CN107468668A - 利用正负电荷作用大量制备天然高分子微胶囊的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种利用正负电荷作用大量制备天然高分子微胶囊的方法。该方法包括以下步骤：分别制备带正负电荷的高分子溶液/乳液，将两者混合并通过高速搅拌使其分散；之后通过冷冻干燥的方法得到高分子微胶囊粉末，并可以通过简单的溶液使其复原，形态、尺寸基本不变。有望应用于药物载体等多种医疗用途。

Description

利用正负电荷作用大量制备天然高分子微胶囊的方法
技术领域
本发明属于材料领域，涉及一种利用正负电荷作用大量制备天然高分子微胶囊的方法。
背景技术
微胶囊是指一种具有聚合物壁的微型容器或包装物。传统的天然高分子微胶囊制备技术复杂，过程繁琐，难以进行大量制备。通过传统方法制备的微胶囊由于聚集效应尺寸一般在微米量级，不易得到更小尺寸以适应体内治疗所需；且设计制备过程繁琐、复杂，在使用、保存过程中结构易被破坏而丧失功能。
发明内容
本发明的目的是提供一种利用正负电荷作用大量制备天然高分子微胶囊的方法。
本发明提供的制备天然高分子微胶囊的方法，包括如下步骤：
将A溶液、B溶液和分散剂混合分散均匀，干燥而得；
将A溶液、B溶液和分散剂混合分散均匀，干燥而得；
其中，所述A溶液中，溶质为带正电的高分子；
所述B溶液中，溶质为带负电的两亲性分子。
上述方法所述A溶液中，溶剂为水或醋酸水溶液；所述醋酸水溶液的质量百分浓度具体为0.5-1.5％或1％；
所述带正电的高分子选自壳聚糖、羟乙基壳聚糖和羟丙基壳聚糖中的至少一种；
所述B溶液中，溶剂为缓冲溶液；所述缓冲溶液具体为PBS缓冲溶液；所述PBS缓冲溶液的pH值为7.4；
所述带负电的两亲性分子选自大豆卵磷脂、十二烷基磺酸钠、十二烷基苯磺酸钠和维生素D中的至少一种；
所述分散剂选自牛磺酸、十二烷基磺酸钠和十二烷基苯磺酸钠中的至少一种。
所述A溶液的浓度为0.5％-3％，具体为1％；
所述B溶液的浓度为2％-15％，具体可为5％；
所述A溶液与B溶液和分散剂的体积比为1：4-20：0.5-1，具体为1：4-19：1，再具体可为1：4：1、1：5.7：1、1：9：1、1：19：1。
所述分散为离心分散；
所述离心分散中，离心转速为10000-15000转/分钟，具体可为12000转/分钟；
离心时间为3-10分钟，具体可为5分钟。
5、根据权利要求1-4中任一所述的方法，其特征在于：所述干燥为冷冻干燥；所述冷冻干燥具体包括：
将分散均匀的体系先置于液氮中再冷冻干燥；
所述置于液氮步骤中，保持的时间为3-10分钟，具体可为5分钟；
所述冷冻干燥步骤中，温度为-20--30℃，具体可为-27℃；时间为36-72小时，具体可为48小时。
另外，按照上述方法制备得到的天然高分子微胶囊及按照上述方法制备得到的天然高分子微胶囊的分散液以及天然高分子微胶囊或天然高分子微胶囊的分散液在作为药物载体中的应用，也属于本发明的保护范围。其中，所述天然高分子微胶囊的粒径为50nm～1800nm，具体可为50nm～325nm或200nm～1800nm或120nm；
所述分散液中，分散剂为水、pH缓冲液，具体可为PBS溶液；
分散剂的用量为所述天然高分子微胶囊体积的5-20倍，具体可为10倍。
所述药物可为各种常见药物，如罗丹明B。
本发明利用正负电荷作用可以实现在水相体系中大量制备稳定的天然高分子微胶囊，经1000倍稀释后仍能保持良好形态，且在制备过程中通过改变加入溶液的量的多少可实现对微胶囊尺寸大小及其分布的调控，以满足不同条件下的使用。将其冻干后能以粉末形式保存，便于长期储存和运输，只需通过加入适量蒸馏水或缓冲溶液即可恢复原微胶囊状态，有望作为药物载体等应用于医疗领域中，实现药物缓释的效果。
附图说明
图1为实施例1中所制备的微胶囊在静置一定时间后动态光散射(DLS)的测试结果。
图2为实施例2中加入不同量壳聚糖溶液后制备的微胶囊的DLS测试结果。
图3为实施例2中所制备的微胶囊在进行一定倍数稀释后DLS的测试结果。
图4为实施例3中所制备的微胶囊在冻干前后所做DLS测试的结果。
图5为实施例4中药物释放实验的释放率曲线图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，但本发明并不局限于此，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1、壳聚糖-大豆卵磷脂微胶囊的制备方法
1)首先分别配置大豆卵磷脂乳液和壳聚糖溶液。
将一定质量的带负电的两亲性分子大豆卵磷脂粉末、模型药物粉末(本实施例中所选用的为罗丹明B，浓度为1mg/mL)加入到磷酸缓冲盐(PBS)溶液(pH值为7.4)中，50℃水浴下搅拌10分钟，配制成浓度为5％(如无特殊说明，下述均为质量百分浓度)的均一稳定乳液，即为B溶液。
将一定质量的带正电的高分子壳聚糖粉末(脱乙酰度95％)加入一定醋酸浓度的水溶液中，超声分散15分钟，配制成1％的壳聚糖溶液，醋酸浓度1％。，即为A溶液
2)将步骤1)得到的B溶液以12000转/分钟进行离心分散，同时将1)中得到的A溶液加入其中，加入量为混合液总体积的10％，也即A溶液与B溶液的体积比为1：9，加完后持续搅拌五分钟。
3)将一定质量的分散剂牛磺酸粉末加入到搅拌后得到的液体中摇匀，浓度为10％，也即A溶液、B溶液与分散剂的体积比为1：9：1，即可得到壳聚糖外壳的大豆卵磷脂微胶囊。
吸取一定量的上述液体，静置一段时间后进行动态光散射(DLS)测试，测试结果如图1所示，在静置2小时的时间内，微胶囊尺寸轻微因聚集增大，基本在50nm～325nm之间，以120nm左右分布最为普遍。
实施例2、尺寸控制及稳定性实验
1)按照实施例1的制备方法，改变步骤2)中加入壳聚糖溶液的量，可实现对其尺寸的改变，加入量与尺寸分布的测试结果如图2所示，随着壳聚糖溶液加入量的逐渐增大，微胶囊尺寸逐渐增大，分布也逐渐变宽，具体情况见下表。
2)将实施例1中制备的微胶囊悬浮液(壳聚糖浓度10％)分别以PBS溶液稀释10、20、50、100、200、500、1000倍，在通过DLS测试以了解其尺寸变化，如图3所示，其尺寸分布基本保持在200nm～1800nm以内，未发生显著的变化。
实施例3、微胶囊冷冻干燥及复原实验
1)将实施例1中制得的液体以液氮冷冻5分钟，并放入真空冷冻干燥机中-27℃干燥48小时，成固体粉末状，取出后可常温长期保存。
2)将步骤1)中得到的固体粉末加入适量PBS缓冲溶液中，PBS缓冲溶液的用量为固体粉末体积的5-20倍，优选为10倍，手动震荡使其充分溶解后，取少量样品进行DLS测试，测试结果如图4所示，两者尺寸大小及分布基本一致，均在100nm～550nm左右。
实施例4、药物释放实验
1)将罗丹明B分别加入1％壳聚糖溶液、5％大豆卵磷脂溶液和实施例1制备的微胶囊悬浮液，浓度均为1％，充分搅拌均匀。
2)各取上述三种溶液100mL加入透析袋(可通过分子量7000)中，密封后将三个透析袋分别放入盛有等量PBS溶液的大烧杯中，置于摇床上静置。每隔一定时间分别从三个烧杯中吸取少许溶液进行紫外测试，通过与罗丹明B在PBS溶液中标准释放曲线对比，确定其释放率，所得结果如图5所示。由图可知，本发明提供的天然高分子微胶囊将药物包覆后能够实现缓释的效果。

