CN102114003A

CN102114003A - 羟基红花黄色素a缓释微丸及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN102114003A
Application number: CN2011100443237A
Authority: CN
Inventors: 韩旻; 高建青
Original assignee: Zhejiang University ZJU
Current assignee: Zhejiang University ZJU
Priority date: 2011-02-24
Filing date: 2011-02-24
Publication date: 2011-07-06
Anticipated expiration: 2031-02-24
Also published as: CN102114003B

Abstract

本发明公开了一种羟基红花黄色素A缓释微丸及其制备方法和应用。该缓释微丸包括填充剂、羟基红花黄色素A和黏合剂、水分散体、增塑剂、致孔剂，可以通过空白丸芯上药法或药物软材制粒法制备载药丸芯，然后再对载药丸芯进行缓释包衣，制得缓释微丸，该制剂可进一步用于填充胶囊或者压制成片。本发明还提供了一种羟基红花黄色素A缓释微丸的制备方法，其制备方法重现性好，便于控制，可实现量产。该羟基红花黄色素A缓释微丸具有载药量大、局部刺激性小、生物利用度高和释药稳定等优点。

Description

羟基红花黄色素A缓释微丸及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，特别是涉及羟基红花黄色素A缓释微丸及其制备方法和应用。

背景技术

红花系菊科红花属植物红花的干燥花，为活血化瘀中药。现代医学中用于预防和治疗冠心病、心肌梗死和脑血栓等中老年疾病。红花中的主要成分是红花黄色素，其中的羟基红花黄色素A，具有吸湿性，属于查尔酮苷类的化合物，是红花有效部位的水溶性部分，具有抗凝、活血通径、散瘀止痛、改善心脑血管供血不足等作用。羟基红花黄色素A的主要结构如下：

羟基红花黄色素A(HSYA)的水溶性很大，目前临床上使用的为注射剂。然而现代研究表明：羟基红花黄色素A吸收进入体内后，其血药浓度下降较快，其在大鼠和人体内的消除半衰期(t_1/2)分别仅为30min和3.3h，因此需要频繁给药方能发挥持续良好的疗效。

专利号CN 101181282A公开了高生物利用度的羟基红花黄色素A软胶囊及其制备方法。羟基红花黄色素A软胶囊由羟基红花黄色素A磷脂复合物、油性介质和表面活性剂组成。该专利发明内容旨在提高药物的口服吸收生物利用度，但是没有解决羟基红花黄色素A进入人体后，其血药浓度快速下降的问题。此外关于羟基红花黄色素A制剂的公开报道还有将其制成磷脂复合物和脂质载体的研究(期刊)，同样致力于改善药物胃肠吸收以提高口服生物利用度。目前尚未有关于羟基红花黄色素A的缓释制剂的产品、专利及其他公开报道。

微丸型缓释制剂属于多单元型制剂，因其较传统的缓释凝胶骨架片具有更稳定可控、和重现性更好的释药特性而得到了更多的关注。本专利将制备羟基红花黄色素A的缓释微丸，并进一步填充胶囊应用于口服给药。微丸除了填充胶囊这种主要的应用形式之外，当前亦出现了少量将微丸压制成片的文献报道和上市产品，此种片剂口服崩解后释放出包衣小丸，并进而按照包衣小丸的释药模式释放药物，因此属于并具有多单元剂型的优点，与微丸填充胶囊相比，微丸压制成片具有易于服用、工艺成本低和便于分剂量给药等优点。传统片剂辅料和工艺会导致缓释微丸衣膜的融合或破裂，造成释药不稳定，而随着当前新的压片辅料和机械工艺的出现，通过对压片辅料和工艺条件的考察优化，适宜的辅料可以在保证物料流动性下，防止微丸衣膜的直接接触，并减少压片摩擦力，使片剂在较低压力下成形，促使片剂在水性环境中快速崩解，并能防止衣膜融合破裂。

发明内容

本发明提供了一种羟基红花黄色素A缓释微丸，该缓释微丸可在体内维持稳定持久的血药浓度和良好的生物利用度。

本发明还提供了一种羟基红花黄色素A缓释微丸的制备方法，其制备方法重现性好，便于控制，可实现量产。

本发明还提供了羟基红花黄色素A缓释微丸的应用，可用于填充胶囊或压制成片剂，具有非常广阔的市场前景。

一种羟基红花黄色素A缓释微丸，包括载药丸芯和缓释包衣层，所述的载药丸芯包括填充剂、羟基红花黄色素A和黏合剂，所述的缓释包衣层包括缓释包衣材料、增塑剂和致孔剂，主要原料的质量百分比组成为：

