CN108066297A - 治疗老年痴呆症的定位释放美金刚口腔崩解片组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及治疗老年痴呆症的定位释放美金刚口腔崩解片组合物，具体涉及一种口腔崩解片，其是通过压片工艺压制而成的片剂；该片剂包括由多种辅料组成的片剂基体、以及基本上均匀地分散于该片剂基体中的多个包衣微丸；所述包衣微丸包括包含活性成分的丸芯以及覆盖在该丸芯表面的至少一层包衣；所述活性成分是美金刚或其药用盐。还涉及制备该口腔崩解片的方法，以及对口腔崩解片提高硬度和改善崩解性能的方法。本发明各个方面具有如说明书所述优异效果。

Description

治疗老年痴呆症的定位释放美金刚口腔崩解片组合物

技术领域

本发明属于制药技术领域，涉及一种用于治疗精神神经系统疾病的药剂制备方法，特别是涉及一种制备美金刚药剂的方法，更特别的是涉及一种制备具有优异药剂学效果的盐酸美金刚口腔崩解定位释放例如缓释或延释的片剂组合物的方法。

背景技术

为提高药物使用的方便性，解决特定适应症和特殊患者人群的用药顺应性，制药界开发了一类只需放在舌面上就可以崩解成细小颗粒并伴随唾液到达肠胃的片剂，这类片剂通常称为口腔崩解片或者口崩片。该类口腔崩解片无需咀嚼、整片吞咽或用水服用。这种给药方式对儿童患者、老年患者、吞咽困难患者以及服药顺应性差的患者(如精神失常患者)带来益处。

目前已经上市的口崩片产品制备技术主要有冻干法以及压制法。冻干法制备的产品崩解速度快，但是片剂几乎没有硬度，且吸湿性极强，不利于产品的生产、运输以及患者服用；同时冻干法需要特殊设备，增加生产成本，不利于该技术的广泛推广。压制法制备工艺与普通片相似，无需特殊设备，同时产品有一定的硬度，但是产品往往伴随着硬度的增加崩解时间延长，为了得到较短的崩解时间，目前上市压制法生产的口腔崩解片均为低硬度片(硬度一般在1-2kg左右)，由于片剂硬度低，易造成产品破损或断裂，同样不利于产品的生产、运输以及患者服用。另外，压制法制得的片剂暴露在空气中时吸湿性强，这会对生产、包装、贮藏、运输、使用等带来一系列问题。

口腔崩解片的硬度(脆碎度在某种情况下亦可反映片剂的硬度性能)和崩解时间显然是片剂工业中的一对矛盾体。为了维持制备、包装、贮藏、运输、使用等一系列过程中片剂的完整性，具有较高的硬度(例如硬度≥3kg，甚至≥4kg，甚至≥5kg)是口腔崩解片剂所必须的。具有足够快的崩解时间(例如崩解时间小于2min，例如小于1min，例如小于45秒，例如小于30秒)亦是口腔崩解片剂所必须的。然而随着片剂的硬度提高，其崩解时间会明显的延长。

另外，由于口崩片在口腔内崩解，这有可能会由于药物的不良味道而引发服药不适的问题。这种口崩片中存在的味道不适问题有时可通过将药物包衣以实现掩味目的。

再者，在某些情况下，药物的定位释放或者控制释放也是有需要的，例如某些酸不稳定药物可以通过包肠溶衣从而实现肠内定位释放；某些需要控制释放曲线的药物通过包缓释衣从而实现药物的控制释放。在这些定位释放或者控制释放的要求下，制备口腔崩解制剂时会面临巨大的挑战。

因此，当前有许多尝试将药物制成微丸(以期实现活性药物的掩味和/或定位释放和/或控制释放等目的)，然后将该微丸混合到其它辅料特别是具有优良溶解性的辅料中再一起压制成达到口腔崩解片性能的片剂。

老年痴呆症(AD)是老年人的常见病之一，主要表现为记忆力减弱及识别能力障碍等，是一种渐进性的神经功能退化性失调，已经成为继心血管疾病、癌症和中风之后人类的第四号杀手。目前本病的病因尚未得到充分阐明，一直是治疗上的一个棘手问题。抗痴呆药物的研究和开发已引起世界各国医药界的高度重视，近年来随着对老年人神经生理、生化、药理等方面研究的不断深入，导致相关药物的开发研究不断取得进展。目前临床常用药物为脑循环改善剂和胆碱能增强剂。前者主要有尼莫地平、长春西汀(卡兰)和吡拉西坦(脑复康)，后者主要有石杉碱甲(哈伯因)和多奈哌齐(安理申)等。但这两类药物只能针对轻中度患者，对重度老年痴呆症患者无效。

目前，老年痴呆症已越来越受到国家和社会的高度重视，而且由于该类疾病类似于糖尿病一样需要长期服用治疗药物，因此其用药市场随着人口老龄化而逐渐扩大，因此作为目前唯一治疗中重度患者的盐酸美金刚的市场前景被一致看好，开发极有前途。

盐酸美金刚，Memantine Hydrochloride，化学名1-氨基-3,5-二甲基-金刚烷胺盐酸盐，英文名1-Amino-3,5-dimethyl-adamantane Hydrochloride，分子式C₁₂H₂₁N·HCl，分子量Mr＝215.77，盐酸美金刚溶于水，其化学结构式如下：

盐酸美金刚属于NMDA受体调控药物。与目前临床常用的脑循环改善剂和胆碱能增强剂不同，本品可以有效调控兴奋性递质，减少神经细胞的过度刺激，从而减缓神经退化过程。临床试验显示，应用本品治疗的患者的认知能力、生活能力均明显改善。有效率比安慰剂组高2-3倍。使用本品后，对护理的依赖明显降低，因此可以大大降低患者家庭的经济和时间人员负担。盐酸美金刚为NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体拮抗剂，可以有效调控兴奋性递质，减缓神经退化过程，是目前唯一一种针对中重度老年痴呆症的药物。使用本品还可使患者对护理的依赖减少，从而减轻患者家庭的经济负担和时间人员负担。目前，老年痴呆症已越来越受到国家和社会的高度重视，而且由于该类疾病类似于糖尿病等富贵病一样需要长期服用治疗药物，因此其用药市场随着人口老龄化而逐渐扩大，因此作为目前唯一治疗中重度患者的盐酸美金刚，其市场前景被一致看好，开发极有前途。

越来越多的证据表明谷氨酸能，特别是NMDA受体神经传递功能异常引起神经变性痴呆症状的出现及疾病进展。美金刚为电压依赖性，中等强度亲和力、非竞争性的NMDA受体拮抗剂，它可以阻断神经功能异常的谷氨酸水平病理性升高，具有以下特点：

全新而完善的作用机制，只针对病理状态的神经细胞有效。本品与目前市场中各类治疗药物的作用机制均不相同，为治疗AD的唯一一个NMDA受体部分拮抗剂，也是作用于NMDA受体药物中第一次用于治疗AD者。它可以有效调节NMDA神经递质，避免神经细胞的过度刺激，减缓神经细胞的进行性恶化。与NMDA受体完全拮抗剂相比，它只对病理状态的神经通道产生作用，而不会影响生理性神经通道改变，具有针对性强的特点。

为唯一一个治疗重度老年痴呆症患者的药物。目前临床常用药物主要为脑循环改善剂和胆碱能增强剂。但这两类药物只能针对轻中度患者，对重度老年痴呆症患者无效。由于目前AD的诊断还很不明确，结果表现为大多数患者一经诊断即为中度患者，采用脑循环改善剂和胆碱能增强剂的效果较弱。盐酸美金刚采用不同作用机制，可以产生不同的效果，临床试验(252名患者，28周)亦证实，患者应用本品治疗后，认知能力、生活能力均明显改善。有效率比安慰剂组高2-3倍。

可以减轻患者家庭的经济负担和人员负担。老年痴呆患者诊断时通常已经是中度，表现为日常生活器械活动如购物、做饭等的困难。随后，大多数患者不能正常穿衣服，随着病情的继续发展，患者烦躁不安，表现为真正的穿衣和沐浴困难，最后，发展为尿失禁。典型患者变得越来越难以控制日常社会生活，需要家属或护理人员的照顾。盐酸美金刚的临床试验(166名患者，12周)显示，给药组患者日常生活能力明显改善，对护理的依赖降低，因此可以避免家属花费大量的时间和金钱来照顾患者。

盐酸美金刚由Merz公司开发，用于治疗老年痴呆。现已在德国、卢森堡(1982)、南韩(1984)及巴基斯坦(1986)上市，商品名为Akatinol。盐酸美金刚在世界其他国家(除日本及美国外)用于治疗AD、神经性疼痛及AIDS相关痴呆的销售许可授权给Lundbeck公司。2002年本品在欧洲其他国家获准上市。国外还在研制美金刚的其他用途，如糖尿病性神经疼痛，ADIS相关痴呆等。Allergan公司获得了盐酸美金刚在眼科的应用的世界独家销售权。

