CN102379847B - 一种纳米多烯紫杉醇脂质体的控制合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物载体的制备领域，是一种纳米多烯紫杉醇脂质体的控制合成方法，它公开了一种超临界二氧化碳流体制备纳米多烯紫杉醇脂质体的新方法，该方法通过低压成膜-高压孵化过程合成具有双分子层结构的脂质体，通过改变制备压力控制合成具有不同粒径和包封率的多烯紫杉醇脂质体。通过本发明公开的方法获得的脂质体具有粒径均匀、分散性好、包封率高、可通过温控释放药物、无残留有机溶剂等特点。
Description
【技术领域】
本发明涉及药物载体的制备领域，更具体地讲，涉及多烯紫杉醇纳米脂质体的一种控制合成方法。
【背景技术】
多烯紫杉醇是紫杉烷类化合物，具有较好的生物利用度，抗癌活性优于紫杉醇，具有一定的毒副作用，以血液学毒性为主，表现为白细胞下降和贫血。因此人们设法降低药物对人体的毒副作用和提高药物的生物利用度。脂质体是类脂双分子层形成的超微型球体，类似生物膜结构，它能将药物包裹于囊内而成为一种新型药物载体。其基本组分--磷脂是生物体内固有的成分，可以在生物体内经生物转化而降解，具有无毒性及免疫原性。多烯紫杉醇脂质体能减少药物毒性，并增加其在生物体内的药物作用时间和提高生物利用度。
目前，文献中介绍的多烯紫杉醇脂质体的制备方法主要有两类，分别为薄膜分散法和逆向蒸发法制备法。薄膜分散法为传统脂质体的制备方法(见参考文献：刘韬，黄红兵等.多西紫杉醇脂质体的制备及稳定性考察.ChinaPharmacy，2007，25(18)：1958)，是将药物、磷脂和胆固醇等溶于有机溶剂后，旋转蒸发成膜，用缓冲溶液水化后，可进行超声，挤出或高压均质制得脂质体注射剂，目前运用较为广泛。逆向蒸发-超声法(见参考文献：多烯紫杉醇脂质体新剂型及其制备方法专利号：200710007668)，是将药物和磷脂等溶于有机溶剂，同时加入缓冲溶液，超声乳化，再减压蒸发至凝胶形成，继续减压蒸发形成水性混悬液。两种方法都存在产物中有机溶剂残留导致脂质体安全性下降，颗粒单分散性差不利于体系稳定，药物的包封率偏低等不足之处。
传统制备法获得的脂质体，在制备过程中必须要使用氯仿，乙醚、甲醇等有机溶剂，这对环境和人体都是有害的。因此，近年国际上已开始研究安全可靠、方便快速、可控制调节的微粒制备新技术。近些年来，随着人们对超临界流体性质的认识不断深入，超临界流体在材料领域中的应用得到广泛重视，超临界流体技术已经渗入生命科学与技术的诸多领域。
超临界二氧化碳流体是一种环境友好型溶剂，在制备结束后易于与产物分离且不造成环境污染，并具备优良溶剂的特性。超临界二氧化碳流体不仅有液体的高密度、强溶解性和高传热系数的性质，而且有近似于气体的粘度和扩散系数。在临界点附近，流体的物性随温度和压力的变化十分敏感。这些特殊性质使超临界二氧化碳流体技术在萃取分离、化学反应工程、生物工程、石油化工、环境保护等领域都有广泛应用。
通常，超临界流体制备脂质体分为两类。一类(见参考文献：Sachin Naik，Deepa Patel.Preparation of PEGylated liposomes of docetaxel using supercriticalfluid technology.J.of Supercritical Fluids.2010，54：110-119)是用有机溶剂溶解药物、磷脂、胆固醇等物质，得到的混合溶液放入高压釜中，通入二氧化碳气体，当体系到达稳定状态时，将上述含有药物和磷脂等物质的溶液通过一定速度的二氧化碳气流喷射出去。首先形成的是前体脂质体，再溶解在缓冲溶液中，最终形成脂质体溶液；还有一类(见参考文献：谢芳.超临界技术制备低水溶性药物脂质体实验研究)是首先将药物、磷脂及乙醇或有机溶剂形成W/O型胶束体系，将上述混合均匀的乳液通入CO2达到超临界状态后，大量的CO2进入到溶液内部形成了反胶束溶液。在反胶束中，磷脂作为一种表面活性剂，它的非极性基团在外与非极性的有机溶剂接触，而极性基团则排列在内形成一个极性核(polar core)。此极性核具有溶解极性物质的能力，极性核溶解水后，就形成了“水池”(water pool)，体系经平衡释放压力后得乳白色胶体溶液。此类技术是通过“反胶束”原理，自发地形成纳米尺度的聚集体，是一种常用于制备亲水性药物，但并不适用于类似多烯紫杉醇等脂溶性药物脂质体的方法。
