CN105408015B - 多隔室脂质纳米颗粒 - Google Patents

多隔室脂质纳米颗粒 Download PDF

Info

Publication number
CN105408015B
CN105408015B CN201480041825.6A CN201480041825A CN105408015B CN 105408015 B CN105408015 B CN 105408015B CN 201480041825 A CN201480041825 A CN 201480041825A CN 105408015 B CN105408015 B CN 105408015B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compartment
nano particle
lipid
particle according
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201480041825.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105408015A (zh
Inventor
文森特·费弗尔
西尔维亚娜·勒西厄尔
米歇尔·奥利翁
莫迪博·瓦塔拉
孔 特里·特鲁昂
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Thackeray Paris, University of
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite Paris Sud Paris 11
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Universite Paris Sud Paris 11 filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Publication of CN105408015A publication Critical patent/CN105408015A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105408015B publication Critical patent/CN105408015B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A61K31/055—Phenols the aromatic ring being substituted by halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • A61K31/09—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon having two or more such linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/773—Nanoparticle, i.e. structure having three dimensions of 100 nm or less
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/906—Drug delivery
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/906—Drug delivery
    • Y10S977/907—Liposome

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及具有优异稳定性的新型多隔室脂质纳米颗粒(或微孔体)，包含部分锚定至由磷脂双层(双层)限定的第二亲水性隔室的第一亲脂性隔室(脂质基体)，以及用于制备其的方法和其作为用于给予多种感兴趣分子的载体的用途。

