CN107303300B - 治疗肝炎、肝纤维化及肝癌的药物组合 - Google Patents

治疗肝炎、肝纤维化及肝癌的药物组合 Download PDF

Info

Publication number
CN107303300B
CN107303300B CN201610255001.XA CN201610255001A CN107303300B CN 107303300 B CN107303300 B CN 107303300B CN 201610255001 A CN201610255001 A CN 201610255001A CN 107303300 B CN107303300 B CN 107303300B
Authority
CN
China
Prior art keywords
parts
hepatitis
liver cancer
bupleurum
pharmaceutical composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201610255001.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN107303300A (zh
Inventor
赵瑞芝
刘丽娟
赵亚
李杨
李沁莹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SECOND AFFILIATED HOSPITAL OF GUANGZHOU UNIVERSITY OF TRADITIONAL CHINESE MEDICINE
Original Assignee
SECOND AFFILIATED HOSPITAL OF GUANGZHOU UNIVERSITY OF TRADITIONAL CHINESE MEDICINE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SECOND AFFILIATED HOSPITAL OF GUANGZHOU UNIVERSITY OF TRADITIONAL CHINESE MEDICINE filed Critical SECOND AFFILIATED HOSPITAL OF GUANGZHOU UNIVERSITY OF TRADITIONAL CHINESE MEDICINE
Priority to CN201610255001.XA priority Critical patent/CN107303300B/zh
Priority to US16/087,624 priority patent/US10729713B2/en
Priority to PCT/CN2017/078050 priority patent/WO2017181816A1/zh
Publication of CN107303300A publication Critical patent/CN107303300A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107303300B publication Critical patent/CN107303300B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/23—Apiaceae or Umbelliferae (Carrot family), e.g. dill, chervil, coriander or cumin
    • A61K36/233—Bupleurum

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明公开了一种治疗肝炎、肝纤维化及肝癌的药物组合，包括以下重量份的组分：醋柴胡多糖或柴胡多糖0.15～10份，肝炎治疗药物0.05～5份。本发明可显著增加肝炎治疗药物的肝内分布，增强其抗肝炎病毒以及抗肝炎、肝癌的活性；同时醋柴胡多糖还可减少肝炎治疗药物在胃肠道、骨髓、肌肉等组织分布，有望减少其恶心，呕吐、贫血、骨髓抑制、疲劳等不良反应。

