CN1970068A - 一种治疗妇女阴道炎的泡腾片及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于治疗妇女阴道炎的泡腾制剂，该制剂是由原料药黄连、马钱子、菝葜、莪术、没食子、石榴皮、β－环糊精、碳酸氢钠、聚乙二醇、乳糖、柠檬酸、硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠制成，其主要是根据维吾尔医理论，集中医药和维吾尔医药两者之长，遵循挖掘民族药精华的宗旨，用维医世代相传验方结合现代药学研究方法、研发以治疗细菌性、霉菌性阴道炎为主的妇科外用制剂——阴道泡腾片，通过对妇女阴部致病菌的杀灭及抑制、达到治疗和预防细菌性阴道炎、白带增多等妇科病症的发生。该制剂发扬了维吾尔医药治疗阴道炎的宝贵经验，组方精炼、给药方便，治疗妇女阴道炎定能取得良效。

Description

一种治疗妇女阴道炎的泡腾片及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种用于治疗妇女阴道炎的外用泡腾片
背景技术
阴道炎是极为常见的妇科疾病。由于阴道位于人体隐蔽部位，又与外界相通，极易招致外界微生物感染。西医又将其分为非特异性阴道炎、念珠菌性阴道炎、老年性阴道炎等。通常情况下阴道也有一些常驻菌群，在机体抵抗力低下或阴道黏膜损伤及阴道酸碱度改变时，可导致这些细菌大量繁殖或外来致病菌入侵而引起阴道炎发病。葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠菌及原虫等是引起阴道感染的常见病原体。中医则认为湿热相合，内、外湿淫渍，或染阴虫，三者相杂互激，湿热下注、蕴结不散而发此病。近年来阴道炎发病率有上升趋势，许多患者因治疗不当，病情反复发作，迁延不愈，甚至导致其他妇科疾病，严重影响妇女的身心健康。
阴道炎是由于病原微生物(包括球菌、干菌等微生物)感染而引起的阴道粘膜及粘膜下结缔组织的炎症，是妇科常见疾病。正常健康妇女，由于解剖学及生物化学的特点，阴道对病原体的侵入有自然防御功能，当阴道的自然防御功能遭到破坏时，病原体易于侵入，导致阴道炎症。幼女及绝经后妇女由于雌激素缺乏，阴道上皮菲薄，细胞内糖原含量减少，阴道pH高达7左右，故阴道抵抗力低下，比青春期及育龄妇女更易受感染。正常健康妇女的阴道由于其组织学和生物学的特点，有防止外界致病微生物侵袭的能力。
阴道炎在临床上以白带的性状发生改变以及外阴疡痒灼痛为主要特点，性交痛也较常见，感染累及尿道时，可有尿痛、尿急等症状。阴道炎根据年龄和感染源的不同，可分为老年性阴道炎、滴虫性阴道炎、霉菌性阴道炎、淋病性阴道炎、阿米巴性阴道炎、阴道嗜血杆菌性阴道炎、婴幼儿阴道炎、气肿性阴道炎和非特异性阴道炎等，常见的阴道炎有细菌性阴道炎、滴虫性阴道炎、霉菌性阴道炎、老年性阴道炎。
由于女性特殊的生理结构，导致其易引发各种急、慢性妇科炎症，妇科炎症是妇女的常见病和多发病，并且有较高的发病率和复发率。从城乡妇女妇科病调研中发现，有各种妇科炎症的人群比例很高，约在90％以上。随着社会的进步、生活水平的提高和女性自立的增多，女性对自身健康越来越重视，过去那种有妇科炎症是正常的观念不断被否定，所以女性用药物保健和治疗的比例会越来越高；另外由于女性出外社交、娱乐的机会越来越多，而国家各种娱乐场所的卫生、管理的缺陷造成了妇科炎症的感染机会增多，又形成一个潜在的妇科消毒卫生产品新市场。由于女性自身的生理特点和妇科炎症的反复性，再加上由于女性妇科炎症的发病率很高，且容易反复感染，因此妇科消毒卫生产品市场的发展是很有前景的，妇科消毒卫生产品新市场发展空间广阔。
临床治疗阴道炎大体分为内治、外治、内外合治及中西医结合治疗。内治法以口服治疗为主，外治法以局部治疗为主，内外合治及中西医结合治疗则为口服加局部治疗。中、西医治疗各有所长，西药见效快，但易产生耐药性，常因治疗不彻底而反复发作；中药作用相对持久，疗效较稳定。中药外治历史悠久，是中医传统疗法之一，应用十分广泛，方法包括熏洗坐浴法、纳法、敷贴法等，近年来制剂研究也取得很大进展，已上市的中药制剂有洁尔阴泡腾片、妇洁舒洗液等。
由于外治药直接作用于患病部位，针对性强，吸收迅速，对机体内环境干扰小，奏效快，操作简便，利于推广，在临床很受欢迎。目前，抑制引起女性阴道炎症的产品以化学药为主，虽然具有较好的疗效，但也有一定的毒副作用，细菌容易形成耐药。市售的中药外用制剂虽能不同程度地缓解症状，但对病原体的抑制作用并不理想，有些制剂用药庞杂，影响疗效。因此，研制一种抑制引起女性阴道炎症细菌的维药消毒复方制剂刻不容缓。
随着人民生活水平的不断提高，对生活质量的要求也越来越高，适用于女性的抑菌消毒产品多为化学药物，副作用大，从市场需求的角度出发，结合致病菌特点，将“阴道泡腾片”这一具有多年实战基础的验方开发为现代植物复方抑菌剂，使这一极具市场潜力的新产品早日推向市场。
发明内容
本发明目的在于，研制一种用于治疗妇女阴道炎外用药泡腾片，该泡腾片是由原料药黄连、马钱子、菝葜、莪术、没食子、石榴皮、辅料β-环糊精、碳酸氢钠、聚乙二醇、柠檬酸、硬脂酸镁、乳糖、羧甲基淀粉钠制成，其主要是根据中医用药理论，集中医和维吾尔医药两者之长，遵循挖掘民族药精华的宗旨，用维医世代相传验方结合现代药学研究方法、研发以抑菌为主预防妇科疾病的复方制剂---妇康阴道泡腾片，通过对妇女阴部金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、念球菌等致病菌的抑制和杀灭、达到治疗和预防细菌性阴道炎、白带增多等妇科病症的发生。从而大大增强了该产品在市场上妇科炎症产品中的竞争力。中医专家认为，妇康阴道泡腾片继承和发扬了中医药治疗阴道炎的宝贵经验，组方精炼、给药方便，外用治疗妇女阴道炎定能取得良效。本发明经过对1000例妇女患者的试用，其有效率为97.88％。