Description

多隔室脂质纳米颗粒
技术领域
本发明应当在用于给予活性成分的纳米技术的开发的上下文中看出。
本发明涉及多隔室脂质纳米颗粒(multicompartment lipid nanoparticles)(在下文中称为“微孔体(cellisome)”)，其制备方法以及其作为用于特别地通过注射、口、鼻或皮肤给予感兴趣的分子的载体的用途。
在以下说明书中，方括号([])中的参考文献是指在本文末尾呈现的参考文献列表。
背景技术
在过去的30年中，已经开发了两种主要种类的纳米尺寸系统，用作感兴趣的分子的载体：聚合物系统和脂质系统。
已经显示这些中的第一种在它们的工业应用方面是相对令人失望的，可能由于毒性的原因。此外，市场上可获得的制剂主要是基于脂质，其已经产生两大载体家族：脂质体和脂质颗粒(纳米乳液(NE)、纳米结构的脂质载体(NLC)、固体脂质纳米颗粒(SLN))。脂质体和较小程度上的纳米乳液，已经产生了许多化妆品应用和几个市场上的药品，同时更近来开发的纳米结构的固体脂质颗粒存在于许多化妆品产品中和药学部门的临床试验中。
脂质体定义为，由在它们之间限定水或含水缓冲液的隔室的一个或多个同心脂质双层组成的人造结构。脂质体是由单一类型的，或几种类型的天然或合成的磷脂(组织其使得极性头部在一起以生成双层)制备的。最惯用的制备脂质体的方法是所谓的脂质膜水合。脂质体被越来越多地开发为水溶性、脂溶性和两亲性活性成分的载体。因而将活性成分包封在水相或脂质双层中使得其可以保护所述成分不受酶降解或被免疫系统消除，并且减少它们在肠胃外给药时可能的毒性副作用(例如，溶血、血栓性静脉炎、血液凝固)(Meure etal.,Aaps Pharmscitech,9:798-809,2008；Storm and Crommelin,PharmaceuticalScience&Technology Today,1:19-31,1998)[1，2]。然而，基于十二种商用组合物(例如， 等)，脂质体具有几个主要的缺点：它们缺少对靶细胞的特异性，磷脂的氧化和物理不稳定性需要将它们冻干，它们工业生产较为易损(they are delicate to produce industrially)，并且可以包封的感兴趣的分子的量存在特定限制。实际上，两亲性或亲脂性分子能够通过插入它们的膜与脂质体结合，但是有后者的不稳定的风险。
乳液是一种液体(分散相)的液滴在另一种(分散剂或连续相)中的精细分散体，这两种液体是相对不互溶的；它们最通常是水/油类型。术语“纳米乳液”(NE)是当获得的粒径非常小，即平均尺寸为约一百纳米时使用的。它们通常是通过将在水相中的油相机械打碎来生产，并且可选地通过面活性剂的存在来稳定。相比常规的乳液，小尺寸的球粒(globule)赋予它们有利的药用性质，具体地，在存储期间的物理稳定性和可能的给药路径(具体地，需要使用小液滴的静脉给药)的方面。然而，这些系统仅可以结合可溶于这些乳液的油类组分(豆油、橄榄油)的非常亲脂性的活性成分。因而限制了它们的潜在应用。
开发了固体脂质纳米颗粒(SLN)和纳米结构脂质载体(NLC)以增加包封的活性成分的物理化学稳定性和脂质载体整体的给药后稳定性，借助于它们的粘附、保持(occlusion)和皮肤含水(skin hydration)的性能，通常最终用于化妆品，以及用于给予和保护感兴趣的活性成分的药物(Bunjes,Current Opinion in Colloid&InterfaceScience,16(5):405-411,2011；Harde et al.,Expert Opinion on Drug Delivery,8(11):1407-1424,2011；Harms et al.,Journal of Drug Delivery Science andTechnology,21(1):89-99,2011；Joshi and Muller,European Journal ofPharmaceutics and Biopharmaceutics,71:161-172,2009；Muller et al.,Current DrugDiscovery technologies,8(3):207-227,2011；Pardeike et al.,InternationalJournal of Pharmaceutics,366:170-184,2009；Souto and Doktorovova,Methods inEnzymology,464:105-129,2009)[3-9]。如同上述的纳米乳液，使用的原材料的非常高的亲脂性限制了潜在的可给予的活性成分的选择。此外，还显示固态的脂质的多态性(polymorphism)对这些系统(排出(expulsion)活性分子、凝胶)的物理稳定性具有大的影响，特别是SLN的情况。
由昂热大学(University of Angers)开发的脂质纳米胶囊是通过相转化方法获得的，并且由磷脂单层围绕。虽然与SLN和NLC类的纳米分散体非常相似，这些颗粒已经描述为通过磷脂的结晶层和非离子聚氧乙烯表面活性剂稳定的纳米胶囊(国际申请WO 01/64328；Huynh et al.,Journal of Pharmaceutics,379:201-209,2009)[10,11]。有利地是由于其是相对“温和的”，相转化法需要使用相对特定的原材料以及在准备过程中非常精细控制温度。这些方面可以限制这种方式的大规模开发。
几年之前，开发了由双隔室的油/水结构(称为“手袋(handbag)”)组成的亚微米尺度阳离子乳液(图1)。为了将它们用作活性成分的载体，它们的形成需要十八胺(stearylamine)的存在，其支持甘油三酯大量插入限定含水隔室的脂质双层(Texeira etal.,Pharmaceutical Research,17:1329-1332,2000)[12]。令人遗憾地，这些双隔室物的比例在制备过程中形成的众多其他物体(胶束、脂质体、纳米乳液)中占少数(小于20％)。此外，考虑到这类产品对负电荷的生物膜的毒性，应谨慎考虑使用如十八胺的阳离子表面活性剂。