Description

治疗肝炎、肝纤维化及肝癌的药物组合
技术领域
本发明涉及柴胡多糖类组合物或其在防治肝炎及肝癌中的应用。
背景技术
乙型肝炎(以下简称乙肝)是由乙型肝炎病毒(HepatitisB Virus，HBV)引起的一种严重危害人类健康的疾病，目前全球约有3.5亿人是HBV携带者，在我国约有1.2亿HBsAg阳性者。HBV持续感染会导致肝硬化和原发性肝细胞肝癌等肝脏疾病，死亡率很高。WHO已把乙肝列为世界第九死因。尽管乙肝疫苗已广泛使用，在一定范围内对乙肝起到有效的预防，但存在有无应答和不良反应等问题.研究发现,“无症状乙肝病毒携带者”中60％-70％肝活检病理报告为慢性迁延性肝炎或慢性活动性肝炎,长期的乙肝病毒感染可发展为肝硬化,甚至肝癌。因此抗乙肝病毒治疗,阻止疾病的进一步发展是关键,而研究开发抗病毒效果好、副作用低的新药已成为当今医药学界一项迫切任务。
乙肝治疗目前主要有以下几类药物，干扰素、核苷类药物、及氧化苦参碱等。其中干扰素需要注射给药，使用不便，氧化苦参碱和核苷类口服即可，患者依从性更高。然而以上药物均不能杀死病毒，而仅抑制其复制，因此均需要最少六个月以上的治疗。核苷类药物体内分布广泛，患者常有恶心、呕吐的毒副反应，长期使用还由于其抑制骨髓造血系统而导致贫血、疲劳等严重不良反应，氧化苦参碱因分布广泛而疗效有限,因此，如何提高 其在靶部位浓度提高疗效,减少其在肝外组织分布进而降低其毒副反应为药剂研究的热点。
目前抗乙肝药物的肝靶向研究主要采用以下方法：(1)以单磷酸修饰抗乙肝病毒药物，与对照组相比，肝脏内拉米夫定药物浓度可增加7.7倍，AUC增加11.2倍；(2)嫁接肝脏亲和性较高的生物大分子，使其靶向肝脏；(3)制备被动靶向的肝微粒制剂。上述方法尽管在实验室研究中可以达到理想的效果，然而由于研究方法步骤多，路线复杂，工艺质量控制难点多，材料昂贵，加上需要有机溶剂，工业化生产尚面临巨大困难，因此寻找更加简便的肝靶向给药系统仍是乙肝治疗的关键难点。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗肝炎及肝癌的中药组合物，以满足临床应用的需要。
发明所述的治疗肝炎及肝癌的中药组合物，包括以下重量份的组分：
醋柴胡多糖或柴胡多糖 0.15～10份，相当于醋柴胡原药材3～60份；
肝炎治疗药物 0.05～5份；
所述的肝炎治疗药物选自氧化苦参碱、苦参碱、拉米夫定或拉米夫定结构类似物、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定或替诺福韦酯中的一种；
优选的，包括以下重量份的组分：
氧化苦参碱或苦参碱 0.05～2份
醋柴胡多糖或柴胡多糖 0.5～5份，相当于醋柴胡原药材10～60份；
优选的，包括以下重量份的组分：
氧化苦参碱或苦参碱 0.05～1份
醋柴胡多糖 0.5～5份，相当于醋柴胡原药材10～60份；
优选的，包括以下重量份的组分：
拉米夫定 0.020～0.1份
柴胡多糖 0.5～5份，相当于柴胡原药材10-60份
优选的，包括以下重量份的组分：
阿德福韦酯 0.010～0.1份
醋柴胡多糖 0.15～5份，相当于醋柴胡原药材8-50份；
优选的，包括以下重量份的组分：
恩替卡韦 0.010～0.1份
醋柴胡多糖 0.5～5份，相当于醋柴胡原药材8-50份；
优选的，包括以下重量份的组分：
替比夫定 0.005～0.1份
柴胡多糖 0.5～5份，相当于柴胡原药材10-60份；
优选的，包括以下重量份的组分：
替诺福韦酯 0.005～0.1份
柴胡多糖 0.5～5份，相当于醋柴胡原药材10-60份；
最优选的为：
氧化苦参碱或苦参碱： 0.05～2份
醋柴胡多糖 0.84份，相当于醋柴胡原药材16.8份；
其中：所述氧化苦参碱为人工合成或天然提取的市售产品，纯度≥80％。
柴胡为草本植物柴胡[北柴胡(Bμpleμrμm chinese DC)和狭叶柴胡(Bμpleμrμmscorzonerifoliμm Willd)]的根。常用于治疗流感、发烧、疟疾，肝炎，黄疸，肾炎，肺病，癌症，口苦及月经不调等。
所述的醋柴胡为柴胡晒干切段后用米醋喷洒，闷透，用文火微炒入药者。
动物试验证明，本发明的疗肝炎及肝癌的中药组合物，对于治疗肝炎及肝癌有明显的治疗作用，可用于制备治疗肝炎及肝癌的药物；
本发明还涉及一种治疗肝炎及肝癌的中药制剂，包括治疗有效量的所述的疗肝炎及肝癌的中药组合物和医药学上可接受发到载体，所述的载体如香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用载体物质，并采用本领域公知的方法制备成为所述的治疗肝炎及肝癌的中药制剂，所述的制剂包括乳剂、片剂、颗粒剂、口服液、胶囊、滴丸、丸剂、注射剂等；
本发明的制备方法，包括如下步骤：
(1)(醋)柴胡多糖的制备：