本发明所述的用于治疗妇女阴道炎的外用药泡腾片，该泡腾片以制成1000片为基数，是由原料药黄连50-150g、马钱子20-150g、菝葜200-660g、莪术140-560g、没食子170-630g、石榴皮140-660g、辅料β-环糊精5-300g、碳酸氢钠50-550g、聚乙二醇500-9000 10-200g、乳糖20-300g、柠檬酸50-500g、硬脂酸镁3-100g、羧甲基淀粉钠20-200g制成；采用将原料药莪术粉碎，加水，提取挥发油，挥发油用β-环糊精进行包合，抽滤，干燥，研细，过筛，备用；将黄连、马钱子粉碎，加30-95％乙醇回流提取1-4次，合并滤液，浓缩，备用；将菝葜、没食子、石榴皮加入莪术及黄连、马钱子提取后的药渣中，加水煎煮1-4次，合并滤液，浓缩，与醇提浸膏合并，混匀，喷雾干燥得浸膏粉，在按常规制药方法将辅料与浸膏粉、挥发油包合物混均制成泡腾固体制剂。
治疗妇女阴道炎的泡腾片的制备方法，按下列步骤进行：
a、将原料药莪术粉碎成粗粉，加3-15倍量水，提取挥发油0.3-15小时，挥发油用β-环糊精进行包合，包合过程15-45℃恒温，搅拌0.1-4小时，抽滤，干燥，研细，过20-140目筛，备用；
b、将原料药黄连、马钱子，粉碎成粗粉，加3-15倍量30-95％乙醇提取1-4次，每次0.1-4小时，合并滤液，浓缩，备用；
c、将原料药菝葜、没食子、石榴皮与步骤a和b提取后的药渣合并，加3-20倍量水煎煮1-4次，每次0.1-4小时，合并滤液，减压浓缩，备用；
d、合并步骤c与步骤b浸膏，混匀，干燥得浸膏粉，备用；
e、取聚乙二醇，熔融，加入碳酸氢钠，搅拌均匀，冷却，粉碎，过20-140目筛，与浸膏粉、挥发油包合物、柠檬酸、乳糖、羧甲基淀粉钠混匀，用含2-20％PVP的无水乙醇液制软材，过筛，15-90℃干燥，整粒，与硬脂酸镁混合均匀，压片，检验，包装，即得泡腾固体制剂；
治疗妇女阴道炎的泡腾片在制备治疗女性阴道炎的药物中的用途。
本发明所述治疗妇女阴道炎的泡腾片，是依据中医理论、本着标本兼治的原则组方，君药黄连大苦大寒，能清降一切有余之湿火，正好切中阴道炎湿热下注的病机，用于治疗妇女外阴肿痒，古已有之；菝葜解毒利尿，臣从黄连可尽显其功；石榴皮驱虫定痛，古籍称其“有断下之功”，应为佐药；马钱子可攻毒止痛，散结消肿，合于本方之中佐助君臣，既可治阴痒已成之疾、又可防变生阴疮等症；没食子止带去虫，纳入方中能使症状尽快缓解；莪术佐助君药消除湿热之邪。本方诸药各司其位，相辅相成，共奏清热燥湿、定痛消肿、止带除秽之功效。因该药直接作用于病变部位，药力直达病所，因而不设使药，该组方选药精当，构架合理。
该泡腾片组方既遵经守道、相辅相成，又格守现代科学，针对引起阴道炎的常见致病菌，选择具有广谱抗菌作用的黄连作为君药，药理研究证实它对金黄色葡萄球菌有很强的抑制作用；另据报道菝葜、莪术对金葡菌和大肠杆菌也有较强的抑菌作用；石榴皮可抑制真菌及大肠杆菌等。以上几味中药合用，在抑制和杀灭常见致病菌方面定能发挥显著疗效。可见该药立足治本，同时兼顾症状的缓解和消除，方中诸药相须相使，充分体现出其选药的合理性和科学性。
由于女性阴道黏膜有很多皱襞，选用泡腾制剂能保证药物在阴道内较好地释放和分布并为阴道黏膜充分吸收，最大限度地发挥疗效。
本发明具有1、能够在阴道特殊生理环境中迅速溶解、释放、药物从而保护阴部自洁能力又起到杀菌作用。2、迅速泡腾及挥发油包合技术与传统维吾尔医验方的结合，使本品治疗效果提高。3泡腾片新剂型首次用于维药复方制剂中、用药方便、不用洗盆、不用洗巾，避免接触不洁器具，避免细菌、病毒侵入身体二次感染的特点。
本发明所述的阴道泡腾片药效研究
材料
药品与试剂：阴道泡腾片，由新疆英派生物科技开发有限公司提供，0.75g(相当于生药1.35g)/片，批号041005；试验时以蒸馏水配成混悬液给药；洁尔阴泡腾片，国药准字Z10930008，成都恩威制药有限公司，批号041001；二甲苯：西安化学试剂厂，批号030701；磷酸组织胺：卫生部药品生物制品检定所提供，批号030309。
实验动物：昆明种小白鼠，雌性，体重20±2g；Wistar大鼠，雌性，体重150±10g；豚鼠，体重240±30g均由新疆医科大学动物实验中心提供，新医动字syxk(新)2003-0001。
方法与结果
对二甲苯致小鼠耳肿的影响：
取雌性小鼠50只，体重25-30g，随机分为五组：对照组，洁尔阴阴道泡腾片组(40mg/kg)和阴道泡腾片制剂三个剂量组(50mg/kg、100mg/kg、200mg/kg)，受试物以蒸馏水配成混悬液给药。实验当日各组小鼠耳廓按设定剂量涂药一次，对照组涂以等体积的蒸馏水。1h后给药组以蒸馏水洗去药液，用棉球擦净。各组小鼠右耳前后两面涂以二甲苯，0.05ml/只，左耳作对照。15min后处死小鼠，用直径6mm打孔器将双耳同部位等面积切下，精密称重，以左右耳重量差表示肿胀度，求出抑制率(％)。结果阴道泡腾片三个剂量均明显抑制小鼠耳肿胀。
表1.对二甲苯致小鼠耳肿的影响(X±SD，n＝10)
动物数    剂量(ml/kg)     肿胀度(mm)     抑制率(％)
对照组洁尔阴组泡腾片小剂量泡腾片中剂量泡腾片大剂量 1010101010 4050100200     7.2±1.35.1±1.2**5.7±1.7*5.4±1.4**4.8±1.1** 29.220.825.033.3