Claims (10)

1.一种制备天然高分子微胶囊的方法，包括如下步骤：
将A溶液、B溶液和分散剂混合分散均匀，干燥而得；
其中，所述A溶液中，溶质为带正电的高分子；
所述B溶液中，溶质为带负电的两亲性分子。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述A溶液中，溶剂为水或醋酸水溶液；所述醋酸水溶液的质量百分浓度具体为0.5-1.5％或1％；
所述带正电的高分子选自壳聚糖、羟乙基壳聚糖和羟丙基壳聚糖中的至少一种；
所述B溶液中，溶剂为缓冲溶液；所述缓冲溶液具体为PBS缓冲溶液；所述PBS缓冲溶液的pH值为7.4；
所述带负电的两亲性分子选自大豆卵磷脂、十二烷基磺酸钠、十二烷基苯磺酸钠和维生素D中的至少一种；
所述分散剂选自牛磺酸、十二烷基磺酸钠和十二烷基苯磺酸钠中的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述A溶液的浓度为0.5％-3％或1％；
所述B溶液的浓度为2％-15％或5％；
所述A溶液与B溶液和分散剂的体积比为1：4-20：0.5-1，具体为1：4-19：1。
4.根据权利要求1-3中任一所述的方法，其特征在于：所述分散为离心分散；
所述离心分散中，离心转速为10000-15000转/分钟或12000转/分钟；
离心时间为3-10分钟或5分钟。
5.根据权利要求1-4中任一所述的方法，其特征在于：所述干燥为冷冻干燥；所述冷冻干燥具体包括：
将分散均匀的体系先置于液氮中再冷冻干燥；
所述置于液氮步骤中，保持的时间为3-10分钟或5分钟；
所述冷冻干燥步骤中，温度为-20--30℃或-27℃；时间为36-72小时或48小时。
6.权利要求1-5任一所述方法制备得到的天然高分子微胶囊。
7.根据权利要求6所述的天然高分子微胶囊，其特征在于：所述天然高分子微胶囊的粒径为50nm～1800nm。
8.权利要求1-5任一所述方法制备得到的天然高分子微胶囊的分散液。
9.根据权利要求8所述的分散液，其特征在于：所述天然高分子微胶囊的粒径为50nm～1800nm；
所述分散液中，分散剂为水、pH缓冲液或PBS溶液；
分散剂的用量为所述天然高分子微胶囊体积的5-20倍，具体为10倍。
10.权利要求6-9中任一所述天然高分子微胶囊或天然高分子微胶囊的分散液在作为药物载体中的应用。
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