CN101283999A - 一种主要用于治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
一种主要用于治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101283999A CN101283999A CNA2007100908079A CN200710090807A CN101283999A CN 101283999 A CN101283999 A CN 101283999A CN A2007100908079 A CNA2007100908079 A CN A2007100908079A CN 200710090807 A CN200710090807 A CN 200710090807A CN 101283999 A CN101283999 A CN 101283999A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- salvianolic acid
- danshen root
- root salvianolic
- preparation
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 151
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 title claims abstract description 36
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 title claims abstract description 34
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 title claims abstract description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 24
- YMGFTDKNIWPMGF-AGYDPFETSA-N 3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-[(e)-3-[2-[(e)-2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethenyl]-3,4-dihydroxyphenyl]prop-2-enoyl]oxypropanoic acid Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=C(\C=C\C=2C=C(O)C(O)=CC=2)C=1/C=C/C(=O)OC(C(=O)O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YMGFTDKNIWPMGF-AGYDPFETSA-N 0.000 claims abstract description 291
- YMGFTDKNIWPMGF-QHCPKHFHSA-N Salvianolic acid A Natural products OC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)c(O)c1)OC(=O)C=Cc2ccc(O)c(O)c2C=Cc3ccc(O)c(O)c3 YMGFTDKNIWPMGF-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims abstract description 291
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 37
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 claims abstract description 36
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 383
- 244000132619 red sage Species 0.000 claims description 281
- WTPPRJKFRFIQKT-UHFFFAOYSA-N 1,6-dimethyl-8,9-dihydronaphtho[1,2-g][1]benzofuran-10,11-dione;1-methyl-6-methylidene-8,9-dihydro-7h-naphtho[1,2-g][1]benzofuran-10,11-dione Chemical compound O=C1C(=O)C2=C3CCCC(=C)C3=CC=C2C2=C1C(C)=CO2.O=C1C(=O)C2=C3CCC=C(C)C3=CC=C2C2=C1C(C)=CO2 WTPPRJKFRFIQKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 279
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 163
- 241000208809 Carthamus Species 0.000 claims description 138
- WLYGSPLCNKYESI-RSUQVHIMSA-N Carthamin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1[C@@]1(O)C(O)=C(C(=O)\C=C\C=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)C(\C=C\2C([C@](O)([C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C(O)=C(C(=O)\C=C\C=3C=CC(O)=CC=3)C/2=O)=O)=C1O WLYGSPLCNKYESI-RSUQVHIMSA-N 0.000 claims description 136
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 87
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 76
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 74
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 64
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 60
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 51
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 51
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 42
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 42
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 42
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 40
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims description 40
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 37
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 37
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 claims description 37
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 37
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 37
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 claims description 37
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 36
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 36
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 36
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 35
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 27
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 26
- IAVUBSCVWHLRGE-UXEKTNMQSA-N (6e)-2,5-dihydroxy-6-[(e)-1-hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)prop-2-enylidene]-2,4-bis[(2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]cyclohex-4-ene-1,3-dione Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C(C(C(O)([C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C1=O)=O)=C(O)\C1=C(/O)\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 IAVUBSCVWHLRGE-UXEKTNMQSA-N 0.000 claims description 16
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 16
- ZZMASNSDVDSYKO-UHFFFAOYSA-N hydroxysafflor yellow A Natural products OCC1OC(C(O)C(O)C1O)C2=C(O)C(O)(C3OC(CO)C(O)C(O)C3O)C(=O)C(=C2O)C(=O)C=Cc4ccc(O)cc4 ZZMASNSDVDSYKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 claims description 14
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 14
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 claims description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 claims description 12
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 12
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 claims description 12
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 claims description 12
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 12
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 claims description 12
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims description 12
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000006196 drop Substances 0.000 claims description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 claims description 6
- 244000020518 Carthamus tinctorius Species 0.000 claims description 5
- 235000003255 Carthamus tinctorius Nutrition 0.000 claims description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YMGFTDKNIWPMGF-UCPJVGPRSA-N Salvianolic acid A Chemical compound C([C@H](C(=O)O)OC(=O)\C=C\C=1C(=C(O)C(O)=CC=1)\C=C\C=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 YMGFTDKNIWPMGF-UCPJVGPRSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010812 external standard method Methods 0.000 claims description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 4
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 4
- -1 Hydroxy Carthamus Chemical compound 0.000 claims description 3
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 3
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 240000007164 Salvia officinalis Species 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000005412 red sage Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 claims description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 9
- 238000012216 screening Methods 0.000 abstract description 7
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 abstract description 5
