CN1299671C - 中药微囊化方法 - Google Patents

Abstract

中药微囊化方法属于中药包裹载药技术。涉及冰片等挥发性药物、粘稠性及油状中药的包裹载药技术。它解决了中成药现行生产中，挥发性药物流失、污染环境，存放期含量不稳定、影响疗效及粘稠性药物制剂阻力大等问题。其技术方案是将药用成分、囊材；溶解在有机溶剂中，在搅拌条件下，加入到含表面活性剂的水相中，再经交联、固化、过滤和干燥，制成包裹载药微囊或微球。该技术可用于制备中成药新剂型，如中药口崩片的生产中。本发明使入药的冰片、薄荷含量稳定、油状液态中药固态化，降低制剂阻力，为提高药品质量、优化生产环境、丰富中成药新剂型，制备稳定、含量可控的中药及制定中成药含量的可控标准奠定了基础。既有经济效益，又有社会效益。

Description

中药微囊化方法

技术领域

本发明属于中药包裹载药技术。涉及中药挥发油、挥发性药物、及各种提取方法得到的浸膏及油的分散、包裹载药技术；提供了一种载药量大、包裹载药性能稳定的中药载药药剂学方法。

背景技术

中药成分复杂，中成药均由多种中药组成。挥发油和挥发性冰片，薄荷等是常用中药。在现行制剂生产工艺中，目前均以直接粉碎、或喷入群药，再制备成相应制剂。冰片、薄荷在现行制剂生产工艺中，入药存在两大技术问题。其一是生产过程由于其挥发性，工艺过程大量流失污染生产环境。其二是由于其有升华特性，目前国内传统工艺制备的片剂、胶囊剂、丸剂、散剂等均存在存放期药物从制剂中一刻不停地升华成分丢失的问题，经加速试验证明一些制剂中的冰片有效成分年内可流失30％左右，影响疗效。其三是冰片不断升华药用包装很难选择，特别是现代片剂，丸剂等的塑封“泡眼”透明包装，则经常因冰片升华、“霜雾”污染，而不能使用透明等现代包装物。中药挥发性成分大多是由几十至几百种化合物组成的复杂混合物。它们在中药中占有重要位置。现有的中药制剂技术，大部分挥发油成分多以直接喷进群药入药，很多挥发性成分在药物贮存期不稳定，不仅影响疗效、影响外观，特别是不能制定药品含量的质量标准，在国际上缺乏竞争能力。为此，对物理性能升华的中药成分，应用现代药剂学技术、现代药用新型辅料改变其生产现状是当务之急。

中药的挥发性油，在中药的有效成分中，是占有重要比例的活性成分。苏合香油、苍耳子油、苍术油等在现有中药生产技术中，由于其是粘稠液态、或液态药物，携带不便是其缺点之一；另一缺点是在传统制剂生产中常因其粘稠、液态、造成制剂过程中流动性差，制剂阻力大，可压性差，障碍了中药现代化生产的进程。至使有些品种仍然不能连续化、机械化生产，还在沿用手工装药的落后工艺。

综上所述，采用现代药剂技术和新型药用辅助材料，寻求适合于易挥发、升华、粘稠、油状药物的包裹载药技术，是中药现代化的关键，是当务之急。

发明内容

要解决的问题：

针对上述情况，本发明提供了中药挥发油、挥发性药物冰片、薄荷等、和各种中药提取和制备方法得到的粘稠性及油状中药成分的分散、包裹载药方法。中药微囊化方法解决了冰片、薄荷等挥发、升华问题所导致药品含量不稳定、生产环境恶劣问题，解决了苏合油、苍耳子油、苍术油、等粘稠性药物，其入药制剂阻力大、成型困难的问题。本发明为制备稳定、含量可控的中药、丰富中成药新剂型奠定了基础。

技术方案：

中药微囊化方法，是采用凝聚法或界面聚合法，将药用成分与囊材溶解在药典规定可用于制药的有机溶剂中，形成有机相；另取水，加入2～3％的表面活性剂进行分散，形成水相；在对水相进行搅拌或超声的条件下，将有机相匀速滴入到上述水相中，使其充分分散，调节PH值至4～10，经交联和固化，得到药用的包裹载药微囊或微球；用过量的水提取有机溶剂、再经过滤、干燥，即可得到能够释放出药用成分的、易流动的包裹载药微囊或微球；上述搅拌或超声时间为0.5～2小时；交联和固化时间不低于2小时。