羟基红花黄色素A 5％～15％；

填充剂 50％～93.78％；

黏合剂 0.01％～3％；

缓释包衣材料 1％～30％；

增塑剂 0.2％～5％；

致孔剂 0.01％～5％。

所述的填充剂选用微晶纤维素、淀粉、糊精、蔗糖、无机盐、甘露醇、乳糖中的一种或任意比例的多种，填充剂一般没有药效，可用以增加微丸的质量和体积以利于成型，本发明中主要用其作为药物载体，使羟基红花黄色素A的原料药可以通过黏合剂均匀的分散于以填充剂为主要成分的载体上，形成载药丸芯。

所述的黏合剂选用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素一种或任意比例的多种。黏合剂一般没有药效，是指能使无粘性或粘性较小的物料黏合聚结成粒的辅料，本发明中一方面可以将黏合剂加入药物和填充剂混合后的物料中，提高物料黏度，并进一步通过挤出滚圆法或离心造粒法等制备载药丸芯；另一方面也可以将黏合剂加入到药物溶液中，通过流化床包衣法，对空白丸芯进行药物溶液包衣，从而制得载药丸芯。

所述的缓释包衣层中的缓释包衣材料选用丙烯酸树脂或乙基纤维素，包衣层中的缓释包衣材料可通过现有技术分散于在水中，从而以水分散体的形式应用，或者选用市售的缓释包衣材料水分散体。

所述的丙烯酸树脂可以选用丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯聚合物树脂、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯聚合物树脂中的一种或任意比例的两种。

所述的丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯聚合物树脂优选丙烯酸乙酯结构单元与甲基丙烯酸甲酯结构单元的摩尔比为2∶1，分子量为5×10⁵～10×10⁵的丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯聚合物树脂，其水分散体市售产品如商品名NE 30D的水分散体，即优特

NE 30D(Degussa Corp.，德国德固赛公司)。

所述的丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯聚合物树脂优选丙烯酸乙酯结构单元、甲基丙烯酸甲酯结构单元与甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯结构单元的摩尔比为1∶2∶0.1，分子量为1×10⁵～2×10⁵的丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯聚合物树脂，其水分散体市售产品如商品名

RS 30D的水分散体，即优特

RS 30D(德国德固赛公司，Degussa Corp.)；丙烯酸乙酯结构单元、甲基丙烯酸甲酯结构单元与甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯结构单元的摩尔比为1∶2∶0.2，分子量为1×10⁵～2×10⁵的丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯聚合物树脂，其水分散体市售产品如商品名

RL 30D的水分散体，即优特

RL 30D(德国德固赛公司，Degussa Corp.)中的一种或任意比例的两种。

所述的乙基纤维素的黏度优选为4厘泊(CP)、7CP、10CP或20CP，1CP＝1毫帕斯卡·秒(1mPa·s)，具体使用时以乙基纤维素水分散体形式应用，一般可选用固含量10％～40％(重量百分比)，乙基纤维素重量百分含量为10％～30％的市售的乙基纤维素水分散体，如苏丽斯(Surelease)(美国卡乐康公司，Colorcon Corp.)或Aquacoat(美国富美实公司，FMC Corp.)的商品。

所述的增塑剂选用癸二酸二丁酯、蓖麻油、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸酯、酒石酸酯、琥珀酸酯、中链甘油三酯、油酸的一种或任意比例的多种，增塑剂具有增加衣膜柔韧性使之不易破裂的作用。

所述的致孔剂选用聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、乳糖、羟丙级甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或任意比例混合的多种；乳糖还可以作为填充剂，一般用于制备载药丸芯时作为填充剂，用于制备缓释包衣层时作为致孔剂；羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮还可以作为黏合剂，一般用于制备载药丸芯时作为黏合剂，用于制备缓释包衣层时作为致孔剂。

所述的缓释包衣层还可以含有其他辅料，所述的辅料包括抗粘剂、遮光剂中的一种或任意比例的两种。其中，所述的抗粘剂优选为滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸中的一种或任意比例混合的多种；所述的遮光剂优选为二氧化钛。