现有多烯紫杉醇脂质体的制备方法，存在着颗粒粒径大且分布较宽、单分散性和稳定性差、粒径大小不可控、药物是通过缓释释放、包封率偏低、残留有机溶剂，与杂质等难以分离等问题。
【发明内容】
本发明所要解决的技术问题是，提供一种能控制合成出粒径小、分散均匀、包封率高，可温控释放药物的多烯紫杉醇纳米脂质体，且通过改变制备压力控制合成具有不同粒径和包封率的多稀紫杉醇脂质体的控制合成方法。
为了解决上述问题，本发明提供一种纳米多烯紫杉醇脂质体的控制合成方法，低压成膜-高压孵化自组装形成囊泡，包括如下步骤：
(1)低压成膜：取蛋黄卵磷脂及多烯紫杉醇置于圆底烧瓶中，用氯仿-甲醇混合液振荡，使其完全溶解，在40℃恒温和氮气保护条件下，在旋转蒸发仪中成膜，然后在真空干燥箱内抽真空，使有机溶剂挥发完全；
(2)高压孵化：取二次重蒸水，置于上述圆底烧瓶中，磁力搅拌使膜脱落，制得多烯紫杉醇混悬液；
将上述混悬液和搅拌磁子一起放入置于恒温水浴中的高压反应釜中，通入二氧化碳气体，待上述体系到达设定的温度和压力后，二氧化碳呈现超临界流体状态，关闭进气阀，在水浴中搅拌孵化一小时，所述设定的温度和压力依所制备的多烯紫杉醇脂质体的包封率和粒径而定；
孵化结束后，将恒温水浴温度降至室温，并打开放气阀，缓慢释放二氧化碳气体，将体系压力降至常压，即得多烯紫杉醇脂质体溶液。
步骤(1)中所述氯仿-甲醇混合液的体积比为氯仿∶甲醇＝2∶1。
步骤(2)中所述设定的温度为50℃。
步骤(2)中所述设定的压力为10MPa--30MPa中的任一值。
步骤(2)中所述设定的压力优选为14.5MPa、19MPa或者24MPa。
本发明应用了超临界二氧化碳流体的方法合成多烯紫杉醇脂质体，该方法的有益效果主要是：
1、采用超临界流体二氧化碳作为合成介质制备多烯紫杉醇脂质体，避免了脂质体中有机溶剂的残留，提高药物的包封率。同时，超临界二氧化碳流体环境可以塑化磷脂分子的结构，这种塑化作用有利于磷脂分子形成热力学更稳定的构象，使双分子层的排列更加均匀，从而提高了脂质体的稳定性。
2、该方法使卵磷脂和多稀紫杉醇混合成膜，以保证多稀紫杉醇被完全包封于脂质体的双分子层中，然后采用超临界CO2流体作为孵化介质，在一定温度和孵化时间的条件下，通过自组装形成结构完好、单分散性好的脂质体。克服了传统的薄膜分散法制备的脂质体颗粒不均匀、分散性不好、稳定性差、包封率低、有机溶剂残留的缺点；也克服了逆向蒸发-超声制备法中由于没有成膜过程和孵化过程而带来如下不足：1)需要通过超声乳化使脂质体的粒径分散，该过程使获得的小的粒径具有界面不稳定问题，导致脂质体容易团聚和稳定性差；2)由于形成的不是具有双分子层的脂质体，在脂质体中的多烯紫杉醇的释放不能通过温控释药，导致药物释放缺少集中性和针对性。
3、通过改变超临界CO2的孵化压力，可以控制合成不同粒径的多稀紫杉醇脂质体，即：可以根据合成压力的不同控制合成不同粒径的脂质体。克服了薄膜蒸发法和逆向蒸发-超声制备法制备的粒径大、单分散性差、粒径不可控制等不足。
【附图说明】
图1为超临界CO2孵化压力为14.5MPa条件下制备的多烯紫杉醇脂质体的粒径及其粒径分布图(动态光散射法)；
图2超临界CO2孵化压力为14.5MPa条件下制备的多烯紫杉醇脂质体的形貌图(透射电子显微镜)；
图3为超临界CO2孵化压力为19MPa条件下制备的多烯紫杉醇脂质体的粒径及其粒径分布图(动态光散射法)；
图4超临界CO2孵化压力为19MPa条件下制备的多烯紫杉醇脂质体的形貌图(透射电子显微镜)；
图5为超临界CO2孵化压力为24MPa条件下制备的多烯紫杉醇脂质体的粒径及其粒径分布图(动态光散射法)；