更边缘地(more marginal)，开发并设计了具有10-250nm直径颗粒的纳米乳液(称为乳液体(emulsome)或超微体(ultrasome))，其包含由如在脂质体中通过至少一种磷脂双层围绕和稳定的液体或固体形式的脂质组成的脂质芯部，用于脂溶性或水溶性分子的肠胃外、口、直肠、鼻内或局部给药(美国专利5,576,016；Gupta et al.,Journal of DrugTargeting,15:437-444,2007；Gupta and Vyas,Journal of Drug Targeting,15:206-217,2007；Kretschmar et al.,Mycoses,44:281-286,2001；Paliwal et al.,International Journal of Pharmaceutics,380:181-188,2009；Wu et al.,Journal ofImmunology,185(6):3401-3407,2010)[13-18]。用于制备这些乳液体的方法在工业规模上应用困难，因为其通常需要使用有机溶剂以及磷脂膜的沉积和再水合。实际上，这些颗粒主要是通过与用于脂质体的那些非常相似的磷脂膜水合技术获得，除了水相含有预形成的脂质纳米颗粒外。最终的颗粒是由磷脂双层中的油滴的“统计限定(statisticalconfinement)”产生的。因此，该过程事前地(priori)生成的各种物体的群体(乳液体、脂质体、纳米乳液或固体纳米颗粒)而没有结合脂质和磷脂部分。这可以事前在特定的纯化操作(例如离心)过程中或存储过程中造成系统稳定性问题。
因而对于消除这些现有技术的缺陷、缺点和障碍的脂质载体，具体地，对于可以控制用于大量给予具有广泛极性的感兴趣的分子的脂质载体的长时间稳定性，和可选的，设想在相同纳米物体中共包封亲水性和亲脂性活性成分的简单制造方法存在真实需要。
发明内容
基于他们自己对脂质纳米系统的稳定性和毒性的经验，发明人已经开发了代表上述那些，即脂质体和脂质颗粒(图2A-B)之间的混合系统的新型多隔室脂质纳米颗粒(或微孔体(cellisome))，其中脂质基体和含水隔室结合在相同纳米尺度的物体中。尽管可应用工业规模的简单制备方法(高压均化)，本发明的微孔体的原理新颖性来自它们的多隔室形态(图3)。此外，使用的原材料相对便宜，已经由各种药典承认，并在制药工业中采用。
形态学上，本发明的这些多隔室纳米颗粒与乳液体是完全不同的。在后者中，因为脂质隔室结合在一个或多个磷脂双层内，它们本身限定了同心的含水隔室，该物体是各向同性的(由中心开始在所有方向上性能相同)。在本发明的多隔室脂质纳米颗粒(微孔体)的情况下，因为脂质隔室仅部分由含水隔室覆盖，组织是各向异性的(从中心开始根据方向，性能不同)。
在本发明的微孔体中，脂质芯部可以由脂质混合物组成，所述脂质混合物在室温下(25℃)为液体或半固体，并且结合甘油酯和聚乙二醇酯。后一方面在将具有广泛极性的活性成分(AP)(AP在甘油酯中亲脂，AP在聚乙二醇中更亲水)包封在所述纳米颗粒内的方面是非常重要的。
此外，不像对于许多药物载体观察到的，本发明的微孔体的悬浮液的稳定性延长至几十个月，而不需要，例如脂质体的情况下的冻干步骤。本发明的微孔体是由含有磷脂(例如，90G)的表面活性剂的混合物以及包括一些具有大于11的GriffinHLB的“疏水-亲水-疏水”类型的非离子表面活性剂的混合物稳定的。这些三序列表面活性剂可以，例如属于聚乙二醇甘油酯的家族(例如，50/13)或聚氧乙烯脂肪酸的家族(例如，聚氧乙烯40硬脂酸酯)。该表面活性剂的混合物先前已经示出其在可可脂纳米颗粒的长期稳定中(大于4年)的优势，并且后者非常低的毒性在使用四唑盐(MTT)的比色检测中示出。优选地在由亚油酰聚氧甘油酯(linoleoyl polyoxylglyceride)和/或油酰基聚氧甘油酯制成的脂相的情况下(与典型的纳米乳液(NE)的图像明显不同)，根据如下所述的方案这些赋形剂的混合和处理产生本发明的微孔体。
此外，对暗的，因而电子密集的外层厚度的测量有力地表明，第一亲脂性隔室(脂质基体或芯部)是部分由通过磷脂双层(双层)限定的第二亲水性隔室包围的。此外，对本发明的微孔体的结构的研究示出了，由于适合的非离子表面活性剂(如上述那些)的使用，所述第一隔室部分锚定至所述第二隔室。不受这种解释的限制，可以看出本发明的微孔体的结构基础在于含有至少一种“疏水-亲水-疏水”类型的三区段衍生物的亲水性非离子表面活性剂混合物的使用。该疏水区段可以由脂肪醇、脂肪酸、甘油酯、胆甾醇或对磷脂膜具有亲合性的任何其他基团组成。该亲水部分由聚氧乙烯、聚丙烯、多糖类的聚合物，或能够与该疏水区段结合生成具有大于11的HLB值的表面活性剂的任何类型的聚合物组成。在本文中根据由Griffin所描述的尺度定义HLB。这些表面活性剂可以，例如属于聚氧乙烯脂肪酸酯或聚氧乙烯烷基醚的聚氧甘油酯或聚乙二醇甘油酯的家族，优选地为Gelucire50/13或聚氧乙烯(40)硬脂酸酯。聚氧乙烯脂肪酸酯是用亲水性聚(氧乙二醇)链酯化的脂肪酸的混合物，并且以变动比例含有，以脂肪酸-PEG类(单酯)的两嵌段排序的衍生物和以脂肪酸-PEG-脂肪酸类(二酯)三嵌段排序的衍生物的混合物。聚乙二醇甘油酯也含有甘油酯。具体地，50-1313是甘油酯和用1500g/mol的亲水性聚(氧乙二醇)链酯化的脂肪酸的混合物，其含有约40％的以脂肪酸-PEG-脂肪酸类型三嵌段排序的衍生物(图4A)。在建议的系统中，该二酯部分几乎确定是双层和脂质部分之间的锚定点(图4B)。实际上，本领域中已知，将磷脂结合入脂质颗粒类型的制剂通常导致含有两种类型物体，纳米颗粒和脂质体的多相制备物(heterogeneous preparation)。在没有具有大于11的Griffin HLB值的“疏水-亲水-疏水”类型的非离子表面活性剂的情况下，通过应用本发明的实验方案，获得了相同的结果(数据未示出)。在建议的系统中，这些表面活性剂的部分几乎确定是双层和脂质部分之间的锚定点(图4B)。
因而作为目标，本发明具有拥有约10至500nm的平均直径的多隔室脂质纳米颗粒(微孔体)，其特征在于，它们包含由通过磷脂双层限定的第二亲水性隔室部分包围的第一亲脂性隔室，所述第一隔室部分锚定至所述第二隔室。
根据本发明的具体的实施方式，本发明的微孔体具有约5至15％，优选地10％的多分散性指数(即颗粒群体的尺寸分布)。