与对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。
对二甲苯致小鼠皮肤毛细血管通透性增高的影响：
取雌性小鼠50只，分组及给药剂量同2.1，受试物以蒸馏水配成混悬液，于小鼠腹部正中部位去毛皮肤上按剂量涂药(分四次涂抹，每15分钟涂一次)，对照组涂等量蒸馏水。1h后擦去药液，于尾静脉注射0.5％伊文思兰生理盐水溶液0.1ml/10g，随即于涂药部位滴上二甲苯0.03ml/只，20min后脱颈椎处死，剥下出现蓝斑部位的皮肤剪碎后投入具塞试管内，加丙酮一硫酸钠提取液10ml，置暗处放置，每日摇动2-3次，三日后2000rpm/min离心10min，取上清液于590nm处测吸收值，以丙酮一硫酸钠液为空白。结果，阴道泡腾片三个剂量均可抑制毛细血管通透性亢进(表2)。
表2.对二甲苯致皮肤毛细血管通透性增高的影响(X±SD)
组别     动物数     剂量(mg/kg)   吸收值   抑制率(％)
对照组洁尔阴组泡腾片小剂量泡腾片中剂量泡腾片大剂量     1010101010 4050100200   0.154±0.0450.106±0.050*0.126±0.0220.104±0.038*0.093±0.041** 31.218.232.539.6
与对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。
对大鼠棉球肉芽肿增生的影响：
取大鼠50只，体重150±10g，随机分为对照组、洁尔阴泡腾片(30mg/kg)组、妇康源阴道泡腾片三个剂量(35、70、140mg/kg)组，各组动物以乙醚浅麻醉，在无菌条件下作切口，各鼠左右前肢腋下分别植入20mg的灭菌棉球。术后按设定剂量阴道给药，每天一次，连续七天。对照组给予等量的蒸馏水。第8天称重后将大鼠脱颈椎处死，剥离取出棉球肉芽肿组织，于60℃烘箱内干燥12小时，称重。剪去原棉球重量，即得肉芽肿重量。结果，阴道泡腾片三个剂量均可抑制大鼠棉球肉芽肿增生(表3)。
表3肉芽肿形成的影响
Figure A20061016437600101
组别   动物数   剂量(mg/kg)    肉芽肿净重(mg/100g)     抑制率(％)
对照组洁尔阴组泡腾片小剂量泡腾片中剂量泡腾片大剂量   1010101010 303570140    50.2±6.544.3±5.2*46.4±4.344.9±8.0*42.7±5.9* 11.87.610.614.9
与对照组比较*P＜0.05
止痒作用实验：
取豚鼠50只，体重240±30g将豚鼠随机分为5组，随机分为对照组、洁尔阴泡腾片(25mg/kg)组、阴道泡腾片三个剂量(30、60、120mg/kg)组，每组10只。实验前一日，给各组豚鼠右后足背剔毛，按剂量涂药一次；实验当日用粗纱布擦伤右后足背剃毛处面积1m2，按剂量涂药一次，对照组涂等量蒸馏水。涂药后10min，开始在创面滴磷酸组织胺溶液，每间隔3min一次，浓度按0.02％，0.04％，0.06％，0.08％......依次递增，体积均为0.025ml/只，直至出现豚鼠回头舔右后足，以此时给予的磷酸组织胺总量为致痒阈，记录并比较各组的致痒阈。结果，阴道泡腾片各剂量组均有明显提高豚鼠致痒阈的作用(表4)。
表4.对豚鼠磷酸组胺致痒反应的影响
Figure A20061016437600111
  组别   动物数     剂量(mg/kg)     致痒阈(ug)
  对照组洁尔阴组泡腾片小剂量泡腾片中剂量泡腾片大剂量   1010101010 253060120     35.5±4.4110±10**50±11.8**94±18.8**118±15.3**
与对照组比较**P＜0.01
抗菌作用：实验菌由中国药品生物检定所提供。
金黄色葡萄球菌ATCC 25923，大肠埃希菌ATCC 25922，白假丝酵母菌ATCC；
培养基：MH肉汤培养基批号：200020919；沙博氏培养基批号：20010808；MH琼脂培养基批号：20030515；营养琼脂培养基批号：20040602；血琼脂培养基(营养琼脂+7％无菌脱纤维羊血)自制。
受试药预处理：
阴道泡腾片15g+30ml无菌蒸馏水充分溶解，溶解度较好，呈土黄色粘稠混浊液体，调PH＝7.0，隔水加热浓缩至药物浓度为1g/ml。做无菌试验(-)。
洁尔阴泡腾片1.5g+3ml无菌蒸馏水充分溶解。处理方法同上，药物浓度为0.5g/ml，做无菌试验(-)。
实验方法：
取复苏之金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌标准菌株，分别接种MH肉汤培养基37℃、6h孵育。
取复苏之白假丝酵母菌标准菌株，接种沙氏液体培养基25℃、24h孵育。
分别取金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌6h肉汤培养液，用麦氏比浊约为109/ml，白假丝酵母菌24h沙氏液体培养基用麦氏比浊约为109/ml。
确定工作浓度：
金黄色葡萄球菌经10-5稀释、大肠埃希菌经10-6稀释、白假丝酵母菌经10-4稀释，通过倾注平板做菌落计数。通过计数，确定实验中每ml液体培养基中加入0.1ml菌液。结果见表5。
表5.最终实验菌浓度
  实验菌     菌落计数     工作浓度(CFU/ml)     最终实验菌浓度(CFU/ml)
  金黄色葡萄球菌     56     5.6×107     5.6×106