将(醋)柴胡药材60份，加入10倍重量的水，浸泡20～50min，煮沸20～50min，过滤，再沸30min，合并滤液，浓缩,置冷，加入无水乙醇至体系的乙醇体积含量为80％，室温静置12～24h，取混悬液，4000r/min离心，5min，沉淀即为醋柴胡多糖。
(2)取沉淀，加入所述的肝炎治疗药物，混合，即可获得所述的治疗肝炎及肝癌的中药组合物；
(3)在步骤(2)的产物中，加入载体，然后采用本领域公知的方法，制备成为所述的治疗肝炎及肝癌的中药制剂；
本发明可通过口服或注射途径施加于需要治疗的患者，剂量一般为4.8mg～10mg/kg体重/天(氧化苦参碱、苦参碱，拉米夫定，替比夫定)，0.005mg～0.01/kg体重/天(恩替卡韦)；2mg～5mg/kg体重/天(阿德福韦酯、 或替诺福韦酯)，具体可根据患者的具体情况，由医师决定。
本发明采用抗肝炎保肝药与肝经引经药的主要活性成分为(醋)柴胡多糖组成治疗肝炎及肝癌的药物制剂，后者可延缓药物代谢及延长其在肝内的保留时间及增强其摄入，从而增强疗效。
本发明中的原料药氧化苦参碱及其代谢产物苦参碱具有抗癌、消炎、解热镇痛、抗心律不齐、免疫调节、抗病毒、保肝、抗肝纤维化等药理作用，拉米夫定及其类似物阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦酯等具有抑制肝炎病毒复制、预防肝纤维化合肝癌，临床上也将此用于抗癌、保肝等治疗，其抗HBv疗效确切，但体内分布广泛，副作用包括恶心、呕吐、骨髓抑制及贫血等；氧化苦参碱因体内分布广泛而治疗肝炎、肝纤维化、肝癌作用受限；醋柴胡为柴胡炮制品，可升高肝中谷胱甘肽水平，减少肝胶原含量，促进肝细胞增生从而具有保肝作用，可调节INF-γ因子从而具有抗炎作用，现代医学常用其治疗肝硬化、肝纤维化等肝脏病变，柴胡醋制后主归肝经，为肝经引经药。经提取分离后得醋柴胡多糖，醋柴胡多糖具有抗辐射、降血脂、增强免疫功能和抗病毒等作用，还有较强的抗溃疡作用，对肝炎和系统性红斑狼疮、肾炎、类风湿关节炎等自身免疫性疾病具有重要的临床价值，实验研究表明其可增强氧化苦参碱在肝内的分布，延长其在肝内的作用时间，从而增强其疗效。
本发明的有益效果是：
醋柴胡多糖可显著增加肝炎治疗药物的肝内分布，增强其抗肝炎病毒以及抗肝炎、肝癌的活性；同时醋柴胡多糖还可减少肝炎治疗药物在胃肠道、骨髓、肌肉等组织分布，有望减少其恶心，呕吐、贫血、骨髓抑制、 疲劳等不良反应。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
处方：
柴胡药材60份，氧化苦参碱5份(纯度≧80％)，淀粉20份；
制备方法：
称取柴胡药材，加入10倍量水，浸泡30min，煮沸后，微沸30min，纱布过滤，再沸30min，合并滤液，浓缩,置冷，加入无水乙醇至80％乙醇，室温静置24h，取混悬液，4000r/min离心，5min，沉淀为柴胡多糖部位(PSS)，取沉淀，加入氧化苦参碱和淀粉，采用本领域公知的方法，制备成片剂。
实施例2
处方：
醋柴胡药材3份，氧化苦参碱5份(纯度≧80％)，微晶纤维素10份；
制备方法：
称取醋柴胡药材，采用实施例1的方法，水提醇沉，离心取沉淀，并加入氧化苦参碱和微晶纤维素，采用本领域公知的方法制备成为胶囊剂。
实施例3
处方：
柴胡药材10份，拉米夫定1份，乳糖5份，制备方法同实施例1；
实施例4
醋柴胡药材15份，阿德福韦酯0.5份，乳糖1份，制备方法同实施例1；
实施例5
柴胡药材50份，恩替卡韦2份，晶纤维素5份；制备方法同实施例1；
实施例6
醋柴胡药材40份，替比夫定1.5份，晶纤维素15份；制备方法同实施1；
实施例7
醋柴胡药材35份，替诺福韦酯2份，晶纤维素10份；制备方法同实施例1；
实施例8
本发明增强氧化苦参碱(OM)在大鼠肝内的分布
大鼠36只，适应性饲养7天，随机分为氧化苦参碱(OM)单药组、本发明组合药物组；(实施例1的药物)，其中
氧化苦参碱(OM)剂量为54mg/kg，柴胡多糖相应剂量，单次给药后，分别于20min、60min、240min,腹主动脉采血，处死大鼠，取肝、脾、肺、肾、心，以滤纸擦干血液，剔除脂肪组织，血清0.1mL以氯仿萃取，氮气吹干，残渣加0.1mL甲醇溶解，作为供试液。组织样品精密称重，按照1：10比例加入生理盐水，匀浆，取匀浆液0.2mL，余方法同血样处理。以LC-MS测定氧化苦参碱(OM)及其代谢产物(M)浓度，计算组织中含量，以及时间曲线下面积。结果见下表1、表2。
表1氧化苦参碱AUC结果表(ug/L*h，n＝6)
Figure DEST_PATH_GDA0000995649860000081
表2苦参碱AUC结果表(ug/L*h，n＝6)
Figure DEST_PATH_GDA0000995649860000082
最终计算出OM，M及总肝脏靶向率分别为2.37、1.42、1.46倍，此结果表明柴胡多糖(PSS)可显著提高口服氧化苦参碱制剂在肝脏的分布，从而更好的发挥其保肝作用。
实施例9
本发明药物组合可增强拉米夫定大鼠肝内含量。