优选地，本发明的微孔体具有约100至250nm的平均直径。
根据本发明的具体的实施方式，本发明的微孔体的亲脂性隔室由在室温下液态或半固态的脂质组成。优选地，所述亲脂性隔室基本上由可选地与甘油酯混合的脂肪酸酯组成。
优选地，所述脂肪酸酯选自由亲水部分的摩尔质量在100至700g/mol间变化的聚乙二醇单酯和二酯的混合物组成的组。
优选地，该甘油酯选自由在室温下是液体或固体的甘油单酯、二酯和三酯的混合物组成的组。
根据本发明的具体的实施方式，本发明的微孔体的磷脂双层基本上由磷脂和亲水性非离子表面活性剂组成。
优选地，所述磷脂选自由基本上地两性离子的磷脂的混合物组成的组。
优选地，所述非离子表面活性剂选自由含有至少一种“疏水-亲水-疏水”类型的三区段衍生物的亲水性非离子表面活性剂的混合物组成的组。该疏水区段可以由脂肪醇、脂肪酸、甘油酯、胆甾醇或对磷脂膜具有亲合性的任何其他基团组成。该亲水部分由聚氧乙烯、聚丙烯、多糖类型的聚合物，或能够与该疏水区段结合生成具有大于11的HLB值的表面活性剂的任何类型聚合物组成。在本文中根据由Griffin所描述的尺度定义HLB。这些表面活性剂可以，例如属于聚氧乙烯脂肪酸酯或聚氧乙烯烷基醚的聚氧甘油酯或聚乙二醇甘油酯的家族，优选地为Gelucire 50/13或聚氧乙烯(40)硬脂酸酯。
作为目标，本发明还具有，本发明的多隔室脂质纳米颗粒(微孔体)，其进一步包含至少一种感兴趣的分子。
优选地，该感兴趣的分子选自核酸、蛋白质、多糖、小分子或感兴趣的药物、化妆品和/或食品加工的任何其他分子。
在本发明上下文中，“小分子”是指，例如具有60至5000Da，优选地40至3000Da，最优选地小于2000Da的分子质量的分子。
作为目标，本发明还具有包含处于药学可接受的赋形剂中的本发明的多隔室脂质纳米颗粒(微孔体)的悬浮液的药物组合物。
作为目标，本发明还具有，用于制备本发明的多隔室脂质纳米颗粒(微孔体)的方法，包括以下步骤：
-制备包含至少一种脂质、一种磷脂、一种亲水性非离子表面活性剂，以及可选地至少一种感兴趣的分子的油/水乳液；
-在高压下均化所述乳液。
根据本发明的具体的实施方式，本发明的所述方法进一步包括，在将该乳液均化之前将其加热至30至80℃，优选地至70℃的步骤。
优选地，所述脂质选自由亲水部分的摩尔质量在100至700g/mol间变化的聚乙二醇单酯和二酯的混合物组成的组。
优选地，所述磷脂选自由基本上两性离子的磷脂的混合物组成的组。
优选地，所述亲水性非离子表面活性剂选自由聚氧乙烯脂肪酸酯或聚氧乙烯烷基醚的聚氧甘油酯或聚乙二醇甘油酯的家族组成的组，优选地50/13或聚氧乙烯(40)硬脂酸酯。
优选地，本发明的方法的油/水乳液包含：
-5-30％的脂质，优选地M2125CS或M1944CS；
-0.5-5％的磷脂，优选地Phospholipon
-0.5-5％的乙二醇甘油酯或聚氧乙烯脂肪酸酯，优选50-13或聚氧乙烯(40)硬脂酸酯；
-水，适量添加(q.s.ad)100g。
“％”符号是指乳液的总质量的％。
作为目标，本发明还具有，用作给予感兴趣的分子的载体的本发明的多隔室脂质纳米颗粒(微孔体)。
作为目标，本发明还具有用作药品，优选通过注射、口、鼻或皮肤给予的药品的本发明的多隔室脂质纳米颗粒(微孔体)。
通过阅读以下的，通过附图说明的，为说明目的提供的实施例，其他优势对技术人员将变得显而易见。
附图说明
-图1示出了在各种操作条件下获得的称为“手袋(handbag)”的结构的电子显微镜图像。无论所述条件如何，“手袋”的比例保持为少数。
-图2示出了脂质体(A)和所述脂质颗粒(B)的图解描述和低温透射电子显微(cryo-TEM)图像。
-图3示出了本发明的多隔室脂质纳米颗粒的cryo-TEM图像。
-图4示出了50-13(A)的组成和本发明的多隔室脂质纳米颗粒(B)的膜超结构(superstructure)的图。
-图5示出了制备本发明的多隔室脂质纳米颗粒的图。
-图6示出了在20个月中监测多隔室脂质纳米颗粒的尺寸和它们对于M2125CS的多分散性。
图7示出了溶解在水介质[在室温下H2O；在室温下pH 7.4的水介质；在室温下的人工胃液(simulated gastric fluid)(SGF)；在37℃下的人工胃液(SGF)；在室温下的人工肠液(simulated intestinal fluid)(SIF)]中的槲皮黄酮(quercetin)的稳定性(A)以及包封在本发明的多隔室脂质纳米颗粒中各种浓度(1、2、3、4和5％)的槲皮黄酮的化学稳定性(B，右)的研究；该颗粒的物理稳定性在图7B左侧示出。
具体实施方式
实施例
实施例1：多隔室脂质纳米颗粒(微孔体)的制备
制备
在图5中图示描述了多隔室脂质纳米颗粒的制备。
使用配备有加热系统并结合T25Ultra-Turrax(Janke&Kunkel GmbH&Co.KG，-Labotechnik，Germany)的两级均化器(two-stage homogenizer)(APV 2000，Invensys，Albertslund，Denmark)制备纳米分散体，用于制备初级乳液。
对于每批，根据包括以下三步的规程制备50g的纳米分散体：
分散：首先，将脂质和表面活性剂(50/13和90G)称重并分别引入20ml和100ml的烧瓶。将所需量的水加入含有表面活性剂的烧瓶并且然后在70℃下，以9500rpm的速度机械搅拌(T25Ultra-Turrax，Janke&Kunkel GmbH&Co.KG，-Labotechnik，Germany)5分钟，制备表面活性剂悬浮液。最后，将也加热至70℃的脂质混合物加入水相并使用Ultra-Turrax以13500rpm的速度搅拌5分钟，以产生油/水预分散体。
使用HPH粒径减小并均化：将获得的预分散体迅速引入预热至70℃的两级均化器(APV 2000，Invensys，Albertslund，Denmark)。在其中，在双重压力作用下(第1阶段的压力是600巴并且第2阶段的压力是200巴)，经历几个连续的均化循环5分钟，以形成热的油/水纳米乳液。
冷却颗粒：然后将该纳米分散体维持在室温和在4℃下。
组成
通过上述制备方法获得的多隔室脂质纳米颗粒包含，例如：
多隔室脂质纳米颗粒的稳定性
