CN102144978B - 一种乙酰半胱氨酸颗粒及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种乙酰半胱氨酸颗粒及其制备工艺，本发明属于药物制剂新技术领域，涉及乙酰半胱氨酸颗粒颗粒一种新组合与制备工艺，该新组合与制备工艺该颗粒主要由乙酰半胱氨酸、丙烯酸树脂、甘露醇、阿司帕坦、甜橙香精组成，其重量比为10∶1～50∶2～200∶0～1∶0～1。采用丙烯酸树脂对乙酰半胱氨酸进行包衣后，再与甘露醇干颗粒、阿司帕坦、甜橙香精进行混合，制备的乙酰半胱氨酸颗粒可明显提高对湿的稳定性，同时显著改善口味。

Description

一种乙酰半胱氨酸颗粒及其制备工艺

技术领域

本发明属于医药制造领域，涉及乙酰半胱氨酸颗粒的一种新组合与制备工艺，具体涉及了一种乙酰半胱氨酸颗粒及其制备工艺。

背景技术

乙酰半胱氨酸(N-acelylcysteine，NAC)分子式是C₅H₉NO₃S。是L-半胱氨酸的乙酰化合物，其含有活跃的巯基，为临床常用祛痰药，还常用于解救对乙酰氨基酚引起的肝毒性反应。

结构式为：

近年许多文献报道乙酰半胱氨酸作为一种巯基供给体，还是一种抗氧化剂，具有干扰自由基生成，清除已生成的自由基，调节细胞的代谢活性等作用，在呼吸、心血管、神经系统和艾滋病(AIDS)的临床和实验研究中均有广泛应用。国外将其作为药物中毒引起的急性暴发性肝衰竭的治疗药

1药理作用机制

1.1提高机体内谷胱甘肽含量

乙酰半胱氨酸作为小分子物质，易于进入细胞，脱乙酰基后成为谷胱甘肽合成的前体，促进谷胱甘肽的合成。提高红细胞、肝脏组织和肺组织中细胞内的谷胱甘肽水平，增强组织的抗自由基及抗药物、毒物损伤的能力。提高体内谷胱甘肽含量的作用可以解释其在多种疾病过程中的保护作用。

1.2抗生物氧化作用

乙酰半胱氨酸分子中的活性巯基，可对抗不同原因所致的组织氧化损伤。对体内氧自由基(超氧阴离子、过氧化氢、羟自由基等)具有明显的拈抗作用；由于NAC易进入细胞内，对能透过细胞膜与多种细胞成分(如蛋白质、DNA、氨基酸等)反应、导致肝细胞损伤坏死的氧自由基(O₂、OH)具有抑制、清除作用。

1.3对NO的产生及其合酶活性的影响

乙酰半胱氨酸由于在体内能激活体内鸟苷酸环化酶，升高血浆环磷酸鸟苷酸水平，故能作为NO分子载体增加体内NO的生物利用度，发挥NO生理效应，促进收缩的微循环血管扩张，有效增加血液对组织氧输送和释放，纠正组织缺氧，防止细胞进-步坏死。乙酰半胱氨酸的NO效应尚表现在抑制血小板凝集，防止粘连，对内毒素及其导致肝非实质细胞释放的细胞因子、肿瘤坏死因子、白三烯类、白细胞介素21、白细胞介素26、血小板活化凶子、超氧阴离子及过氧化氢等的抑制作用。

1.4对肿瘤坏死因子的影响

乙酰半胱氨酸能以-种剂量依赖的方式，抑制由肿瘤坏死因子在体外刺激激活的人呼吸道上皮细胞的核因子的表达，认为乙酰半胱氨酸可能住哮喘的炎症控制中起着-定的作用。人呼吸道上皮细胞的核因子在许多病毒的转录过程中亦起调节作用，也可与感染HIV的细胞核内的基因物质结合，而触发HIV的复制，病毒的复制会进一步增加细胞内肿瘤坏死因子的产生，后者又促进自由基的产生和激活人呼吸道上皮细胞的核因子，由此进入病毒复制和自由基生成的恶性循环。还原性的巯基可直接影响这-循环，在谷胱甘肽水平或巯基水平很低的细胞中，TNF-所激活HIV的活性是增强的，加入乙酰半胱氨酸可以阻断NF-的激活，从而阻断这-循环。