其中囊材选自天然或合成的高分子药用辅料，天然高分子药用辅料包括明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、纤维素和纤维素的衍生物、壳聚糖；合成高分子药用辅料包括聚甲基丙稀酸、聚甲基丙稀酸甲酯、聚甲基丙稀酸与聚甲基丙稀酸酯的共聚物，优特奇E-100、优特奇EPO、聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇中的1～3种。

需要说明的是：

上述在制备包裹载药微囊中，有机相中囊材浓度为1～10％。

所用的药用成分可以是中药的固体粉碎物；也可以是易挥发、易升华的冰片、薄荷等；或是粘稠状或油状的中药苏合油、苍术油、苍耳子油等；或是川芎的水、水蒸气提或醇提、醚提、超临界提取得到的挥发油和浸膏或干燥的固体药。

所用的有机溶剂选自药典中批准使用的有机溶剂，如乙醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯和氯仿。

所用的表面活性剂选自吐温、司班、十二烷基硫酸钠、聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇。

增塑剂选自柠檬酸、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇等。交联剂如甲醛和戊二醛中的一种或两种。交联和固化时间不低于2小时。

有益效果：

本发明应用现代固体分散技术和新型药用辅助材料，应用强亲水性载体，增加难溶药物冰片、薄荷的溶解度和溶出速率，提高了生物利用度，改善了挥发性，克服了因升华，所导致的药品贮存期含量不稳定、影响疗效，影响外观、生产环境恶劣的问题；对粘稠性及油状中药苏合油、苍术油、苍耳子油的分散、包裹载药技术，使油状液态中药固态化，并解决了苏合油、苍耳子油、苍术油等粘稠性药物，其液态不易携带、不易存贮、流动性差及入药制剂阻力大的问题。从而改善中药制剂生产过程的药物流动性和可压性。川芎提取物微囊化，赋予药物控释体系。用中药微囊化方法制成的包裹载药微囊，是制作各种药物剂型，特别是口崩片的理想材料，所以本技术为丰富中成药新剂型、为制备稳定、含量可控的中药、控制中药含量、制定中成药含量的可控标准及提高了中成药生产过程的制剂水平，奠定了基础。本发明实施优化了生产环境、掩盖了中药的不良气味，提高了药品质量，提高了患者用药的依从性，既有经济效益，又有社会效益。

附图说明

图1：冰片、冰片包裹载药微囊的升华量与时间关系曲线比较图；

图2：冰片、冰片包裹载药微囊的升华量与温度关系曲线比较图；

具体实施方式

下面结合实施例仅对本发明的制备过程做具体说明，而非任何方式限制本发明的范围。

实施例1：

取冰片10g，溶解在100ml乙醇中，加聚乙烯吡咯烷酮3g。微晶纤维素1g，超声混匀，滴加到含明胶和阿拉伯胶各0.5g的500ml水溶液中。滴加时对水相要进行搅拌，使其充分混合，超声分散30分钟，调PH值至4，反应1小时，加入交联剂，即20％甲醛溶液和5％戊二醛溶液共5ml，将PH值调至8，交联、固化2小时，得冰片微囊。过滤产物用水洗涤，用5％柠檬酸溶液20ml后处理10小时，得冰片微囊，平均粒径50-60um。

包裹载药微囊的效能如图1和图2所示。图1为冰片、冰片包裹载药微囊的升华量与时间关系曲线比较图。图2为冰片、冰片包裹载药微囊的升华量与温度关系曲线比较图。在图1中，A为冰片的升华量曲线，B为冰片包裹载药微囊的升华量曲线，可以看出，随时间延长，冰片的升华量增加，而冰片包裹载药微囊的升华量变化不大。在图2中，A为冰片的升华量曲线，B为冰片包裹载药微囊的升华量曲线，可以看出，随温度升高，冰片的升华量增加，而冰片包裹载药微囊的升华量变化不大。综上所述，在相同条件下，冰片比冰片包裹载药微囊升华量大得多，说明冰片分散在载体中，含量比较稳定，降低了其升华能力。

实施例2-4：

取苏含油(或苍木油、或苍耳子油)10g和1g乙基纤维素，溶解在50ml乙酸乙酯中，制备成油相。将1g十二烷基硫酸钠溶解在100ml水中，再加入乙酸乙酯1ml，制备成被乙酸乙酯饱和的水溶液，以此做为水相。在对水相进行搅拌条件下，将油相匀速滴入水相，经交联和固化2小时，再加入500ml水，去除溶剂，即可形成苏含油(或苍术油、或苍耳子油)微囊。再经过滤、干燥得到微囊。微囊平均粒径为50-60um。包封率99％。