所述的羟基红花黄色素A缓释微丸的制备方法，包括以下步骤：

(1)载药丸芯制备主要有药物软材制粒法和空白丸芯上药法两种方法：

A.药物软材制粒法：将羟基红花黄色素A和填充剂混合均匀，加入黏合剂制成软材，再将软材制备成载药丸芯；

药物软材制粒法载药量高，但释药稳定性及丸形圆整度不如空白丸芯上药法；

B.空白丸芯上药法：取羟基红花黄色素A溶于含黏合剂的水溶液中，制得羟基红花黄色素A溶液；另取以填充剂为主要成分的空白丸芯进行羟基红花黄色素A溶液的包衣，制备载药丸芯；

空白丸芯上药法丸形圆整规则、释药稳定且重现性好；

(2)缓释微丸制备：取缓释包衣材料、增塑剂和致孔剂，加水搅拌混匀后制得包衣液，用包衣液对步骤(1)中的载药丸芯进行包衣，包衣结束后，进一步干燥制得羟基红花黄色素A缓释微丸。

所述的羟基红花黄色素A缓释微丸，可进一步用于填充胶囊，制备羟基红花黄色素A胶囊剂，也可以通过控制适当的微丸粒径经包衣、压片(如冲模为平冲)，进一步将微丸压制成片，制得羟基红花黄色素A片剂。

所述的羟基红花黄色素A片剂，由所述的羟基红花黄色素A缓释微丸和辅料制成，其中所述的羟基红花黄色素A缓释微丸的质量百分含量优选为5％～15％，所述的辅料包括片剂用填充剂、片剂用粘合剂、片剂用崩解剂、片剂用润滑剂等常用辅料中的一种或多种。

所述的片剂用填充剂优选微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖中的一种或多种。

所述的片剂用粘合剂优选聚乙烯吡咯烷酮。

所述的片剂用崩解剂优选交联聚维酮、羧甲基淀粉钠中的一种或两种。

所述的片剂用润滑剂优选硬酯酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种。

制备片剂时，所述的羟基红花黄色素A缓释微丸的粒径优选为80目～100目。

本发明具有如下优点：

本发明羟基红花黄色素A缓释微丸是直径小于2.5mm的丸剂，属多单元型制剂，具有载药量大、局部刺激性小、生物利用度高和释药稳定等优点，适于制成中药缓控释制剂。该羟基红花黄色素A缓释微丸在用药后，能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂，具有减少给药次数、维持血药浓度持久稳定、提高疗效和安全性、以及降低毒副作用等优点。

本发明羟基红花黄色素A缓释微丸严格控制衣膜组成、微丸处方以及对压片工艺条件进行进一步的优化，使本发明制备的羟基红花黄色素A缓释微丸能够进行压片，而普通的水分散体包衣和常规压片工艺得到的微丸不能进行微丸压片。本发明缓释微丸片剂的制备方法弥补了这一领域羟基红花黄色素A缓释微丸压制成片的公开技术的空白，克服了传统片剂辅料和工艺会导致缓释微丸衣膜的融合和破裂的技术问题。

附图说明

图1～图5分别为实施例1～5制备的HSYA缓释微丸胶囊或片剂累积释放百分率的溶出曲线；

图6为家兔口服HSYA水溶液及实施例5制备的HSYA缓释微丸型片剂的体内药物动力学曲线。

具体实施方式

实施例和对比试验中的百分数均是指质量百分数，具体指明的除外。实施例1

(1)载药丸芯制备：取羟基红花黄色素A原料药(纯度为70％，山东绿叶天然药物研究开发有限公司)12g，作为填充剂的微晶纤维素(MCCPH101，德国J.Rettenmaier & Sobhne公司)68g，作为填充剂的乳糖(GranuLac200，德国美剂乐公司)20g，取上述原辅料混合均匀，另取聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)(上海伯奥生物科技有限公司)配成质量分数为5％的水溶液作为黏合剂溶液，取4g黏合剂溶液与上述原辅料混合制备软材，通过滚圆制粒机(Mini-250，深圳信宜特)对软材进行挤出滚圆以制备载药丸芯，工艺参数为：0.8mm孔径挤出板，挤出温度10℃、滚圆速度1000r/min、滚圆时间5min，40℃干燥3h后，去除细粉，筛取20～25目筛微丸即得，产品得率(产品得率＝微丸产量/投料量×100％)为95％±2％。取50g载药丸芯以备下一步的包衣。