- KINGXFAMZNIVNL-SXQDSXCISA-N safflor yellow A Natural products OC[C@@H]1O[C@H]2[C@H](OC3=C2C(=O)C(=C(O)C=Cc4ccc(O)cc4)C(=O)[C@]3(O)[C@@H]5O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]5O)[C@@H](O)[C@H]1O KINGXFAMZNIVNL-SXQDSXCISA-N 0.000 abstract description 4
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000013112 stability test Methods 0.000 abstract 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 abstract 1
- 241000628997 Flos Species 0.000 description 104
- QWVMSYBGKWZIIE-RDFNRINOSA-N Flavochrome Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C1OC2(C)CCCC(C)(C)C2=C1)C=CC=C(/C)C=CC3C(=CCCC3(C)C)C QWVMSYBGKWZIIE-RDFNRINOSA-N 0.000 description 101
- QWVMSYBGKWZIIE-FZKBJVJCSA-N flavochrome Chemical compound O1C2(C)CCCC(C)(C)C2=CC1C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1C(C)=CCCC1(C)C QWVMSYBGKWZIIE-FZKBJVJCSA-N 0.000 description 101
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 19
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 18
- 238000011160 research Methods 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 12
- UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K trisodium;5-oxo-1-(4-sulfonatophenyl)-4-[(4-sulfonatophenyl)diazenyl]-4h-pyrazole-3-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)C(=O)C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 12
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 238000003809 water extraction Methods 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 6
- 206010008089 Cerebral artery occlusion Diseases 0.000 description 5
- 239000008522 danhong Substances 0.000 description 5
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 5
- 201000007309 middle cerebral artery infarction Diseases 0.000 description 5
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 5
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 5
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 5
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 4
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 4
- 210000000269 carotid artery external Anatomy 0.000 description 4
- 210000004004 carotid artery internal Anatomy 0.000 description 4
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 4
- NJDNXYGOVLYJHP-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(3-oxido-6-oxoxanthen-9-yl)benzoate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=CC(=O)C=C2OC2=CC([O-])=CC=C21 NJDNXYGOVLYJHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 4
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 230000009189 diving Effects 0.000 description 3
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 3
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 3
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- SNKFFCBZYFGCQN-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[3-[1-carboxy-2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethoxy]carbonyl-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-7-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl]prop-2-enoyloxy]-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C=1C=C(O)C=2OC(C=3C=C(O)C(O)=CC=3)C(C(=O)OC(CC=3C=C(O)C(O)=CC=3)C(O)=O)C=2C=1C=CC(=O)OC(C(=O)O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 SNKFFCBZYFGCQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000237970 Conus <genus> Species 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 2
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- SNKFFCBZYFGCQN-VWUOOIFGSA-N Lithospermic acid B Natural products C([C@H](C(=O)O)OC(=O)\C=C\C=1C=2[C@H](C(=O)O[C@H](CC=3C=C(O)C(O)=CC=3)C(O)=O)[C@H](OC=2C(O)=CC=1)C=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SNKFFCBZYFGCQN-VWUOOIFGSA-N 0.000 description 2
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 2
- UILPJVPSNHJFIK-UHFFFAOYSA-N Paeonol Chemical compound COC1=CC=C(C(C)=O)C(O)=C1 UILPJVPSNHJFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011135 Salvia miltiorrhiza Nutrition 0.000 description 2
- 229930183118 Tanshinone Natural products 0.000 description 2
- FINHMKGKINIASC-UHFFFAOYSA-N Tetramethylpyrazine Chemical compound CC1=NC(C)=C(C)N=C1C FINHMKGKINIASC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000053227 Themus Species 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- MOLPUWBMSBJXER-YDGSQGCISA-N bilobalide Chemical compound O([C@H]1OC2=O)C(=O)[C@H](O)[C@@]11[C@@](C(C)(C)C)(O)C[C@H]3[C@@]21CC(=O)O3 MOLPUWBMSBJXER-YDGSQGCISA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 2
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 210000003195 fascia Anatomy 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 230000003601 intercostal effect Effects 0.000 description 2
- 210000000876 intercostal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 2
- 239000012567 medical material Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 2
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 210000003516 pericardium Anatomy 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- 230000036391 respiratory frequency Effects 0.000 description 2
- STCJJTBMWHMRCD-UHFFFAOYSA-N salvianolic acid B Natural products OC(=O)C(Cc1ccc(O)c(O)c1)OC(=O)C=Cc2cc(O)c(O)c3OC(C(C(=O)OC(Cc4ccc(O)c(O)c4)C(=O)O)c23)c5ccc(O)c(O)c5 STCJJTBMWHMRCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 2
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- PAFLSMZLRSPALU-MRVPVSSYSA-N (2R)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)lactic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 PAFLSMZLRSPALU-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- VDBJCDWTNCKRTF-UHFFFAOYSA-N 6'-hydroxyspiro[2-benzofuran-3,9'-9ah-xanthene]-1,3'-dione Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1C=CC(=O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 VDBJCDWTNCKRTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- PAFLSMZLRSPALU-QMMMGPOBSA-N Danshensu Natural products OC(=O)[C@@H](O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 PAFLSMZLRSPALU-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- SQGLUEWZRKIEGS-UHFFFAOYSA-N Ginkgetin Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(=O)C2=C(O)C=C(OC)C(C=3C(=CC=C(C=3)C=3OC4=CC(O)=CC(O)=C4C(=O)C=3)O)=C2O1 SQGLUEWZRKIEGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010018833 Haematocoele Diseases 0.000 description 1
- 208000005873 Hematocele Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000009636 Huang Qi Substances 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 229930045534 Me ester-Cyclohexaneundecanoic acid Natural products 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- 108010050808 Procollagen Proteins 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- PAFLSMZLRSPALU-UHFFFAOYSA-N Salvianic acid A Natural products OC(=O)C(O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 PAFLSMZLRSPALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N Thermopsosid Natural products O(C)c1c(O)ccc(C=2Oc3c(c(O)cc(O[C@H]4[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O4)c3)C(=O)C=2)c1 GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 description 1
