CN1200266A - 以β－榄香烯为有效成分的抗癌药物的制备方法及其组成 - Google Patents
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Abstract
本发明的抗癌药物,以香茅草为主要原料,从中提取抗癌物β－榄香烯作为主要成分构成,其制备方法是采用在精密分馏塔中二次分馏,从香茅精油中分离出β－榄香烯,纯度可达96.4%。香茅草资源丰富、价格低廉、含β－榄香烯量高。本方法工艺简单、效率高、成本低、无污染。本药物经药效学实验证明有明显的抗动物EAC、S180、L1210等移植性肿瘤和神经胶质瘤的作用,且毒副作用低,是一种理想的抗癌性胸腹水、脑神经胶质瘤和癌性实体瘤的药物。
Description
本发明涉及一种抗癌药物的制备方法及其组成，特别涉及一种以β-榄香烯作为有效成份的抗癌药物制备方法及其组成。
抗癌新药榄香烯已于1993年12月获国家贰类新药证书，1994年2月通过国家科委组织、国家医药局主持召开的榄香烯抗癌研究成果鉴定会。榄香烯可从多种植物中提取分离而得，例如最重要来源之一是从我国特产的植物温郁金(C.Wenyujin chen et C.ling)的根茎俗称温莪术的挥发油中提取的一种化合物，即榄香烯类化合物，其中以β-榄香烯为主要成分，同时含有δ-榄香烯和γ-榄香烯。榄香烯是从植物中提取的有效部位，非单一成分或单体，其中的化学异构体难于分离。
最近，药效学实验证明，榄香烯是从温莪术油中分离出来的，经证实它具有抗癌性。它不仅具有良好的控制恶性胸、腹腔积液、治疗浅表肿瘤，毒副作用低的特点，而且在扩大应用时发现它对脑瘤、肝癌、消化道肿瘤等均有一定疗效。作为二类新药，试生产两年证明工艺路线合理，产品质量稳定，适合工业性生产。上述植物温郁金和另外两种植物莪术和姜黄同属于姜科植物类群，产于世界热带地区，我国主要产于广东、四川、福建、广西、浙江等省。榄香烯中主要起抗癌作用的是β-榄香烯，β-榄香烯，其拉丁名β-Elemenum、英文名β-elemene、化学名为1-甲基-1-乙烯基-2，4-二异丙烯基环已烷，β-榄香烯尚处于研究阶段，以前虽曾有β-榄香烯的报导，但经核实都应为榄香烯(异构体混合物)，所有实验均用榄香烯，而不是单一的β-榄香烯。目前，有许多种植物中含有β-榄香烯，如：温郁金、水菖蒲、土木香、鸟药、人参等50多种植物。有关部门初步调查表明含β-榄香烯1％以上的香精在中国就有近40种，其中含量较高且从气相色谱流出曲线看，易分离的就有7种，如：天女木兰油、蟹橙叶油、罗绞叶油、树兰花油和石南藤油等，但上述资源不算丰实，成本亦较高。榄香烯制剂对小鼠艾氏腹水癌(EAC)、小鼠白血病(P388，L1210)、网织细胞瘤ARS，以及大鼠吉田肉瘤腹水型(YAS)等多瘤谱均有明显的抗癌活性。I，II，III期临床实践证实它对癌性胸，腹水，浅表肿瘤，都有很好的控制作用，总有效率为69％以上。值得提出的是在扩大临床应用时采用区域化疗治疗脑瘤有27％的患者达到完全恢复水平。该药的另一个特点是毒副作用轻微，对骨髓无抑制，不影响机体的免疫功能，对血相、肝、肾功能均不影响。但目前还没有一种方法能将β-榄香烯单独提炼出来作为抗癌药物使用。
本发明的目的是提供一种以β-榄香烯作为有效成份的抗癌药物原料的制备方法及其组成，该抗癌药物原料以香茅草为主，资源丰富、价格低廉、含β-榄香烯量高、以及可供工业化生产。
本发明的目的是这样实现的：一种以β-榄香烯作为有效抗癌药物的制备方法，其特征在于以香茅油作为提取β-榄香烯的原料，在精密分馏塔中进行二次分馏。
所述二次分馏均是在一定条件下进行的，真空度为2-5mmHg(压力10-2-10-0.5Pa)；温度范围为86-93℃；分馏比为4∶1或5∶1；反应时间约10小时。