实施例5：

取川芎油10g、聚丙稀酸树脂1g，溶于50ml乙酸乙酯中，制备出油相。取100ml水，加入2g聚乙二醇，超声30分钟，制备成为水相。在对水相进行搅拌条件下，将有机相匀速滴入到上述水相中，固化3小时，去除溶剂，再经过滤、干燥即可得到载药川芎的微囊。其它同实施例2-4。平均粒径50-60um。包封率90％。

实施例6：

取薄荷10g，用乙醇20ml溶解，加明胶0.1g。微晶纤维素0.1g，超声混匀，制备成油相，取200ml水加入海藻酸钠1.5g使其充分混合，超声分散30分钟制备成水相，在对水相进行超声条件下，将有机相匀速滴入到上述水相中，反应1小时，将PH值调至8，交联、固化2小时，得到微囊，过滤产物用水洗涤，再经干燥，制得薄荷微囊，平均粒径50-60um。

实施例7：

取川芎1公斤、乙醇10升入反应罐中，加热回镏、提取10小时，减压浓缩，回收乙醇和挥发油，合并挥发油和浓缩物，制得药用成分，备用。取上述药用成分10g，加入到含5％的尤特奇E-100的乙醇溶液10ml中，制得油相。另取水100ml，加入3g柠檬酸，形成水相；在对水相进行搅拌的条件下，将有机相匀速滴入到水相中，经交联、固化4小时，得到药用的川芎包裹载药微囊；用过量的水提取有机溶剂，再经过滤、干燥，就得到能够释放出药用成分的、易流动的包裹川芎载药微囊，其平均粒径为80um。

实施例8：

取冰片1g，溶于10ml乙醇，加入聚乙烯吡咯烷酮和乙基纤维各0.5g，形成油相，另取水500ml，加入5g的十二烷基硫酸钠与1g的聚乙二醇，进行分散，形成水相；在对水相进行搅拌条件下，将有机相匀速滴入到上述水相中，经交联、固化3小时，得到药用冰片包裹载药微囊；再经过滤、干燥，得到能够释放出药用成分的、易流动的包裹冰片载药微囊。冰片经上述方法处理，即得载药量为40％的载药微囊，其粒径为50～100um。

Claims (8)

1.中药微囊化方法，其特征在于将药用成分与囊材溶解在药典规定的、可用于制药的有机溶剂中，形成有机相，有机相中囊材浓度为1～10％；另取水，加入2～3％的表面活性剂进行分散，形成水相；在对水相进行搅拌或超声条件下，将有机相匀速滴加到水相中，使其分散，调节PH值至4～10，加入增塑剂或交联剂、经交联和固化，得到药用的包裹载药微囊或微球；用过量的水提取有机溶剂、再经过滤、干燥，得到能够释放出药用成分的、易流动的包裹载药微囊或微球；

上述囊材选自天然和合成高分子药用辅料，天然高分子药用辅料包括明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、纤维素和纤维素的衍生物、壳聚糖；合成高分子药用辅料包括聚甲基丙稀酸、聚甲基丙稀酸甲酯、聚甲基丙稀酸与聚甲基丙稀酸酯的共聚物，优特奇E-100、优特奇EPO、聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇中的1～3种。

2.按照权利要求1所述的中药微囊化方法，其特征在于药用成分是按药典常规方法得到的含挥发成分中药固体粉碎物、挥发油提取物、也可以是易挥发、易升华的药物冰片、薄荷；或是粘稠状、油状的中药苏合油、苍术油、苍耳子油；或是川芎的水、水蒸气提或醇提、醚提、超临界提取得到的挥发油和浸膏或干燥的固体药。

3.按照权利要求1所述的中药微囊化方法，其特征在于有机溶剂选自药典中批准使用的有机溶剂，如乙醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯和氯仿。

4.按照权利要求1所述的中药微囊化方法，其特征在于表面活性剂选自吐温、司班、十二烷基硫酸钠、聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇。

5.按照权利要求1所述的中药微囊化方法，其特征在于搅拌或超声时间为0.5～2小时。

6.按照权利要求1所述的中药微囊化方法，其特征在于交联和固化时间不低于2小时。

7.按照权利要求1所述的中药微囊化方法，其特征在于增塑剂选自柠檬酸、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇等。

8.按照权利要求1所述的中药微囊化方法，其特征在于交联剂如甲醛和戊二醛中的一种或两种。

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