- 230000002790 anti-mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940126678 chinese medicines Drugs 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 description 1
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 1
- 210000003194 forelimb Anatomy 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- AIFCFBUSLAEIBR-UHFFFAOYSA-N ginkgetin Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C(C=1)=CC=C(OC)C=1C1=C(O)C=C(O)C(C(C=2)=O)=C1OC=2C1=CC=C(O)C=C1 AIFCFBUSLAEIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182494 ginsenoside Natural products 0.000 description 1
- 229940089161 ginsenoside Drugs 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 201000004920 hematocele of tunica vaginalis testis Diseases 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 210000000208 hepatic perisinusoidal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- YLTGFGDODHXMFB-UHFFFAOYSA-N isoacetovanillon Natural products COC1=CC=C(C(C)=O)C=C1O YLTGFGDODHXMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007087 memory ability Effects 0.000 description 1
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 210000000956 olfactory bulb Anatomy 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- MLIBGOFSXXWRIY-UHFFFAOYSA-N paeonol Natural products COC1=CC=C(O)C(C(C)=O)=C1 MLIBGOFSXXWRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 150000007965 phenolic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000009048 phenolic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000003405 preventing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 229930183842 salvianolic acid Natural products 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 210000000779 thoracic wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000001550 time effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N vitamin p Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
本发明公开了一种主要用于心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法，其特征在于通过稳定性实验、药效学筛选和验证实验、毒理学实验确定组合为：丹参丹酚酸A1－10重量份，红花黄色素1－30重量份，优选丹参丹酚酸A1－5重量份，红花黄色素20－30重量份；丹参丹酚酸A6－10重量份，红花黄色素1－19重量份；本申请还公开了药物组合物及其制剂的检测分析方法和用途；药理实验表明，本申请药物组合具有很好的药理作用。
Description
技术领域
本发明涉及中药技术领域，具体涉及一种主要用于治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法。
背景技术
丹参和红花是经典的具有活血化瘀作用的中药材，以丹参、红花配伍为原料的中药制剂，在临床上得到广泛的认可，例如丹红注射液、丹红滴注液、丹红化瘀口服液等中药制剂。但丹红制剂中是以丹参素、丹参酮、丹参酚酸、红花黄色素等为活性成分，对配伍的研究停留在原药材的基础上，没有针对有效成分的配伍进行深入的研究，属于传统中药的范畴。
传统中药是以中药原药材为物质基础进行组方，进行简单的提取工艺，制备成制剂，缺乏物质基础研究，质量控制模糊，产品质量不稳定不均一，临床疗效不稳定；现代中药是以活性物质研究为基础，经提取、分离与纯化等现代工艺获得有效成分或组分有效部位，经有效成分或组分有效部位组成与配比的药效筛选与剂量优选，彼此具有药效协同与互补作用，它们通过多成分或组分、多靶点、多系统发挥综合调节治疗作用，在活性物质清楚并精确定量及量效关系明确的基础上进行科学优选组方，活性有效成分或组分有效部位采用高效液相色谱法定量，全面客观定量组方中有效成分或组分有效部位的含量，质量控制系统精确，客观全面反应产品的质量，达到产品质量稳定均一，药效作用强，并且疗效稳定；传统中药配伍研究多停留在药材配伍的基础上，虽然可以用中医理论进行解释，但其科学性一直存在争议，中药活性有效成分或组分有效部位在量效关系/时效关系及药代研究的基础上，通过配伍/比例优选，进行科学组方，是开发高效中药的核心和灵魂所在，是传承中医药特色和优势，是中药创新、现代化与国际化的科学基础与科学发展发展之路；它既不是简单的中药药材在作用上、数量上的相加，也不是机械的毒性反应的抵消，而是通过一系列的研究，在辨证法的基础上，以法统方，立方遣药，以成为有机组合。
丹参中丹酚酸A【salvianolic acidA】是丹参中活性最强的成分，具有很好的药理作用(杜冠华【基础医学与临床，2000，20(5)：10～14】、胡义扬【中药药理学报，1997，18(5)：478-480】)，但丹参丹酚酸A在丹参中含量很低，只有万分之五左右，即使通过一系列的工艺将其提取出，只能得到微量级的丹酚酸A，因此传统中药将丹参与红花进行配伍，其实质是与丹参其它相对作用较弱的成分(比如丹参酮、丹酚酸B等)的配伍，这种配伍虽然在临床上起到了一定的治疗作用，但没有将丹参中发挥最大药效的有效成分应用于疾病的治疗中，造成了资源的巨大浪费。因此将批量级的丹酚酸A应用于疾病的治疗是很多医药科研者的希望，特别是将批量级的丹酚酸A与其它中药有效成分的配伍，更是需待解决的难题之一。
查阅文献和专利，未有丹参丹酚酸A与红花黄色素配伍的报道，但有丹参总酚酸与红花黄色素的配伍，这种药物组合虽然具有一定的疗效，但因为现有技术的存在着一定的缺陷：得到丹参丹酚酸是以丹参丹酚酸B为主的丹酚酸类物质，而无法得到批量级的丹参丹酚酸A，因此，批量级的丹参丹酚酸A与红花黄色素能否进行组合，需要科研人员通过大量的科研实验才能确定。
发明内容
基于上述原因，我们将得到的批量级的丹参丹酚酸A与红花有效成分红花黄色素进行配伍，通过稳定性研究、药效筛选、系统药效与安全性评价等实验确定了丹参丹酚酸A与红花黄色素配伍的可能性，通过系统的研究对配伍的有效成分重量份进行确定，研究中我们意外的发现一定量的丹参丹酚酸A与红花黄色素除了具有相加的作用外还具有协同作用，降低了临床联合用药的不良反应，达到了1+1大于2即增加疗效，降低不良反应的效果。
本申请通过下述方案实现的。
主要用于治疗心脑血管疾病的药物组合物，其中：丹参丹酚酸A1-10重量份，红花黄色素1-30重量份；
主要用于治疗心脑血管疾病的药物组合物，其中优选为：丹参丹酚酸A1-5重量份，红花黄色素20-30重量份；
主要用于治疗心脑血管疾病的药物组合物，其中优选为：丹参丹酚酸A6-10重量份，红花黄色素1-19重量份；
上述药物组合物还可以加入人参皂苷、黄芪皂苷、川芎嗪、银杏黄酮、银杏内酯、丹皮酚中的一种或几种。
其中红花黄色素含量以羟基红花黄色素A计大于等于50％且小于100％；
其中丹参丹酚酸A的含量大于等于50％且小于100％；
主要用于治疗心脑血管疾病的药物组合物制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、微丸剂、滴丸剂、口服液、水针剂、输液剂、粉针剂；
主要用于治疗心脑血管的药物组合物含有丹参丹酚酸A和红花黄色素外，还含有药剂学常规要求的药用辅料；
其中片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、微丸剂、滴丸剂、口服液单位剂量为20mg-6000mg；其中优选单位剂量为50-4000mg；单位剂量低于20mg在临床使用中没有效果，单位剂量大于6000mg在临床使用会产生一定的毒副反应；
其中水针剂、输液剂、粉针剂单位剂量为5-2000mg，其中优选单位剂量20-1000mg；单位剂量低于5mg在临床使用中没有效果，单位剂量大于2000mg在临床使用
主要用于治疗心脑血管疾病的药物组合物在制备治疗和/或预防肝损伤、肝纤维化、肺纤维化、肿瘤、衰老药物中的应用。
一.工艺制法
丹参丹酚酸A提取纯化：
丹参用水或乙醇溶液提取得到水提取液或醇提取液，醇提液浓缩乙醇至尽，调PH值至7.5-9.0、30-80℃温度、加热1-6小时或调PH值至3.5-6.0、110-130℃温度、表压0.05MPa-0.17MPa压强，加热1-6小时；溶液进行过滤，滤液经非极性或弱极性大孔树脂柱层析分离，大孔树脂柱为HPD-100、HPD-100A、HPD-300、HPD-400、HPD-400A、HPD-450、D101、1300-I、1400或AB-8，先用水、10-30％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用30-70％浓度的乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩，干燥，得到丹参丹酚酸A；
或：
丹参用水或乙醇溶液提取得到水提取液或醇提取液，醇提液浓缩乙醇至尽，调PH值至7.5-9.0、30-80℃温度、加热1-6小时或调PH值至3.5-6.0、110-130℃温度、表压0.05MPa-0.17MPa压强，加热1-6小时；溶液进行过滤，滤液经非极性或弱极性大孔树脂柱层析分离，大孔树脂柱为HPD-100、HPD-100A、HPD-300、HPD-400、HPD-400A、HPD-450、D101、1300-I、1400或AB-8，先用水、10-30％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用30-70％浓度的乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至尽；浓缩液用葡聚糖凝胶LH-20或聚酰胺柱层析分离，先用水、20-50％乙醇溶液洗脱，弃去洗脱液，再用50-95％乙醇溶液洗脱，浓缩，干燥，得到丹参丹酚酸A；
或：
丹参用水或乙醇溶液提取得到水提取液或醇提取液，醇提液浓缩乙醇至尽，调PH值至7.5-9.0、30-80℃温度、加热1-6小时或调PH值至3.5-6.0、110-130℃温度、表压0.05MPa-0.17MPa压强，加热1-6小时；溶液进行过滤，滤液经非极性或弱极性大孔树脂柱层析分离，大孔树脂柱为HPD-100、HPD-100A、HPD-300、HPD-400、HPD-400A、HPD-450、D101、1300-I、1400或AB-8，先用水、10-30％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用30-70％浓度的乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至尽；浓缩液用葡聚糖凝胶LH-20或聚酰胺柱层析分离，先用水、20-50％乙醇溶液洗脱，弃去洗脱液，再用50-95％乙醇溶液洗脱，回收乙醇至尽；浓缩液调PH值至2-5，经有机溶剂萃取，有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、正丁醇、异丙醇中的一种，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸A；
红花黄色素为现有技术制备，其中红花黄色素含量以羟基红花黄色素A计大于等于50％且小于100％(市售或根据文献方法提取纯化得到)；
制剂制备：
制剂制备：取丹参丹酚酸A、红花黄色素，按照药剂学常规要求制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、微丸剂、滴丸剂、口服液、水针剂、输液剂、粉针剂。
二.检测分析方法
1.丹参丹酚酸A检测分析方法：
色谱柱：C18反相色谱柱，NUCLEODUR，250*4.6mm，ODS；
色谱条件与系统适用性实验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流速1.0ml/min；柱温35℃；检测波长286nm；以乙腈-0.2％醋酸水溶液为流动相，按下述梯度洗脱条件进行梯度洗脱，运行90分钟；
0-15分钟时，乙腈的比例由10％升至20％，0.2％醋酸水溶液的比例由90％降至80％；15-55分钟时，乙腈的比例由20％升至30％，0.2％醋酸水溶液的比例由80％降至70％；55-65分钟时，乙腈的比例由30％升至50％，0.2％醋酸水溶液的比例由70％降至50％；65-72分钟时，乙腈的比例由50％升至80％，0.2％醋酸水溶液的比例由50％降至20％；72-77分钟时，乙腈的比例80％，0.2％醋酸水溶液的比例20％；77-80分钟时，乙腈的比例由80％降至10％，0.2％醋酸水溶液的比例由20％升至90％；80-90分钟时，保持乙腈-0.2％醋酸水溶液以10∶90的比例进行洗脱；
对照品溶液的配制：精密称取丹酚酸A对照品到容量瓶中，加甲醇溶解摇匀，并稀释至刻度；
样品溶液的配制：精密称取丹酚酸A样品，加入甲醇溶解摇匀，并稀释至刻度；或精密量取或称取制剂，加甲醇溶解摇匀，并稀释至刻度；