所述第一次分馏是：将粗料置于所述精密分馏塔釜中，进行加热分馏，按照所述条件，共有三个温区馏分；86-88℃、89-90℃及91-93℃，β-榄香烯主要处于89-90℃的馏分中，接收89-90℃的馏分。
所述第二次分馏是：取第一次分馏得到的89-90℃的馏分油，条件同第一次分馏，在分馏过程中接收三种温区馏分：86-88℃、89-90℃及91-93℃，收取89-90℃的馏分。
所述二次分馏过程中的86-88℃和91-93℃馏分以及二次分馏的釜底残油作为粗料进行循环使用，重复进行所述二次分馏。由于整个提取分馏过程是在密闭容器中进行，不会对环境造成污染。
所述精密分馏塔是专门用于提取β-榄香烯的设备，其中精馏柱高1.4m，直径6cm，内装用120目不锈钢网卷3×3mm空心圆柱体为填料，塔板数N＝40。
一种用上述方法制备的以β-榄香烯作为有效成份的抗癌药物，其特征在于所述抗癌药物由β-榄香烯及同时得到的γ-榄香烯及杂质组成。
所述药物中的杂质主要为榄香醇、玷巴烯及异呋吉吗烯。
所述药物中的各成份相对含量百分比为：
β-榄香烯：96.4％以上
γ-榄香烯：0.5％
榄香醇：0.8-1.2％
玷巴烯：1.3-1.7％
异呋吉吗烯：0.2％。
本发明的有益效果为：
1、本发明的抗癌药物原料，以香茅草为主，该植物资源丰富、价格低廉、含β-榄香烯量高、便于提取，且β-榄香烯的异构体γ-榄香烯与β-榄香烯结构相似，作用相似，均有抗癌作用。药效学实验证明本发明的抗癌药物具有明显的抗动物EAC、S180、L1210等移植性肿瘤和神经胶质瘤的作用，其毒副作用低，效果明显，是一种理想的抗癌性腹水、脑神经胶质瘤和癌性实体瘤的药物。
2、本发明提供的β-榄香烯抗癌药物的原料制备设备和方法，该方法工艺简单、成本低、无污染。
下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明。
图1为本发明的抗癌药物制备方法流程图。
本发明的抗癌药物制备方法是从香茅草精油中提取β-榄香烯。现在，中国香茅草精油年产量约2千多吨，是中国出口的大宗精油之一，约占目前国际精油市场香茅草油贸易量的50％，该精油含有β-榄香烯1.63-5.21％。尤其在香茅草油提取香精后的副产品，即粗料中β-榄香烯的含量较高，可达80％。这种粗料可由加工香茅油的香料化工厂提供，价格便宜。实验证明：利用精密分馏法可制得纯度96.4％以上的β-榄香烯，主要杂质已研究清楚，其成本便宜，毒副作用低微，具有明显的抗肿瘤作用。尤其是对癌性胸腹水、脑神经胶质瘤、实体瘤有明显效果，属一类新药。
本发明首次采用精密分馏塔釜的分馏方法来生产β-榄香烯，是将原料油置于精密分馏塔釜中进行多次精密分馏。精密分馏塔是专用于β-榄香烯生产的。本发明所用的精密分馏塔，其中精馏柱高1.4m，直径6cm，内装用120目不锈钢网卷3×3mm空心圆柱体为填料，塔板数n＝40。
提取分离的条件：真空度不低于2mmHg(压力10-2Pa)，一般采用2-5mmHg(压力10-2-10-0.5Pa)；温度范围为86-93℃；分馏比控制在4∶1或5∶1；反应时间约10小时；可反复操作2-3次。
提取分馏的方法：二次分馏法，具体步骤为：
第一次分馏，取粗料(含β-榄香烯80％以上)，加入到精密分馏塔釜中；按照上述条件，进入三个温区馏分；86-88℃、89-90℃及91-93℃，β-榄香烯主要处于89-90℃的馏分中，接收三种温区馏分。其中89-90℃的馏分，收率为投料量的63％，纯度约为95％。
第二次分馏，取纯度为95％的第一次馏分油，进行第二次分馏纯化，条件同上，在分馏过程中接收三种温区馏分：86-88℃、89-90℃及91-93℃。收取89-90℃的馏分，收率60％，β-榄香烯纯度96.4％以上。