图6超临界CO2孵化压力为24MPa条件下制备的多烯紫杉醇脂质体的形貌图(透射电子显微镜)；
图7为多烯紫杉醇脂质体温控释放药物曲线图；
图8为差示扫描量热法检测多烯紫杉醇脂质体的相变-释放药物的热流曲线图。
【具体实施方式】
下面结合附图对本发明提供的具体实施方式做详细说明。
实施例1
分析天平称取20mg蛋黄卵磷脂置于圆底烧瓶中，预先用体积比2∶1的氯仿与甲醇混合液作为溶剂，配制0.25mg/mL的多烯紫杉醇标准溶液，移液管量移取4mL多烯紫杉醇溶液于上述圆底烧瓶中，蛋黄卵磷脂完全溶解后将该圆底烧瓶连接旋转蒸发仪，在40℃水浴中，低压(缓慢抽真空至-0.25MPa压力)旋转蒸发60分钟形成半透明薄膜，之后将圆底烧瓶放入真空干燥器中抽真空，使有机溶剂挥发完全。
加入5mL二次重蒸水于上述圆底烧瓶中，磁力搅拌使膜脱落，形成混悬液，将上述混悬液及磁子置于高压反应釜中，并将高压釜放入温度为50℃的水浴中稳定一段时间。通入二氧化碳气体，当高压釜达到设定的压力时，关闭进气阀，让高压釜稳定在50℃、14.5MPa条件下，搅拌孵化一个小时，从而形成结构完整、单分散性好的脂质体。
孵化结束后，将恒温水浴温度降至室温，缓慢释放二氧化碳气体将体系压力降至常压，即得多烯紫杉醇脂质体溶液。
取一定量多烯紫杉醇脂质体溶液于透析袋中，置于25mL体积分数为5％的丙酮溶液中，在4℃下透析6小时，收集透析外液，避光保存，并加入同样体积的新鲜丙酮溶液4℃透析，共透析4次，最终定容于100mL容量瓶中。采用高效液相色谱(HPLC)，(流动相分别为水∶甲醇∶乙腈，比例为30∶30∶40，在流速1mL/min，柱温为30℃条件下)检测透析外液多烯紫杉醇浓度，并通过公式计算出脂质体的药物包封率。
公式如下：包封率＝(1-游离药物质量/药物总质量)×100％)
如图1、图2所示，为超临界CO2孵化压力为14.5MPa条件下制备的多烯紫杉醇脂质体的粒径及其粒径分布和形貌图。
实施例2
分析天平称取20mg蛋黄卵磷脂置于圆底烧瓶中，预先用体积比2∶1的氯仿与甲醇混合液作为溶剂，配制0.25mg/mL的多烯紫杉醇标准溶液，移液管量移取4mL多烯紫杉醇溶液于上述圆底烧瓶中，蛋黄卵磷脂完全溶解后将该圆底烧瓶连接旋转蒸发仪，在40℃水浴中，低压(缓慢抽真空至-0.25MPa压力)旋转蒸发60分钟形成半透明薄膜，之后将圆底烧瓶放入真空干燥器中抽真空，使有机溶剂挥发完全。
加入5mL二次重蒸水于上述圆底烧瓶中，磁力搅拌使膜脱落，形成混悬液，将上述混悬液及磁子置于高压反应釜中，并将高压釜放入温度为50℃的水浴中稳定一段时间。通入二氧化碳气体，当高压釜达到设定的压力时，关闭进气阀，让高压釜稳定在50℃、19MPa条件下，搅拌孵化一个小时，从而形成结构完整、单分散性好的脂质体。
孵化结束后，将恒温水浴温度降至室温，缓慢释放二氧化碳气体将体系压力降至常压，即得多烯紫杉醇脂质体溶液。取一定量多烯紫杉醇脂质体溶液于透析袋中，置于25mL体积分数为5％的丙酮溶液中，在4℃下透析6小时，收集透析外液，避光保存，并加入同样体积的新鲜丙酮溶液4℃透析，共透析4次，最终定容于100mL容量瓶中。采用高效液相色谱(HPLC)，(流动相分别为水∶甲醇∶乙腈，比例为30∶30∶40，在流速1mL/min，柱温为30℃条件下)检测透析外液多烯紫杉醇浓度，并通过公式计算出脂质体的药物包封率。
公式如下：包封率＝(1-游离药物质量/药物总质量)×100％
如图3、图4所示，超临界CO2孵化压力为19MPa条件下制备的多烯紫杉醇脂质体粒径及其粒径分布和形貌图。
实施例3
分析天平称取20mg蛋黄卵磷脂置于圆底烧瓶中，预先用体积比2∶1的氯仿与甲醇混合液作为溶剂，配制0.25mg/mL的多烯紫杉醇标准溶液，移液管量移取4mL多烯紫杉醇溶液于上述圆底烧瓶中，蛋黄卵磷脂完全溶解后将该圆底烧瓶连接旋转蒸发仪，在40℃水浴中，低压(缓慢抽真空至-0.25MPa压力)旋转蒸发60分钟形成半透明薄膜，之后将圆底烧瓶放入真空干燥器中抽真空，使有机溶剂挥发完全。