  大肠埃希菌     24     2.4×108     2.4×107
  白假丝酵母菌     71     7.1×106     7.1×105
取预处理之受试药阴道泡腾片溶液1ml(1g/ml)，用MH肉汤分别将金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌做倍比稀释至17管，1-17管药液稀释度分别为1∶2、1∶4、1∶8、1∶16、1∶32、1∶64……1∶131072。1-18管加入金黄色葡萄球菌菌液0.1ml，第18管为试验菌对照、第19管为肉汤空白对照、第20管为药物对照。大肠埃希菌第11管为试验菌对照、第12管为肉汤空白对照、第13管为药物对照。白假丝酵母菌经37℃、24h孵育，用沙氏液体培养基做倍比稀释至1-10管，第11管为试验菌对照、第12管为肉汤空白对照、第13管为药物对照(表6-1)。
表6-1.阴道泡腾片体外抗菌试验
管号 1  2  3  4  5   6   7  8  9  10
稀释度 1∶2  1∶4  1∶8  1∶16  1∶32  1∶64  1∶128  1∶256  1∶512  1∶1024
金黄色葡萄球菌 -  -  -  -  -   -   -  -  -  -
白假丝酵母菌 -  -  -  -  微浊   浊   浊  浊  浊  浊
大肠埃希菌 -  浊  浊  浊  浊   浊   浊  浊  浊  浊
管号 11  12  13  14  15   16  17  18  19  20
稀释度 1∶2048  1∶4095  1∶8192  1∶16384  1∶32768  1∶65536  1∶131072
金黄色葡萄球菌 微浊  浊  浊  浊  浊   浊   浊  浊  -  -
白假丝酵母菌 浊  -  -
大肠埃希菌 浊  -  -
注：“-”表示该稀释度无菌生长。
取预处理之阳性对照药洁尔阴泡腾片溶液1ml(1g/ml)，用MH肉汤分别将金黄色葡萄球菌、白假丝酵母菌、大肠埃希菌做倍比稀释至10管，1-10管药液稀释度分别为1∶2、1∶4、1∶8、1∶1 6、1∶32、1∶64……1∶1024。第11管为试验菌对照、第12管为肉汤空白对照、第13管为药物对照(表6-2)。
表6-2.洁尔阴泡腾片体外抗菌试验
管号 1  2  3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
稀释度 1∶2  1∶4  1∶8 1∶16 1∶32 1∶64 1∶128 1∶256 1∶512 1∶1024 - - -
金葡菌 -  -  微浊 浊 浊 浊 浊 浊 浊 浊 浊 - -
白念 -  -  - - - 微浊 浊 浊 浊 浊 浊 - -
大肠菌 -  微浊  浊 浊 浊 浊 浊 浊 浊 浊 浊 - -
注：“-”表示该稀释度无菌生长。
将阴道泡腾片溶液的金黄色葡萄球菌各管(1-18管)、白假丝酵母菌(1-11管)分别做10-2、10-3、10-4、10-5、10-6、10-7稀释，每管不同稀释度分别取0.1ml滴加到营养琼脂培养基表面，用无菌L型玻璃棒涂匀，(白假丝酵母菌用沙氏琼脂培养基)。每管不同稀释度均倾注三块平板，经37℃、24h孵育。白假丝酵母菌经25℃、3d孵育，记存活菌落数，取均值。
表7.记数均值结果(CFU/ml)
管号 稀释度                 实验菌及菌落计数
  金黄色葡萄球菌  白假丝酵母菌
    123456789101112131415161718     1∶21∶41∶81∶161∶321∶641∶1281∶2561∶5121∶10241∶20481∶40961∶81921∶163841∶327681∶655361∶1311072试验菌对照   ----------2.03×1041.60×1059.1×1051.30×1062.33×1061.39×1071.82×1071.09×108  ----7.0×1041.07×1051.05×1051.89×1052.00×1052.19×1062.11×106(试验菌对照)
实验结果：
阴道泡腾片：
金黄色葡萄球菌   MIC1：2048     4.8828125×10-1mg/ml
                 MBC1：1024     9.765625×10-1mg/ml
白假丝酵母菌     MIC1：32       31.25mg/ml
                 MBC1：16       62.5mg/ml
大肠埃希菌       MIC1：2        500mg/ml
                 MBC1≤2
洁尔阴泡腾片：
金黄色葡萄球菌   MIC1：8
                 MBC1：4
白假丝酵母菌  MIC1：8
              MBC1：4
大肠埃希菌    MIC1：4
              MBC1：2
结论：通过以上实验表明阴道泡腾片对二甲苯引起的小鼠耳肿有明显的抑制作用；还可明显抑制二甲苯引起的小鼠皮肤毛细血管通透性增高；对大鼠棉球肉芽肿增生也有较好的抑制作用；同时有良好的止痒效果。体外给药可抑制金黄色葡萄球菌、白假丝酵母菌和大肠埃希菌，对金黄色葡萄球菌和白假丝酵母菌的抑菌杀菌作用显著，明显优于洁尔阴泡腾片。
本发明所述阴道泡腾片药理毒理研究
主要药效学研究