动物实验分组与给药同试验例1(药物采用实施例3的药物)，拉米夫定给药量为15mg/kg，柴胡多糖相应剂量。
拉米夫定采用液相色谱法测定，血浆0.1mL加入0.2mol醋酸铵10uL，然后加入乙腈1mL，涡旋震荡，离心，取上清液，进样测定。组织样品0.1g加入1mL生理盐水匀浆后，血浆样品处理。测定血浆及组织中拉米夫定药物含量，结果如下：
表3拉米夫定AUC结果表(ug/L*h，n＝6)
Figure DEST_PATH_GDA0000995649860000083
从表3可以看出，柴胡多糖可显著增加拉米夫定的肝内分布，有望减少其恶心，呕吐等不良反应。
实施例10
本发明药物可增强阿德福韦酯抑制乙肝病毒复制的作用。
采用实施例4的药物；其中阿德福韦酯组浓度为1μmol，醋柴胡多糖相应剂量为中剂量，其二分之一剂量为低剂量，其两倍为高剂量。
HepG2.215细胞，待细胞融合至80％时开始试验。细胞分为五组，分别为空白对照组，阿德福韦酯组，醋柴胡高、中、低剂量联用阿德福韦酯组。给药后培养48h，取上清液，荧光定量PCR法测定HBV基因表达，ELISA法测定HBsAg和HBeAg浓度，结果见表4.
表4本发明制剂对乙肝病毒复制的影响(归一化法，以对照组为100％)
Figure DEST_PATH_GDA0000995649860000091
由上表可见，醋柴胡多糖可显著增强阿德福韦酯抑制乙肝病毒复制的作用，其抑制率从60-65％升高到5-10％，基因抑制率从50％升高到近90％。
实施例11
本发明药物可增强替比夫定的抗鸭肝病毒作用。
采用实施例6的药物；
1日龄雏鸭，经鸭腿胫静脉注射上海麻鸭DHBV-DNA阳性鸭血清，每只0.3mL，感染后7d取血，分离血清，检测血清中DHBV-DNA含量。雏鸭血 清经检测DHBV呈阳性后，将鸭随机分为5组:病毒对照组、替比夫定组(80mg·kg－1)、替比夫定与PSS高、中、低各3个剂量组，每组6只。醋柴胡多糖中剂量为实施例6的剂量，其二分之一剂量及两倍剂量分别为低剂量及高剂量。灌胃给药，每天2次。病毒对照组给予同体积生理盐水，连续给药10d。分别于给药前(T0)、药物治疗后5d(T5)、10d(T10)和停药后3d(P3)自鸭胫静脉取血，分离血清，-70℃保存待检。取上述待检鸭血清，每批同时点膜，测定鸭血清中DHBV-DNA水平的动态。按试剂盒说明书方法，用32P标记DHBV-DNA探针，并作鸭血清斑点杂交，放射自显影膜片斑点，酶标仪测定A值(滤光片为490nm)，计算血清DHBV-DNA吸光度，以杂交斑点A值作为标本DHBV-DNA水平值。将同组鸭用药前后血清DHBV-DNA的平均值进行比较，计算各给药组的不同时间血清DHBV-DNA的抑制率。结果见表5.
表5本发明制剂抑制乙肝病毒复制(归一化法，以对照组为100％)
Figure DEST_PATH_GDA0000995649860000101
由表5可以看出，本发明制剂具有良好的抑制鸭肝病毒复制的作用，结果明显优于替比夫定单独使用。
实施例12
柴胡多糖增加恩替卡韦的肝内分布，降低其在其它组织的分布。
采用实施例5的药物
雄性小鼠20只，实验前1天晚上开始禁食，自由饮水。动物按照体重分层分为3组，分别给予恩替卡韦，柴胡多糖联用恩替卡韦组，连续给药5天，恩替卡韦剂量为0.1mg/kg,柴胡多糖中剂量为高剂量，低剂量为其二分之一剂量。末次给药后处死动物，取血、心、肝、脾、肺、肾、肠、胃、骨髓、脑等。100μL血浆加入乙腈800μL直接沉淀，上清液冷冻离心，取500μL氮气吹干，加流动相100μL复溶，进样分析。其它组织取0.1g加1mL水匀浆，匀浆液照血浆处理方法处理。体内分析结果见表6.
柴胡多糖对恩替卡韦体内分布影响(ng/mL)
表6恩替卡韦药物浓度测定结果(ng/L，n＝6)
Figure DEST_PATH_GDA0000995649860000111
由上表可以看出，柴胡多糖可显著增加恩替卡韦的肝内分布，降低其在其它组织的浓度，有望达到增效减毒的效果。
实施例13
本发明药物可增强替诺福韦酯抑制乙肝病毒复制的作用。
采用实施例7的药物
HepG2.215细胞，待细胞融合至80％时开始试验。细胞分为五组，分别为空白对照组，阿德福韦酯组，醋柴胡高、中、低剂量联用替诺福韦酯组，其中替诺福韦酯组浓度为0.8μmol，醋柴胡多糖中剂量为实施例7中相 应剂量，其二分之一及两倍剂量分别为其低、高剂量含。给药后培养48h，取上清液，荧光定量PCR法测定HBV基因表达，ELISA法测定HBsAg和HBeAg浓度，结果见表7.
表7本发明制剂对乙肝病毒复制的影响(归一化法，以对照组为100％)
Figure DEST_PATH_GDA0000995649860000121
由上表可以看出，醋柴胡多糖可增强替诺福韦酯抗肝炎病毒的能力，有望提高疗效。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (11)