已上市场的盐酸美金刚制剂适应症是用于治疗中至重度阿尔茨海默症。通常而言，该制剂应由对阿尔茨海默型痴呆的诊断和治疗富有经验的医生处方并指导患者使用。患者身边有按时监督患者服药的照料者的情况下才能开始治疗。应按照现行的诊断标准和指南对痴呆进行诊断。通常开始治疗的推荐剂量为5mg/天，推荐的靶剂量为20mg/天，推荐剂量增加的最小间隔为1周。第1周，5mg/天(每天一次，晨服)；第2周，10mg/天(每日分2次服)；第3周，15mg/天(早10mg，晚5mg)；第4周，20mg/天(每日分2次服)。本品与食物同服或不同服均可。

目前临床上可用的剂型有片剂、缓释胶囊剂和口服液剂。鉴于本品主要用于老年患者，而老年患者用药顺应性是需要特别关注的，因此，溶液型的口服液制剂是特别方便的。

然而，由于水的存在，容易给药物制剂的品质带来问题。因此，本领域仍然期待有新的方法特别是为盐酸美金刚提供新的给药方案，以有效地治疗中度至重度阿尔茨海默症。

由于盐酸美金刚用于老年痴呆症的治疗，患者老年人，现有的胶囊剂或片剂在吞咽方面对于这类人群是不方便的。为此，将其改制成可以不借助水而在口中直接崩解并随唾液吞咽的盐酸美金刚口腔崩解片，其中的活性成分预先制成微丸分散于片剂中，这样微丸在随唾液进行消化道后按照设计的释放模式向消化液中释放药物，正如记载在CN1473035B(中国专利申请号02802886.4)中并且以商品名上市的盐酸坦索罗辛口崩缓释片那样的设计思路。在CN1473035B(中国专利申请号02802886.4)中，例如在其中的实施例1中记载。该盐酸坦索罗辛口崩缓释片基本上是包括如下步骤制备得到：1)将盐酸坦索罗辛涂渍到微晶纤维素空白丸芯表面；2)将涂药小丸用乙基纤维素控释膜包裹；3)将控释小丸用肠溶衣材包裹；4)用甘露醇等水溶性糖醇、粘合剂溶液或混悬液与肠溶小丸一起湿法制备颗粒；5)将颗粒与润滑剂混合再按常规方法压片；6)(在使用高成形性糖类作为粘合剂例如麦芽糖等时)在规定温度和湿度条件下进行温湿平衡处理(例如温度25℃、相对湿度75％加湿处理约20小时，再以温度30℃、相对湿度40％加热处理约3小时)。在上述方法中，步骤(1)需要用大量的有机溶剂例如甲醇，这种工艺不是环境友好的。另外，步骤(5)所得片剂硬度要求非常低，然后通过步骤(6)进行温湿平衡处理来提高片剂硬度，但是这个温湿平衡处理需要花费将近一天的时间，不但大大降低了生产效率。另外，在上述步骤4)中，在使用水溶性高分子物质例如聚乙烯吡咯烷酮等作为粘合剂时或者在使用低熔点糖类例如蔗糖等作为粘合剂时，步骤6)不是进行温湿平衡处理，而是使片剂经历例如90～150℃高温处理10～20分钟，再使其冷却回复到室温环境，以此高温处理来提高片剂硬度。由于温湿平衡处理片剂时需要有极其准确的温度和湿度调节，高温处理片剂时使用非常高的温度，这都会大大增加工艺不可操作性，并且通过这种温湿平衡处理或高温处理工艺是否会由此给片剂带来其它问题仍是不可预测的。因此，本领域仍然期待有新的方法来制备具有优异药学性能的口腔崩解片剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的方法以制备具有优异药学性能的口腔崩解片剂。期待这种方法能够呈现一种或多种有益效果，例如所得口崩片解能够实现活性药物的掩味和/或定位释放和/或控制释放等目的、片剂硬度和崩解性能好、生产效率高、工艺可操作性强等一个或多个方面的有益效果。

为此，本发明第一方面提供了一种口腔崩解片，其是通过压片工艺压制而成的片剂；该片剂包括由多种辅料组成的片剂基体、以及基本上均匀地分散于该片剂基体中的多个包衣微丸；所述包衣微丸包括包含活性成分的丸芯以及覆盖在该丸芯表面的至少一层包衣。

在本发明中，术语“微丸”亦可称为微粒。

众所周知的，口腔崩解片或称为口崩片，其外观本身为普通片剂形式。本发明的片剂，其内分散、镶嵌有诸多微丸，因此可以理解，本发明术语“片剂基体”是指片剂中除了微丸以外的部分。形成该“片剂基体”部分的物料，是指除所述微丸之外的所有物料，其赋予全部物料形成片剂形式且不会在制片工艺过程中破坏微丸结构。

根据本发明第一方面任一实施方案的口腔崩解片，其中所述活性成分是美金刚或其药用盐。在一个实施方案中，所述活性成分是美金刚或其药用盐，所述包衣为一层缓释衣层。在一个实施方案中，所述活性成分是美金刚或其药用盐，所述包衣为一层肠溶衣层。在一个实施方案中，所述活性成分是美金刚或其药用盐，所述包衣包括两层，从内向外分别是缓释衣层和肠溶衣层。本发明对现有技术的突出贡献在于发现向镶嵌微丸的口腔崩解片中添加适量盐类能够显著地改善片剂的物理强度和崩解性能。本发明下文一些实施例证实了其中包括缓释衣层和肠溶衣层两层衣层的微丸所得口腔崩解片所呈现的上述技术效果。本发明人在补充的试验中，还发现参照这些实施例制备口崩片时所用的微丸仅有一层衣层(即参见这些实施例但是当这些实施例涉及两层或多层包衣时省却其中的一层或多层包衣而仅包一层包衣)时所获得的口崩片，亦能呈现上述有益的技术效果。

另外，为了获得期望释放曲线的缓释效果，例如获得在4小时、8小时或者12小时内基本上呈一级缓释或者零级控释的释放效果，可以通过调整缓释衣层的厚度等措施来实现，这在药剂领域是容易实现的。

根据本发明第一方面任一实施方案的口腔崩解片，其中所述活性成分是盐酸美金刚。

根据本发明第一方面任一实施方案的口腔崩解片，其中所述包衣微丸的重量占该口腔崩解片总重量的5～50％，例如5～40％，例如5～30％，例如5～25％。在本发明下文实施例1-6中，适当改变包衣微丸与糖/糖醇的比例，使包衣微丸量占口腔崩解片总重量的5～25％范围内例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％时，最终所得口崩片的硬度、含量均匀性、脆碎度、吸湿率、崩解时间、溶出度、稳定性均与这些实施例结果接近，无明显区别。

根据本发明第一方面任一实施方案的口腔崩解片，其中所述活性成分的重量占该包衣微丸总重量的1～40％，例如2～30％，例如3～25％，例如5～20％。在本发明下文实施例1-6中，适当改变活性成分与微晶纤维素(或蔗糖等)比例来制备不同含量的丸芯并使活性成分的重量占后面得到的包衣微丸总重量的2～30％例如3～25％范围内例如约3％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％时，最终所得口崩片的硬度、含量均匀性、脆碎度、吸湿率、崩解时间、溶出度、稳定性均与这些实施例结果接近，无明显区别。

根据本发明第一方面任一实施方案的口腔崩解片，其中所述包衣微丸的平均粒径为50～350μm，例如50～300μm，例如100～250μm。在本发明下文实施例1-6中，适当改变丸芯大小以获得包衣微丸的平均粒径为50～300μm范围例如平均粒径约50μm、约100μm、约150μm、约200μm、约250μm、约300μm时，最终所得口崩片的硬度、含量均匀性、脆碎度、吸湿率、崩解时间、溶出度、稳定性均与这些实施例结果接近，无明显区别。

根据本发明第一方面任一实施方案的口腔崩解片，其中，所述活性成分基本上均匀地涂渍于所述丸芯表面，或者所述活性成分基本上均匀地分散于所述丸芯中。

根据本发明第一方面任一实施方案的口腔崩解片，其中所述包衣微丸的丸芯材料选自纤维素或其衍生物(例如微晶纤维素)或其球、蔗糖或蔗糖球、淀粉或淀粉球、乳糖或乳糖球。

根据本发明第一方面任一实施方案的口腔崩解片，其中所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯或蔗糖球。已经发现，丸芯材料的选择并不影响本发明的实施，例如在本发明下文实施例1-6中，当在最初步骤中将作为丸芯的微晶纤维素改为蔗糖球或蔗糖时，所得口腔崩解片的各项理化性能与实施例1-6片剂并无差异。

根据本发明第一方面任一实施方案的口腔崩解片，其中所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯，所述活性成分基本上均匀地涂渍于所述丸芯表面。