若将两次分馏过程中的86-88℃和91-93℃馏分以及二次分馏的釜底残油循环使用，β-榄香烯89-90℃的馏分总收率可达45％。用上述设备和方法，进行二次分馏提纯后，β-榄香烯的纯度可达96.4％以上。整个提取分馏过程是在密闭容器中进行，不会对环境造成污染。
本发明按照以下规定的技术标准进行分析鉴定：
折射率n25＝1.4911 相对密度0.8813
比旋度[a]25＝13.47 沸程196℃-219℃
元素分析： 理论值 实测值 计算值
C 88.24 88.12
H 11.76 11.70 C15H24
经红外光谱、紫外光谱、气相色谱、质谱和气质联用仪及核磁共振做1H，13C，DEPT，COSY谱等鉴定符合β-榄香烯的结构。
用上述方法可获得一种以β-榄香烯作为有效成份的抗癌药物，它由β-榄香烯及杂质γ-榄香烯、榄香醇、玷巴烯和异呋吉吗烯组成，各成份相对含量百分比为：β-榄香烯：96.4％以上；玷巴烯：1.3-1.7％；榄香醇：0.8-1.2％；γ-榄香烯：0.5％；异呋吉吗烯：0.2％。
制备以β-榄香烯作为有效成份的抗癌药物的具体实施方法如下：
1、取粗料，即香茅油(香料化工厂提供)副产物2000g(含β-榄香烯80％以上)置于精密分馏塔釜中进行加热分馏，分馏比控制在5∶1，真空度2mmHg(压力为10-2Pa)；
2、加温温度范围为I：86-88℃，II 89-90℃，III 91-93℃，接收89-90℃的温区馏分，收率65％，纯度95％，得到一次分馏产物；
3、将经一次分馏产物纯度为95％的香茅油2000g，进行二次分馏，条件和方法同第一次分馏，接收89-90℃的馏分，收率为60％，纯度96.4％以上。
将一次分馏接收的86-88℃的馏分和91-93℃的馏分(两种馏分)及经过二次分馏后的釜底剩余物，再循环使用进行分馏，方法和条件同前，收取89-90℃的馏分，收率为20％。
最终得精密分馏的β-榄香烯及其杂质，含有：β-榄香烯96.4％以上；玷巴烯1.3-1.7％；榄香醇0.8-1.2％；γ-榄香烯0.5％；异呋吉吗烯0.2％。其中β-榄香烯的异构体γ-榄香烯与β-榄香烯结构相似，作用相似，均有抗癌作用。
可将上述原料制备成制剂：
所述的生产方法为：
1、将β-榄香烯、磷脂和胆固醇一起混合加热至80℃，到融熔澄明；
2、将磷酸二氢纳和磷酸氢二纳加水溶解，再加热至80℃；
3、将第1、2步分别得到的混合物一起放入高速乳匀机乳化至乳注射液；
4、将乳注射液通过G4垂融漏斗过滤，然后进行粒度检查；
5、将检查后的注射液灌封，在100℃的高温进行40分钟灭菌至成品。
通过上述过程制备成β-榄香烯抗肿瘤制剂。
根据上述工艺路线制备的β-榄香烯抗癌药物进行动物药效学研究结果如下：
1、癌性腹水：腹腔注射β-榄香烯注射对EAC和S-180腹水癌均有稳定的疗效，其生命延长率分别为85-310％、90-321％。对肝癌腹水癌的生命延长率为103-224％。
2、实体瘤：β-榄香烯注射液对S-180实体瘤也有一定抑制，其抑制率为33-59％，对肝癌实体瘤的抑制率在10-30％之间。
3、小鼠白血病L1210，β-榄香烯注射液对L1210有较明显的疗效，其生命延长率为47-286％。
4、神经胶质瘤：用小鼠肾囊膜法(SRC)进行脑神经胶质瘤的药效学实验表明，抑瘤率50-70％。
5、γ-榄香烯对小鼠艾氏腹水癌和小鼠白血病L1210的生命延长约为111％，但详细研究需进一步完成。
6、β-榄香烯无骨髓抑制、白细胞下降等反应等常见的抗肿瘤药物的副作用。
本发明人经实验研究认为：β-榄香烯具有明显的抗癌性胸腹水、实体瘤、小鼠白血病L1210，脑神经胶质瘤等作用，无明显副作用。适合开发出治疗人类癌性胸腹水、脑神经胶质瘤及实体瘤的一类新药。γ-榄香烯的抗癌作用应进一步研究。