1.治疗肝炎、肝纤维化及肝癌的药物组合物，其特征在于，包括以下重量份的组分：
醋柴胡多糖或柴胡多糖 0.15～10份
肝炎治疗药物 0.05～5份；
所述的肝炎治疗药物选自氧化苦参碱、苦参碱、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定或替诺福韦酯中的一种。
2.治疗肝炎、肝纤维化及肝癌的药物组合物，其特征在于，包括以下重量份的组分：
氧化苦参碱或苦参碱 0.05～2份
醋柴胡多糖或柴胡多糖 0.5～5份。
3.治疗肝炎、肝纤维化及肝癌的药物组合物，其特征在于，包括以下重量份的组分：
氧化苦参碱或苦参碱 0.05～1份
醋柴胡多糖 0.5～5份。
4.治疗肝炎、肝纤维化及肝癌的药物组合物，其特征在于，包括以下重量份的组分：
拉米夫定 0.020～0.1份
柴胡多糖 0.5～5份。
5.治疗肝炎、肝纤维化及肝癌的药物组合物，其特征在于，包括以下重量份的组分：
阿德福韦酯 0.010～0.1份
醋柴胡多糖 0.15～5份。
6.治疗肝炎、肝纤维化及肝癌的药物组合物，其特征在于，包括以下重量份的组分：
恩替卡韦 0.010～0.1份
醋柴胡多糖 0.5～5份。
7.治疗肝炎、肝纤维化及肝癌的药物组合物，其特征在于，包括以下重量份的组分：
替比夫定 0.005～0.1份
柴胡多糖 0.5～5份。
8.治疗肝炎、肝纤维化及肝癌的药物组合物，其特征在于，包括以下重量份的组分：
替诺福韦酯 0.005～0.1份
柴胡多糖 0.5～5份。
9.治疗肝炎、肝纤维化及肝癌的药物组合物，其特征在于，包括以下重量份的组分：
氧化苦参碱或苦参碱： 0.05～2份
醋柴胡多糖 0.84份。
10.一种治疗肝炎及肝癌的中药制剂，其特征在于，包括治疗有效量的权利要求1～9任一项所述的药物组合物和医药学上可接受的载体。
11.权利要求1～9任一项所述的药物组合物在制备治疗肝炎及肝癌药物中的应用。
CN201610255001.XA 2016-04-21 2016-04-21 治疗肝炎、肝纤维化及肝癌的药物组合 Active CN107303300B (zh)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610255001.XA CN107303300B (zh) 2016-04-21 2016-04-21 治疗肝炎、肝纤维化及肝癌的药物组合
US16/087,624 US10729713B2 (en) 2016-04-21 2017-03-24 Pharmaceutical composition for treating hepatitis, liver fibrosis, and liver cancer
PCT/CN2017/078050 WO2017181816A1 (zh) 2016-04-21 2017-03-24 治疗肝炎、肝纤维化及肝癌的药物组合物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610255001.XA CN107303300B (zh) 2016-04-21 2016-04-21 治疗肝炎、肝纤维化及肝癌的药物组合