根据本发明第一方面任一实施方案的口腔崩解片，其中所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯，所述活性成分通过与粘合剂混配成溶液或混悬液后，基本上均匀地涂渍于所述丸芯表面。在一个实施方案中，配制所述溶液或混悬液的溶剂中不包括有机溶剂。在一个实施方案中，配制所述溶液或混悬液的溶剂为水。已经出人意料地发现，当在上述过程中使用水为配制粘合剂溶液或混悬液的溶剂时，比之于使用有机溶剂甲醇或者甲醇-水混合物作为溶剂的情形，得到的含药丸芯具有显著更好的活性成分含量均匀性。

根据本发明第一方面任一实施方案的口腔崩解片，其中所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯，所述活性成分基本上均匀地分布于所述丸芯内部。

根据本发明第一方面任一实施方案的口腔崩解片，其中所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯，所述活性成分基本上均匀地分布于所述丸芯内部；所述活性成分与微晶纤维素混合均匀后添加含有粘合剂的溶液或混悬液以搅拌造粒法或流化床造粒法制成丸芯；或者，向微晶纤维素中添加含有活性成分和粘合剂的溶液或混悬液以搅拌造粒法或流化床造粒法制成丸芯。在一个实施方案中，配制所述溶液或混悬液的溶剂中不包括有机溶剂。在一个实施方案中，配制所述溶液或混悬液的溶剂为水。已经出人意料地发现，当在上述过程中使用水为配制粘合剂溶液或混悬液的溶剂时，比之于使用有机溶剂甲醇或者甲醇-水混合物作为溶剂的情形，得到的含药丸芯具有显著更好的活性成分含量均匀性。

根据本发明第一方面任一实施方案的口腔崩解片，其中用于制备所述丸芯的所述粘合剂是高分子物质，例如是水溶性高分子物质，例如选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮或聚乙烯醇、及其组合。当然，上述高分子物质亦可以作为其它步骤的粘合剂。众所周知的，此类粘合剂的用量可以根据本领域技术人员的经验和教科书的教导容易地调整，例如粘合剂的重量可以是丸芯重量的1～10％，例如粘合剂的重量可以是丸芯重量的1～7.5％，例如粘合剂的重量可以是丸芯重量的1～5％。

根据本发明第一方面任一实施方案的口腔崩解片，其中所述包衣微丸表面的至少一层包衣选自：薄膜衣、肠溶衣、胃溶衣、缓释衣、控释衣及其组合。当使用多层包衣时，衣层次序可以因不同的目的而确定。例如，需要在胃中不溶解但需要在肠液中缓慢释放的要求时，可以先在含药丸芯表面包裹缓释衣层，然后在缓释衣层外面再包裹一层肠溶衣层。又例如，当需要掩盖药物不良味道又需要在胃肠液中缓慢释放的要求时，可以在含药丸芯表面包裹缓释衣层，即可实现此目的。

薄膜衣是本领域技术人员公知的。示例性的薄膜衣成膜材料例如但不限于羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇等。

肠溶衣是本领域技术人员公知的。示例性的肠溶衣成膜材料例如但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物特别是L、S型的Eudragit。

胃溶衣是本领域技术人员公知的。示例性的胃溶衣成膜材料例如但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物特别是E型的Eudragit。

缓释衣和控释衣是本领域技术人员公知的。示例性的缓释衣和控释衣成膜材料最为典型的是乙基纤维素。

在包衣材料中添加某些添加剂以适应具体包衣要求，这是本领域技术人员根据经验可以容易确定的。例如可以在包衣液中添加增塑剂、着色剂和掩蔽剂等等。

本发明在对包衣微丸表面进行包衣时，包衣液中的溶剂可以是有机溶或者水或者是其混合液。在一个实施方案中，包衣液中的溶剂中不包括有机溶剂。在一个实施方案中，包衣液中的溶剂为水。

制备丸芯及其包衣以获得本发明包衣微丸的制备方法是本领域公知的，典型的是使用流化床原理的造粒、包衣工艺，例如已经记载于CN1473035B中的缓释微粒的制备方法。众所周知的，在丸芯表面包裹的衣层的量，可以根据本领域技术人员的经验和教科书的教导容易地调整，例如衣层的重量可以是丸芯重量的1～20％，例如衣层的重量可以是丸芯重量的1～15％，例如衣层的重量可以是丸芯重量的1～10％。

根据本发明第一方面任一实施方案的口腔崩解片，其中在制备所述包衣微丸时，仅使用水而不使用有机溶剂作为配制粘合剂溶液或者包衣液的溶剂。尽管CN1473035B教导使用甲醇与少量水的混合溶剂，然而本发明发现使用水而不用有机溶剂具有更好的工艺性能。

根据本发明第一方面任一实施方案的口腔崩解片，其中形成所述片剂基体的辅料包括选自下列(糖和/或糖醇)的赋形剂：甘露醇、乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、赤藓醇、葡萄糖、及其组合。特别是这种赋形剂优选使用上述一种或多种糖和/或糖醇的组合。众所周知，片剂过小会增加制片困难；但是因唾液量少，在片剂过大时会影响崩解效果以及口感。通常而言，对于每片活性成分在30mg以下的片剂，将口腔崩解片的片重控制在60～600mg，特别是75～500mg，特别是100～500mg是比较优选的。因此，在本发明的一个实施方案中，本发明口腔崩解片的片重是60～600mg，特别是75～500mg，特别是100～500mg。由于口腔崩解片中的主要物料是赋形剂，因此赋形剂在口腔崩解片中的用量可以作为平衡片重的量添加，例如以类似于“加至片剂重量的量”、“适量，加至片剂全重量”、“适量，使片重达…mg”等或者其它类似的表述方式，其含义均等同于上述“作为平衡片重(达…mg)的量添加”。

根据本发明第一方面任一实施方案的口腔崩解片，其中形成所述片剂基体的辅料包括粘合剂。在一个实施方案中，所述粘合剂可以是与制备包衣微丸时所用的粘合剂相同。在一个实施方案中，所述粘合剂可以与上述作为赋形剂的糖或糖醇相同。特别是，可以在制备片剂时，将作为赋形剂的糖或糖醇中的某一种或几种的部分或全部，用水配制溶液以作为粘合剂，接着将包衣微丸与赋形剂混合后用粘合剂溶液制湿颗粒。在形成所述片剂基体的制备过程中添加的粘合剂的用量可以根据本领域技术人员的经验和教科书的教导容易地调整，例如该粘合剂的重量可以是口腔崩解片重量的1～20％，例如该粘合剂的重量可以是口腔崩解片重量的2～15％，例如该粘合剂的重量可以是口腔崩解片重量的3～12％。在本发明下文实施例1-6中，形成所述片剂基体的粘合剂改为使用羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、山梨醇、或木糖醇等时，且该粘合剂添加量是口崩片重量的3～12％范围时，所制得的口崩片的硬度、含量均匀性、脆碎度、吸湿率、崩解时间、溶出度、稳定性均与这些实施例结果接近，无明显区别。

根据本发明第一方面任一实施方案的口腔崩解片，其中形成所述片剂基体的辅料还可包括崩解剂。典型的崩解剂例如但不限于：玉米淀粉、羧甲纤维素钙、预胶化淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠交联聚维酮、低取代度羟丙基纤维素等。在形成所述片剂基体的制备过程中添加的崩解剂的用量可以根据本领域技术人员的经验和教科书的教导容易地调整，例如该崩解剂的重量可以是口腔崩解片重量的1～20％，例如该崩解剂的重量可以是口腔崩解片重量的1～15％，例如该崩解剂的重量可以是口腔崩解片重量的2～10％。在本发明下文实施例1-6中，适当加入口腔崩解片重量的2～10％的上述崩解剂玉米淀粉、羧甲纤维素钙、交联聚乙烯吡咯烷酮、或羟基乙酸淀粉钠时，所制得的口崩片的硬度、含量均匀性、脆碎度、吸湿率、崩解时间、溶出度、稳定性均与这些实施例结果接近，无明显区别。

根据本发明第一方面任一实施方案的口腔崩解片，其中形成所述片剂基体的粘合剂是选自下列的一种或多种：麦芽糖、海藻糖、山梨糖醇、麦芽糖醇、葡萄糖、木糖醇、赤藓醇、甘露糖醇、蔗糖、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮或聚乙烯醇。已经发现，不论使用上述哪种粘合剂，使用本发明方法向口崩片的基体中添加适量盐类，可以直接压制成期望硬度的片剂并且具有优异的崩解性能，而且在此制片过程中不需要如现有技术那样先以低压力压片然后再经加湿-干燥或者高温-冷却处理。

根据本发明第一方面任一实施方案的口腔崩解片，其中形成所述片剂基体的辅料还可包括甜味剂、着色剂等添加剂。在形成所述片剂基体的制备过程中添加的甜味剂、着色剂等添加剂的用量可以根据本领域技术人员的经验和教科书的教导容易地调整，例如该甜味剂、着色剂等添加剂的重量各自独立地可以是口腔崩解片重量的0.1～5％，例如该甜味剂、着色剂等添加剂的重量各自独立地可以是口腔崩解片重量的0.2～2.5％，例如该甜味剂、着色剂等添加剂的重量各自独立地可以是口腔崩解片重量的0.5～2％。

根据本发明第一方面任一实施方案的口腔崩解片，其中形成所述片剂基体的辅料还包括选自下列的盐类：氯化钠、氯化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、及其组合。本发明人已经出人意料地发现，当向片剂基体中添加适宜量的上述盐类时，不但可以通过湿法制粒压片法直接获得具有优异硬度和脆碎度指标的片剂而不需要进行长时间的温湿度平衡处理或者极高温度处理，而且这种硬度和脆碎度指标具有优异的稳定性，更为可贵的是，在具有优异硬度和脆碎度指标的前提下，本发明片剂具有优异的崩解性能。本发明确定了在形成所述片剂基体的制备过程中添加的盐类的用量，特别是，该盐类的重量可以是口腔崩解片重量的1～15％，例如该盐类的重量可以是口腔崩解片重量的2～10％，例如该盐类的重量可以是口腔崩解片重量的2.5～10％。在本发明下文实施例1-6中，添加上述各盐类且重量调整为在口腔崩解片重量的2～10％范围时，所制得的口崩片的硬度、含量均匀性、脆碎度、吸湿率、崩解时间、溶出度、稳定性均与这些实施例结果接近，无明显区别。在发现上述盐类在本发明片剂中的效果时，本发明人尝试改用其它盐类(例如有机盐例如枸橼酸钠、例如钙盐例如硫酸钙、碳酸钙和磷酸氢钙)时发现它们均不能获得如本发明上文提及的盐类改善片剂强度且不影响崩解的效果。

根据本发明第一方面任一实施方案的口腔崩解片，其中形成所述片剂基体的辅料还可包括润滑剂。含有常规量的润滑剂对于片剂外观和防止粘冲是有益的。可使用的润滑剂选自：硬脂酸镁、硬脂酸钙、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、滑石粉、硬脂酸等及其组合。在形成所述片剂基体的制备过程中添加的润滑剂的用量可以根据本领域技术人员的经验和教科书的教导容易地调整，例如该润滑剂的重量可以是口腔崩解片重量的0.5～10％，例如该润滑剂的重量可以是口腔崩解片重量的0.5～5％，例如该润滑剂的重量可以是口腔崩解片重量的0.5～2％。在本发明下文实施例1-6中，添加上述各润滑剂且重量是口腔崩解片重量的0.5～2％范围时，所制得的口崩片的硬度、含量均匀性、脆碎度、吸湿率、崩解时间、溶出度、稳定性均与这些实施例结果接近，无明显区别。

根据本发明第一方面任一实施方案的口腔崩解片，其中形成所述片剂基体的辅料包括：赋形剂、粘合剂、盐类、润滑剂。

根据本发明第一方面任一实施方案的口腔崩解片，其是通过包括如下步骤的方法制备得到的：将所述包衣微丸与赋形剂混合，使用流化床造粒工艺向该混合物料中喷入粘合剂溶液进行造湿颗粒并干燥(药剂制造领域技术人员公知的，通常而言，干燥使得物料中的水分含量小于5％，特别是小于4％，特别是小于3％)，向所得干燥颗粒中添加润滑剂，混合均匀，压片。在一个实施方案中，当存在时，所述的盐类可以通过与赋形剂一起与包衣微丸混合的方式添加。在一个实施方案中，当存在时，所述的盐类可以通过添加到粘合剂溶液中的方式添加。在一个实施方案中，当存在时，所述的盐类是在添加润滑剂的阶段以粉末的形式添加的。

根据本发明第一方面任一实施方案的口腔崩解片，其是通过包括如下步骤的方法制备得到的：使用流化床造粒工艺向赋形剂中喷入粘合剂溶液进行造湿颗粒并干燥(药剂制造领域技术人员公知的，通常而言，干燥使得物料中的水分含量小于5％，特别是小于4％，特别是小于3％)，向所得干燥颗粒中添加包衣微丸与润滑剂，混合均匀，压片。在一个实施方案中，当存在时，所述的盐类可以通过与赋形剂混合后制备颗粒的方式添加。在一个实施方案中，当存在时，所述的盐类可以通过添加到粘合剂溶液中的方式添加。在一个实施方案中，当存在时，所述的盐类是在添加润滑剂的阶段以粉末的形式添加的。

根据本发明第一方面任一实施方案的口腔崩解片，其照中国药典2015年版四部通则“0921崩解时限检查法”及其中的“口崩片”项下的规定，重复测定6片的崩解时限，6片均在60秒内全部崩解并通过筛网；特别是6片均在45秒内全部崩解并通过筛网；特别是6片均在30秒内全部崩解并通过筛网。

根据本发明第一方面任一实施方案的口腔崩解片，其照中国药典2015年版四部通则“0923片剂脆碎度检查法”项下的方法测定片剂的脆碎度，无断裂、龟裂及粉碎的片，并且减失重量小于3％，例如小于2％，例如小于1.5％，例如小于1％。上述“减失重量”通常亦可称为“磨损度”。

根据本发明第一方面任一实施方案的口腔崩解片，其照美国药典USP35-NF30版“<1217>TABLET BREAKING FORCE”的方法测定片剂的硬度，其值在3～6kg范围内，例如在4～6kg范围内。

根据本发明第一方面任一实施方案的口腔崩解片，其照如下方法测定其吸湿率，吸湿率小于20％(例如小于15％，例如小于12.5％，例如小于10％)：取总重量5.0～5.5g的片剂，精密称重；使其平辅并曝露在温度25℃、相对湿度75％条件下达24小时，精密称重；按下式计算吸湿率：

吸湿率＝[(吸湿处理后片重-吸湿处理前片重)÷吸湿处理前片重]×100％。

由于本发明活性药物盐酸美金刚的味道非常苦，因此在制备口服制剂时通常需要设法掩盖不良苦味。本发明口腔崩解片可以通过微丸表面包衣(衣膜种类通常不受限制，HPMC基的、聚乙二醇基的、Eudragit基的、乙基纤维素基的等)容易地实现掩味目的。欲实现这种掩味，通常只要求药剂口腔中停留在口腔中15分钟内药物溶出率低于20％即可认为是满意的。因此，不论是否要求缓释或延释，盐酸美金刚药剂在水中15分钟内溶出度低于20％是符合药剂设计要求的。另外，如果需要赋予盐酸美金刚具有缓释性能的释放特征，只要包衣微丸包裹缓释衣层即可实现，而这种缓释衣层同样具有掩盖苦味的功能。因此，对于本发明包含包衣微丸的盐酸美金刚口腔崩解片而言，任何类型的衣层均可实现掩味目的，而缓释目的只是其一种在需要时的选项。

根据本发明第一方面任一实施方案的口腔崩解片，其照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第三法，以水250ml为溶出介质，转速50转/分钟，在15分钟内溶出度小于20％，例如小于15％。

根据本发明第一方面任一实施方案的口腔崩解片，其中所述包衣微丸中包括缓释衣层，该口腔崩解片照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第三法，以水250ml为溶出介质，转速50转/分钟，药物溶出度达到30％的量出现在溶出试验开始后的1～8小时期间，特别是1～6小时期间。

根据本发明第一方面任一实施方案的口腔崩解片，其中所述包衣微丸中包括缓释衣层，该口腔崩解片照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第三法，以水250ml为溶出介质，转速50转/分钟，药物溶出度达到50％的量出现在溶出试验开始后的3～12小时期间，特别是3～9小时期间。

根据本发明第一方面任一实施方案的口腔崩解片，其中所述包衣微丸中包括缓释衣层，该口腔崩解片照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第三法，以水250ml为溶出介质，转速50转/分钟，药物溶出度达到80％的量出现在溶出试验开始后的5～18小时期间，特别是5～15小时期间。

根据本发明第一方面任一实施方案的口腔崩解片，其中所述包衣微丸中包括缓释衣层，该口腔崩解片照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第三法，以水250ml为溶出介质，转速50转/分钟，药物溶出度达到30％的量出现在溶出试验开始后的1～8小时期间(特别是1～6小时期间)，药物溶出度达到50％的量出现在溶出试验开始后的3～12小时期间(特别是3～9小时期间)，药物溶出度达到80％的量出现在溶出试验开始后的5～18小时期间(特别是5～15小时期间)。