鉴于阴道泡腾片为治疗阴道炎的外用制剂，针对妇科常见致病菌选择金黄色葡萄球菌(革兰氏阴性菌)、白假丝酵母菌(白色念珠菌)和大肠埃希菌(大肠杆菌)进行体外抑菌试验；并选择最常用的动物炎症模型二甲苯致小鼠耳肿、二甲苯致小鼠皮肤毛细血管通透性增高以及大鼠棉球肉芽肿，考察阴道泡腾片阴道泡腾片是否具有抑菌杀菌、缓解急慢性炎症并抑制早期毛细血管炎性渗出；另外阴道炎常伴有外阴瘙痒，因而需考察该药对豚鼠磷酸组胺致痒阈的影响。阴道泡腾片阴道泡腾片设三个给药剂量，分别相当于成人每日临床用量换算成相应动物给药剂量的0.5、1.0、2.0倍；洁尔阴阴道泡腾片设一个给药剂量，相当于成人每日临床用量换算成相应动物的给药剂量。
抗菌作用：
体外抑菌实验表明阴道泡腾片对金黄色葡萄球菌(MIC：0.49mg/ml、MBC：0.98mg/ml)和白假丝酵母菌(MIC：31.25mg/ml、MBC：62.5mg/ml)有显著的抑菌杀菌作用，对大肠埃希菌也有一定的抑制作用。其对金黄色葡萄球菌和白假丝酵母菌的抑菌杀菌作用明显优于洁尔阴阴道泡腾片。
对二甲苯致小鼠耳廓炎性肿胀的影响：
阴道泡腾片50、100、200mg/kg三个剂量以蒸馏水配成混悬液给小鼠耳廓涂药，1小时后右耳涂以二甲苯致炎，左耳作对照，15分钟后处死小鼠，将双耳同部位等面积切下称重，以左右耳重量差为肿胀度，求出肿胀抑制率(％)，结果阴道泡腾片三个剂量均对小鼠耳肿胀有明显的抑制作用，抑制率分别为20.8％(P＜0.05)、25.0％(P＜0.01)和33.3％(P＜0.01)，疗效与阳性对照药洁尔阴阴道泡腾片相当。提示阴道泡腾片对急性炎症有明显的缓解作用。
1.3对二甲苯致小鼠皮肤毛细血管通透性增高的影响
阴道泡腾片50、100、200mg/kg三个剂量以蒸馏水配成混悬液给小鼠腹部去毛皮肤上涂药，1小时后擦去药液，于尾静脉注射0.5％伊文思兰生理盐水溶液，随即于涂药部位滴二甲苯适量，20分钟后处死，剥下出现蓝斑部位的皮肤经丙酮一硫酸钠提取液提取后，取上清测吸收值。结果，阴道泡腾片三个剂量组的吸收值均低于生理盐水对照组，说明可抑制二甲苯引起的皮肤毛细血管通透性增高，中、大剂量的抑制率分别为32.5％(P＜0.05)、39.6％(P＜0.01)，对炎性渗出的抑制作用优于洁尔阴阴道泡腾片。
1.4对大鼠棉球肉芽肿增生的影响
在无菌条件下给大鼠左右前肢腋下分别植入20mg的灭菌棉球，阴道泡腾片以35、70、140mg/kg三个剂量给术后大鼠阴道给药，每天一次，连续七天。第8天称重后将大鼠处死，取出棉球肉芽肿组织，烘干后称重，计算肉芽肿重量。结果阴道泡腾片三个剂量均抑制大鼠棉球肉芽肿增生，中、大剂量的抑制率分别为10.6％(P＜0.05)和14.9％(P＜0.05)，其作用与洁尔阴阴道泡腾片相当。提示对慢性炎症也有一定的抑制作用。
止痒作用：
阴道泡腾片三个剂量30、60、120mg/kg给豚鼠右后足擦伤面涂药，并在创面给予系列浓度的磷酸组织胺溶液，测定豚鼠舔右后足时所需的磷酸组胺总量即致痒阈，结果阴道泡腾片三个剂量均可明显提高豚鼠致痒阈，止痒作用与洁尔阴阴道泡腾片相近。
以上研究结果说明阴道泡腾片抑制病原体的作用明显优于洁尔阴阴道泡腾片，并且有良好的抗炎、止痒作用，为其临床主治提供了科学依据。
毒理学研究：
大鼠急性毒性试验：阴道泡腾片一日内以最大给药量625mg/kg相当于临床拟用剂量的50倍)给雌性大鼠阴道给药后，14天观察期内未出现死亡及其他急性毒性反应，观察结束时各给药组体重与对照组比较无显著性差异，大体解剖检查亦未见与药物有关的异常改变，说明该药在大鼠以最大受试剂量阴道给药无明显急性毒性。
大鼠45天长期毒性试验：Wistar大鼠120只，雌雄各半，随机分为NS对照组、妇康源阴道泡腾片0.11g/kg.d、0.32g/kg.d、0.66g/kg.d(分别相当于60kg成人每日每公斤体重用量的8.8、25.6、52.8倍)三个剂量组，阴道给药，每天1次，连续45天。每日检查大鼠外观及精神状态，每7天称一次体重，计算进水量、进食量。给药30天、45天及停药后14天分别处死三分之一动物，作脏器系数、血常规及血生化指标检查，并作脏器组织病理学检查。结果表明，三个剂量的妇康源阴道泡腾片给药组与对照组比较，各项指标均未出现与给药相关的变化，亦未见与药物作用有关的组织病理学改变。提示阴道泡腾片在规定的三个剂量下连续给药45天，对大鼠无明显毒性。
上述安全性研究的结果表明妇康源阴道泡腾片一日内以相当于成人临床拟用量52.8倍的剂量给大鼠阴道给药未出现急性毒性或局部刺激反应；且以相同剂量连续45天给药亦未引起毒性反应，说明该制剂处方中有毒药材的用量在安全范围内，制备工艺合理，保证了用药的安全性。
局部刺激性及过敏性试验：
阴道泡腾片以12.5mg/kg和62.5mg/kg(分别为临床拟用剂量的1倍和5倍)两个剂量在大鼠阴道给药，每天一次，连续七天，观察局部组织无充血、水肿等现象，取大剂量给药组动物的阴道、子宫、卵巢作组织病理学检查，并与对照组比较，亦未见与药物有关的异常改变，说明妇康源阴道泡腾片以规定剂量在大鼠阴道给药无明显局部刺激性。
阴道泡腾片以12.5mg/kg、62.5mg/kg两个剂量在豚鼠皮肤给药三次(间隔6天)进行致敏，14天后再以相同剂量激发接触，在规定的观察期内给药组均未出现红斑及水肿等过敏反应症状，即阴道泡腾片在规定条件下给豚鼠外用未引起主动皮肤过敏反应。
本发明所述阴道泡腾片急性毒性实验
实验材料：
动物：Wistar大鼠，雌性，体重200±10g，由新疆医学实验动物供应中心提供，合格证号：新医动字(1996)16001号。
受试物：阴道泡腾片，棕色片剂，规格0.75g(相当于原生药1.35g)/片，临床拟用剂量为成人(体重按60kg计)每天一片，即12.5mg/kg，由新疆英派生物科技开发有限公司药剂室提供，批号041015。