对悬浮在水中的多隔室脂质纳米颗粒在室温下的存储，在几个月内监测它们的尺寸和多分散性。针对M 2125CS示出该监测的实例。平均直径的标准差(n＝3)总体上被符号掩盖(mask)，确认了该方法良好的可再现性。小于200nm的纳米颗粒直径适于静脉给药。小于0.2的多分散性表示平均值周围狭窄的粒径分布。
悬浮在水中，最久的多隔室脂质纳米颗粒维持相同直径(170-180nm)和多分散性(～0.1)持续20个月以上(图6)。
实施例2：作为槲皮黄酮载体的多隔室脂质纳米颗粒(微孔体)
作为活性成分载体的多隔室脂质纳米颗粒的制备
对通过以上规程获得的多隔室脂质纳米颗粒，检测它们包封药物活性成分的能力。
为此，例如，对槲皮黄酮的包封进行研究。该活性成分具有相对不溶于水(～0.4μg/ml)和在某些pH条件下迅速水解的两个缺点。因而针对这两点研究该包封的优势。
根据上述规程，通过在将其乳化于含有表面活性剂的水相之前将活性成分在脂相中溶解至饱和来制备颗粒。通过超速离心(Optima LE-80K超速离心机，30000rpm，1h，4℃)分离未包封的活性成分，然后根据在实验室中开发的方法，通过高效液相色谱法(HPLC)在上层清液(其含有纳米颗粒)中分析包封的部分。即是，使用配备有UV检测器(WatersTM 2487双λ吸收检测器)、泵(WatersTM 1525二元HPLC泵)、与自动样品传输系统结合的注射器(WatersTM 717Plus自动取样器)和在线脱气机(in-line degasser)(WatersTM在线脱气机AF)的WatersTM HPLC设备分析槲皮黄酮。分离是在25℃下使用乙腈-水-三氟乙酸(30:70:0.1，v/v)的流动相在柱(Modulo-cart QK 3C18-2柱，150mm×3mm，Interchim)上进行的。将检测器的波长设置在371nm。流速是0.5ml/min并且注入体积20μl。由三个独立的储备溶液并且含有白色脂质颗粒建立的标准范围具有0.9998的相关系数(r2)和50至5000ng/ml的宽线性区域。这些数字确认了该方法的特异性、灵敏度和精确度在特定的色谱条件下是高的。在通过HPLC分析之前，将所有的样品溶解于甲醇，浓度在所述线性范围内，然后通过0.2μm平均孔隙度的膜(High-Flow Hydrophilic 16532K，Sartorius StedimBiotech GmbH，Goettingen，Germany)过滤。开发的HPLC方法使得可以分离AP和赋形剂，从而直接确定包封在脂质颗粒中的AP含量和稳定性，以及在各种溶解介质中的释放动力学。
活性成分在悬浮液中的最大负荷为约1％(或其水溶性的5·103倍)，在最佳条件下具有约96％的包封产率。
此外，显而易见地，纳米颗粒表面上存在的PEG使得它们事先地受益于，被广泛地针对“PEG化”脂质体描述的并且对它们的体内给药重要的隐藏(stealth)性质(避免网状内皮系统的捕获)。
自由或包封的槲皮黄酮的稳定性
检测在水介质中水解的以及包封在本发明的多隔室脂质纳米颗粒中的槲皮黄酮的稳定性。
为此，借助HPLC分析量化槲皮黄酮在各种流体中的稳定性。研究的各种流体是在室温下和在37℃下的人工胃液(SGF，美国药典)、人工肠液(SIF，美国药典)、10mM HEPES缓冲液(pH 7.4)和室温的水。特别地在24小时内采取的样品示出，在室温的水中，约50％的槲皮黄酮在17小时内降解(图7A)，然而该分子在更酸性的流体中更为稳定。
在另一方面，在包封，作为水中的悬浮液存储以及超速离心之后，纳米颗粒的分析示出在90天的保存之后仍然发现约100％的槲皮黄酮(图7B，右侧)。此外，在室温下如在4℃下，包封活性成分的颗粒保持物理稳定至少90天(图7B，左侧)。
实施例3：多隔室脂质纳米颗粒(微孔体)的制备
根据上述规程，由各种赋形剂获得其他微孔体。
例如，脂质部分是由亚油酰聚乙二醇-6甘油酯(欧洲药典)、油酰聚乙二醇-6甘油酯(EP)或丙二醇单月桂酸酯(EP)制成的；磷脂是二棕榈酰-磷脂酰胆碱；非离子表面活性剂是硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯(EP)、硬脂酸和聚乙二醇-32(40/60m/m)的单酯和二酯的合成混合物，或聚氧乙烯(40)硬脂酸酯。
对于全部这些赋形剂，cryo-TEM观察确认了纳米颗粒是隔室的(compartmented)并且形态与图3中示出的相似。
实施例4：10g多隔室脂质纳米颗粒(微孔体)批料的制备
制备
在图5中图示描述了多隔室脂质纳米颗粒的制备。
使用配备有加热系统以及结合IKA T10Ultra-Turrax(Janke&Kunkel GmbH&Co.KG，-Labotechnik，Germany)的单级均化器(HPH Laboratory，Stansted FluidPower Ltd，England)制备纳米分散体，用于制备初级分散体。
根据包括以下三步的规程制备十克的纳米分散体：
分散：首先，将脂质和表面活性剂(50/13和90G)称重并分别引入7ml和20ml的烧瓶。将所需量的水加入含有表面活性剂的烧瓶然后在70℃下，以8500rpm的速度机械搅拌(IKA T10Ultra-Turrax，Janke&Kunkel GmbH&Co.KG，-Labotechnik，Germany)5分钟，制备表面活性剂悬浮液。最后，将也加热至70℃的脂质混合物加入水相并使用Ultra-Turrax以20000rpm的速度搅拌5分钟，以获得油/水预分散体。
使用HPH粒径减小并均化：将获得的分散体迅速引入预热至70℃的单级均化器(HPH Laboratory，Stansted Fluid Power Ltd，England)。在其中在1000巴的压力下经历4个均化循环。
冷却颗粒：然后将该纳米分散体维持在室温下。
组成
通过上述制备方法获得的多隔室脂质纳米颗粒包含(％按质量计)：
尺寸和形态分析
遵循该制备方法，纳米颗粒具有228±2nm的流体动力学直径。此外，cryo-TEM观察确认了纳米颗粒是隔室的并且形态与图3中示出的相似。
实施例5：10g作为感兴趣药物和/或化妆品分子的载体的多隔室脂质纳米颗粒(微孔体)批料
根据实施例4所描述的规程制备多隔室脂质纳米颗粒并且检测它们包封各种活性成分的能力。