(2)缓释微丸制备：取黏度为20CP的乙基纤维素水分散体(Surelease，卡乐康包衣技术有限公司)，加入增塑剂和致孔剂，并加水稀释，使最终包衣液中含有质量分数为11％的乙基纤维素作为缓释包衣材料、2％的中链甘油三酯和1％油酸作为增塑剂、以及5％羟丙基甲基纤维素(HMPC E5，日本信越化学株式会社)作为致孔剂。维持包衣液搅拌状态，通过流化床(Mini-DPL型流化床包衣设备，重庆精工制药机械有限责任公司)对50g载药丸芯进行底喷包衣，包衣工艺参数为包衣温度35℃、雾化压力0.09±0.01Mpa，引风机频率20Hz，供液速度为1.1±0.1mL/min。包衣液用量为50g。包衣结束后取出微丸于40℃固化24h，取出，得到羟基红花黄色素A缓释微丸，产品得率(产品得率＝缓释微丸产量/投料量×100％)为95％±3％。

(3)羟基红花黄色素A缓释微丸型胶囊制备：用步骤(2)得到的羟基红花黄色素A缓释微丸填充胶囊，得到羟基红花黄色素A缓释微丸型胶囊成品。

实施例2

(1)载药丸芯制备：工艺同实施例1中“(1)载药丸芯制备：”项下操作。

(2)缓释微丸型胶囊制备：称取丙烯酸乙酯结构单元与甲基丙烯酸甲酯结构单元的摩尔比为2∶1、分子量5×10⁵～10×10⁵丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯聚合物树脂水分散体(优特

NE 30D德国德固赛公司)，加入增塑剂和致孔剂，并加水稀释，是最终包衣液中含有质量分数为10％的丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯聚合物树脂作为缓释包衣材料、2％柠檬酸三乙酯作为增塑剂、以及1％羟丙基甲基纤维素(HMPC E5，日本信越化学株式会社)作为致孔剂。维持包衣液搅拌状态，通过流化床(Mini-DPL型流化床包衣设备，重庆精工制药机械有限责任公司)对50g载药丸芯进行底喷包衣，包衣工艺参数为包衣温度25℃、雾化压力0.09±0.01Mpa，引风机频率28Hz，供液速度为0.5±0.1mL/min。包衣液用量为40g。包衣结束后取出微丸于40℃固化24h，取出，得到羟基红花黄色素A缓释微丸，产品得率为92±3％；用得到的羟基红花黄色素A缓释微丸填充胶囊，得到羟基红花黄色素A缓释微丸型胶囊成品。

实施例3

(1)载药丸芯制备：采用空白丸芯上药法制备，取羟基红花黄色素A原料药(纯度为70％，山东绿叶天然药物研究开发有限公司)12g，溶于水中，并加入黏合剂PVP K30(上海伯奥生物科技有限公司)，使溶液中羟基红花黄色素A和PVPK30的质量分数分别为12％和5％。

另取作为填充剂的微晶纤维素(MCC)空白丸芯(40目，日本旭化成化学公司)83g于流化床(Mini-DPL型流化床包衣设备，重庆精工制药机械有限责任公司)中37℃中预热20min后，进行羟基红花黄色素A溶液的包衣，工艺参数为：包衣温度35℃、雾化压力0.09±0.01Mpa，引风机频率12Hz，供液速度为1.1±0.1mL/min。包衣液用量为100g。包衣结束后取出微丸于40℃干燥3h后，去除细粉，筛取20～25目筛微丸即可，产品得率约为95％。

(2)缓释微丸制备：工艺同实施例1中“(2)缓释微丸制备：”项下操作，得到羟基红花黄色素A缓释微丸，产品得率为96±1％；用得到的羟基红花黄色素A缓释微丸填充胶囊，得到羟基红花黄色素A缓释微丸型胶囊成品。

实施例4

(1)载药丸芯制备：工艺同实施例3中“(1)载药丸芯制备：”项下操作。

(2)缓释微丸制备：工艺同实施例2中“(2)缓释微丸制备”项下操作，得到羟基红花黄色素A缓释微丸，产品得率为93±2％；用得到的羟基红花黄色素A缓释微丸填充胶囊，得到羟基红花黄色素A缓释微丸型胶囊成品。