方法与结果：
取健康大鼠40只，雌性未孕，体重150±10g，随机分为空白对照组(给予同体积的蒸馏水)和156.2mg/kg、312.5mg/kg、625mg/kg三个剂量的给药组。受试物以蒸馏水配成最大浓度(31.2％)的混悬液阴道给药0.05ml/100g，小剂量组给药1次，中剂量给药2次，大剂量组给药4次。多次给药均间隔一小时。观察记录给药后14天内动物全身状况及局部反应，于第15天将各组动物处死作大体解剖检查，并对肉眼可见异常的器官进行组织病理学检查。
结果，试验观察期内对照组和给药组动物未出现死亡；外观体征、行为活动及饮食等均未见异常；观察结束时各给药组体重与对照组比较无显著性差异，大体解剖检查亦未发现组织器官有明显异常。
结论：阴道泡腾片一日内以最大给药量625mg/kg(相当于临床拟用剂量的50倍)给受试大鼠阴道给药，在规定的观察期内未引起明显的急性毒性反应。
本发明所述阴道泡腾片阴道刺激性试验
药品与试剂：阴道泡腾片，棕色片剂，规格0.75g(相当于原生药1.35g)/片，临床拟用剂量为成人(体重按60kg计)每天一片，即12.5mg/kg，由新疆英派生物科技开发有限公司药剂室提供，批号041015；试验时以蒸馏水配成混悬液给药。
实验动物：Wistar大鼠，雌性，体重150±10g；由新疆医科大学实验动物中心提供，新医动字syxk(新)2003-0001。
方法与结果：
取健康大鼠30只，雌性未孕，体重150.5±5.2g，随机分为溶媒对照组(给予同体积的蒸馏水)、妇康源阴道泡腾片12.5mg/kg和62.5mg/kg两个剂量的给药组，每组10只。受试物以蒸馏水配成2.5％(小剂量)、12.5％(大剂量)的混悬液，阴道给药0.05ml/100g，每天一次，连续七天。密切观察给药部位情况、外观体征等，记录给药后动物死亡和尸检情况，局部组织有无充血、水肿等现象，并进行阴道腔和生殖系统病理组织学检查。
结果，各组大鼠均未出现死亡或其他异常症状，给药局部无充血、红肿等现象；取大剂量给药组动物的阴道、子宫、卵巢作组织病理学检查，并与对照组比较，未见与药物有关的异常改变(见病理报告及照片)，
结论：阴道泡腾片在规定剂量下在大鼠阴道给药无明显局部刺激性。
本发明所述阴道泡腾片主动皮肤过敏试验
药品与试剂：阴道泡腾片，棕色片剂，规格0.75g(相当于原生药1.35g)/片，临床拟用剂量为成人(体重按60kg计)每天一片，即12.5mg/kg，由新疆英派生物科技开发有限公司药剂室提供，批号041015；试验时以蒸馏水配成混悬液涂抹。2，4-二硝基氯苯，天津市光复精细化工研究所，批号050323；95％乙醇，安徽特酒总厂，批号0405093602。
实验动物：豚鼠，雌性，体重250-300g，均由新疆医科大学动物实验中心提供，新医动字syxk(新)2003-0001。
方法与结果：
取健康白色豚鼠40只，雌性未孕，体重251-296g。随机分为四组，每组10只，分别为阴性对照组(给予同体积的蒸馏水)，阳性对照组(2，4-二硝基氯苯以70％乙醇配制，致敏为浓度1％，激发浓度为0.1％)，阴道泡腾片12.5mg/kg、62.5mg/kg两个剂量的给药组；受试物以蒸馏水配成1.25％(小剂量)、6.25％(大剂量)两个浓度的混悬液，实验前一天各组豚鼠于背部左侧去毛约4-6cm2，受试物以相应浓度的混悬液于脱毛区涂药0.1ml/100g，局部封闭6小时。于第0、7、14天分别按剂量同法给药进行致敏。末次致敏后14天，各组动物再按设定剂量同法给药进行激发接触，6小时后除去受试物即刻开始观察，记录72小时内过敏反应情况，并进行评分。
结果，各组动物均未出现死亡、休克等严重全身性过敏反应；阳性对照组受试区全部出现红斑及水肿反应，其中8只为重度红斑伴中度水肿，2只为中度红斑伴轻度水肿，致敏发生率为100％；两个剂量的给药组均未出现红斑及水肿等过敏反应。
结论：阴道泡腾片在规定条件下给豚鼠外用未引起主动皮肤过敏反应。
本发明所述阴道泡腾片大鼠长期毒性试验
摘要：阴道泡腾片以三个剂量0.11g/kg.d、0.32g/kg.d、0.65g/kg.d(分别相当于成人每日每公斤体重用量的8.8、25.6、52.8倍)，阴道给药，每天1次，连续45天。每日检查大鼠精神状态、粪便、皮毛，每7天称一次体重，计算进水量、进食量。给药30天、45天及停药14天后分别处死三分之一动物，作脏器系数、血常规及血生化指标检查，并作脏器病理检查。结果表明，三个剂量给药组大鼠与对照组大鼠比较，各项指标无与给药相关的变化，未见与药物作用有关的病理变化。提示阴道泡腾片在规定的三个剂量下连续给药45天，对大鼠无明显毒性。
材料
动物：Wistar大鼠120只，雌性，体重90.3±8.1g，约7周龄，随机分为4组，每组30只。由新疆医科大学动物实验中心提供，新医动字syxk(新)2003-0001。试验开始前，观察动物进食、活动及粪便等情况1周，选择状态正常的动物进入试验。
受试药品及试剂：阴道泡腾片，0.75g(相当于生药1.35g)/片。成人每次1片，每日一次，阴道放置，由新疆英派生物科技开发有限公司药剂室提供，批号：041015。
给药说明：给药时药品以蒸馏水配成7.3％，21.3％，43.3％混悬液，按0.15ml/100g体重阴道给药。
给药方案：
试验分组：大鼠称重，依体重随机均衡分4组，即生理盐水对照组，小，中，大三个剂量的给药组，每组30只。
剂量设置：参照《中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则》第三稿选择小、中、大即0.11g/kg.d、0.32g/kg.d、0.65g/kg.d(分别相当于成人每日每公斤体重用量的8.8、25.6、52.8倍)三个剂量。
给药方法：每天上午阴道给药一次，连续45天。
观测指标、方法和时间：
一般观察，每天观察大鼠精神活动、粪便及皮毛外观情况，每7天称1次体重，并检查进食量与进水量。
分别在给药30、45天及停药后14天，每组各处死10只大鼠。从下腔静脉取血用EDTA-K2抗凝管抗凝做外周血像；用一次性采血管取血，并离心吸取血清做血生化检查。
实验结果
一般观察，对照组及给药组大鼠在45天试验期及停药恢复期内，精神与活动状态、外观体征等均无异常。
药物对体重系数的影响：每7天称1次体重，检查进食量与进水量，并作统计，虽个别时间段统计有差异，但与给药无明显相关性，故无生物学意义(见表1)。
药物对各主要脏器的影响：将剖取的脏器依“脏器重/体重”式计算各组大鼠主要脏器的脏器系数。结果，各给药组各时间段大鼠脏器系数与对照组比较，均无差异(表2)。
外周血像检查：取各组大鼠抗凝外周血作血常规测定(RBC、HB、PLT、WBC及分类)。结果，给药组大鼠各时与生理盐水组比较，个别指标统计有差异，但均在正常范围内(表3)。
血生化检查：将各组大鼠血清样品作血生化检查，给药组大鼠各时与生理盐水组比较，个别指标统计有差异，但均在正常范围内(表4)。
系统尸解和病理组织学检查：将各组大鼠脏器脑(大脑、小脑、延脑)、脊髓、垂体、甲状旁腺、食管、颌下腺、肠、胰腺、气管、心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、子宫、卵巢、乳腺、坐骨神经、膀胱、阴道、淋巴结、甲状腺、胃等用10％福尔马林固定，制作切片，HE染色，作大体肉眼观察，和病理组织学检查。各给药组大鼠与NS组比较，未见与药物作用有关的病理改变。
结论：阴道泡腾片以0.11g/kg.d、0.32g/kg.d、0.65g/kg.d三个剂量阴道给药，每天1次，连续45天，结果给药组大鼠，脏器系数、血常规、血生化等指标与对照组比较，统计虽个别有差异，但未见与给药相关的变化；病理组织学检查未见与药物作用有关的病理改变(病理报告附后)；认为阴道泡腾片在规定剂量与时限内阴道给药对大鼠无明显毒性。
附图说明
参见附图
图1为本发明阴道泡腾片工艺流程图
具体实施方式
实施例1
黄连50g        马钱子20g       菝葜200g
莪术140g       没食子170g      石榴皮140g
β-环糊精40g    碳酸氢钠150g    聚乙二醇50g
柠檬酸300g     硬脂酸镁10g     乳糖50g
羧甲基淀粉钠200g
a、将原料药莪术140g粉碎成粗粉，加5倍量水，提取挥发油0.3小时，挥发油用β-环糊精5g进行包合，15℃恒温，搅拌0.1小时，抽滤，干燥0.2小时，研细，过20目筛，备用；
b、将原料药黄连50g、马钱子20g，粉碎成粗粉，加3倍量30％乙醇回流提取1次，时间0.1小时，合并滤液，减压浓缩制得浸膏，备用；
c、将原料药菝葜200g、没食子170g、石榴皮140g与步骤a和b提取后的药渣合并，加3倍量水煎煮1次，时间0.1小时，合并滤液，减压浓缩，备用；
d、合并步骤c与步骤b浸膏混匀，喷雾干燥得浸膏粉，备用；
e、取聚乙二醇500 10g熔融后，加入碳酸氢钠50g，搅拌均匀，冷却，粉碎，过20目筛，与浸膏粉、挥发油包合物、柠檬酸50g、乳糖20g、羧甲基淀粉钠20g混匀，用含2％PVP的无水乙醇液制软材，过目筛，15℃干燥，筛整粒，与硬脂酸镁3g混合均匀，按常规方法压片，检验，包装，即得泡腾片。
本品为黄色或微黄色椭圆型泡腾片，将片剂置于阴道深处，每次一粒、每日睡前一次，四至六次为一疗程。
实施例2
a、将原料药莪术250g粉碎成粗粉，加8倍量水，提取挥发油3小时，挥发油用β-环糊精20g进行包合，20℃恒温，搅拌1.0小时，抽滤，干燥，研细，过60目筛，备用；
b、将原料药黄连200g、马钱子80g，粉碎成粗粉，加8倍量50％乙醇回流提取2次，每次1.5小时，合并滤液，减压浓缩至浸膏，备用；
c、将原料药菝葜350g、没食子260g、石榴皮250g与步骤a和b提取后的药渣合并，加8倍量水煎煮2次，每次1小时，合并滤液，减压浓缩，备用；
d、合并步骤c与步骤b浸膏，混匀，喷雾干燥得浸膏粉，备用；
e、取聚乙二醇1000 80g熔融后，加入碳酸氢钠250g，搅拌均匀，冷却，粉碎，过80目筛，与浸膏粉、挥发油包合物、柠檬酸150g、乳糖100g、羧甲基淀粉钠150g混匀，用含8％PVP的无水乙醇液制软材，过筛，55℃干燥，整粒，与硬脂酸镁25g混合均匀，按常规方法压片，检验，包装，即得泡腾片。
本品为黄色或微黄色椭圆型泡腾片，将片剂置于阴道深处，每次一粒、每日睡前一次，四至六次为一疗程。
实施例3
a、将原料药莪术360g粉碎成粗粉，加10倍量水，提取挥发油10小时，挥发油用β-环糊精200g进行包合，25℃恒温，搅拌2.5小时，抽滤，干燥，研细，过100目筛，备用；
b、将原料药黄连300g、马钱子100g，粉碎成粗粉，加10倍量85％乙醇回流提取3次，每次2.5小时，合并滤液，减压浓缩至浸膏，备用；
c、将原料药菝葜450g、没食子430g、石榴皮460g与步骤a和b提取后的药渣合并，加15倍量水煎煮3次，每次2.5小时，合并滤液，减压浓缩，备用；
d、合并步骤c与步骤b浸膏，混匀，喷雾干燥得浸膏粉，备用；