根据本发明第一方面任一实施方案的口腔崩解片，在与所述片剂基体的物料接触前的所述包衣微丸(即包衣微丸在完成各层包衣后，在进行后续的非包衣操作工艺之前的状态)，其药物溶出度显示为30％、50％、80％的各时间点，包衣微丸的溶出度与口腔崩解片的溶出度之差的绝对值在0-15％范围内，特别是在0-12.5％范围内。上述三个时间点包衣微丸与口腔崩解片之间的溶出度差异，在本发明中可分别称之为30％溶出差、50％溶出差、80％溶出差，或者统称为三点溶出差(在本发明上下文中同时提到它们时，均是以此30％溶出差、50％溶出差、80％溶出差三者的顺序列明)。这个三点溶出差异可以用于反映包衣微丸与其最终的片剂之间的溶出度行为差异，反映包衣微丸后续工艺处理过程中对微丸溶出行为的影响。

根据本发明第一方面任一实施方案的口腔崩解片，其基本上是照包括如下步骤的方法制备得到的：

i)使所述活性成分基本上均匀地涂渍于所述丸芯表面或者使所述活性成分基本上均匀地分散于所述丸芯中，再将所得含药丸芯进行包衣，制成包衣微丸；

ii)将所述包衣微丸与所述盐类和形成所述片剂基体的辅料混合，压片。[在一个实例中，所述形成所述片剂基体的辅料包括赋形剂、盐类、粘合剂、润滑剂等]

根据本发明第一方面任一实施方案的口腔崩解片，其中步骤ii)按照如下操作执行：

iia)将所述包衣微丸与赋形剂混合，使用流化床造粒工艺向该混合物料中喷入粘合剂溶液进行造湿颗粒并干燥，向所得干燥颗粒中添加润滑剂，混合均匀，压片；其中，所述的盐类可以通过与赋形剂一起与包衣微丸混合的方式添加，或者所述的盐类可以通过添加到粘合剂溶液中的方式添加，或者所述的盐类是在添加润滑剂的阶段以粉末的形式添加的。

根据本发明第一方面任一实施方案的口腔崩解片，其中步骤ii)按照如下操作执行：

iib)使用流化床造粒工艺向赋形剂中喷入粘合剂溶液进行造湿颗粒并干燥，向所得干燥颗粒中添加包衣微丸与润滑剂，混合均匀，压片；其中，所述的盐类可以通过与赋形剂混合后制备颗粒的方式添加，或者所述的盐类可以通过添加到粘合剂溶液中的方式添加，或者所述的盐类是在添加润滑剂的阶段以粉末的形式添加的。

上述iia)和iib)两种包衣微丸与赋形剂混合的方式，本发明人已经分别进行了验证，发现这两种混合方式所制得的口腔崩解片各项性能并无差别，特别是在赋予片剂优异的物理强度以及快速的崩解效果等性能方面并无差别。另外，本发明已经验证了通过制粒工艺将盐类掺入到包含赋形剂的颗粒物中所得片剂的性能；进一步的，本发明人还在补充的试验中验证了将盐类在压片前的最后阶段加入，即在添加润滑剂的阶段以粉末的形式添加，已经发现，这种添加方式与上述将盐类添加到颗粒内的方式所得片剂各项性能并无差别。

进一步的，本发明第二方面提供了一种制备口腔崩解片的方法，该方法通过压片工艺压制口腔崩解片；该片剂包括由多种辅料组成的片剂基体、以及基本上均匀地分散于该片剂基体中的多个包衣微丸；所述包衣微丸包括包含活性成分的丸芯以及覆盖在该丸芯表面的至少一层包衣。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其包括如下步骤：

i)使所述活性成分基本上均匀地涂渍于所述丸芯表面或者使所述活性成分基本上均匀地分散于所述丸芯中，再将所得含药丸芯进行包衣，制成包衣微丸；

ii)将所述包衣微丸与形成所述片剂基体的辅料混合，压片。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤ii)按照如下操作执行：

iia)将所述包衣微丸与赋形剂混合，使用流化床造粒工艺向该混合物料中喷入粘合剂溶液进行造湿颗粒并干燥，向所得干燥颗粒中添加润滑剂，混合均匀，压片；或者

iib)使用流化床造粒工艺向赋形剂中喷入粘合剂溶液进行造湿颗粒并干燥，向所得干燥颗粒中添加包衣微丸与润滑剂，混合均匀，压片。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述活性成分是美金刚或其药用盐。在一个实施方案中，所述活性成分是美金刚或其药用盐，所述包衣为一层缓释衣层。在一个实施方案中，所述活性成分是美金刚或其药用盐，所述包衣为一层肠溶衣层。在一个实施方案中，所述活性成分是美金刚或其药用盐，所述包衣包括两层，从内向外分别是缓释衣层和肠溶衣层。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述活性成分是盐酸美金刚。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述包衣微丸的重量占该口腔崩解片总重量的5～50％，例如5～40％，例如5～30％，例如5～25％。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述活性成分的重量占该包衣微丸总重量的1～40％，例如2～30％，例如3～25％，例如5～20％。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述包衣微丸的平均粒径为50～350μm，例如50～300μm，例如100～250μm。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述包衣微丸的丸芯材料选自纤维素或其衍生物(例如微晶纤维素)或其球、蔗糖或蔗糖球、淀粉或淀粉球、乳糖或乳糖球。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯或蔗糖球。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯，所述活性成分基本上均匀地涂渍于所述丸芯表面。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯，所述活性成分通过与粘合剂混配成溶液或混悬液后，基本上均匀地涂渍于所述丸芯表面。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯，所述活性成分基本上均匀地分布于所述丸芯内部。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯，所述活性成分基本上均匀地分布于所述丸芯内部；所述活性成分与微晶纤维素混合均匀后添加含有粘合剂的溶液或混悬液以搅拌造粒法或流化床造粒法制成丸芯；或者，向微晶纤维素中添加含有活性成分和粘合剂的溶液或混悬液以搅拌造粒法或流化床造粒法制成丸芯。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中用于制备所述丸芯的所述粘合剂是高分子物质，例如是水溶性高分子物质，例如选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮或聚乙烯醇、及其组合。当然，上述高分子物质亦可以作为其它步骤的粘合剂。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述包衣微丸表面的至少一层包衣选自：薄膜衣、肠溶衣、胃溶衣、缓释衣、控释衣及其组合。当使用多层包衣时，衣层次序可以因不同的目的而确定。例如，需要在胃中不溶解但需要在肠液中缓慢释放的要求时，可以先在含药丸芯表面包裹缓释衣层，然后在缓释衣层外面再包裹一层肠溶衣层。又例如，当需要掩盖药物不良味道又需要在胃肠液中缓慢释放的要求时，可以在含药丸芯表面包裹缓释衣层，即可实现此目的。

薄膜衣是本领域技术人员公知的。示例性的薄膜衣成膜材料例如但不限于羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇等。

肠溶衣是本领域技术人员公知的。示例性的肠溶衣成膜材料例如但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物特别是L、S型的Eudragit。

胃溶衣是本领域技术人员公知的。示例性的胃溶衣成膜材料例如但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物特别是E型的Eudragit。