1.5对核酸分子的损害

乙酰半胱氨酸通过对基因毒性的保护和维护DNA不受伤害而对机体产生保护作用。乙酰半胱氨酸对DNA的保护可能主要通过以下途径得以实现：(1)烷化剂可使DNA发生各种类型的损伤，而乙酰半胱氨酸可直接和烷化剂结合，使得烷化剂对DNA的损害减弱。(2)过氧化物会造成DNA损伤，能产生胸腺嘧啶乙二醇、羟甲基尿嘧啶等碱基修饰物，还可能引起DNA单链断裂等损伤。乙酰半胱氨酸清除活性氧，抑制环氧合酶COX-1及COX-2的活性，还抑制炎症和病毒感染引起的脂质过氧化反应。(3)乙酰半胱氨酸还可抑制与DNA修复相关的自然突变。休整DNA的去甲基化，保护核酶如PARP及提高对受损DNA的修复。(4)NAC抑制诱导突变和DNA的损坏，并能抑制化学诱导的细胞转化，在培养的哺乳动物细胞和实验动物体内及抽烟的人群中，乙酰半胱氨酸均可保护细胞生成过程中的转化。(5)乙酰半胱氨酸可在转录后增加p53的表达，可通过减少视网膜母细胞瘤的蛋白磷酸化而导致视网膜母细胞瘤介导的生长抑制逆转。

1.6抗AIDS作用

目前普遍接受的HIV疾病的主要病理特征包括氧化应激导致细胞凋亡和辅助性T淋巴细胞C的减少。乙酰半胱氨酸具有恢复淋巴细胞内谷胱甘肽水平，降低自由基生成的作用，有助于恢复C细胞的功能。

1.7其他作用

乙酰半胱氨酸在细胞坏死与凋亡的过程中也可发挥重要作用，乙酰半胱氨酸和谷胱甘肽均可对抗硫芥引起的细胞坏死，也可对抗硫芥引起的细胞凋亡，但是当细胞发生坏死时，乙酰半胱氨酸和谷胱甘肽均只能起暂时的保护作用，而不能帮助细胞最终逃脱死亡的命运，而且乙酰半胱氨酸对凋亡的保护效果好于谷胱甘肽，这提示乙酰半胱氨酸具有多种对凋亡细胞的保护机制。

2临床应用研究进展

2.1保护肺组织

治疗慢性阻塞性肺疾病，研究表明，连续2年服用乙酰半胱氨酸治疗的慢性阻塞性肺疾病患者，其第1秒用力呼吸量比接受常规治疗的对照组患者的第1秒用力呼吸量下降幅度低。乙酰半胱氨酸的这一有利作用在年龄超过50岁的慢性阻塞性肺疾病患者中尤其明显。，在体外乙酰半胱氨酸能够显著增加治疗慢性阻塞性肺疾病患者外周血单核细胞的抗真菌性。乙酰半胱氨酸能够减少慢性支气管炎患者气管内的细菌数目，从而减少感染加重次数。

2.2对肺问质纤维化患者肺功能的影响

长时间大剂量(600ms，3次/d，治疗1年)的乙酰半胱氨酸有助于肺问质纤维化患者肺功能的改善。乙酰半胱氨酸治疗还可以明显改善急性肺损伤患者的氧合状况，并且减少此类患者气管插管和机械通气的机率。

2.3改善重型肝炎和肝衰竭

乙酰半胱氨酸可改善不同病因所致肝功能衰竭患者的生存率：(1)增加NO；(2)提高谷胱甘肽；(3)调节淋巴细胞活性，抑制T细胞凋亡，逆转T细胞活性介导机体免疫应答，使肝细胞的功能增强；(4)抑制重型肝炎患者血清IL-8、NO和sicAM-1水平，减少肝脏损伤。

2.5在心脏重构上的应用

乙酰半胱氨酸对于高血压心脏重构的作用研究还处于动物实验阶段。有研究显示乙酰半胱氨酸补充孤立心肌细胞内容谷胱甘肽，可消除TNF-a对心脏的有害作用。

2.6对乙醇代谢的影响

乙酰半胱氨酸可减少小鼠灌胃给酒后的醉酒率，延长醉酒的潜伏时问，增加肝脏乙醇脱氢酶的活性，从而增加乙醇代谢速度，降低血中乙醇的浓度；增加肝脏超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽的活性，提高肝脏谷胱甘肽的含量，有利于自由基的清除；减少肝脏中丙二醛的含量，而且均存在剂量依赖性。

2.7对胰腺炎的治疗作用

运用抗氧化剂乙酰半胱氨酸能抑制大鼠胰腺炎时胰腺组织NF-的激活，使胰腺细胞内TNF-a和IL-6表达显著降低，从而改善胰腺炎的病情。

2.8对脂多糖诱发

小鼠早产的防治作用预防给乙酰半胱氨酸能使小鼠早产分娩潜伏期显著延长，活产率显著提高。

目前国内乙酰半胱氨酸的剂型有片剂、胶囊、颗粒剂、注射液等剂，但乙酰半胱氨酸由于存在巯基，对湿十分不稳定，降解迅速。现有片剂、胶囊、颗粒剂需要采用气密性很好的复合膜进行包装，以防止乙酰半胱氨酸吸湿降解，产生对人体影响的有关物质。注射液则采用加入大量的络合剂对巯基进行保护，以免巯基水解产生对人体影响的有关物质，而加入的络合剂会对乙酰半胱氨酸的疗效产生一定的影响。因此研制开发一种对湿稳定的乙酰半胱氨酸制剂迫在眉捷。而采用本发明制成的乙酰半胱氨酸颗粒对湿十分稳定，采用普通包装便能满足正常的储存销售要求。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种对湿稳定，质量高，疗效显著，不良反应小的以乙酰半胱氨酸为主药制成的颗粒及其制备方法，应用该方法制成的乙酰半胱氨酸颗粒对湿十分稳定，在高湿环境(RH75％)中放置6个月依然稳定性良好。

本发明的特征在于该颗粒是以乙酰半胱氨酸为主要成分制成的制剂。该颗粒主要由包衣容剂、填充剂、矫味剂组成。该颗粒的原辅料包括乙酰半胱氨酸、丙烯酸树脂、甘露醇、阿司帕坦、甜橙香精，其重量比为10∶1～50∶2～200∶0～1∶0～1。每一袋含乙酰半胱氨酸50mg～600mg，优选100mg～200mg。制备工艺为：(1)将乙酰半胱氨酸采用丙烯酸树脂进行粉未包衣；乙酰半胱氨酸包衣粉粒度控制在50μm～300μm；(2)将甘露醇用水为粘合剂，进行制粒、干燥，甘露醇干颗粒粒度控制在50μm～500μm，颗粒干燥失重控制≤0.5％。；(3)将乙酰半胱氨酸包衣粉、甘露醇干颗粒、阿司帕坦、甜橙香精混合均匀，灌装、成品检验、包装。

附图说明

图1为实施例1、实施例2乙酰半胱氨酸颗粒在高湿环境(RH75％)中变化曲线图。

具体实施方式

本发明得到的乙酰半胱氨酸颗粒具有方法简单、湿稳定性好、质量高的特点。以下实施说明本发明，但不以任何方式限制本发明。

实施例1：批量10000袋

处方：

制法：(1)将乙酰半胱氨酸采用丙烯酸树脂进行粉未包衣；乙酰半胱氨酸包衣粉粒度控制在150um；(2)用水为粘合剂，将甘露醇进行制粒、干燥，甘露醇干颗粒粒度控制在75μm～300μm，颗粒干燥失重控制≤0.5％；(3)将乙酰半胱氨酸包衣粉、甘露醇干颗粒、阿司帕坦、甜橙香精混合均匀，灌装、成品检验、包装。