加入5mL二次重蒸水于上述圆底烧瓶中，磁力搅拌使膜脱落，形成混悬液，将上述混悬液及磁子置于高压反应釜中，并将高压釜放入温度为50℃的水浴中稳定一段时间。通入二氧化碳气体，当高压釜达到设定的压力时，关闭进气阀，让高压釜稳定在50℃、24MPa条件下，搅拌孵化一个小时，从而形成结构完整、单分散性好的脂质体。
孵化结束后，将恒温水浴温度降至室温，缓慢释放二氧化碳气体将体系压力降至常压，即得多烯紫杉醇脂质体溶液。取一定量多烯紫杉醇脂质体溶液于透析袋中，置于25mL体积分数为5％的丙酮溶液中，在4℃下透析6小时，收集透析外液，避光保存，并加入同样体积的新鲜丙酮溶液4℃透析，共透析4次，最终定容于100mL容量瓶中。采用高效液相色谱(HPLC)，(流动相分别为水∶甲醇∶乙腈，比例为30∶30∶40，在流速1mL/min，柱温为30℃条件下)检测透析外液多烯紫杉醇浓度，并通过公式计算出脂质体的药物包封率。
公式如下：包封率＝(1-游离药物质量/药物总质量)×100％)
如图5、图6所示，超临界CO2孵化压力为24MPa条件下制备的多烯紫杉醇脂质体粒径及其粒径分布和形貌图。
超临界二氧化碳法控制合成多烯紫杉醇脂质体的压力-粒径-包封率关系表如下：
| 压力/MPa | 粒径/nm | 包封率 | 粒径形貌图 |
| 14.5 | 194 | 85.4％ | 图1、图2 |
| 19.0 | 135 | 96.4％ | 图3、图4 |
| 24.0 | 117 | 93.9％ | 图5、图6 |
本发明获得的脂质体中的多烯紫杉醇的释放能通过温控释药，释药温度是脂质体的相变温度。当环境温度达到相变温度时，脂质体中双分子层发生相变，导致药物释放。图7为多烯紫杉醇脂质体温控释放药物曲线，图8为差示扫描量热法检测多烯紫杉醇脂质体的相变-释放药物温度。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一种纳米多烯紫杉醇脂质体的控制合成方法，其特征在于，低压成膜-高压孵化自组装形成囊泡，包括如下步骤：
(1)低压成膜：取蛋黄卵磷脂及多烯紫杉醇置于圆底烧瓶中，用氯仿-甲醇混合液振荡，使其完全溶解，在40℃恒温和氮气保护条件下，在旋转蒸发仪中成膜，然后在真空干燥箱内抽真空，使有机溶剂挥发完全；
(2)高压孵化：取二次重蒸水，置于上述圆底烧瓶中，磁力搅拌使膜脱落，制得多烯紫杉醇混悬液；
将上述混悬液和搅拌磁子一起放入置于恒温水浴中的高压反应釜中，通入二氧化碳气体，待上述体系到达设定的温度和压力后，二氧化碳呈现超临界流体状态，关闭进气阀，在水浴中搅拌孵化一小时，所述设定的温度和压力依所制备的多烯紫杉醇脂质体的包封率和粒径而定；
孵化结束后，将恒温水浴温度降至室温，并打开放气阀，缓慢释放二氧化碳气体，将体系压力降至常压，即得多烯紫杉醇脂质体溶液；
步骤(1)中所述氯仿-甲醇混合液的体积比为氯仿∶甲醇＝2∶1；
步骤(2)中所述设定的温度为50℃；
步骤(2)中所述设定的压力为10MPa--30MPa。
2.根据权利要求1所述的一种纳米多烯紫杉醇脂质体的控制合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述设定的压力为14.5MPa。
3.根据权利要求1所述的一种纳米多烯紫杉醇脂质体的控制合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述设定的压力为19MPa。
4.根据权利要求1所述的一种纳米多烯紫杉醇脂质体的控制合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述设定的压力为24MPa。
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Granted publication date: 20130313 Termination date: 20180831 |
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