测定法：分别精密吸取对照品溶液和样品溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图，采用外标法以峰面积计算，即得；
2.红花黄色素检测分析：
色谱条件与系统适用性实验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流速1.0ml/min；柱温30℃；检测波长403nm；理论板数按羟基红花黄色素计不低于3000；以体积比甲醇∶己腈∶0.7％磷酸溶液为26∶2∶72溶液为流动相；
对照品溶液的制备：精密称取羟基红花黄色素A对照品，加甲醇溶解摇匀，并稀释至刻度；
供试品溶液的制备：精密称取红花黄色素，加甲醇溶解摇匀，并稀释至刻度；或精密称取或量取制剂，加甲醇溶解摇匀，并稀释至刻度；
测定法：分别精密吸取对照品溶液和样品溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图，采用外标法以峰面积计算，即得。
实验结果见表1、表2：
表1原料药的检测分析
表2制剂的检测分析
实验结论：通过上述实验表明，本申请药物组合具有实际意义。
三.稳定性实验研究
丹参丹酚酸A是自然界抗氧化活性较强的化合物，易于被氧化，在水溶液中不稳定；红花黄色素主要成分是羟基红花黄色素A，属于黄酮类化合物，性质不稳定，因此，在研究组合物的过程中，应将二者的组合物进行深入的研究，以探讨一定量的丹参丹酚酸A与红花黄色素之间有无影响。
实验方案：
方案1：丹参丹酚酸A1重量份，红花黄色素1重量份；
方案2：丹参丹酚酸A1重量份，红花黄色素5重量份；
方案3：丹参丹酚酸A1重量份，红花黄色素20重量份；
方案4：丹参丹酚酸A1重量份，红花黄色素25重量份；
方案5：丹参丹酚酸A1重量份，红花黄色素30重量份；
方案6：丹参丹酚酸A1量份，红花黄色素35重量份；
方案7：丹参丹酚酸A5重量份，红花黄色素1重量份；
方案8：丹参丹酚酸A10重量份，红花黄色素1重量份；
方案9：丹参丹酚酸A15重量份，红花黄色素1重量份；
实验方法：将上述不同实验方案的药物组合，加入1000ml的水，溶解完全，分别取样按照本申请分析实验方法进行检测分析，计算丹参丹酚酸A、红花黄色素纯度，密闭保存，在常温常压下避光放置0个月、3个月、6个月，分别取样，按照本申请检测分析方法，计算有效成分的纯度，同样，在3和6个月时取样，计算有效成分的纯度，实验结果见表3、表4：
表3有效成分的纯度
表4有效成分的纯度
小结：通过上述稳定性实验研究，我们不难发现，丹参丹酚酸A与红花黄色素进行配伍时，当红花黄色素超过一定重量份时，对丹参丹酚酸A的稳定性具有影响；同样，当丹参丹酚酸A超过一定的重量份时，对红花黄色素的稳定性具有一定的影响；这就提示我们在进行配伍组合时，要充分考虑制剂的稳定性。
通过稳定性研究对丹参丹酚酸A与红花黄色素组合有了初步的了解，下面我们在进一步通过药理学、毒理学的实验，进一步确定二者的配伍与比例。
四.等效关系研究
丹参丹酚酸A与红花黄色素同是治疗心脑血管疾病的有效成分，二者是否存在一定的量效关系，通过下述实验，我们有了进一步的认识：
实验方法：取健康SD大鼠，体重240-260g，随机分组：空白对照组、丹参丹酚酸A组、红花黄色组(丹参丹酚酸A与红花黄色素纯度相同)。置于相同环境预饲养2天，自由饮食。预饲养结束后，进行试验，动物称重，20％乌拉坦按0.6ml/100g腹腔注射，待麻醉满意后，仰卧固定于鼠板上，气管插管，接呼吸机，按10～12ml潮气量，70次/分的频率给予呼气，持续正压呼吸，吸∶呼比为1∶1。根据呼吸频率及深度调整呼吸参数。随后接心电图机，测正常心电图。剪去胸前手术区毛，碘酒消毒，剪开皮肤、皮下组织、胸前肌肉及筋膜3～4cm，用18#血管钳沿第三肋间钝性分离肋间肌3cm长，打开胸腔及心包膜，撑开3、4肋骨，用左手四指托住大鼠右侧胸腔，助手用眼科镊将胸腺向上推，在左心耳与肺动脉圆锥之间找到结扎标志血管左冠状静脉，在左心耳下方2mm处用无创小圆针带6-0丝线穿线，进针深度为1～1.5mm，宽2～3mm，穿线后记录心电图，经尾静脉给予相应药液或灌胃给药，给药10min后记录心电图，并用一带凹槽的小塑料管垫在结扎部位，两端线头在其上结扎，结扎30min后剪开结扎线，实现再灌注，清除胸腔内积血后逐层缝合胸壁，撤呼吸机，动物恢复自主呼吸，再灌3小时，经腹主动脉取血，4000rpm离心10min取血清，并采用相应试剂盒检测血清SOD、MDA。
实验小结：通过上述我们确定1重量份的丹参丹酚酸A与20-30重量份的红花黄色素的药效基本相同，说明相同纯度、等量的丹参丹酚酸A比红花黄色素药效更好，提示我们在进行配伍筛选时，当丹参丹酚酸重量份少时，需要更多重量份的红花黄色素进行补充，以达到很好的药理作用。
五.药效筛选实验实验
1.对大鼠大脑中动脉缺血再灌注损伤保护作用的研究
实验方案：
方案1：丹参丹酚酸A1重量份，红花黄色素1重量份；
方案2：丹参丹酚酸A5重量份，红花黄色素8重量份；
方案3：丹参丹酚酸A7重量份，红花黄色素18重量份；
方案4：丹参丹酚酸A9重量份，红花黄色素3重量份；
方案5：丹参丹酚酸A8重量份，红花黄色素5重量份；
方案6：丹参丹酚酸A10重量份，红花黄色素3重量份；
方案7：丹参丹酚酸A11重量份，红花黄色素1重量份；
方案8：丹参丹酚酸A1重量份，红花黄色素31重量份；
方案9：丹参丹酚酸A5重量份；
方案10：红花黄色素5重量份；
实验方法：雄性SD大鼠，动物随机分组，每组12只分别为：对照组、丹红口服液组、不同方案组，各剂量组连续灌胃给药3天(给药量64mg/kg)，第4天药后20分钟用改良线栓法制成大脑中动脉阻塞(MCAO)模型。大鼠麻醉后，将其仰卧固定。分离右侧颈总动脉(CCA)、颈内动脉(ICA)及颈外动脉(ECA)，结扎ECA与CCA，用动脉夹夹闭ICA远心端后，迅速于ECA与ICA分叉处作一切口，插入一端加热成光滑球形并涂了0.1％多聚赖氨酸的尼龙线(直径为0.25mm，距球端18mm处作标记，插入前沾肝素溶液)，插入深度为18mm，实现大脑中动脉阻塞导致脑缺血。结扎入口处，尼龙线外留约1cm，缝合皮肤。2小时后轻轻提拉所留线头至略有阻力，实现大脑中动脉再灌注，造模完成。在缺血2h和再灌注1h内用电热毯维持大鼠的体温，体温维持在肛温36.5～37.5℃。
动物入选标准，按Longa五级评分法，取神经功能行为评分为1、2、3、4分的动物，(0分：无神经缺损症状；1分：对侧前肢不能完全伸直；2分：向对侧旋转；3分：向对侧倾倒；4分：不能自己行走或昏迷)。
脑梗塞范围测定，模型大鼠再灌注24h，行为学评分后，断头取脑，去掉嗅球、小脑和低位脑干，剩余部分在-20℃冰箱冷冻10min，在冰盘上冠状切成6片，迅速将脑片置于TTC染液中，37℃避光温孵1h，取出后置于10％甲醛液中避光保存24h。经染色后非缺血区为玫瑰红色，梗塞区为白色。将白色组织仔细挖下称重，以梗塞组织重量占全脑重量百分比作为脑梗塞范围。
脑含水量测定：TTC染色称重后，将大脑置于120℃真空干燥器内烘干12h称干重。脑含水量＝(脑湿重-脑干重)/脑湿重×100％。实验结果见5：
表5对大鼠大脑中动脉缺血再灌注损伤大鼠脑梗塞范围及脑水含量的影响
注：与对照组比较**P＜0.01，*P＜0.05；与方案9比较#P＜0.05。
2.对麻醉大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用
实验方案：
方案1：丹参丹酚酸A1重量份，红花黄色素5重量份；
方案2：丹参丹酚酸A1重量份，红花黄色素10重量份；
方案3：丹参丹酚酸A1重量份，红花黄色素30重量份；
方案4：丹参丹酚酸A1重量份，红花黄色素35重量份；
方案5：丹参丹酚酸A3重量份，红花黄色素20重量份；
方案6：丹参丹酚酸A5重量份，红花黄色素30重量份；
方案7：丹参丹酚酸A10重量份，红花黄色素1重量份；
方案8：丹参丹酚酸A11重量份，红花黄色素1重量份；
方案9：丹参丹酚酸A5重量份；
方案10：红花黄色素5重量份；
实验方法：
取健康SD大鼠，体重240-260g，随机分组：空白对照组、丹红注射液组、实验方案组。置于相同环境预饲养2天，自由饮食。预饲养结束后，进行实验，动物称重，20％乌拉坦按0.6ml/100g腹腔注射，待麻醉满意后，仰卧固定于鼠板上，气管插管，接呼吸机，按10～12ml潮气量，70次/分的频率给予呼气，持续正压呼吸，吸∶呼比为1∶1。根据呼吸频率及深度调整呼吸参数。随后接心电图机，测正常心电图。剪去胸前手术区毛，碘酒消毒，剪开皮肤、皮下组织、胸前肌肉及筋膜3～4cm，用18#血管钳沿第三肋间钝性分离肋间肌3cm长，打开胸腔及心包膜，记录心电图，撑开3、4肋骨，用左手四指托住大鼠右侧胸腔，助手用眼科镊将胸腺向上推，在左心耳与肺动脉圆锥之间找到结扎标志血管左冠状静脉，在左心耳下方2mm处用无创小圆针带6-0丝线穿线，进针深度为1～1.5mm，宽2～3mm，穿线后记录心电图，尾静脉给药(给药量为16mg/kg)，空白对照组给予相应量的生理盐水，给药10min后记录心电图，并用一带凹槽的小塑料管垫在结扎部位，两端线头在其上结扎。结扎后即刻记录心电图，以左室前壁呈紫绀或II导联S-T段弓背向上抬高大于0.1mv并持续0.5h以上为结扎成功标志(S-T段无改变者淘汰)。结扎后10min再次记录心电图，结扎30min后剪开结扎线，实现再灌注，再灌3小时，解剖取心脏，冰生理盐水洗去残血，剪去心房及右心室，立即放入冰箱中冷冻。将心脏在冰箱中冷冻10min后，自心尖向心底平行房室沟方向将左室切成相等厚度的5片，放入1％TTC染液中，37℃染色10min，未坏死区为暗红色，坏死区呈灰白色。数码相机拍照。将坏死区和非坏死区分别称重，计算坏死区占左心室重量的百分比，即梗死范围。
检测指标分别为，心肌梗死范围。实验结果详见表6：
表6对结扎/再通大鼠左冠状动脉前降支所致心肌缺血/再灌注损伤心肌梗死范围(％)的影响(x±s)
注：与对照组比较**P＜0.01，*P＜0.05；与方案9比较#P＜0.05。
六.药效验证实验
1.抗老年性痴呆药理实验
实验方案：
方案1：丹参丹酚酸A1重量份，红花黄色素20重量份；
方案2：丹参丹酚酸A3重量份，红花黄色素25重量份；
方案3：丹参丹酚酸A5重量份，红花黄色素30重量份；
方案4：丹参丹酚酸A6重量份，红花黄色素19重量份；
方案5：丹参丹酚酸A9重量份，红花黄色素12重量份；
方案6：丹参丹酚酸A10重量份，红花黄色素8重量份；
方案7：丹参丹酚酸A10重量份，红花黄色素1重量份；
方案8：丹参丹酚酸A5重量份；
方案9：红花黄色素5重量份；
实验方法：取经跳台法和八臂迷宫法筛选的正常大鼠采用侧脑室注射β-AP25-35，制成阿尔茨海默病(AD)大鼠模型，应用跳台法和八臂电迷宫法判断给药前后大鼠的空间学习和记忆能力；采用化学比色法测定脑组织中乙酰胆碱酯酶(AchE)活性，应用生理盐水作为阴性对照组，方案组尾静脉给药量为16mg/kg。
实验结果：与阴性对照组大鼠相比，模型大鼠八臂电迷宫错误次数明显增加(P＜0.05)，跳台学习和记忆错误次数明显增加(P＜0.01)。大鼠造模前后连续静注给药21天后，方案1-7组大鼠上述行为学指标得到明显改善(P＜0.01)，脑组织AchE活性降低(P＜0.01)。结果表明本申请制剂对β-AP25-35侧脑室注射所致大鼠空间学习和记忆障碍有显著的预防和治疗作用，该作用与降低脑组织中AchE活性呈相关性。其它组效果不是太明显，与模型组没有显著性差异。
2.抗器官纤维化实验
方案1：丹参丹酚酸A1重量份，红花黄色素30重量份；
方案2：丹参丹酚酸A2重量份，红花黄色素28重量份；
方案3：丹参丹酚酸A3重量份，红花黄色素24重量份；
方案4：丹参丹酚酸A5重量份，红花黄色素20重量份；
方案5：丹参丹酚酸A6重量份，红花黄色素1重量份；
方案6：丹参丹酚酸A7重量份，红花黄色素3重量份；
方案7：丹参丹酚酸A9重量份，红花黄色素18重量份；
方案8：丹参丹酚酸A5重量份；
方案9：红花黄色素5重量份；
实验方法：用40％四氯化碳复合因素致大鼠肝纤维化模型。同时给与方案组治疗，方案组灌胃给药，给药量为64mg/kg，应用生理盐水作为阴性对照组。试验结束时检测肝功能、III型前胶原(pcIII)、透明质酸(HA)，分离肝组织检测肝羟脯氨酸含量及电镜观察肝组织病理变化。
实验结果：方案1-7组能明显改善肝纤维化大鼠的肝功能，降低血清pCIII、HA含量及使肝组织羟脯氨酸明显下降；明显减轻贮脂细胞增生及胶原的沉积。其它组效果不是太明显，与阴性对照组没有显著性差异。
3.微循环药理实验
实验方案：
方案1：丹参丹酚酸A6重量份，红花黄色素15重量份；
方案2：丹参丹酚酸A10重量份，红花黄色素1重量份；
方案3：丹参丹酚酸A8重量份，红花黄色素8重量份；
方案4：丹参丹酚酸A7重量份，红花黄色素3重量份；
方案5：丹参丹酚酸A5重量份，红花黄色素20重量份；
方案6：丹参丹酚酸A3重量份，红花黄色素30重量份；
方案7：丹参丹酚酸A1重量份，红花黄色素21重量份；
方案8：丹参丹酚酸A5重量份；
方案9：红花黄色素5重量份；
实验方法：显微电视放大系统定量观测方案组对正常及去甲肾上腺素(NA)所致耳廓微循环障碍小鼠耳廓微循环的影响；血浆复钙试验测定抗凝作用，方案组尾静脉给药，给药量为16mg/kg。
实验结果：方案1-7组能显著促进或改善正常及NA所致耳廓微循环障碍小鼠耳廓的微循环；亦可延长血浆复钙时间。
4.抗肿瘤实验
实验方案：
方案1：丹参丹酚酸A1重量份，红花黄色素1重量份；
方案2：丹参丹酚酸A1重量份，红花黄色素9重量份；
方案3：丹参丹酚酸A1重量份，红花黄色素23重量份；
方案4：丹参丹酚酸A3重量份，红花黄色素28重量份；
方案5：丹参丹酚酸A6重量份，红花黄色素29重量份；
方案6：丹参丹酚酸A7重量份，红花黄色素21重量份；
方案7：丹参丹酚酸A10重量份，红花黄色素13重量份；
方案8：丹参丹酚酸A5重量份；
方案9：红花黄色素5重量份；
实验方法：以小鼠骨髓细胞微核实验和睾丸染色体畸变实验观察方案组的抗突变作用，以S-180和H-22移植性肿瘤观察方案组的抗肿瘤效果，方案组灌胃给药，给药量为64mg/kg。
实验结果：方案1-7组对环磷酰胺诱发的小鼠骨髓细胞微核发生和丝裂霉素诱发的小鼠睾丸细胞染色体畸变均有明显的抑制效果；对S-180和H-22小鼠移植性肿瘤生长也有明显的抑制作用。表明方案1-7组对体细胞和生殖细胞的DNA损伤均有保护作用，对小鼠移植性肿瘤也有一定的抑瘤作用。
药理实验小结：通过上述药理实验表明，在本申请范围内药物组合与对照组具有很好的药理作用(P＜0.01)；与丹参丹酚酸A、红花黄色素比较具有显著性差异(P＜0.05)，充分说明丹参丹酚酸A与红花黄色素组合除具有很好的互补作用外，还具有互相影响提高药理活性的作用。
七.毒理学研究
实验方案：
方案1：丹参丹酚酸A1重量份，红花黄色素1重量份；
方案2：丹参丹酚酸A1重量份，红花黄色素7重量份；
方案3：丹参丹酚酸A1重量份，红花黄色素18重量份；
方案4：丹参丹酚酸A1重量份，红花黄色素30重量份；
方案5：丹参丹酚酸A3重量份，红花黄色素29重量份；
方案6：丹参丹酚酸A7重量份，红花黄色素21重量份；
方案7：丹参丹酚酸A9重量份，红花黄色素8重量份；
方案8：丹参丹酚酸A10重量份，红花黄色素1重量份；
方案9：丹参丹酚酸A10重量份，红花黄色素30重量份；
方案10：丹参丹酚酸A5重量份；
方案11：红花黄色素5重量份；
实验方法：上述不同方案的药物组合物，进行毒理学实验，测定小鼠口服给药急性毒性的LD50，实验结果见表8：
表8不同方案的LD50值
实验结论：通过稳定性研究实验、药效学筛选实验、药效学论证实验、毒理学实验，我们确定丹参丹酚酸A1-10重量份，红花黄色素1-30重量份；优选丹参丹酚酸A1-5重量份，红花黄色素20-30重量份；优选丹参丹酚酸A6-9重量份，红花黄色素1-19重量份。
七.制备实施例
实施例1
丹参丹酚酸A的制备：
丹参用70％乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液浓缩乙醇至尽，调PH值至4.5、120℃温度、表压0.10MPa压强，加热4小时；溶液进行过滤，滤液经HPD-450大孔树脂柱层析分离，先用水、20％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用50％浓度的乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩，干燥，得到丹参丹酚酸A，含量为53.8％。
或
丹参用60％乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液浓缩乙醇至尽，调PH值至4.0、125℃温度、表压0.14MPa压强，加热2小时；溶液进行过滤，滤液经D101大孔树脂柱层析分离，先用水、15％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用35％浓度的乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至尽；浓缩液用聚酰胺层析柱分离，先用水、25乙醇溶液洗脱，弃去洗脱液，再用55％乙醇溶液洗脱，浓缩，干燥，得到丹参丹酚酸A，含量为79.7％。
或
丹参用65％乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液浓缩乙醇至尽，调PH值至5.5、130℃温度、表压0.17MPa压强，加热3小时；溶液进行过滤，滤液经1300-I大孔树脂柱层析分离，先用水、25％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用65％浓度的乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至尽；浓缩液用葡聚糖凝胶LH-20层析柱分离，先用水、45％乙醇溶液洗脱，弃去洗脱液，再用90％乙醇溶液洗脱，回收乙醇至尽；浓缩液调PH值至4.5，经有机溶剂乙酸丁酯萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸A，含量为91.2％；
红花黄色素为现有技术制备，其含量以羟基红花黄色素A计为70.1％；(市售)
制剂制备：
口服制剂原料药为：丹参丹酚酸A20克，红花黄色素20克；药用辅料；
片剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照片剂药剂学常规要求制备成片剂1000片；
胶囊剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照胶囊剂的药剂学常规要求制备成胶囊剂1000粒；
颗粒剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照颗粒剂的药剂学常规要求制备成颗粒剂1000袋；
软胶囊剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照软胶囊剂的药剂学常规要求制备成软胶囊剂1000粒；
微丸剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照微丸剂的药剂学常规要求制备成微丸剂10000丸；
滴丸剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照滴丸剂的药剂学常规要求制备成滴丸剂10000丸；
口服液制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照口服液的药剂学常规要求制备成口服液1000瓶；
单位剂量为20mg。
注射剂原料药：丹参丹酚酸A5克，红花黄色素5克；药用辅料；
水针剂的制备：取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照水针剂的药剂学常规要求制备成水针剂1000瓶；
输液剂的制备：取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照输液剂的药剂学常规要求制备成输液剂1000瓶；
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照粉针剂的药剂学常规要求制备成粉针剂1000瓶；
单位剂量10mg；
主要用于心脑血管疾病的药物组合物在制备治疗和/或预防肝损伤、肝纤维化、肺纤维化、肿瘤、衰老药物中的应用。
实施例2
丹参丹酚酸A的制备：
丹参用70％乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液浓缩乙醇至尽，调PH值至4.5、120℃温度、表压0.10MPa压强，加热4小时；溶液进行过滤，滤液经HPD-450大孔树脂柱层析分离，先用水、20％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用50％浓度的乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩，干燥，得到丹参丹酚酸A，含量为55.1％。
或
丹参用60％乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液浓缩乙醇至尽，调PH值至4.0、125℃温度、表压0.14MPa压强，加热2小时；溶液进行过滤，滤液经D101大孔树脂柱层析分离，先用水、15％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用35％浓度的乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至尽；浓缩液用聚酰胺层析柱分离，先用水、25乙醇溶液洗脱，弃去洗脱液，再用55％乙醇溶液洗脱，浓缩，干燥，得到丹参丹酚酸A，含量为80.1％。
或
丹参用65％乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液浓缩乙醇至尽，调PH值至5.5、130℃温度、表压0.17MPa压强，加热3小时；溶液进行过滤，滤液经1300-I大孔树脂柱层析分离，先用水、25％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用65％浓度的乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至尽；浓缩液用葡聚糖凝胶LH-20层析柱分离，先用水、45％乙醇溶液洗脱，弃去洗脱液，再用90％乙醇溶液洗脱，回收乙醇至尽；浓缩液调PH值至4.5，经有机溶剂乙酸丁酯萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸A，含量为90.3％；
红花黄色素为现有技术制备，其含量以羟基红花黄色素A计为68.9％；(市售)
制剂制备：
口服制剂原料药为：丹参丹酚酸A200克，红花黄色素600克；
片剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照片剂药剂学常规要求制备成片剂1000片；
胶囊剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照胶囊剂的药剂学常规要求制备成胶囊剂1000粒；
颗粒剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照颗粒剂的药剂学常规要求制备成颗粒剂1000袋；
软胶囊剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照软胶囊剂的药剂学常规要求制备成软胶囊剂1000粒；
微丸剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照微丸剂的药剂学常规要求制备成微丸剂10000丸；
滴丸剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照滴丸剂的药剂学常规要求制备成滴丸剂10000丸；
口服液制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照口服液的药剂学常规要求制备成口服液1000瓶；
单位剂量为6000mg。
注射剂原料药：丹参丹酚酸A50克，红花黄色素150克；药用辅料；
水针剂的制备：取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照水针剂的药剂学常规要求制备成水针剂1000瓶；
输液剂的制备：取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照输液剂的药剂学常规要求制备成输液剂1000瓶；
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照粉针剂的药剂学常规要求制备成粉针剂1000瓶；
单位剂量2000mg；
主要用于心脑血管疾病的药物组合物在制备治疗和/或预防肝损伤、肝纤维化、肺纤维化、肿瘤、衰老药物中的应用。
实施例3
丹参丹酚酸A的制备：
丹参用85％乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液浓缩乙醇至尽，调PH值至9.0、80℃温度、加热6小时，溶液进行过滤，滤液经HPD-400大孔树脂柱层析分离，先用水、30％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用70％浓度的乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩，干燥，得到丹参丹酚酸A，丹参丹酚酸A含量59.3％。
或
丹参用水提取得到水提取液，调PH值至3.5、110℃温度、表压0.05MPa压强，加热6小时；溶液进行过滤，滤液经HPD-400A大孔树脂柱层析分离，先用水、30％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用70％浓度的乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至尽；浓缩液用聚酰胺层析柱分离，先用水、50％乙醇溶液洗脱，弃去洗脱液，再用95％乙醇溶液洗脱，浓缩，干燥，得到丹参丹酚酸A，丹参丹酚酸A含量89.7％
或
丹参用80％乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液浓缩乙醇至尽，调PH值至6.0、130℃温度、表压0.17MPa压强，加热6小时；溶液进行过滤，滤液经HPD-450大孔树脂柱层析分离，先用水、30％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用70％浓度的乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至尽；浓缩液用葡聚糖凝胶LH-20层析柱分离，先用水、50％乙醇溶液洗脱，弃去洗脱液，再用95％乙醇溶液洗脱，回收乙醇至尽；浓缩液调PH值至5，经有机溶剂乙酸丙酯萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸A，丹参丹酚酸A含量99.4％。
红花黄色素为现有技术制备，其含量以羟基红花黄色素A计为99.1％；
制剂制备：
口服制剂原料药为：丹参丹酚酸A20克，红花黄色素600克；
片剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照片剂药剂学常规要求制备成片剂1000片；
胶囊剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照胶囊剂的药剂学常规要求制备成胶囊剂1000粒；
颗粒剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照颗粒剂的药剂学常规要求制备成颗粒剂1000袋；
软胶囊剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照软胶囊剂的药剂学常规要求制备成软胶囊剂1000粒；
微丸剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照微丸剂的药剂学常规要求制备成微丸剂10000丸；
滴丸剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照滴丸剂的药剂学常规要求制备成滴丸剂10000丸；
口服液制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照口服液的药剂学常规要求制备成口服液1000瓶；
单位剂量为3100mg。
注射剂原料药：丹参丹酚酸A5克，红花黄色素100克；药用辅料；
水针剂的制备：取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照水针剂的药剂学常规要求制备成水针剂1000瓶；
输液剂的制备：取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照输液剂的药剂学常规要求制备成输液剂1000瓶；
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照粉针剂的药剂学常规要求制备成粉针剂1000瓶；
单位剂量1050mg；
主要用于心脑血管疾病的药物组合物在制备治疗和/或预防肝损伤、肝纤维化、肺纤维化、肿瘤、衰老药物中的应用。
实施例4
丹参丹酚酸A的制备：
丹参35％乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液浓缩乙醇至尽，调PH值至4.0、115℃温度、表压0.07MPa压强，加热5小时；溶液进行过滤，滤液经HPD-100大孔树脂柱层析分离，先用水、15％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用40％浓度的乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩，干燥，得到丹参丹酚酸A，含量为58.1％。
或
丹参用水提取得到水提取液，调PH值至4.5、120℃温度、表压0.10MPa压强，加热3.5小时；溶液进行过滤，滤液经HPD-100A大孔树脂柱层析分离，先用水、20％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用45％浓度的乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至尽；浓缩液用葡聚糖凝胶LH-20层析柱分离，先用水、30％乙醇溶液洗脱，弃去洗脱液，再用70％乙醇溶液洗脱，浓缩，干燥，得到丹参丹酚酸A，含量为69.7％。
或
丹参50％乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液浓缩乙醇至尽，调PH值至4.5、125℃温度、表压0.14MPa压强，加热6小时；溶液进行过滤，滤液经HPD-300大孔树脂柱层析分离，先用水、15％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用65％浓度的乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至尽；浓缩液用葡聚糖凝胶LH-20层析柱分离，先用水、35％乙醇溶液洗脱，弃去洗脱液，再用60％乙醇溶液洗脱，回收乙醇至尽；浓缩液调PH值至2.5，经有机溶剂异丙醇萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸A，含量91.2％；
红花黄色素为现有技术制备，其含量以羟基红花黄色素A计为55.2％；
制剂制备：
口服制剂原料药为：丹参丹酚酸A100克，红花黄色素400克；
片剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照片剂药剂学常规要求制备成片剂1000片；
胶囊剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照胶囊剂的药剂学常规要求制备成胶囊剂1000粒；
颗粒剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照颗粒剂的药剂学常规要求制备成颗粒剂1000袋；
软胶囊剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照软胶囊剂的药剂学常规要求制备成软胶囊剂1000粒；
微丸剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照微丸剂的药剂学常规要求制备成微丸剂10000丸；
滴丸剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照滴丸剂的药剂学常规要求制备成滴丸剂10000丸；
口服液制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照口服液的药剂学常规要求制备成口服液1000瓶；
单位剂量为4000mg。
注射剂原料药：丹参丹酚酸A25克，红花黄色素150克；药用辅料；
水针剂的制备：取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照水针剂的药剂学常规要求制备成水针剂1000瓶；
输液剂的制备：取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照输液剂的药剂学常规要求制备成输液剂1000瓶；
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照粉针剂的药剂学常规要求制备成粉针剂1000瓶；
单位剂量：1750mg
主要用于心脑血管疾病的药物组合物在制备治疗和/或预防肝损伤、肝纤维化、肺纤维化、肿瘤、衰老药物中的应用。
实施例5
丹参丹酚酸A的制备：
丹参用70％乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液浓缩乙醇至尽，调PH值至4.5、120℃温度、表压0.10MPa压强，加热4小时；溶液进行过滤，滤液经HPD-450大孔树脂柱层析分离，先用水、20％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用50％浓度的乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩，干燥，得到丹参丹酚酸A，含量为55.1％。
或
丹参用60％乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液浓缩乙醇至尽，调PH值至4.0、130℃温度、表压0.17MPa压强，加热2小时；溶液进行过滤，滤液经D101大孔树脂柱层析分离，先用水、15％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用35％浓度的乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至尽；浓缩液用聚酰胺层析柱分离，先用水、25乙醇溶液洗脱，弃去洗脱液，再用55％乙醇溶液洗脱，浓缩，干燥，得到丹参丹酚酸A，含量为80.1％。
或
丹参用65％乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液浓缩乙醇至尽，调PH值至5.5、115℃温度、表压0.08MPa压强，加热3小时；溶液进行过滤，滤液经1300-I大孔树脂柱层析分离，先用水、25％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用65％浓度的乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至尽；浓缩液用葡聚糖凝胶LH-20层析柱分离，先用水、45％乙醇溶液洗脱，弃去洗脱液，再用90％乙醇溶液洗脱，回收乙醇至尽；浓缩液调PH值至4.5，经有机溶剂乙酸丁酯萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸A，含量为90.3％；
红花黄色素为现有技术制备，其含量以羟基红花黄色素A计为64.3％；
制剂制备：
口服制剂原料药为：丹参丹酚酸A50克，红花黄色素500克；
片剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照片剂药剂学常规要求制备成片剂1000片；
胶囊剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照胶囊剂的药剂学常规要求制备成胶囊剂1000粒；
颗粒剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照颗粒剂的药剂学常规要求制备成颗粒剂1000袋；
软胶囊剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照软胶囊剂的药剂学常规要求制备成软胶囊剂1000粒；
微丸剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照微丸剂的药剂学常规要求制备成微丸剂10000丸；
滴丸剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照滴丸剂的药剂学常规要求制备成滴丸剂10000丸；
口服液制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照口服液的药剂学常规要求制备成口服液1000瓶；
单位剂量为550mg。
注射剂原料药：丹参丹酚酸A15克，红花黄色素125克；药用辅料；
水针剂的制备：取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照水针剂的药剂学常规要求制备成水针剂1000瓶；
输液剂的制备：取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照输液剂的药剂学常规要求制备成输液剂1000瓶；
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照粉针剂的药剂学常规要求制备成粉针剂1000瓶；
单位剂量140mg；
主要用于心脑血管疾病的药物组合物在制备治疗和/或预防肝损伤、肝纤维化、肺纤维化、肿瘤、衰老药物中的应用。
实施例6
丹参丹酚酸A的制备：
丹参用水提取得到水提取液，调PH值至7.5、30℃温度、加热1小时，溶液进行过滤，滤液经HPD-100大孔树脂柱层析分离，先用水、10％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用30％浓度的乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩，干燥，得到丹参丹酚酸A。丹参丹酚酸A含量50.1％。
或
丹参用20％乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液浓缩乙醇至尽，调PH值至9.0、80℃温度、加热6小时，溶液进行过滤，滤液经HPD-100A大孔树脂柱层析分离，先用水、30％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用70％浓度的乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至尽；浓缩液用葡聚糖凝胶LH-20层析柱分离，先用水、20％乙醇溶液洗脱，弃去洗脱液，再用50％乙醇溶液洗脱，浓缩，干燥，得到丹参丹酚酸A。丹参丹酚酸A含量61.3％；
或
丹参用50％乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液浓缩乙醇至尽，调PH值至8.0、50℃温度、加热4小时，溶液进行过滤，滤液经HPD-300大孔树脂柱层析分离，先用水、20％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用50％浓度的乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至尽；浓缩液用聚酰胺层析柱分离，先用水、35％乙醇溶液洗脱，弃去洗脱液，再用75％乙醇溶液洗脱，回收乙醇至尽；浓缩液调PH值至2，经有机溶剂乙酸乙酯萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸A；丹参丹酚酸A含量90.03％；
红花黄色素为现有技术制备，其含量以羟基红花黄色素A计为50.01％；
制剂制备：
原料药为：丹参丹酚酸A120克，红花黄色素380克；
片剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照片剂药剂学常规要求制备成片剂1000片；
胶囊剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照胶囊剂的药剂学常规要求制备成胶囊剂1000粒；
颗粒剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照颗粒剂的药剂学常规要求制备成颗粒剂1000袋；
软胶囊剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照软胶囊剂的药剂学常规要求制备成软胶囊剂1000粒；
微丸剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照微丸剂的药剂学常规要求制备成微丸剂10000丸；
滴丸剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照滴丸剂的药剂学常规要求制备成滴丸剂10000丸；
口服液制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照口服液的药剂学常规要求制备成口服液1000瓶；
单位剂量为5000mg。
注射剂原料药：丹参丹酚酸A120克，红花黄色素20克；药用辅料；
水针剂的制备：取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照水针剂的药剂学常规要求制备成水针剂1000瓶；
输液剂的制备：取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照输液剂的药剂学常规要求制备成输液剂1000瓶；
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照粉针剂的药剂学常规要求制备成粉针剂1000瓶；
单位剂量140mg；
含有丹参丹酚酸A的口服药物组合物在制备治疗和/或预防心脑血管疾病、高血脂、痛风、肝损伤、肝纤维化、肺纤维化、肿瘤、衰老药物中的应用。
实施例7
丹参丹酚酸A的制备：
丹参用水提取得到水提取液，调PH值至8.5、50℃温度、加热4小时，加热3小时；溶液进行过滤，滤液经1300-I大孔树脂柱层析分离，先用水、20％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用55％浓度的乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩，干燥，得到丹参丹酚酸A，含量为52.9％。
或
丹参用50％乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液浓缩乙醇至尽，调PH值至8.0、75℃温度、加热2小时；溶液进行过滤，滤液经1400大孔树脂柱层析分离，先用水、25％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用65％浓度的乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至尽；浓缩液用聚酰胺层析柱分离，先用水、25％乙醇溶液洗脱，弃去洗脱液，再用60％乙醇溶液洗脱，浓缩，干燥，得到丹参丹酚酸A，含量为84.1％。
或
丹参用水提取得到水提取液，调PH值至4.0、110℃温度、表压0.05MPa压强，加热5.5小时；溶液进行过滤，滤液经AB-8大孔树脂柱层析分离，先用水、25％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用65％浓度的乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至尽；浓缩液用葡聚糖凝胶LH-20层析柱分离，先用水、30％乙醇溶液洗脱，弃去洗脱液，再用80％乙醇溶液洗脱，回收乙醇至尽；浓缩液调PH值至3.5，经有机溶剂正丁醇萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸A，含量为94.7％；
红花黄色素为现有技术制备，其含量以羟基红花黄色素A计为72.9％；
制剂制备：
口服原料药为：丹参丹酚酸A180克，红花黄色素40克；
片剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照片剂药剂学常规要求制备成片剂1000片；
胶囊剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照胶囊剂的药剂学常规要求制备成胶囊剂1000粒；
颗粒剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照颗粒剂的药剂学常规要求制备成颗粒剂1000袋；
软胶囊剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照软胶囊剂的药剂学常规要求制备成软胶囊剂1000粒；
微丸剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照微丸剂的药剂学常规要求制备成微丸剂10000丸；
滴丸剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照滴丸剂的药剂学常规要求制备成滴丸剂10000丸；
口服液制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照口服液的药剂学常规要求制备成口服液1000瓶；
单位剂量为50mg。
注射剂原料药：丹参丹酚酸A45克，红花黄色素5克；药用辅料；
水针剂的制备：取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照水针剂的药剂学常规要求制备成水针剂1000瓶；
输液剂的制备：取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照输液剂的药剂学常规要求制备成输液剂1000瓶；
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照粉针剂的药剂学常规要求制备成粉针剂1000瓶；
单位剂量20mg；
主要用于心脑血管疾病的药物组合物在制备治疗和/或预防肝损伤、肝纤维化、肺纤维化、肿瘤、衰老药物中的应用。
实施例8
丹参丹酚酸A的制备：
丹参35％乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液浓缩乙醇至尽，调PH值至4.0、120℃温度、表压0.10MPa压强，加热5小时；溶液进行过滤，滤液经HPD-100大孔树脂柱层析分离，先用水、15％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用40％浓度的乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩，干燥，得到丹参丹酚酸A，含量为58.1％。
或
丹参用水提取得到水提取液，调PH值至4.5、125℃温度、表压0.14MPa压强，加热3.5小时；溶液进行过滤，滤液经HPD-100A大孔树脂柱层析分离，先用水、20％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用45％浓度的乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至尽；浓缩液用葡聚糖凝胶LH-20层析柱分离，先用水、30％乙醇溶液洗脱，弃去洗脱液，再用70％乙醇溶液洗脱，浓缩，干燥，得到丹参丹酚酸A，含量为69.7％。
或
丹参50％乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液浓缩乙醇至尽，调PH值至4.5、110℃温度、表压0.05MPa压强，加热6小时；溶液进行过滤，滤液经HPD-300大孔树脂柱层析分离，先用水、15％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用65％浓度的乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至尽；浓缩液用葡聚糖凝胶LH-20层析柱分离，先用水、35％乙醇溶液洗脱，弃去洗脱液，再用60％乙醇溶液洗脱，回收乙醇至尽；浓缩液调PH值至2.5，经有机溶剂异丙醇萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸A，含量91.2％；
红花黄色素为现有技术制备，其含量以羟基红花黄色素A计为87.3％；
制剂制备：
原料药为：丹参丹酚酸A160克，红花黄色素300克；
片剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照片剂药剂学常规要求制备成片剂1000片；
胶囊剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照胶囊剂的药剂学常规要求制备成胶囊剂1000粒；
颗粒剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照颗粒剂的药剂学常规要求制备成颗粒剂1000袋；
软胶囊剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照软胶囊剂的药剂学常规要求制备成软胶囊剂1000粒；
微丸剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照微丸剂的药剂学常规要求制备成微丸剂10000丸；
滴丸剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照滴丸剂的药剂学常规要求制备成滴丸剂10000丸；
口服液制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照口服液的药剂学常规要求制备成口服液1000瓶；
单位剂量为4600mg。
注射剂原料药：丹参丹酚酸A40克，红花黄色素80克；药用辅料；
水针剂的制备：取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照水针剂的药剂学常规要求制备成水针剂1000瓶；
输液剂的制备：取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照输液剂的药剂学常规要求制备成输液剂1000瓶；
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照粉针剂的药剂学常规要求制备成粉针剂1000瓶；
单位剂量1000mg；
主要用于心脑血管疾病的药物组合物在制备治疗和/或预防肝损伤、肝纤维化、肺纤维化、肿瘤、衰老药物中的应用。
实施例9
丹参丹酚酸A的制备：
丹参用水提取得到水提取液，调PH值至8.5、50℃温度、加热4小时，加热3小时；溶液进行过滤，滤液经1300-I大孔树脂柱层析分离，先用水、20％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用55％浓度的乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩，干燥，得到丹参丹酚酸A，含量为52.9％。
或
丹参用50％乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液浓缩乙醇至尽，调PH值至8.0、75℃温度、加热2小时；溶液进行过滤，滤液经1400大孔树脂柱层析分离，先用水、25％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用65％浓度的乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至尽；浓缩液用聚酰胺层析柱分离，先用水、25％乙醇溶液洗脱，弃去洗脱液，再用60％乙醇溶液洗脱，浓缩，干燥，得到丹参丹酚酸A，含量为84.1％。
或
丹参用水提取得到水提取液，调PH值至4.0、125℃温度、表压0.14MPa压强加热5.5小时；溶液进行过滤，滤液经AB-8大孔树脂柱层析分离，先用水、25％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用65％浓度的乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至尽；浓缩液用葡聚糖凝胶LH-20层析柱分离，先用水、30％乙醇溶液洗脱，弃去洗脱液，再用80％乙醇溶液洗脱，回收乙醇至尽；浓缩液调PH值至3.5，经有机溶剂正丁醇萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸A，含量为94.7％；
红花黄色素为现有技术制备，其含量以羟基红花黄色素A计为93.8％；(文献方法)
制剂制备：
原料药为：丹参丹酚酸A40克，红花黄色素400克；
片剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照片剂药剂学常规要求制备成片剂1000片；
胶囊剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照胶囊剂的药剂学常规要求制备成胶囊剂1000粒；
颗粒剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照颗粒剂的药剂学常规要求制备成颗粒剂1000袋；
软胶囊剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照软胶囊剂的药剂学常规要求制备成软胶囊剂1000粒；
微丸剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照微丸剂的药剂学常规要求制备成微丸剂10000丸；
滴丸剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照滴丸剂的药剂学常规要求制备成滴丸剂10000丸；
口服液制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照口服液的药剂学常规要求制备成口服液1000瓶；
单位剂量为4400mg。
注射剂原料药：丹参丹酚酸A10克，红花黄色素145克；药用辅料；
水针剂的制备：取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照水针剂的药剂学常规要求制备成水针剂1000瓶；
输液剂的制备：取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照输液剂的药剂学常规要求制备成输液剂1000瓶；
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照粉针剂的药剂学常规要求制备成粉针剂1000瓶；
单位剂量1550mg；
主要用于治疗心脑血管疾病的药物组合物在制备治疗和/或预防肝损伤、肝纤维化、肺纤维化、肿瘤、衰老药物中的应用。
实施例10
丹参丹酚酸A的制备：
丹参用70％乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液浓缩乙醇至尽，调PH值至4.5、120℃温度、表压0.10MPa压强，加热4小时；溶液进行过滤，滤液经HPD-450大孔树脂柱层析分离，先用水、20％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用50％浓度的乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩，干燥，得到丹参丹酚酸A，含量为57.2％。
或
丹参用60％乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液浓缩乙醇至尽，调PH值至4.0、125℃温度、表压0.14MPa压强，加热2小时；溶液进行过滤，滤液经D101大孔树脂柱层析分离，先用水、15％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用35％浓度的乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至尽；浓缩液用聚酰胺层析柱分离，先用水、25乙醇溶液洗脱，弃去洗脱液，再用55％乙醇溶液洗脱，浓缩，干燥，得到丹参丹酚酸A，含量为82.3％。
或
丹参用65％乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液浓缩乙醇至尽，调PH值至5.5、130℃温度、表压0.17MPa压强，加热3小时；溶液进行过滤，滤液经1300-I大孔树脂柱层析分离，先用水、25％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用65％浓度的乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至尽；浓缩液用葡聚糖凝胶LH-20层析柱分离，先用水、45％乙醇溶液洗脱，弃去洗脱液，再用90％乙醇溶液洗脱，回收乙醇至尽；浓缩液调PH值至4.5，经有机溶剂乙酸丁酯萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸A，含量为91.0％；
红花黄色素为现有技术制备，其含量以羟基红花黄色素A计为69.2％；(市售)
制剂制备：
口服原料药为：丹参丹酚酸A180克，红花黄色素40克；
片剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照片剂药剂学常规要求制备成片剂1000片；
胶囊剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照胶囊剂的药剂学常规要求制备成胶囊剂1000粒；
颗粒剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照颗粒剂的药剂学常规要求制备成颗粒剂1000袋；
软胶囊剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照软胶囊剂的药剂学常规要求制备成软胶囊剂1000粒；
微丸剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照微丸剂的药剂学常规要求制备成微丸剂10000丸；
滴丸剂制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照滴丸剂的药剂学常规要求制备成滴丸剂10000丸；
口服液制备：
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照口服液的药剂学常规要求制备成口服液1000瓶；
单位剂量为220mg。
注射剂原料药：丹参丹酚酸A40克，红花黄色素10克；药用辅料；
水针剂的制备：取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照水针剂的药剂学常规要求制备成水针剂1000瓶；
输液剂的制备：取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照输液剂的药剂学常规要求制备成输液剂1000瓶；
取丹参丹酚酸A和红花黄色素，按照粉针剂的药剂学常规要求制备成粉针剂1000瓶；
单位剂量50mg；
主要用于心脑血管疾病的药物组合物在制备治疗和/或预防肝损伤、肝纤维化、肺纤维化、肿瘤、衰老药物中的应用。
注：本发明所要求保护的具体技术方案，不限于上述实施例所表达的技术方案的具体组合。
Claims (13)
1.一种主要用于治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于药物组合物包括：丹参丹酚酸A1-10重量份，红花黄色素1-30重量份。
2.根据权利要求1所述的一种主要用于治疗心脑血管疾病的药物组合物，其中丹参丹酚酸A1-5重量份，红花黄色素20-30重量份。
3.根据权利要求1所述的一种主要用于治疗心脑血管疾病的药物组合物，其中丹参丹酚酸A6-10重量份，红花黄色素1-19重量份。
4.根据权利要求1、2或3所述的一种主要用于治疗心脑血管疾病的药物组合物，其中红花黄色素含量以羟基红花黄色素A计大于等于50％且小于100％。
5.根据权利要求1、2或3所述的一种主要用于治疗心脑血管疾病的药物组合物，其中丹参丹酚酸A的含量大于等于50％且小于100％。
6.根据权利要求1、2或3所述的一种主要用于治疗心脑血管疾病的药物组合物，其中药物组合物制备成单位剂量的片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、微丸剂、滴丸剂、口服液、水针剂、输液剂、粉针剂。
7.根据权利要求6所述的一种主要用于治疗心脑血管疾病的药物组合物，其中片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、微丸剂、滴丸剂、口服液单位剂量为20mg-6000mg。
8.根据权利要求6所述的一种主要用于治疗心脑血管疾病的药物组合物，其中片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、微丸剂、滴丸剂、口服液单位剂量为50mg-4000mg。
9.根据权利要求6所述的一种主要用于治疗心脑血管疾病的药物组合物，其中水针剂、输液剂、粉针剂的单位剂量为10mg-2000mg。
10.根据权利要求6所述的一种主要用于治疗心脑血管疾病的药物组合物，其中水针剂、输液剂、粉针剂的单位剂量为20mg-1000mg。
11.根据权利要求6所述的一种主要用于治疗心脑血管疾病的药物组合物，其中片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、微丸剂、滴丸剂、口服液、水针剂、输液剂、粉针剂的原料药包括红花黄色素，其中丹参丹酚酸A的制备方法为：
丹参丹酚酸A提取纯化：
丹参用水或乙醇溶液提取得到水提取液或醇提取液，醇提液浓缩乙醇至尽，调PH值至7.5-9.0、30-80℃温度、加热1-6小时或调PH值至3.5-6.0、110-130℃温度、表压0.05MPa-0.17MPa压强，加热1-6小时；溶液进行过滤，滤液经非极性或弱极性大孔树脂柱层析分离，大孔树脂柱为HPD-100、HPD-100A、HPD-300、HPD-400、HPD-400A、HPD-450、D101、1300-I、1400或AB-8，先用水、10-30％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用30-70％浓度的乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩，干燥，得到丹参丹酚酸A；
或：
丹参用水或乙醇溶液提取得到水提取液或醇提取液，醇提液浓缩乙醇至尽，调PH值至7.5-9.0、30-80℃温度、加热1-6小时或调PH值至3.5-6.0、110-130℃温度、表压0.05MPa-0.17MPa压强，加热1-6小时；溶液进行过滤，滤液经非极性或弱极性大孔树脂柱层析分离，大孔树脂柱为HPD-100、HPD-100A、HPD-300、HPD-400、HPD-400A、HPD-450、D101、1300-I、1400或AB-8，先用水、10-30％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用30-70％浓度的乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至尽；浓缩液用葡聚糖凝胶LH-20或聚酰胺柱层析分离，先用水、20-50％乙醇溶液洗脱，弃去洗脱液，再用50-95％乙醇溶液洗脱，浓缩，干燥，得到丹参丹酚酸A；
或：
丹参用水或乙醇溶液提取得到水提取液或醇提取液，醇提液浓缩乙醇至尽，调PH值至7.5-9.0、30-80℃温度、加热1-6小时或调PH值至3.5-6.0、110-130℃温度、表压0.05MPa-0.17MPa压强，加热1-6小时；溶液进行过滤，滤液经非极性或弱极性大孔树脂柱层析分离，大孔树脂柱为HPD-100、HPD-100A、HPD-300、HPD-400、HPD-400A、HPD-450、D101、1300-I、1400或AB-8，先用水、10-30％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用30-70％浓度的乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至尽；浓缩液用葡聚糖凝胶LH-20或聚酰胺柱层析分离，先用水、20-50％乙醇溶液洗脱，弃去洗脱液，再用50-95％乙醇溶液洗脱，回收乙醇至尽；浓缩液调PH值至2-5，经有机溶剂萃取，有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、正丁醇、异丙醇中的一种，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸A。
12.根据权利要求1、2、3、11任一项所述的一种主要用于心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于检测分析方法：
(1)丹参丹酚酸A检测分析方法：
色谱柱：C18反相色谱柱，NUCLEODUR，250*4.6mm，ODS；
色谱条件与系统适用性实验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流速1.0ml/min；柱温35℃；检测波长286nm；理论板数按丹酚酸A计应不低于60000；以乙腈-0.2％醋酸水溶液为流动相，按下述梯度洗脱条件进行梯度洗脱，运行90分钟；
0-15分钟时，乙腈的比例由10％升至20％，0.2％醋酸水溶液的比例由90％降至80％；15-55分钟时，乙腈的比例由20％升至30％，0.2％醋酸水溶液的比例由80％降至70％；55-65分钟时，乙腈的比例由30％升至50％，0.2％醋酸水溶液的比例由70％降至50％；65-72分钟时，乙腈的比例由50％升至80％，0.2％醋酸水溶液的比例由50％降至20％；72-77分钟时，乙腈的比例80％，0.2％醋酸水溶液的比例20％；77-80分钟时，乙腈的比例由80％降至10％，0.2％醋酸水溶液的比例由20％升至90％；80-90分钟时，保持乙腈-0.2％醋酸水溶液以10∶90的比例进行洗脱；
对照品溶液的配制：精密称取丹酚酸A对照品到容量瓶中，加甲醇溶解摇匀，并稀释至刻度；
样品溶液的配制：精密称取丹酚酸A样品，加入甲醇溶解摇匀，并稀释至刻度；或精密量取或称取制剂，加甲醇溶解摇匀，并稀释至刻度；
测定法：分别精密吸取对照品溶液和样品溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图，采用外标法以峰面积计算，即得；
(2)红花黄色素检测分析：
色谱条件与系统适用性实验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流速1.0ml/min；柱温30℃；检测波长403nm；理论板数按羟基红花黄色素计不低于3000；以体积比甲醇∶己腈∶0.7％磷酸溶液为26∶2∶72溶液为流动相；
对照品溶液的制备：精密称取羟基红花黄色素A对照品，加甲醇溶解摇匀，并稀释至刻度；
供试品溶液的制备：精密称取红花黄色素，加甲醇溶解摇匀，并稀释至刻度；或精密称取或量取制剂，加甲醇溶解摇匀，并稀释至刻度；
测定法：分别精密吸取对照品溶液和样品溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图，采用外标法以峰面积计算，即得。
13.根据权利要求1、2、3任一项所述的一种主要用于治疗心脑血管疾病的药物组合物在制备治疗和/或预防肝损伤、肝纤维化、肺纤维化、肿瘤、衰老药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2007100908079A CN101283999B (zh) | 2007-04-09 | 2007-04-09 | 一种主要用于治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2007100908079A CN101283999B (zh) | 2007-04-09 | 2007-04-09 | 一种主要用于治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101283999A true CN101283999A (zh) | 2008-10-15 |
| CN101283999B CN101283999B (zh) | 2010-06-30 |
Family
ID=40056554
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2007100908079A Expired - Fee Related CN101283999B (zh) | 2007-04-09 | 2007-04-09 | 一种主要用于治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101283999B (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102114003A (zh) * | 2011-02-24 | 2011-07-06 | 浙江大学 | 羟基红花黄色素a缓释微丸及其制备方法和应用 |
| CN103006633A (zh) * | 2012-11-27 | 2013-04-03 | 广东省中医院 | 羟基红花黄色素a在制备抗阿尔茨海默病药物中的应用 |
| CN105943606A (zh) * | 2016-07-21 | 2016-09-21 | 陕西中医药大学 | 一种用于治疗脑缺血的药物组合物及其制备方法 |
| CN107582547A (zh) * | 2016-07-06 | 2018-01-16 | 成都普睿法药物研发有限公司 | 一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物 |
| CN112798694A (zh) * | 2019-11-14 | 2021-05-14 | 广州白云山和记黄埔中药有限公司 | 一测多评法测定丹红化瘀制剂成分含量的方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1626075A (zh) * | 2003-08-28 | 2005-06-15 | 北京贤达通科技有限公司 | 一种药物组合物及其在制备治疗或预防心脑血管疾病的药物中的应用 |
-
2007
- 2007-04-09 CN CN2007100908079A patent/CN101283999B/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102114003A (zh) * | 2011-02-24 | 2011-07-06 | 浙江大学 | 羟基红花黄色素a缓释微丸及其制备方法和应用 |
| CN102114003B (zh) * | 2011-02-24 | 2012-05-09 | 浙江大学 | 羟基红花黄色素a缓释微丸及其制备方法和应用 |
| CN103006633A (zh) * | 2012-11-27 | 2013-04-03 | 广东省中医院 | 羟基红花黄色素a在制备抗阿尔茨海默病药物中的应用 |
| CN107582547A (zh) * | 2016-07-06 | 2018-01-16 | 成都普睿法药物研发有限公司 | 一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物 |
| CN105943606A (zh) * | 2016-07-21 | 2016-09-21 | 陕西中医药大学 | 一种用于治疗脑缺血的药物组合物及其制备方法 |
| CN112798694A (zh) * | 2019-11-14 | 2021-05-14 | 广州白云山和记黄埔中药有限公司 | 一测多评法测定丹红化瘀制剂成分含量的方法 |
| CN112798694B (zh) * | 2019-11-14 | 2022-08-05 | 广州白云山和记黄埔中药有限公司 | 一测多评法测定丹红化瘀制剂成分含量的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101283999B (zh) | 2010-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN100569219C (zh) | 一种用于口服制剂的药物组合物及其制备方法 | |
| CN101554409B (zh) | 荜茇生物碱及其制备方法、制剂和用途 | |
| CN101311160B (zh) | 一种丹参丹酚酸a的制备方法 | |
| TW201521754A (zh) | 中藥組合物及其製劑和用途 | |
| CN101283999B (zh) | 一种主要用于治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法 | |
| CN101230003B (zh) | 一种丹参丹酚酸a的制备方法 | |
| CN101301300A (zh) | 药物组合物 | |
| CN101006984B (zh) | 一种丹参丹酚酸a、三七提取物的注射制剂及其制备方法和应用 | |
| CN101759672B (zh) | 丹参丹酚酸b | |
| CN101006975B (zh) | 一种丹参丹酚酸a、三七提取物的口服制剂及其制备方法和应用 | |
| CN101597314B (zh) | 一种人参皂苷Rg1的制备方法 | |
| CN101292987B (zh) | 药物组合物 | |
| CN101293009A (zh) | 药物组合物 | |
| CN111000903A (zh) | 一种治疗血瘀型冠心病心绞痛的中药组合物及其制备方法 | |
| CN1994277B (zh) | 一种丹参丹酚酸a固体制剂及其制备方法 | |
| CN101019878B (zh) | 一种含有丹参丹酚酸a的注射药物组合物及其制备方法 | |
| CN101019824B (zh) | 一种含有丹参丹酚酸a的口服药物组合物的制备方法 | |
| CN101361728B (zh) | 一种丹参丹酚酸a的注射制剂及其制备方法 | |
| CN103919759B (zh) | 一种含有丹参素钠、丹参丹酚酸f的药物组合物及其制剂 | |
| CN102085206B (zh) | 药物组合物 | |
| CN101288705B (zh) | 一种主要具有调节血脂作用的药物组合物及其制备方法 | |
| CN101292986B (zh) | 药物组合物 | |
| CN101696166B (zh) | 一种丹参丹酚酸a的制备方法 | |
| CN100462072C (zh) | 一种用于注射制剂的药物组合物及其制备方法 | |
| WO2023125719A1 (zh) | 一种水苦荬提取物及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Bencao Tianyuan Pharmaceutical Research Inst., Beijing Document name: Notification to Pay the Fees |
|
| DD01 | Delivery of document by public notice | ||
| DD01 | Delivery of document by public notice | ||
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Bencao Tianyuan Pharmaceutical Research Inst., Beijing Document name: Notification to Pay the Fees |
|
| DD01 | Delivery of document by public notice | ||
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Bencao Tianyuan Pharmaceutical Research Inst., Beijing Document name: Notification of Termination of Patent Right |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20100630 Termination date: 20180409 |