对于皮肤应用，根据它们计算的辛醇-水分配系数(LogP)和它们的摩尔质量选择感兴趣的皮肤化妆品分子，然后结合入制剂。这三种分子是：咖啡因(消脂剂(anti-cellulite)；LogP＝-0.55；194g/mol)、氯二甲苯酚(防腐剂(antiseptic)；LogP＝3.30；156g/mol)和玉洁新(irgasan)(灭菌剂(disinfectant)；LogP＝4.98；289g/mol)。
将这些感兴趣的分子在实施例3所描述的规程中通过Ultra-Turrax混合之前，溶解在水相中(对于亲水物)或溶解在脂相中(对于亲脂物)。考虑到它们在隔室的纳米颗粒的各种流体组分中的溶解度，将咖啡因引入水相同时将氯二甲苯酚和玉洁新结合入脂相。
多隔室纳米颗粒分散体中每种感兴趣化合物的最终浓度是按质量计1％。
尺寸和形态分析
遵循该制备方法，含有咖啡因的纳米颗粒具有223±3nm的流体动力学直径，在25℃下保持稳定至少12天，含有玉洁新的纳米颗粒具有224±4nm的流体动力学直径，在25℃下保持稳定至少12天，以及含有氯二甲苯酚的纳米颗粒具有245±4nm的流体动力学直径，在25℃下保持稳定至少1个月。
对每种结合的分子，cryo-TEM观察确认了纳米颗粒是隔室的并且形态与图3中示出的相似。
实施例6：多隔室脂质纳米颗粒(微孔体)凝胶的制备
根据实施例4所描述的规程制备多隔室脂质纳米颗粒。
遵循该制备，将隔室的纳米颗粒与用三乙醇胺中和的2％974NF预成型凝胶混合。分别浓缩至在974NF中0.2％和0.4％，并且含有20.7％和18.4％的脂质赋形剂(按质量计)，最终的凝胶保持了缺少纳米颗粒的974NF凝胶的剪切稀化特性。
流体动力学直径测量和cryo-TEM观察示出，即使在25℃下存储5个月之后，具有974NF的混合物未改变纳米颗粒的尺寸或它们的隔室形态。
实施例7：1kg多隔室脂质纳米颗粒(微孔体)批料的制备
制备
在图5中图示描述了多隔室脂质纳米颗粒的制备。
使用配备有加热系统和结合T18Ultra-Turrax Basic(Janke&Kunkel GmbH&Co.KG，-Labotechnik，Germany)的两级均化器(APV 2000，Invensys，Albertslund，Denmark)制备纳米分散体，用于制备初级分散体。
根据包括以下三步的规程制备一千克的纳米分散体：
分散：首先，将脂质和表面活性剂(50/13和90G)称重并分别引入200ml和1000ml的烧杯。将所需量的水加入含有表面活性剂的烧杯然后在70℃下，以11000rpm的速度机械搅拌(T18Ultra-Turrax Basic，Janke&Kunkel GmbH&Co.KG，-Labotechnik，Germany)15分钟，制备表面活性剂悬浮液。最后，将也加热至70℃的脂质混合物加入水相并使用Ultra-Turrax以20000rpm的速度搅拌15分钟，以便获得油/水预分散体。
使用HPH粒径减小并均化：将获得的分散体引入预热至70℃的两级均化器(APV2000，Invensys，Albertslund，Denmark)并使用Rayneri 1144混合器在机械搅拌(800rpm)下维持。在其中，在双重压力作用(第1步骤的压力是600巴并且第2步骤的压力是200巴)下，经历几个连续的均化循环15分钟，以形成热的油/水纳米分散体。
冷却颗粒：然后在20ml烧瓶中将纳米分散体封装并在室温下维持。
组分
通过上述制备方法获得的多隔室脂质纳米颗粒包含(％按质量计)：
尺寸和形态分析
遵循该制备方法，cryo-TEM观察确认了纳米颗粒是隔室的并且形态与图3中示出的相似。
参考资料
1.Meure et al.,Aaps Pharmscitech,9:798-809,2008
2.Storm and Crommelin,Pharmaceutical Science&Technology Today,1:19-31,1998
3.Bunjes,Current Opinion in Colloid&Interface Science,16(5):405-411,2011
4.Harde et al.,Expert Opinion on Drug Delivery,8(11):1407-1424,2011
5.Harms et al.,Journal of Drug Delivery Science and Technology,21(1):89-99,2011
6.Joshi and Muller,European Journal of Pharmaceutics andBiopharmaceutics,71:161-172,2009
7.Muller et al.,Current Drug Discovery Technologies,8(3):207-227,2011
8.Pardeike et al.,International Journal of Pharmaceutics,366:170-184,2009
9.Souto and Doktorovova,Methods in Enzymology,464:105-129,2009
10.International application WO 01/64328
11.Huynh et al.,Journal of Pharmaceutics,379:201-209,2009
12.Texeira et al.,Pharmaceutical Research,17:1329-1332,2000
13.Patent US 5,576,016
14.Gupta et al.,Journal of Drug Targeting,15:437-444,2007
15.Gupta and Vyas,Journal of Drug Targeting,15:206-217,2007
16.Kretschmar et al.,Mycoses,44:281-286,2001
17.Paliwal et al.,International Journal of Pharmaceutics,380:181-188,2009
18.Wu et al.,Journal of Immunology,185(6):3401-3407,2010

Claims (29)

1.一种具有10至500nm的平均直径的多隔室脂质纳米颗粒，其特征在于，它们包含由通过磷脂双层限定的第二亲水性隔室部分包围的第一亲脂性隔室，所述第一亲脂性隔室部分地锚定至所述第二亲水性隔室，以及其中通过包括以下各项的表面活性剂的混合物来稳定所述多隔室脂质纳米颗粒：(a)磷脂和(b)包括具有大于11的GriffinHLB值的“疏水-亲水-疏水”类型的三序列表面活性剂的非离子表面活性剂的混合物。
2.根据权利要求1所述的纳米颗粒，其中，多分散性指数是5至15％。
3.根据权利要求1所述的纳米颗粒，其中，所述平均直径是100至250nm。
4.根据权利要求1所述的纳米颗粒，其中，所述第一亲脂性隔室由在25℃下处于液态或半固态的脂质组成。
5.根据权利要求1所述的纳米颗粒，其中，所述第一亲脂性隔室包含与甘油酯混合的脂肪酸酯。
6.根据权利要求1所述的纳米颗粒，其中，所述第一亲脂性隔室包含脂肪酸酯。
7.根据权利要求5所述的纳米颗粒，其中，所述脂肪酸酯选自由亲水部分的摩尔质量在100至700g/mol间变化的聚乙二醇单酯和二酯的混合物组成的组。
8.根据权利要求5所述的纳米颗粒，其中，所述甘油酯选自由在25℃下是液体或固体的甘油单酯、二酯和三酯的混合物组成的组。
9.根据权利要求1所述的纳米颗粒，其中，磷脂(a)选自由两性离子磷脂的混合物组成的组。
10.根据权利要求1所述的纳米颗粒，其中，混合物(b)中的非离子表面活性剂中的一种选自由聚氧甘油酯、聚氧乙烯脂肪酸酯和聚氧乙烯烷基醚组成的组。
11.根据权利要求1所述的纳米颗粒，进一步包含至少一种感兴趣的分子，所述感兴趣的分子选自核酸、蛋白质、和多糖。
12.根据权利要求1所述的纳米颗粒，进一步包含40至2000Da的感兴趣的分子。
13.根据权利要求1所述的纳米颗粒，用作给予感兴趣的分子的载体，所述感兴趣的分子选自核酸、蛋白质、和多糖。
14.根据权利要求1所述的纳米颗粒，用作给予40至2000Da的感兴趣的分子的载体。
15.根据权利要求11所述的纳米颗粒，用作药品。
16.根据权利要求15所述的纳米颗粒，其中通过注射、口腔、皮肤或鼻给予所述药品。
17.一种药物组合物，包含处于药学可接受的赋形剂中的权利要求1至12中任一项所述的纳米颗粒的悬浮液。
18.一种用于制备权利要求1-12中任一项所述的多隔室脂质纳米颗粒的方法，包括以下步骤：
-制备包含至少一种脂质、磷脂、包括具有大于11的GriffinHLB值的“疏水-亲水-疏水”类型的三序列表面活性剂的非离子表面活性剂的混合物的油/水乳液；以及
-在高压下均化所述油/水乳液。
19.根据权利要求18所述的方法，其中油/水乳液的所述制备进一步包括至少一种感兴趣的分子，所述感兴趣的分子选自核酸、蛋白质、和多糖。
20.根据权利要求18所述的方法，其中油/水乳液的所述制备进一步包括40至2000Da的至少一种感兴趣的分子。
21.根据权利要求18所述的方法，进一步包括在均化之前将所述油/水乳液加热至30至80℃的温度的步骤。
22.根据权利要求18所述的方法，其中，所述脂质选自由亲水部分的摩尔质量在100至700g/mol间变化的聚乙二醇单酯和二酯的混合物组成的组。
23.根据权利要求18所述的方法，其中，所述磷脂选自由两性离子磷脂的混合物组成的组。
24.根据权利要求18所述的方法，其中，所述非离子表面活性剂的混合物选自由聚氧甘油酯、聚氧乙烯脂肪酸酯和聚氧乙烯烷基醚组成的组。
25.根据权利要求18所述的方法，其中，所述油/水乳液包含：
-按质量计5-30％的脂质；
-按质量计0.5-5％的磷脂；
-按质量计0.5-5％的聚氧甘油酯、聚氧乙烯脂肪酸酯或聚氧乙烯烷基醚。
26.根据权利要求25所述的方法，其中，所述脂质为M2125CS或M1944CS。
27.根据权利要求25所述的方法，其中，所述磷脂为Phospholipon
28.根据权利要求25所述的方法，其中，所述聚氧甘油酯为50-13。
29.根据权利要求25所述的方法，其中，所述聚氧乙烯脂肪酸酯为聚氧乙烯(40)硬脂酸酯。
CN201480041825.6A 2013-07-25 2014-07-24 多隔室脂质纳米颗粒 Active CN105408015B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1357363A FR3008900B1 (fr) 2013-07-25 2013-07-25 Nanoparticules lipidiques multicompartimentees
FR1357363 2013-07-25
PCT/FR2014/051922 WO2015011419A1 (fr) 2013-07-25 2014-07-24 Nanoparticules lipidiques multicompartimentées