实施例5

(1)载药丸芯制备：采用空白丸芯上药法制备，取羟基红花黄色素A原料药(纯度为70％，山东绿叶天然药物研究开发有限公司)11g，溶于水中，并加入黏合剂羟丙基甲基纤维素(HMPC E5，日本信越化学株式会社)，使得最终包衣液中羟基红花黄色素A和羟丙基甲基纤维素的质量分数分别为11％和2％；另取作为填充剂的微晶纤维素(MCC)空白丸芯(80～100目，德国J.Rettenmaier & Sobhne公司)87g于流化床(Mini-DPL型流化床包衣设备，重庆精工制药机械有限责任公司)中，进行羟基红花黄色素A溶液的包衣，工艺参数为：包衣温度25℃、雾化压力0.09±0.01Mpa，引风机频率20Hz，供液速度为0.5±0.1mL/min。包衣液用量为100g。包衣结束后取出微丸于40℃干燥3h后，即可。

(2)缓释微丸制备：工艺同实施例2中“(2)缓释微丸制备”项下操作，得到羟基红花黄色素A缓释微丸，产品得率为91±0.5％。

(3)微丸压片：进一步进行压片操作制备羟基红花黄色素A微丸的片剂。取通过步骤(1)和(2)得到的缓释微丸20g，微晶纤维素(VivapurPH102，德国J.Rettenmaier&Sobhne公司)15g，乳糖(cellactose 80，德国美剂乐公司)2g，交联聚维酮(PVPP XL，国际特品公司ISP)0.1g。工艺采用手工填充压片(DP-30单冲压片机，北京国药龙立科技有限公司片；冲模为平冲，直径6mm)，片重0.3g，最终得到羟基红花黄色素A缓释微丸型片剂。该片剂硬度经测定(YD-1，天津市国铭医药设备有限公司)为3kg～4kg；脆碎度为0.41％，崩解度考察显示15分钟内片剂全部崩解通过筛网，符合中国药典2010年版二部附录制剂通则项下有关规定(脆碎度考察减失重量不超过1％；崩解度为15分钟内全部崩解)。

药物累积释放度对比实验1

释放度考察：

羟基红花黄色素A缓释微丸型胶囊及片剂的释放度分别按《中国药典》2010版二部附录XC溶出度测定法第一法和第二法操作，取实施例1～5方法制得的胶囊或片剂置于900ml磷酸盐缓冲液(0.2M，pH＝6.8)的释放介质中(RCZ-8A智能溶出试验仪，天津大学精密仪器厂)，转速分别为100转/分钟和50转/分钟，介质温度37±0.5℃，定时取样5ml，并补足空白pH＝6.8磷酸盐缓冲液5ml，样品溶液以微孔滤膜过滤，紫外-可见分光光度计(TU-1800紫外-可见分光光度计，北京普析通用仪器设备有限公司)401nm测定续滤液吸收度，计算药物累积释放百分率。最后，分别对数据进行总结、归纳、处理之后进行绘图，分别如图1～5所示。

图1～图5所示，实施例1至5所制备的胶囊或片剂的累积释放百分率，从各图的对比、总体趋势上看，实施例1～5制备的胶囊或片剂的累积百分率趋势基本相同，图形差异较小，总体上呈现缓慢释放的曲线，具有持久稳定的血药浓度，因此，可以说明实施例1～5由缓释微丸制成的胶囊和片剂，都具有良好的缓释效果，能维持稳定的血药浓度。

动物体内药物浓度对比实验2

动物体内药物动力学考察：

取雄性新西兰大白兔共6只(2.5kg)，随机平分为两组，一组为羟基红花黄色素A的水溶液组作为对照(15mg/kg)，另一组为实施例5制得的缓释微丸的片剂(15mg/kg)。受试家兔给药前自由饮水并禁食12h，次日清晨分别单次口服实验组制剂(实施例5制得的HSYA缓释微丸片剂)3片和等剂量的对照组(HSYA水溶液)。服药时用约50ml水送服，同时在给药前0.5h和给药后0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12h耳缘静脉取血2ml置肝素化离心管中，4000转/分钟离心10min，移取上层血浆，精密加入冷藏的10％三氯乙酸0.3mL，涡旋3min，12000r/min离心10min，吸取上清液，进行高效液相色谱分析(Agilent1200高效液相色谱仪，Agilent公司，美国)。表1是家兔体内的药物动力学参数。最后，对数据进行总结、归纳、处理之后进行绘图，结果如图6所示。

表1.家兔口服HSYA水溶液及缓释微丸(片剂)后的体内药物动力学参数(n＝3)