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107303300A CN107303300A (zh) 2017-10-31
CN107303300B true CN107303300B (zh) 2020-06-23

Family

ID=60115622

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610255001.XA Active CN107303300B (zh) 2016-04-21 2016-04-21 治疗肝炎、肝纤维化及肝癌的药物组合

Country Status (3)

Country Link
US (1) US10729713B2 (zh)
CN (1) CN107303300B (zh)
WO (1) WO2017181816A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107982539A (zh) * 2017-12-06 2018-05-04 杜国明 一种治疗肝硬化的中西药组合物
CN112694543B (zh) * 2021-01-25 2022-08-16 广东省中医院（广州中医药大学第二附属医院、广州中医药大学第二临床医学院、广东省中医药科学院） 一种多糖及其制法和在制备治疗乙肝的药物中的应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020102237A1 (en) * 2000-11-13 2002-08-01 Milton Hammerly Compositions and methods for hepatitis treatment
CN100460010C (zh) * 2005-05-29 2009-02-11 王福山 治疗病毒性肝炎的中药组合物
CN100571761C (zh) * 2007-08-30 2009-12-23 赵燕翼 一种治疗肝病的中药组合物及制备方法
CN101612179B (zh) * 2009-06-17 2011-04-13 广州中医药大学第二临床医学院 一种治疗肝炎及肝癌的中药组合物
US9944671B2 (en) * 2010-06-02 2018-04-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods directed to treating liver fibrosis
WO2012016429A1 (en) * 2010-08-03 2012-02-09 Asia Hepato Gene Co. Compositions and methods for treating hepatitis virus infection
CN102125630B (zh) * 2011-02-17 2013-03-13 邓鑫 治疗慢性乙型肝炎的中药制剂及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
US10729713B2 (en) 2020-08-04
CN107303300A (zh) 2017-10-31
WO2017181816A1 (zh) 2017-10-26
US20190099439A1 (en) 2019-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5294509B2 (ja) シクロアストラゲノールモノグルコシド、その製造方法及び医薬用組成物としての使用
CN104510747B (zh) 一种环烯醚萜苷的药物新用途
CN111110824A (zh) 扶正救肺药物组合物及其应用
CN100584348C (zh) 一种抗肝炎的药物组合物
CN107303300B (zh) 治疗肝炎、肝纤维化及肝癌的药物组合
CN102940621B (zh) 甲基阿魏酸在制备预防和治疗肝纤维化药物中的应用
CN113304165A (zh) 单体化合物Ciliatoside A在制备乙型肝炎治疗药物中的用途
CN111084808A (zh) 咳特灵制剂在治疗乙型肝炎中的应用
CN101176769B (zh) 蒲黄和红景天的药用组合物
CN112675161A (zh) 马钱苷元在制备自身免疫性肝炎防治药物中的用途
CN101554382B (zh) 三萜类物质的用途
CN1730023A (zh) 一种抗肝炎病毒的中药制剂及其制备方法
CN100386087C (zh) 胡黄连苷i在制备治疗乙型肝炎药物中的应用
CN109966339A (zh) 一种具有抗hbv病毒作用的苦豆子有效部位及制法与应用
CN1985988B (zh) 一种用于治疗肝脏疾病的新的药物组合物
CN102008588B (zh) 一种治疗肝性脑病和乙肝的药物组合物
CN104000927B (zh) 一种治疗肝性脑病和乙肝的药物组合物
CN115429812B (zh) 一种Molnupiravir磷脂复合物及其制备方法
CN103223058B (zh) 牡荆子总黄酮提取物及其制备方法和医药用途
CN105687181B (zh) 连翘苷元在制备治疗乙型病毒性肝炎药物中的用途
CN101190936A (zh) 具有抗病毒活性的化合物
CN107441036A (zh) 一种抗癌重楼注射剂的制备工艺
CN101019824A (zh) 一种含有丹参丹酚酸a的口服药物组合物及其制备方法
CN1480192A (zh) 一种治疗癌症、慢性乙型肝炎的药物及其制备方法
CN1969924B (zh) 水飞蓟宾和板蓝根的药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant