CN111346075A - 大黄蒽醌类提取物在广谱抗病毒中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提出一种大黄蒽醌类提取物在广谱抗病毒中的应用，属于生物医药技术领域。该大黄蒽醌类提取物在广谱抗病毒中可有效作用于HIV病毒、CVB病毒、HPV病毒、SARS病毒、白血病病毒、人流感病毒、禽流感病毒和狂犬病毒中的至少一种。本发明的提出经药效学和毒理学实验证明，大黄蒽醌类提取物可通过阻止病毒在细胞内复制，阻止病毒与细胞膜受体结合来抑制病毒，而非直接杀死病毒，在抗病毒方面具有显著的抑制作用。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，尤其涉及一种大黄蒽醌类提取物在广谱抗病毒中的应用。
背景技术
引起人类疾病的因素很多，其中生物因素包括细菌、病毒、寄生虫等，其中半数疾病是由病毒引起的，比如艾滋病毒、SARS病毒、人(禽)流感病毒、乙型肝炎、埃博拉病毒、宫颈癌的乳头状病毒等，但病毒性疾病很难治，其传播快、死亡率高，某些病毒还引起全世界的流行，比如今年的新型冠状病毒、流感病毒。
但由于病毒具有变异性和识别耐药性，而西药及生物制剂无法适应病毒的变异和识别，因此人类在识别病毒、寻找杀死病毒的物质方面遇到前所未有的困难。中医中药通过大量实验室筛选，发现了一些具有抗病毒活性的中草药及提取物，并在实验动物中也证明其抗病毒作用。专利申请CN106727482A 公开了1,8-二己酰大黄素可用于制备HIV-1药物，CN109528703A公开了乙酸大黄素可用于制备抗单纯疱疹病毒I型药物。但是目前公开的都是单一化合物作用于单一病毒，由于其并无法适应病毒的广谱性，因此在面对多样化的病毒时，需要对每个病毒都加以研究，这样不仅降低研发效率，而且还无法应对迫于时间带来的压力。因此，如何开发更为广谱性的抗病毒药物已成为本领域迫在眉睫的问题。
发明内容
本发明提出了一种大黄蒽醌类提取物在广谱抗病毒中的应用，经毒理学和药效学研究，大黄蒽醌类提取物可有效作用于多种病毒，具有广谱性且对病毒具有良好的抑制作用。
为了达到上述目的，本发明提供了一种大黄蒽醌类提取物在广谱抗病毒中的应用，所述病毒包括HIV病毒、CVB病毒、HPV病毒、SARS病毒、白血病病毒、人流感病毒、禽流感病毒和狂犬病毒中的至少一种。
作为优选，所述大黄蒽醌类提取物包括大黄酚、大黄素、大黄素甲醚、芦荟大黄素和大黄酸。
作为优选，所述大黄蒽醌类提取物为大黄蒽醌类提取浸膏或由大黄蒽醌类提取浸膏干燥粉碎制成的颗粒。
作为优选，所述大黄蒽醌类提取物的有效成分干品的给药量为 0.5-2g/kg/d。
与现有技术相比，本发明的优点和积极效果在于：
本发明提供了一种大黄蒽醌类提取物在广谱抗病毒中的应用，经药效学和毒理学实验证明，大黄蒽醌类提取物可通过阻止病毒在细胞内复制，阻止病毒与细胞膜受体结合来抑制病毒，而非直接杀死病毒，药理意义上具有细胞保护作用，且在抗病毒方面具有显著的抑制作用。大黄蒽醌类提取物来源广泛，制备方法简单，其可通过简易剂型工艺改变制成各种剂型，例如片剂、胶囊剂、口服液等，可方便各种情况下的使用。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
1、药理药效学实验
药效学实验包含体外细胞内实验和体内动物模型实验两部分。
1.1抗HIV病毒
1.1.1体外细胞内实验
体外细胞内实验观察的是细胞病变效应(CPE)，采用TC740细胞作为靶细胞，以大黄蒽醌提取物对病毒的半数抑制浓度(IC50)、治疗指数(TI)等作为客观指标进行观察。
在进行在体外(细胞内)实验时，本发明对以下两种情况进行了对比实验。
1.1.1.1在靶细胞TC740正常生长的细胞里加入鼠白血病病毒L6565MLV攻击90分钟后，再加入不同剂量的大黄蒽醌提取物浸膏，观察该提取物对HIV的抑制效果，观察显示，随着该提取物浓度的增加HIV载量明显下降，数据见表1，显示出良好的抑制作用。
表1该提取物体外抗HIV作用
通过统计学计算，该大黄蒽醌提取物对HIV的半数抑制浓度(IC50)为7.6 mg/ml，治疗指数(TI)为43.8。结果证明该提取物对HIV有很强的抑制作用，且显示出量效关系，随着该提取物浓度的增加抑制率也随之增加。
1.1.1.2在靶细胞TC740正常生长的细胞里先加大黄蒽醌提取物浸膏，然后加L6565MLV进行攻击，观察显示细胞明显受到保护，只有极少数约3％-5％左右出现CPE，而病毒载量随之下降。由此可说明，大黄蒽醌提取物不仅对HIV有效，此外对白血病病毒也有着很强的预防作用，数据见表2。
表2该提取物对TC740细胞的毒性作用
1.1.2HIV病毒体内药效学
因为HIV的宿主为灵长类动物，(L6565MLV)与HIV相似度很高，本实施例采用鼠白血病病毒(L6565MLV)来代替HIV，用Balb/C小鼠作为MLV的感染对象制模，然后用该提取物在小鼠体内进行HIV研究也符合国际惯例，也可直接证明蒽醌类化合物对L6565MLV有效。为了观察该提取物在小鼠体内的作用，本实施例设计了给药对照组(其中又分为大中小三个剂量组)、正常对照组和病毒感染对照组。以脾指数，血液指标、小鼠的行为、MLV的核酸含量为观察指标。
统计学结果显示出，给药实验组的脾指数、血液指标与病毒感染组有差异，其中给药实验组中该提取物剂量为10mg和15mg的二组与病毒感染组有显著差异(LP<0.01)。
用半定量RT-PCR方法检测小鼠体内L6565MLV核酸含量，结果显示在不同剂量该提取物下扩增的L6565MLVRIVA目的基因与β-actin吸收面积的比值随着该提取物浓度的增加而缩小，说明该提取物剂量增大时病毒繁殖减弱，也充分证明了该提取物对病毒的抑制作用，与感染对照组的比较，15mg剂量给药实验组的比值只有(0.88)明显低于感染组(2.58)，二者之间有显著差异。
1.1.3HIV病毒药理学实验
在体外研究该提取物抗HIV作用时，为了探讨药理学及靶点，在给药实验组中还设计了一个特别组，即在TC740细胞正常生长后，加上不同剂量的该提取物，然后再加L6565MLV观察该提取物抗HIV的效果，并与其他组别进行比较。
基于该特别组的观察显示，在加入该提取物后细胞明显受到保护，只有少数细胞受到攻击而出现CPE。这种现象与给药实验组中先让HIV对细胞攻击90 分钟后再加药一致。这个事实说明该提取物对HIV的作用表现在两方面，一是可能该提取物进入细胞，在细胞内发挥其抑制病毒复制的功能，二是可能该提取物具有阻止HIV与细胞受体结合的功能，致使HIV无法与细胞膜融合，因而细胞未受攻击。随后研究证明，该提取物发生作用的靶点在抑制HIV的逆转录酶活性，阻止病毒在细胞上吸附、直接参与阻止HIV-gp120结合点等作用来实现抑制HIV。在普通药理学研究中，通过该提取物对小鼠的作用，结果显示该提取物对鼠的神经系统、呼吸系统、心血管系统均无有害作用。
1.2抗H1N1病毒
1.2.1细胞内实验
细胞内实验是评价药效学的第一步，即用狗肾传代细胞的单层细胞(MDCK) 接受该提取物的作用,通过对比研究加入该提取物与未加入该提取物，用MTT法和血凝法分析ED50和T值，结果见表3。
表3该提取物剂量与药效关系表
注：“++++”为75％以上的细胞出现病变：“+++”为75％-50％细胞出现病变；“++”为50％-20％细胞出现病变；“+”为25％以下细胞出现病变:“-”没有细胞出现病变。
通过用SPASS115软件处理后测得MTT法和血凝法研究的ED50是1.27μgm 和1.08μgm,TI值为58.1和63.6。
1.2.2H1N1、H5N1病毒动物模型实验
动物模型实验是研究该提取物在体内的药效，首先做了人流感病毒(H1N1) 模型,证实有效后做了禽流感(H5N1)模型。
动物模型设计了对照组、治疗组,对照组分正常动物组和感染动物组,治疗组又分给药组、病毒唑组和中药组(连花清瘟)，在治疗组中又设计了治疗前后的对照和组间的对照。所检测的指标有死亡率、病毒抑制率(用MT法和血凝法)、肺指数、肺抑制率和病毒检出率等。通过上述指标的统计，该提取物对H5N1和 H1N1有明显抑制作用且好于病毒唑和中药组(见表4、5、6)。
表4提取物对流感病毒感染小鼠肺指数的影响
表5提取物对小鼠肺组织流感病毒血凝滴度的影响
表6提取物对小鼠体内流感病毒检出率的影响(自身对照)
在肺指数及其抑制率，该提取物对小鼠肺病毒血凝滴度及病毒检出率该提取物治疗组与对照组比较有显著差异(P＜0.01)(见表7)。
表7三种药物药效比较
如表8所示，结果显示出H1N1用药组动物死亡率为0,非用药组动物死亡率为10％；H5N1用药组动物死亡率为0,非用药组动物死亡率为30％。动物自身对照，H1N1组用药前病毒检出率为100,用药后为18.75；H5N1组用药前病毒检出率为100,用药后为12.5。
表8人型和禽流感模型自身对照表
动物实验表明，该提取物对动物体内的病毒有明显的抑制作用且用药组没有发生死亡病例。这些指标在H1N1或H5N1组均相似。通过统计学计算该提取物对病毒的抑制作用不论是H1N1还是H5N1组，用药组抑制率大于非用药组，有非常显著意义(P＜0.01)。这些结果足以说明该提取物不但对HIN1有显著的抑制作用，还对H5NI有显著的抑制作用。
2、毒理学研究
本实施例基于细胞毒性、急性毒性和慢性毒性三方面对所提供的大黄蒽醌提取物的安全性进行说明。
2.1细胞毒性
本实施例作用细胞为培养基靶细胞TC740，该提取物浓度最小为25mg/ml，最大为1600mg/ml，结果显示出不同的药量对TC740毒性不同，其规律为细胞存活率与该提取物浓度成反比(见表9)。通过MTT法检测和统计学计算，该提取物的TC50为332.8mg/ml。
表9提取物对TC740细胞毒性作用
2.2急性毒性研究
本实施例所用的动物为大白鼠，体重在100-120g之间，雌雄各半。将72 只大白鼠随机分成6组每组12只，6组该提取物剂量分别为每公斤体重17000mg、 25000mg、35000mg、50000mg、70000mg、105000mg，每天灌胃一次，连续10天。通过观察证实，25000mg/kg组动物未发现死亡，通过统计学计算，该提取物LD50为77964.3567mg/kg。
2.3长期性毒性研究
本实施例用大白鼠101只，体重在110-120g之间，雌50雄51，随机分成 4组，其中三个实验组(每组25只)，一个对照组(对照组26只)。该提取物剂量分别为：大剂量组0.92g/kg/d、中剂量组0.31g/kg/d、小剂量组0.15g/kg/d，上述剂量相当于人用药量的80倍、40倍、20倍，给药方法为灌胃。
实验观察内容包括动物行为表现、食量、毛发、排泄物、血液指标、血液生物指标、死亡率。病理检查包括心、肝、胃、肾、肺、脑、睾丸、子宫等脏器。病理观察重点是大鼠标本的变化及镜下变化。所有数据用spss10.0软件进行统计处理。
结果显示，大鼠在灌胃12周中没有死亡，行为均正常，粪便呈黄褐色，性状无异常，尿液各项指标实验组与对照组比较没有显著差异(P>0.05),肝功能各指标在实验组与对照组之间无显著差异(P>0.05)。
病理解剖方面，如表10所示，实验组与对照组的各脏器、体重指标无显著差异性。各脏器的病变例数，两者之间差异无统计学意义。实验组动物发生病变的有16只，对照组有5只，前者发生率为19.93％，后者为19％，二者之间无统计学差异。病变性质方面多数是轻微的细胞变性病变，也出现了如肺毛细血管扩张、肺泡间隔增厚、脑有出血点和胶质细胞增生(仅一只动物)、肾皮质有出血、胃有浅表性炎症出现。特殊病变是一个大鼠发现肝囊肿。上述病变均为较轻的病理改变，而细胞变性是一种可逆性病变。因此，两组病变性质均较轻，二者之间发生病变例数没有显著差异。两组动物各脏器病变发生率也很低，说明该提取物在安全剂量内没有表现出长期毒性。
表10两组动物各脏器病变发生率
如表10结果所见，不论是实验组还是对照组总病变比例均在20％以内。实验组的总异常率为19.93％，对照组为19％，二者之间无显著差异。从具体的病变性质看，这些病变均是轻微的变化，有些是可逆性病变(如肝细胞的变性)，且在实验前我们也检查了一些动物，发现也有类似变化，这充分说明这些变化应该与服用该提取物无关。从病变器官看，实验组只有肺和胃病变出现概率稍高(6.6％)，但不超过10％，且心、睾丸、卵巢均无病变出现，这充分说明该提取物长期服用对大鼠没有影响，也未对器官造成损伤。肝的病变比例在实验组和对照组分别为4％和3.8％，此比例是较低的。从病变性质看两组动物最重的病变均为肝细胞颗粒状变。在病理上肝的颗粒状病变属可逆性，病变是一种比较轻微的病变，而且我们在实验前曾解剖了十只正常大鼠也发现类似病变。肺的病变比例为6.6％，病变的类型主要是肺间质毛细血管扩张，有极少数间质出血，这些病变一来是比例低，二来是病变也比较轻。肺的病变很可能是在处死动物时人为造成的。关于胃的病变，其一比例较小，其二是出现慢性浅表性炎症的表现，其实小鼠的胃的炎症是比较常见的。因其对食物的咀嚼不够而增加胃的刺激容易引起炎症。因此，上述病变均无理由认为是该提取物引起的，故而该提取物对小鼠具有安全性。
本发明提供的上述大黄蒽醌类提取物除在HIV病毒、L6565MLV白血病病毒、人流感病毒和禽流感病毒中有作用，还可有效作用于CVB病毒、HPV病毒、 HSV病毒、SARS病毒和狂犬病毒中。这些病毒都属于没有细胞结构的RNA病毒，相似度很高，都只能在宿主活细胞内寄生通过复制繁殖，而本发明提供的大黄蒽醌类提取物经药效学和毒理学实验证明，则可通过阻止病毒与细胞膜受体结合，阻止病毒在细胞内复制来抑制病毒，而非直接杀死病毒，在抗病毒方面具有显著的广谱抑制作用。考虑到作用于CVB病毒、HPV病毒、HSV 病毒、SARS病毒和狂犬病毒的实验方法及结果基本同于HIV病毒、人流感病毒和禽流感病毒，因此此处不再一一赘述。
值得说明的是，本发明还将大黄蒽醌类提取物制成注射液用于CVB病毒实验以及制成膏剂用于HPV病毒实验和HSV病毒实验均获得了良好的作用效果。具体的，在CVB病毒实验中，本发明将大黄蒽醌类提取物做成注射液在小鼠体内做心肌炎模型，实验证明：该提取物在感染CVB细胞内半数中毒浓度为40μ g/ml，并且在4.6μg/ml时即可抑制50％病毒和病毒核酸滴度，小鼠腹腔注射急性毒LD50为77964.4mg/ml，小鼠腹腔注射300mg/kg3-5天血清药物浓度可抵制血清病毒滴度。此外，在HPV病毒实验中，将大黄蒽醌类提取物做成膏剂用于人体表皮实验15例，即用药外擦患处，一天三次，按病情轻重，用药3-5天乳头状开始皱缩、变圆，15天左右脱落。同样用在HSV病毒实验上，用药外擦患处，几分钟后疼痛减轻，一天三次，按病情轻重，用药5-10天治愈，不留后遗症。
Claims (4)
1.大黄蒽醌类提取物在广谱抗病毒中的应用，其特征在于，所述病毒包括HIV病毒、CVB病毒、HPV病毒、SARS病毒、白血病病毒、人流感病毒、禽流感病毒和狂犬病毒中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述大黄蒽醌类提取物包括大黄酚、大黄素、大黄素甲醚、芦荟大黄素和大黄酸。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述大黄蒽醌类提取物为大黄蒽醌类提取浸膏或由大黄蒽醌类提取浸膏干燥粉碎制成的颗粒。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述大黄蒽醌类提取物的有效成分干品的给药量为0.5-2g/kg/d。
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