湿性关节炎的药物中的用途。
11.权利要求1-6的任何之一的式(I)化合物在制备在需要的哺乳动物中治疗再狭窄的药物中的用途。
12.权利要求1-6的任何之一的式(I)化合物在制备在需要的哺乳动物中治疗肺炎的药物中的用途。
13.权利要求1-6的任何之一的式(I)化合物在制备在需要的哺乳动物中治疗固体肿瘤的药物中的用途。
14.权利要求13的用途，其中固体肿瘤是癌或肉瘤。
15.药物组合物，其含有权利要求1-6的任何之一的式(I)化合物和可药用的载体或赋形剂。
16.权利要求15的药物组合物，其中式(I)化合物是SDZ-RAD-PEGSH5000共轭物。
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