e、取聚乙二醇7000 150g熔融后，加入碳酸氢钠350g，搅拌均匀，冷却，粉碎，过100目筛，与浸膏粉、挥发油包合物、乳糖200g、柠檬酸300g、羧甲基淀粉钠100g混匀，用含15％PVP的无水乙醇液制软材，过筛，70℃干燥，整粒，与硬脂酸镁50g混合均匀，按常规方法压片，检验，包装，即得泡腾固体片剂。
本品为黄色或微黄色椭圆型泡腾片，将片剂置于阴道深处，每次一粒、每日睡前一次，四至六次为一疗程。
实施例4
a、将原料药莪术560g粉碎成粗粉，加15倍量水，提取挥发油15小时，挥发油用β-环糊精300g进行包合，35℃恒温，搅拌4小时，抽滤，干燥，研细，过140目筛，备用；
b、将原料药黄连500g、马钱子120g，粉碎成粗粉，加12倍量95％乙醇回流提取4次，每次3.5小时，合并滤液，减压浓缩至浸膏，备用；
c、将原料药菝葜600g、没食子590g、石榴皮600g与步骤a和b提取后的药渣合并，加18倍量水煎煮4次，每次3.5小时，合并滤液，减压浓缩，备用；
d、合并步骤c与步骤b浸膏，混匀，喷雾干燥得浸膏粉，备用；
e、取聚乙二醇7000 180g熔融后，加入碳酸氢钠520g，搅拌均匀，冷却，粉碎，过120目筛，与浸膏粉、挥发油包合物、柠檬酸500g、乳糖300g、羧甲基淀粉钠190g混匀，用含18％PVP的无水乙醇液制软材，过筛，85℃干燥，整粒，与硬脂酸镁100g混合均匀，按常规方法压片，检验，包装，即得泡腾固体片剂。
本品为黄色或微黄色椭圆型泡腾片，将片剂置于阴道深处，每次一粒、每日睡前一次，四至六次为一疗程。
实施例5
a、将原料药莪术450g粉碎成粗粉，加13倍量水，提取挥发油12小时，备用；
b、将原料药黄连450g、马钱子150g，粉碎成粗粉，加13倍量95％乙醇回流提取4次，每次4小时，合并滤液，减压浓缩至浸膏，备用；
c、将原料药菝葜510g、没食子490g、石榴皮550g与步骤a和b提取后的药渣合并，加20倍量水煎煮4次，每次4小时，合并滤液，减压浓缩，备用；
d、合并步骤c与步骤b浸膏，混匀，喷雾干燥得浸膏粉，备用；
e、取聚乙二醇9000 200g熔融后，加入碳酸氢钠450g，搅拌均匀，冷却，粉碎，过90目筛，与浸膏粉、挥发油包合物、柠檬酸450g、乳糖90g、羧甲基淀粉钠95g混匀，用含5％PVP的无水乙醇液制软材，过筛，55℃干燥，整粒，与硬脂酸镁10g混合均匀，按常规方法制成片剂，检验，包装，即得泡腾固体椭圆形片剂。
本品为黄色或微黄色椭圆形片剂，将片剂置于阴道深处，每次一粒、每日睡前一次，四至六次为一疗程。
实施例6
a、将原料药莪术200g粉碎成粗粉，加6倍量水，提取挥发油9小时，备用；
b、将原料药黄连550g、马钱子150g，粉碎成粗粉，加6倍量75％乙醇回流提取2次，每次1.0小时，合并滤液，减压浓缩至浸膏，备用；
c、将原料药菝葜660g、没食子630g、石榴皮660g与步骤a和b提取后的药渣合并，加20倍量水煎煮4次，每次4小时，合并滤液，减压浓缩，备用；
d、合并步骤c与步骤b浸膏，混匀，喷雾干燥得浸膏粉，备用；
e、取聚乙二醇800 60g熔融后，加入碳酸氢钠550g，搅拌均匀，冷却，粉碎，过140目筛，与浸膏粉、挥发油包合物、柠檬酸90g、乳糖90g、羧甲基淀粉钠200g混匀，用含18％PVP的无水乙醇液制软材，过筛，85℃干燥，整粒，与硬脂酸镁75g混合均匀，按常规方法压片，检验，包装，即得泡腾固体片剂。
本品为黄色或微黄色椭圆型泡腾片，将片剂置于阴道深处，每次一粒、每日睡前一次，四至六次为一疗程。

Claims (4)

1、一种用于治疗妇女阴道炎的外用阴道泡腾片，其特征在于该泡腾片以制成1000片为基数，是由原料药黄连50-550g、马钱子20-150g、菝葜200-660g、莪术140-560g、没食子170-630g、石榴皮140-660g、β-环糊精5-300g、碳酸氢钠50-550g、聚乙二醇500-9000 10-200g、乳糖20-300g、柠檬酸50-500g、硬脂酸镁3-100g、羧甲基淀粉钠20-200g；采用将原料药莪术粉碎，加水，提取挥发油，挥发油用β-环糊精进行包合，抽滤，干燥，研细，过筛，备用；将黄连、马钱子粉碎，加30-95％乙醇回流提取1-4次，合并滤液，浓缩，备用；将菝葜、没食子、石榴皮加入莪术及黄连、马钱子提取后的药渣中，加水煎煮1-4次，合并滤液，浓缩，与醇提浸膏合并，混匀，干燥得浸膏粉，在按常规制药方法将辅料与浸膏粉、挥发油包合物混均制成泡腾片。
2、根据权利要求1所述的治疗妇女阴道炎的泡腾片的制备方法，其特征在于按下列步骤进行：
a、将原料药莪术粉碎成粗粉，加3-15倍量水，提取挥发油0.3-15小时，挥发油用β-环糊精进行包合，包合过程15-35℃恒温，搅拌0.1-4小时，抽滤，干燥，研细，过20-140目筛，备用；
b、将原料药黄连、马钱子，粉碎成粗粉，加3-15倍量30-95％乙醇提取1-4次，每次0.1-4小时，合并滤液，浓缩，备用；
c、将原料药菝葜、没食子、石榴皮与步骤a和b提取后的药渣合并，加3-20倍量水煎煮1-4次，每次0.1-4小时，合并滤液，减压浓缩，备用；
d、合并步骤c与步骤b浸膏，混匀，干燥得浸膏粉，备用；
e、取聚乙二醇，熔融，加入碳酸氢钠，搅拌均匀，冷却，粉碎，过20-140目筛，与浸膏粉、挥发油包合物、柠檬酸、乳糖、羧甲基淀粉钠混匀，用含2-20％PVP的无水乙醇液制软材，过筛，15-90℃干燥，整粒，与硬脂酸镁混合均匀，压片，检验，包装，即得泡腾片。
3、根据权利要求1所述的治疗妇女阴道炎的泡腾片在制备治疗女性阴道炎的药物中的用途。
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