β-榄香烯的临床应用
在特殊情况下，有两名脑瘤患者用了β-榄香烯注射液治疗，均取得显著的临床疗效。
例1、王××，女，25岁，住院号3016。因头痛，右上下肢无力，偏瘫，经CT确诊为丘脑胶质母细胞瘤，瘤体大小为3.8×5.3×4cm。1995年7月入院手术，切除4/5。术后两周瘤体长到术前大小，在这种情况下用了β-榄香烯注射液，采用颈动脉插管和静脉点滴交替给药的方法，每天一次，每次颈动脉插管600ml，静脉点滴400ml，瘤体很快被控制。经CT复查，瘤体缩小不明显。体征好转，带瘤生存11个月。
岳××，女，65岁，住院号3679。因肺癌伴有头痛，走路不稳，呕吐。经CT确诊为肺癌伴多发性脑转移，右小脑瘤体2.8×4.0×3.1cm，左基底节区0.5×1.5×1.6cm。因系肺癌脑转移，原发灶在肺部，年龄较大，手术困难，1996年11月中旬入院，估计生存期不超过一个月。入院后采用β-榄香烯注射液治疗，方法和剂量同上。病情好转。头痛减轻，呕吐消失，12月中旬进行CT复查，瘤体缩小。1997年3月，因肺癌淋巴节、肋骨等转移，左前臂病理性骨折。病人要求出院。生命延长四个多月。
上述两病例均在大连医科大学附属二院肿瘤分院治疗，病志保存在该院。
Claims (10)
1、一种以β-榄香烯作为有效抗癌药物的制备方法，其特征在于以香茅油作为提取β-榄香烯的原料，在精密分馏塔中进行二次分馏。
2、根据权利要求1所述的以β-榄香烯作为有效抗癌药物的制备方法，其特征在于所述二次分馏均是在一定条件下进行的，真空度为2-5mmHg(压力10-2-10-0.5Pa)；温度范围为86-93℃；分馏比为4∶1或5∶1；反应时间约10小时。
3、根据权利要求1或2所述的以β-榄香烯作为有效抗癌药物的制备方法，其特征在于所述条件中最佳条件为，真空度2mmHg(压力10-2Pa)；分馏比为5∶1；反应时间约10小时。
4、根据权利要求1或3所述的以β-榄香烯作为有效抗癌药物的制备方法，其特征在于所述第一次分馏是：将粗料置于所述精密分馏塔釜中，进行加热分馏，按照所述条件，共有三个温区馏分；86-88℃、89-90℃及91-93℃，β-榄香烯主要处于89-90℃的馏分中，接收89-90℃的馏分。
5、根据权利要求1或3所述的以β-榄香烯作为有效抗癌药物的制备方法，其特征在于所述第二次分馏是：取第一次分馏得到的89-90℃的馏分油，条件同第一次分馏，在分馏过程中接收三种温区馏分：86-88℃、89-90℃及91-93℃，收取89-90℃的馏分。
6、根据权利要求1或3所述的以β-榄香烯作为有效抗癌药物的制备方法，其特征在于将所述二次分馏过程中的86-88℃和91-93℃馏分以及二次分馏的釜底残油作为粗料进行循环使用，重复进行所述二次分馏。
7、根据权利要求1所述的以β-榄香烯作为有效抗癌药物的制备方法，其特征在于所述精密分馏塔是专门用于提取β-榄香烯的设备，其中精馏柱高1.4m，直径6cm，内装用120目不锈钢网卷3×3mm空心圆柱体为填料，塔板数N＝40。
8、一种用上述方法制备的以β-榄香烯作为有效成份的抗癌药物，其特征在于所述抗癌药物以β-榄香烯为有效成份及同时得到的γ-榄香烯及杂质组成。
9、根据权利要求8所述的以β-榄香烯作为有效成份的抗癌药物，其特征在于所述药物中的及杂质主要为γ-榄香烯、榄香醇、玷巴烯及异呋吉吗烯。
10、根据权利要求8或9所述的以β-榄香烯作为有效成份的抗癌药物，其特征在于所述药物中的各成份相对含量百分比为：
β-榄香烯： 96.4％以上
γ-榄香烯： 0.5％
榄香醇： 0.8-1.2％
玷巴烯： 1.3-1.7％
异呋吉吗烯：0.2％。
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