参数	HSYA水溶液	HSYA缓释微丸(片剂)
			Dose(mg/kg)	18	18
AUC(h*μg/ml)	3.28	2.64
			MRT(h)	2.83	4.92
K(1/h)	0.13	0.20
			F_re(％)	100	80.5

注：Dose为给药剂量；AUC为血药浓度曲线下面积；MRT为平均滞留时间；K为消除速度常数；F_re为相对生物利用度。

图6表明，口服羟基红花黄色素A水溶液的家兔，在1h时候，血药浓度达到最高，口服羟基红花黄色素A缓释微丸型片剂的家兔，在4h的时候达到最高值。从图6的整体图形趋势来看，显而易见，口服羟基红花黄色素A缓释微丸的家兔体内的血药浓度更稳定持久，由此说明羟基红花黄色素A缓释微丸显示了稳定持久的血药浓度。

Claims

1.一种羟基红花黄色素A缓释微丸，包括载药丸芯和缓释包衣层，所述的载药丸芯包括填充剂、羟基红花黄色素A和黏合剂，所述的缓释包衣层包括缓释包衣材料、增塑剂和致孔剂，主要原料的质量百分比组成为：

羟基红花黄色素A 5％～15％；

填充剂 50％～93.78％；

黏合剂 0.01％～3％；

缓释包衣材料 1％～30％；

增塑剂 0.2％～5％；

致孔剂 0.01％～5％。

2.根据权利要求1所述的羟基红花黄色素A缓释微丸，其特征在于，所述的填充剂为微晶纤维素、淀粉、糊精、蔗糖、无机盐、甘露醇、乳糖中的一种或任意比例的多种。

3.根据权利要求1所述的羟基红花黄色素A缓释微丸，其特征在于，所述的黏合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素中的一种或任意比例的多种。

4.根据权利要求1所述的羟基红花黄色素A缓释微丸，其特征在于，所述的缓释包衣材料为丙烯酸树脂或乙基纤维素。

5.根据权利要求4所述的羟基红花黄色素A缓释微丸，其特征在于，所述的丙烯酸树脂为丙烯酸乙酯结构单元与甲基丙烯酸甲酯结构单元的摩尔比为2∶1，分子量为5×10⁵～10×10⁵的丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯聚合物树脂，丙烯酸乙酯结构单元、甲基丙烯酸甲酯结构单元与甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯结构单元的摩尔比为1∶2∶0.1，分子量为1×10⁵～2×10⁵的丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯聚合物树脂，丙烯酸乙酯结构单元、甲基丙烯酸甲酯结构单元与甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯结构单元的摩尔比为1∶2∶0.2，分子量为1×10⁵～2×10⁵的丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯聚合物树脂中的一种或任意比例的多种；

所述的乙基纤维素的黏度为4CP、7CP、10CP或20CP。

6.根据权利要求1所述的羟基红花黄色素A缓释微丸，其特征在于，所述的增塑剂为癸二酸二丁酯、蓖麻油、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸酯、酒石酸酯、琥珀酸酯、中链甘油三酯、油酸中的一种或任意比例的多种。

7.根据权利要求1所述的羟基红花黄色素A缓释微丸，其特征在于，所述致孔剂为聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、乳糖、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或任意比例的多种。

8.根据权利要求1所述的羟基红花黄色素A缓释微丸，其特征在于，所述的缓释包衣层包括辅料，所述的辅料为抗粘剂、遮光剂中的一种或任意比例的两种；

所述的抗粘剂为滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸中的一种或任意比例的多种；

所述遮光剂为二氧化钛。

9.根据权利要求1～8任一项所述的羟基红花黄色素A缓释微丸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)载药丸芯制备：将羟基红花黄色素A和填充剂混合均匀，加入黏合剂制成软材，再将软材制备成载药丸芯；

或者，取羟基红花黄色素A溶于含黏合剂的水溶液中，制得羟基红花黄色素A溶液；另取以填充剂为主要成分的空白丸芯进行羟基红花黄色素A溶液的包衣，制备载药丸芯；

(2)缓释微丸制备：取缓释包衣材料、增塑剂和致孔剂，分散于水中搅拌混匀制得包衣液，用包衣液对步骤(1)中的载药丸芯进行包衣，包衣结束后干燥得到羟基红花黄色素A缓释微丸。

10.根据权利要求1～8任一项所述的羟基红花黄色素A缓释微丸在制备羟基红花黄色素A胶囊剂或羟基红花黄色素A片剂中的应用。