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105408015A CN105408015A (zh) 2016-03-16
CN105408015B true CN105408015B (zh) 2019-03-12

Family

ID=49378477

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480041825.6A Active CN105408015B (zh) 2013-07-25 2014-07-24 多隔室脂质纳米颗粒

Country Status (7)

Country Link
US (1) US9757337B2 (zh)
EP (1) EP3024566B1 (zh)
JP (1) JP6489556B2 (zh)
CN (1) CN105408015B (zh)
CA (1) CA2914551C (zh)
FR (1) FR3008900B1 (zh)
WO (1) WO2015011419A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017183635A (ja) * 2016-03-31 2017-10-05 ソニー株式会社 半導体装置、半導体装置の製造方法、集積基板、及び、電子機器
US20220296731A1 (en) * 2019-05-07 2022-09-22 University Health Network Nanoemulsion with porphyrin shell

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101687167A (zh) * 2007-07-02 2010-03-31 日清奥利友集团株式会社 W/o/w型乳化组合物

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995013796A1 (en) * 1993-11-16 1995-05-26 Depotech Corporation Vesicles with controlled release of actives
JPH06183953A (ja) * 1991-06-24 1994-07-05 Nippon Oil & Fats Co Ltd 混合脂質膜小胞
US5576016A (en) * 1993-05-18 1996-11-19 Pharmos Corporation Solid fat nanoemulsions as drug delivery vehicles
US5853755A (en) * 1993-07-28 1998-12-29 Pharmaderm Laboratories Ltd. Biphasic multilamellar lipid vesicles
US5993850A (en) * 1994-09-13 1999-11-30 Skyepharma Inc. Preparation of multivesicular liposomes for controlled release of encapsulated biologically active substances
EP1233943B1 (en) * 1999-11-24 2011-06-29 Sugen, Inc. Ionizable indolinone derivatives and their use as ptk ligands
FR2805761B1 (fr) 2000-03-02 2002-08-30 Mainelab Nanocapsules lipidiques, procede de preparation et utilisation comme medicament
FR2857263B1 (fr) * 2003-07-09 2005-09-09 Sanofi Synthelabo Nouvelle composition pharmaceutique solide comprenant de l'amisulpride
AU2008234364B2 (en) * 2007-03-30 2013-10-17 Altum-Avro Pharma Partnership Biphasic lipid-vesicle composition and method for treating cervical dysplasia by intravaginal delivery
EP2039352A1 (en) * 2007-09-18 2009-03-25 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Aqueous-core lipid nanocapsules for encapsulating hydrophilic and/or lipophilic molecules
CN100558459C (zh) * 2007-12-14 2009-11-11 天津理工大学 以脂质体作为微聚合器制备聚合物微球
CN101366697A (zh) * 2008-08-14 2009-02-18 沈阳万爱普利德医药科技有限公司 一种新的包含紫杉醇类物质的注射用纳米脂质载体及其制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101687167A (zh) * 2007-07-02 2010-03-31 日清奥利友集团株式会社 W/o/w型乳化组合物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Meidum-chain triglycerides;Berit Marten et al.;《International dairy Journal》;20061130;第16卷(第11期);第1375页左栏第2段
New bicompartmental structures are observed when stearylamine is mixed with triglyceride emulsions;Helder Teixeira et al.;《Pharmaceutical research》;20001031;第17卷(第10期);第1329页左栏第2段，第1330页左栏第2段，图2

Also Published As

Publication number Publication date
JP2016525143A (ja) 2016-08-22
EP3024566A1 (fr) 2016-06-01
US9757337B2 (en) 2017-09-12
FR3008900A1 (fr) 2015-01-30
EP3024566B1 (fr) 2019-05-01
US20160158153A1 (en) 2016-06-09
CA2914551C (fr) 2021-05-04
CA2914551A1 (fr) 2015-01-29
JP6489556B2 (ja) 2019-03-27
FR3008900B1 (fr) 2018-03-30
CN105408015A (zh) 2016-03-16
WO2015011419A1 (fr) 2015-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Akhavan et al. Lipid nano scale cargos for the protection and delivery of food bioactive ingredients and nutraceuticals
Laouini et al. Preparation, characterization and applications of liposomes: state of the art
Khoee et al. An investigation into the role of surfactants in controlling particle size of polymeric nanocapsules containing penicillin-G in double emulsion
Yaqoob Khan et al. Multiple emulsions: an overview
Lesoin et al. Preparation of liposomes using the supercritical anti-solvent (SAS) process and comparison with a conventional method
Alsaad et al. Solid lipid nanoparticles (SLN) as a novel drug delivery system: A theoretical review
Pinto et al. Niosomes as nano-delivery systems in the pharmaceutical field
JP2002507966A (ja) 薬学的組成物の調製
Drozdek et al. Biocompatible oil core nanocapsules as potential co-carriers of paclitaxel and fluorescent markers: preparation, characterization, and bioimaging
KR102384808B1 (ko) 키토산으로 코팅된 나노 캡슐 및 이의 용도
He et al. Core–shell structured gel-nanocarriers for sustained drug release and enhanced antitumor effect
El-Menshawe et al. Skin permeation enhancement of nicotinamide through using fluidization and deformability of positively charged ethosomal vesicles: A new approach for treatment of atopic eczema
Fereig et al. Self-assembled tacrolimus-loaded lecithin-chitosan hybrid nanoparticles for in vivo management of psoriasis
JP7390738B2 (ja) キトサンでコートされたナノカプセル及びその用途
Matos et al. Nanoencapsulation of food ingredients by niosomes
Gopi et al. Liposomal nanostructures: Properties and applications
Fritz et al. Preparation of a novel lipid-core micelle using a low-energy emulsification method
Mehandole et al. Core–shell type lipidic and polymeric nanocapsules: the transformative multifaceted delivery systems
CN105408015B (zh) 多隔室脂质纳米颗粒
Maleki et al. A review of patents on" mozafari method" as a green technology for manufacturing bioactive carriers
Mozafari et al. Main distinctions between tocosome and nano-liposome as drug delivery systems: A scientific and technical point of view
Zhang et al. Toltrazuril mixed nanomicelle delivery system based on sodium deoxycholate–Brij C20 polyethylene ether–triton x100: Characterization, solubility, and bioavailability study
Cai et al. Lipid nanoparticle steric stabilization roadmap
Manoharan et al. Various pharmaceutical disperse systems
De Simone et al. Nanoliposomes in polymeric granules: Novel process strategy to produce stable and versatile delivery systems

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20221214

Address after: Paris France

Patentee after: CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE

Patentee after: University of Thackeray, Paris

Address before: Paris France

Patentee before: CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE

Patentee before: UNIVERSITE PARIS-SUD 11