实施例2：批量10000袋

处方：

制法：(1)将乙酰半胱氨酸采用丙烯酸树脂进行粉未包衣；乙酰半胱氨酸包衣粉粒度控制在150um；(2)用水为粘合剂，将甘露醇进行制粒、干燥，甘露醇干颗粒粒度控制在75μm～300μm，颗粒干燥失重控制≤0.5％；.(3)将乙酰半胱氨酸包衣粉、甘露醇干颗粒、阿司帕坦、甜橙香精混合均匀，灌装、成品检验、包装。

对乙酰半胱氨酸颗粒的稳定性进行考察。取实施例1、实施例2项下的乙酰半胱氨酸颗粒，去除外包装，在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，分别于第1个月、2个月、3个月、6个月取样分析，测定样品的干燥失重与有关物质。

有关物质测定方法：取乙酰半胱氨酸颗粒适量，研细，取细粉适量(约相当于乙酰半胱氨酸25mg)，精密称定，置25ml的容量瓶中，加流动相使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取1.0ml至100ml容量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；照高效液相色谱法(附录V D)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以硫酸铵缓冲液(取硫酸铵2.25g、戊烷磺酸钠1.568g，用水稀释至450ml，用7mol/L的盐酸溶液调节pH值至2.0)-甲醇(90∶10)为流动相；检测波长为205nm。理论板数按乙酰半胱氨酸计算不低于1000。取对照溶液20μl注入色谱仪，调节灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20％；再精密量取对照溶液和供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间3倍。供试品溶液色谱图中如显杂质峰，计算各杂质的峰面积的和与对照溶液的主峰面积的比值。

干燥失重：取乙酰半胱氨酸颗粒约1g，精密称定，在70℃干燥4小时，计算减失重量(附录VIII L)。

测定结果见表1

表1乙酰半胱氨酸颗粒的稳定性考察表

Claims (4)

1.一种乙酰半胱氨酸颗粒，其特征是：该颗粒的原辅料包括乙酰半胱氨酸、丙烯酸树脂、甘露醇、阿司帕坦、甜橙香精，其重量比为10 : 1~50 : 2~200 : 0~1 : 0~1；该乙酰半胱氨酸颗粒通过如下制备方法制备得到：

（1）将乙酰半胱氨酸采用丙烯酸树脂进行粉末包衣；乙酰半胱氨酸包衣粉粒度控制在50μm~300μm；

（2）用水为粘合剂，将甘露醇进行制粒、干燥，甘露醇干颗粒粒度控制在50μm~500μm，干颗粒干燥失重控制≤0.5%；

（3）将乙酰半胱氨酸包衣粉、甘露醇干颗粒、阿司帕坦、甜橙香精混合均匀，灌装、成品检验、包装。

2.根据权利要求1 所述的乙酰半胱氨酸颗粒，其特征是：每袋含乙酰半胱氨酸50mg~600mg。

3.根据权利要求2所述的乙酰半胱氨酸颗粒，其特征是：每袋含乙酰半胱氨酸100mg~200mg。

4.一种制备权利要求1所述的乙酰半胱氨酸颗粒的方法，其特征是：该颗粒制备工艺包括：

（1）将乙酰半胱氨酸采用丙烯酸树脂进行粉末包衣；乙酰半胱氨酸包衣粉粒度控制在50μm~300μm；

（2）用水为粘合剂，将甘露醇进行制粒、干燥，甘露醇干颗粒粒度控制在50μm~500μm，干颗粒干燥失重控制≤0.5%；

（3）将乙酰半胱氨酸包衣粉、甘露醇干颗粒、阿司帕坦、甜橙香精混合均匀，灌装、成品检验、包装。

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