缓释衣和控释衣是本领域技术人员公知的。示例性的缓释衣和控释衣成膜材料最为典型的是乙基纤维素。

在包衣材料中添加某些添加剂以适应具体包衣要求，这是本领域技术人员根据经验可以容易确定的。例如可以在包衣液中添加增塑剂、着色剂和掩蔽剂等等。

制备丸芯及其包衣以获得本发明包衣微丸的制备方法是本领域公知的，典型的是使用流化床原理的造粒、包衣工艺，例如已经记载于CN1473035B中的缓释微粒的制备方法。众所周知的，在丸芯表面包裹的衣层的量，可以根据本领域技术人员的经验和教科书的教导容易地调整，例如衣层的重量可以是丸芯重量的1～20％，例如衣层的重量可以是丸芯重量的1～15％，例如衣层的重量可以是丸芯重量的1～10％。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中在制备所述包衣微丸时，仅使用水而不使用有机溶剂作为配制粘合剂溶液或者包衣液的溶剂。尽管CN1473035B教导使用甲醇与少量水的混合溶剂，然而本发明发现使用水而不用有机溶剂具有更好的工艺性能。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中形成所述片剂基体的辅料包括选自下列(糖和/或糖醇)的赋形剂：甘露醇、乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、赤藓醇、葡萄糖、及其组合。特别是这种赋形剂优选使用上述一种或多种糖和/或糖醇的组合。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中形成所述片剂基体的辅料包括粘合剂。在一个实施方案中，所述粘合剂可以是与制备包衣微丸时所用的粘合剂相同。在一个实施方案中，所述粘合剂可以与上述作为赋形剂的糖或糖醇相同。特别是，可以在制备片剂时，将作为赋形剂的糖或糖醇中的某一种或几种的部分或全部，用水配制溶液以作为粘合剂，接着将包衣微丸与赋形剂混合后用粘合剂溶液制湿颗粒。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中形成所述片剂基体的辅料还可包括崩解剂。典型的崩解剂例如但不限于：玉米淀粉、羧甲纤维素钙、预胶化淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠交联聚维酮、低取代度羟丙基纤维素等。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中形成所述片剂基体的辅料还可包括甜味剂、着色剂等添加剂。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中形成所述片剂基体的辅料还包括选自下列的盐类：氯化钠、氯化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、及其组合。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中形成所述片剂基体的辅料还可包括润滑剂。含有常规量的润滑剂对于片剂外观和防止粘冲是有益的。可使用的润滑剂选自：硬脂酸镁、硬脂酸钙、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、滑石粉、硬脂酸等及其组合。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中形成所述片剂基体的辅料包括：赋形剂、粘合剂、盐类、润滑剂。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，所述口腔崩解片是通过包括如下步骤的方法制备得到的：将所述包衣微丸与赋形剂混合，使用流化床造粒工艺向该混合物料中喷入粘合剂溶液进行造湿颗粒并干燥，向所得干燥颗粒中添加润滑剂，混合均匀，压片。在一个实施方案中，当存在时，所述的盐类可以通过与赋形剂一起与包衣微丸混合的方式添加。在一个实施方案中，当存在时，所述的盐类可以通过添加到粘合剂溶液中的方式添加。在一个实施方案中，当存在时，所述的盐类是在添加润滑剂的阶段以粉末的形式添加的。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，所述口腔崩解片是通过包括如下步骤的方法制备得到的：使用流化床造粒工艺向赋形剂中喷入粘合剂溶液进行造湿颗粒并干燥，向所得干燥颗粒中添加包衣微丸与润滑剂，混合均匀，压片。在一个实施方案中，当存在时，所述的盐类可以通过与赋形剂混合后制备颗粒的方式添加。在一个实施方案中，当存在时，所述的盐类可以通过添加到粘合剂溶液中的方式添加。在一个实施方案中，当存在时，所述的盐类是在添加润滑剂的阶段以粉末的形式添加的。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，所述口腔崩解片照中国药典2015年版四部通则“0921崩解时限检查法”及其中的“口崩片”项下的规定，重复测定6片的崩解时限，6片均在60秒内全部崩解并通过筛网；特别是6片均在45秒内全部崩解并通过筛网；特别是6片均在30秒内全部崩解并通过筛网。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，所述口腔崩解片照中国药典2015年版四部通则“0923片剂脆碎度检查法”项下的方法测定片剂的脆碎度，无断裂、龟裂及粉碎的片，并且减失重量小于3％，例如小于2％，例如小于1.5％，例如小于1％。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，所述口腔崩解片照美国药典USP35-NF30版“<1217>TABLET BREAKING FORCE”的方法测定片剂的硬度，其值在3～6kg范围内，例如在4～6kg范围内。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，所述口腔崩解片照如下方法测定其吸湿率，吸湿率小于20％(例如小于15％，例如小于12.5％，例如小于10％)：取总重量5.0～5.5g的片剂，精密称重；使其平辅并曝露在温度25℃、相对湿度75％条件下达24小时，精密称重；按下式计算吸湿率：

吸湿率＝[(吸湿处理后片重-吸湿处理前片重)÷吸湿处理前片重]×100％。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，所述口腔崩解片照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第三法，以水250ml为溶出介质，转速50转/分钟，在15分钟内溶出度小于20％，例如小于15％。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述包衣微丸中包括缓释衣层，该口腔崩解片照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第三法，以水250ml为溶出介质，转速50转/分钟，药物溶出度达到30％的量出现在溶出试验开始后的1～8小时期间，特别是1～6小时期间。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述包衣微丸中包括缓释衣层，该口腔崩解片照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第三法，以水250ml为溶出介质，转速50转/分钟，药物溶出度达到50％的量出现在溶出试验开始后的3～12小时期间，特别是3～9小时期间。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述包衣微丸中包括缓释衣层，该口腔崩解片照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第三法，以水250ml为溶出介质，转速50转/分钟，药物溶出度达到80％的量出现在溶出试验开始后的5～18小时期间，特别是5～15小时期间。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述包衣微丸中包括缓释衣层，该口腔崩解片照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第三法，以水250ml为溶出介质，转速50转/分钟，药物溶出度达到30％的量出现在溶出试验开始后的1～8小时期间(特别是1～6小时期间)，药物溶出度达到50％的量出现在溶出试验开始后的3～12小时期间(特别是3～9小时期间)，药物溶出度达到80％的量出现在溶出试验开始后的5～18小时期间(特别是5～15小时期间)。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述包衣微丸中包括缓释衣层，在与所述片剂基体的物料接触前的所述包衣微丸(即包衣微丸在完成各层包衣后，在进行后续的非包衣操作工艺之前的状态)，其药物溶出度显示为30％、50％、80％的各时间点，包衣微丸的溶出度与口腔崩解片的溶出度之差的绝对值在0-15％范围内，特别是在0-12.5％范围内。

进一步的，本发明第三方面提供了一种对口腔崩解片提高硬度和改善崩解性能的方法，该方法通过压片工艺压制口腔崩解片；该片剂包括由多种辅料组成的片剂基体、以及基本上均匀地分散于该片剂基体中的多个包衣微丸；所述包衣微丸包括包含活性成分的丸芯以及覆盖在该丸芯表面的至少一层包衣，所述形成片剂基体的辅料中包括盐类。

根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述的盐类选自：氯化钠、氯化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、及其组合。

根据本发明第三方面任一实施方案的方法，制备所述口腔崩解片的方法包括如下步骤：

i)使所述活性成分基本上均匀地涂渍于所述丸芯表面或者使所述活性成分基本上均匀地分散于所述丸芯中，再将所得含药丸芯进行包衣，制成包衣微丸；

ii)将所述包衣微丸与形成所述片剂基体的辅料混合，压片。

根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中步骤ii)按照如下操作执行：

iia)将所述包衣微丸与赋形剂混合，使用流化床造粒工艺向该混合物料中喷入粘合剂溶液进行造湿颗粒并干燥，向所得干燥颗粒中添加润滑剂，混合均匀，压片；或者

iib)使用流化床造粒工艺向赋形剂中喷入粘合剂溶液进行造湿颗粒并干燥，向所得干燥颗粒中添加包衣微丸与润滑剂，混合均匀，压片。

根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述活性成分是美金刚或其药用盐。在一个实施方案中，所述活性成分是美金刚或其药用盐，所述包衣为一层缓释衣层。在一个实施方案中，所述活性成分是美金刚或其药用盐，所述包衣为一层肠溶衣层。在一个实施方案中，所述活性成分是美金刚或其药用盐，所述包衣包括两层，从内向外分别是缓释衣层和肠溶衣层。

根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述活性成分是盐酸美金刚。

根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述包衣微丸的重量占该口腔崩解片总重量的5～50％，例如5～40％，例如5～30％，例如5～25％。

根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述活性成分的重量占该包衣微丸总重量的1～40％，例如2～30％，例如3～25％，例如5～20％。

根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述包衣微丸的平均粒径为50～350μm，例如50～300μm，例如100～250μm。

根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述包衣微丸的丸芯材料选自纤维素或其衍生物(例如微晶纤维素)或其球、蔗糖或蔗糖球、淀粉或淀粉球、乳糖或乳糖球。

根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯或蔗糖球。

根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯，所述活性成分基本上均匀地涂渍于所述丸芯表面。

根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯，所述活性成分通过与粘合剂混配成溶液或混悬液后，基本上均匀地涂渍于所述丸芯表面。

根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯，所述活性成分基本上均匀地分布于所述丸芯内部。

根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯，所述活性成分基本上均匀地分布于所述丸芯内部；所述活性成分与微晶纤维素混合均匀后添加含有粘合剂的溶液或混悬液以搅拌造粒法或流化床造粒法制成丸芯；或者，向微晶纤维素中添加含有活性成分和粘合剂的溶液或混悬液以搅拌造粒法或流化床造粒法制成丸芯。

根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中用于制备所述丸芯的所述粘合剂是高分子物质，例如是水溶性高分子物质，例如选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮或聚乙烯醇、及其组合。当然，上述高分子物质亦可以作为其它步骤的粘合剂。

根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述包衣微丸表面的至少一层包衣选自：薄膜衣、肠溶衣、胃溶衣、缓释衣、控释衣及其组合。当使用多层包衣时，衣层次序可以因不同的目的而确定。例如，需要在胃中不溶解但需要在肠液中缓慢释放的要求时，可以先在含药丸芯表面包裹缓释衣层，然后在缓释衣层外面再包裹一层肠溶衣层。又例如，当需要掩盖药物不良味道又需要在胃肠液中缓慢释放的要求时，可以在含药丸芯表面包裹缓释衣层，即可实现此目的。

薄膜衣是本领域技术人员公知的。示例性的薄膜衣成膜材料例如但不限于羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇等。

肠溶衣是本领域技术人员公知的。示例性的肠溶衣成膜材料例如但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物特别是L、S型的Eudragit。

胃溶衣是本领域技术人员公知的。示例性的胃溶衣成膜材料例如但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物特别是E型的Eudragit。

缓释衣和控释衣是本领域技术人员公知的。示例性的缓释衣和控释衣成膜材料最为典型的是乙基纤维素。

在包衣材料中添加某些添加剂以适应具体包衣要求，这是本领域技术人员根据经验可以容易确定的。例如可以在包衣液中添加增塑剂、着色剂和掩蔽剂等等。

制备丸芯及其包衣以获得本发明包衣微丸的制备方法是本领域公知的，典型的是使用流化床原理的造粒、包衣工艺，例如已经记载于CN1473035B中的缓释微粒的制备方法。众所周知的，在丸芯表面包裹的衣层的量，可以根据本领域技术人员的经验和教科书的教导容易地调整，例如衣层的重量可以是丸芯重量的1～20％，例如衣层的重量可以是丸芯重量的1～15％，例如衣层的重量可以是丸芯重量的1～10％。

根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中在制备所述包衣微丸时，仅使用水而不使用有机溶剂作为配制粘合剂溶液或者包衣液的溶剂。尽管CN1473035B教导使用甲醇与少量水的混合溶剂，然而本发明发现使用水而不用有机溶剂具有更好的工艺性能。

根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中形成所述片剂基体的辅料包括选自下列(糖和/或糖醇)的赋形剂：甘露醇、乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、赤藓醇、葡萄糖、及其组合。特别是这种赋形剂优选使用上述一种或多种糖和/或糖醇的组合。

根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中形成所述片剂基体的辅料包括粘合剂。在一个实施方案中，所述粘合剂可以是与制备包衣微丸时所用的粘合剂相同。在一个实施方案中，所述粘合剂可以与上述作为赋形剂的糖或糖醇相同。特别是，可以在制备片剂时，将作为赋形剂的糖或糖醇中的某一种或几种的部分或全部，用水配制溶液以作为粘合剂，接着将包衣微丸与赋形剂混合后用粘合剂溶液制湿颗粒。

根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中形成所述片剂基体的辅料还可包括崩解剂。典型的崩解剂例如但不限于：玉米淀粉、羧甲纤维素钙、预胶化淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠交联聚维酮、低取代度羟丙基纤维素等。

根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中形成所述片剂基体的辅料还可包括甜味剂、着色剂等添加剂。

根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中形成所述片剂基体的辅料还可包括润滑剂。含有常规量的润滑剂对于片剂外观和防止粘冲是有益的。可使用的润滑剂选自：硬脂酸镁、硬脂酸钙、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、滑石粉、硬脂酸等及其组合。

根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中形成所述片剂基体的辅料包括：赋形剂、粘合剂、盐类、润滑剂。

根据本发明第三方面任一实施方案的方法，所述口腔崩解片是通过包括如下步骤的方法制备得到的：将所述包衣微丸与赋形剂混合，使用流化床造粒工艺向该混合物料中喷入粘合剂溶液进行造湿颗粒并干燥，向所得干燥颗粒中添加润滑剂，混合均匀，压片。在一个实施方案中，当存在时，所述的盐类可以通过与赋形剂一起与包衣微丸混合的方式添加。在一个实施方案中，当存在时，所述的盐类可以通过添加到粘合剂溶液中的方式添加。在一个实施方案中，当存在时，所述的盐类是在添加润滑剂的阶段以粉末的形式添加的。

根据本发明第三方面任一实施方案的方法，所述口腔崩解片是通过包括如下步骤的方法制备得到的：使用流化床造粒工艺向赋形剂中喷入粘合剂溶液进行造湿颗粒并干燥，向所得干燥颗粒中添加包衣微丸与润滑剂，混合均匀，压片。在一个实施方案中，当存在时，所述的盐类可以通过与赋形剂混合后制备颗粒的方式添加。在一个实施方案中，当存在时，所述的盐类可以通过添加到粘合剂溶液中的方式添加。在一个实施方案中，当存在时，所述的盐类是在添加润滑剂的阶段以粉末的形式添加的。

根据本发明第三方面任一实施方案的方法，所述口腔崩解片照中国药典2015年版四部通则“0921崩解时限检查法”及其中的“口崩片”项下的规定，重复测定6片的崩解时限，6片均在60秒内全部崩解并通过筛网；特别是6片均在45秒内全部崩解并通过筛网；特别是6片均在30秒内全部崩解并通过筛网。

根据本发明第三方面任一实施方案的方法，所述口腔崩解片照中国药典2015年版四部通则“0923片剂脆碎度检查法”项下的方法测定片剂的脆碎度，无断裂、龟裂及粉碎的片，并且减失重量小于3％，例如小于2％，例如小于1.5％，例如小于1％。

根据本发明第三方面任一实施方案的方法，所述口腔崩解片照美国药典USP35-NF30版“<1217>TABLET BREAKING FORCE”的方法测定片剂的硬度，其值在3～6kg范围内，例如在4～6kg范围内。

根据本发明第三方面任一实施方案的方法，所述口腔崩解片照如下方法测定其吸湿率，吸湿率小于20％(例如小于15％，例如小于12.5％，例如小于10％)：取总重量5.0～5.5g的片剂，精密称重；使其平辅并曝露在温度25℃、相对湿度75％条件下达24小时，精密称重；按下式计算吸湿率：

吸湿率＝[(吸湿处理后片重-吸湿处理前片重)÷吸湿处理前片重]×100％。

根据本发明第三方面任一实施方案的方法，所述口腔崩解片照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第三法，以水250ml为溶出介质，转速50转/分钟，在15分钟内溶出度小于20％，例如小于15％。

根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述包衣微丸中包括缓释衣层，该口腔崩解片照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第三法，以水250ml为溶出介质，转速50转/分钟，药物溶出度达到30％的量出现在溶出试验开始后的1～8小时期间，特别是1～6小时期间。

根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述包衣微丸中包括缓释衣层，该口腔崩解片照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第三法，以水250ml为溶出介质，转速50转/分钟，药物溶出度达到50％的量出现在溶出试验开始后的3～12小时期间，特别是3～9小时期间。

根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述包衣微丸中包括缓释衣层，该口腔崩解片照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第三法，以水250ml为溶出介质，转速50转/分钟，药物溶出度达到80％的量出现在溶出试验开始后的5～18小时期间，特别是5～15小时期间。

根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述包衣微丸中包括缓释衣层，该口腔崩解片照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第三法，以水250ml为溶出介质，转速50转/分钟，药物溶出度达到30％的量出现在溶出试验开始后的1～8小时期间(特别是1～6小时期间)，药物溶出度达到50％的量出现在溶出试验开始后的3～12小时期间(特别是3～9小时期间)，药物溶出度达到80％的量出现在溶出试验开始后的5～18小时期间(特别是5～15小时期间)。

根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述包衣微丸中包括缓释衣层，在与所述片剂基体的物料接触前的所述包衣微丸(即包衣微丸在完成各层包衣后，在进行后续的非包衣操作工艺之前的状态)，其药物溶出度显示为30％、50％、80％的各时间点，包衣微丸的溶出度与口腔崩解片的溶出度之差的绝对值在0-15％范围内，特别是在0-12.5％范围内。

进一步的，本发明第四方面提供了盐类在制备具有高硬度和快速崩解性能的口腔崩解片中的用途，所述口腔崩解片通过压片工艺压制；所述口腔崩解片包括由多种辅料组成的片剂基体、以及基本上均匀地分散于该片剂基体中的多个包衣微丸；所述包衣微丸包括包含活性成分的丸芯以及覆盖在该丸芯表面的至少一层包衣；所述盐类作为辅料添加至所述片剂基体中。

根据本发明第四方面任一实施方案的用途，其中所述的盐类选自：氯化钠、氯化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、及其组合。

根据本发明第四方面任一实施方案的用途，制备所述口腔崩解片的方法包括如下步骤：

i)使所述活性成分基本上均匀地涂渍于所述丸芯表面或者使所述活性成分基本上均匀地分散于所述丸芯中，再将所得含药丸芯进行包衣，制成包衣微丸；

ii)将所述包衣微丸与所述盐类和形成所述片剂基体的辅料混合，压片。

根据本发明第四方面任一实施方案的用途，其中步骤ii)按照如下操作执行：

iia)将所述包衣微丸与赋形剂混合，使用流化床造粒工艺向该混合物料中喷入粘合剂溶液进行造湿颗粒并干燥，向所得干燥颗粒中添加润滑剂，混合均匀，压片；其中，所述的盐类可以通过与赋形剂一起与包衣微丸混合的方式添加，或者所述的盐类可以通过添加到粘合剂溶液中的方式添加，或者所述的盐类是在添加润滑剂的阶段以粉末的形式添加的。

根据本发明第四方面任一实施方案的用途，其中步骤ii)按照如下操作执行：

iib)使用流化床造粒工艺向赋形剂中喷入粘合剂溶液进行造湿颗粒并干燥，向所得干燥颗粒中添加包衣微丸与润滑剂，混合均匀，压片；其中，所述的盐类可以通过与赋形剂混合后制备颗粒的方式添加，或者所述的盐类可以通过添加到粘合剂溶液中的方式添加，或者所述的盐类是在添加润滑剂的阶段以粉末的形式添加的。

根据本发明第四方面任一实施方案的用途，其中所述活性成分是美金刚或其药用盐。在一个实施方案中，所述活性成分是美金刚或其药用盐，所述包衣为一层缓释衣层。在一个实施方案中，所述活性成分是美金刚或其药用盐，所述包衣为一层肠溶衣层。在一个实施方案中，所述活性成分是美金刚或其药用盐，所述包衣包括两层，从内向外分别是缓释衣层和肠溶衣层。

根据本发明第四方面任一实施方案的用途，其中所述活性成分是盐酸美金刚。

根据本发明第四方面任一实施方案的用途，其中所述包衣微丸的重量占该口腔崩解片总重量的5～50％，例如5～40％，例如5～30％，例如5～25％。

根据本发明第四方面任一实施方案的用途，其中所述活性成分的重量占该包衣微丸总重量的1～40％，例如2～30％，例如3～25％，例如5～20％。

根据本发明第四方面任一实施方案的用途，其中所述包衣微丸的平均粒径为50～350μm，例如50～300μm，例如100～250μm。

根据本发明第四方面任一实施方案的用途，其中所述包衣微丸的丸芯材料选自纤维素或其衍生物(例如微晶纤维素)或其球、蔗糖或蔗糖球、淀粉或淀粉球、乳糖或乳糖球。

根据本发明第四方面任一实施方案的用途，其中所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯或蔗糖球。

根据本发明第四方面任一实施方案的用途，其中所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯，所述活性成分基本上均匀地涂渍于所述丸芯表面。

根据本发明第四方面任一实施方案的用途，其中所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯，所述活性成分通过与粘合剂混配成溶液或混悬液后，基本上均匀地涂渍于所述丸芯表面。

根据本发明第四方面任一实施方案的用途，其中所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯，所述活性成分基本上均匀地分布于所述丸芯内部。

根据本发明第四方面任一实施方案的用途，其中所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯，所述活性成分基本上均匀地分布于所述丸芯内部；所述活性成分与微晶纤维素混合均匀后添加含有粘合剂的溶液或混悬液以搅拌造粒法或流化床造粒法制成丸芯；或者，向微晶纤维素中添加含有活性成分和粘合剂的溶液或混悬液以搅拌造粒法或流化床造粒法制成丸芯。

根据本发明第四方面任一实施方案的用途，其中用于制备所述丸芯的所述粘合剂是高分子物质，例如是水溶性高分子物质，例如选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮或聚乙烯醇、及其组合。当然，上述高分子物质亦可以作为其它步骤的粘合剂。

根据本发明第四方面任一实施方案的用途，其中所述包衣微丸表面的至少一层包衣选自：薄膜衣、肠溶衣、胃溶衣、缓释衣、控释衣及其组合。当使用多层包衣时，衣层次序可以因不同的目的而确定。例如，需要在胃中不溶解但需要在肠液中缓慢释放的要求时，可以先在含药丸芯表面包裹缓释衣层，然后在缓释衣层外面再包裹一层肠溶衣层。又例如，当需要掩盖药物不良味道又需要在胃肠液中缓慢释放的要求时，可以在含药丸芯表面包裹缓释衣层，即可实现此目的。

薄膜衣是本领域技术人员公知的。示例性的薄膜衣成膜材料例如但不限于羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇等。

肠溶衣是本领域技术人员公知的。示例性的肠溶衣成膜材料例如但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物特别是L、S型的Eudragit。

胃溶衣是本领域技术人员公知的。示例性的胃溶衣成膜材料例如但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物特别是E型的Eudragit。

缓释衣和控释衣是本领域技术人员公知的。示例性的缓释衣和控释衣成膜材料最为典型的是乙基纤维素。

在包衣材料中添加某些添加剂以适应具体包衣要求，这是本领域技术人员根据经验可以容易确定的。例如可以在包衣液中添加增塑剂、着色剂和掩蔽剂等等。

制备丸芯及其包衣以获得本发明包衣微丸的制备方法是本领域公知的，典型的是使用流化床原理的造粒、包衣工艺，例如已经记载于CN1473035B中的缓释微粒的制备方法。众所周知的，在丸芯表面包裹的衣层的量，可以根据本领域技术人员的经验和教科书的教导容易地调整，例如衣层的重量可以是丸芯重量的1～20％，例如衣层的重量可以是丸芯重量的1～15％，例如衣层的重量可以是丸芯重量的1～10％。

根据本发明第四方面任一实施方案的用途，其中在制备所述包衣微丸时，仅使用水而不使用有机溶剂作为配制粘合剂溶液或者包衣液的溶剂。尽管CN1473035B教导使用甲醇与少量水的混合溶剂，然而本发明发现使用水而不用有机溶剂具有更好的工艺性能。

根据本发明第四方面任一实施方案的用途，其中形成所述片剂基体的辅料包括选自下列(糖和/或糖醇)的赋形剂：甘露醇、乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、赤藓醇、葡萄糖、及其组合。特别是这种赋形剂优选使用上述一种或多种糖和/或糖醇的组合。

根据本发明第四方面任一实施方案的用途，其中形成所述片剂基体的辅料包括粘合剂。在一个实施方案中，所述粘合剂可以是与制备包衣微丸时所用的粘合剂相同。在一个实施方案中，所述粘合剂可以与上述作为赋形剂的糖或糖醇相同。特别是，可以在制备片剂时，将作为赋形剂的糖或糖醇中的某一种或几种的部分或全部，用水配制溶液以作为粘合剂，接着将包衣微丸与赋形剂混合后用粘合剂溶液制湿颗粒。

根据本发明第四方面任一实施方案的用途，其中形成所述片剂基体的辅料还可包括崩解剂。典型的崩解剂例如但不限于：玉米淀粉、羧甲纤维素钙、预胶化淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠交联聚维酮、低取代度羟丙基纤维素等。

根据本发明第四方面任一实施方案的用途，其中形成所述片剂基体的辅料还可包括甜味剂、着色剂等添加剂。

根据本发明第四方面任一实施方案的用途，其中形成所述片剂基体的辅料还可包括润滑剂。含有常规量的润滑剂对于片剂外观和防止粘冲是有益的。可使用的润滑剂选自：硬脂酸镁、硬脂酸钙、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、滑石粉、硬脂酸等及其组合。

根据本发明第四方面任一实施方案的用途，其中形成所述片剂基体的辅料包括：赋形剂、粘合剂、盐类、润滑剂。

根据本发明第四方面任一实施方案的用途，所述口腔崩解片照中国药典2015年版四部通则“0921崩解时限检查法”及其中的“口崩片”项下的规定，重复测定6片的崩解时限，6片均在60秒内全部崩解并通过筛网；特别是6片均在45秒内全部崩解并通过筛网；特别是6片均在30秒内全部崩解并通过筛网。

根据本发明第四方面任一实施方案的用途，所述口腔崩解片照中国药典2015年版四部通则“0923片剂脆碎度检查法”项下的方法测定片剂的脆碎度，无断裂、龟裂及粉碎的片，并且减失重量小于3％，例如小于2％，例如小于1.5％，例如小于1％。

根据本发明第四方面任一实施方案的用途，所述口腔崩解片照美国药典USP35-NF30版“<1217>TABLET BREAKING FORCE”的方法测定片剂的硬度，其值在3～6kg范围内，例如在4～6kg范围内。

根据本发明第四方面任一实施方案的用途，所述口腔崩解片照如下方法测定其吸湿率，吸湿率小于20％(例如小于15％，例如小于12.5％，例如小于10％)：取总重量5.0～5.5g的片剂，精密称重；使其平辅并曝露在温度25℃、相对湿度75％条件下达24小时，精密称重；按下式计算吸湿率：

吸湿率＝[(吸湿处理后片重-吸湿处理前片重)÷吸湿处理前片重]×100％。

根据本发明第四方面任一实施方案的用途，所述口腔崩解片照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第三法，以水250ml为溶出介质，转速50转/分钟，在15分钟内溶出度小于20％，例如小于15％。

根据本发明第四方面任一实施方案的用途，其中所述包衣微丸中包括缓释衣层，该口腔崩解片照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第三法，以水250ml为溶出介质，转速50转/分钟，药物溶出度达到30％的量出现在溶出试验开始后的1～8小时期间，特别是1～6小时期间。

根据本发明第四方面任一实施方案的用途，其中所述包衣微丸中包括缓释衣层，该口腔崩解片照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第三法，以水250ml为溶出介质，转速50转/分钟，药物溶出度达到50％的量出现在溶出试验开始后的3～12小时期间，特别是3～9小时期间。

根据本发明第四方面任一实施方案的用途，其中所述包衣微丸中包括缓释衣层，该口腔崩解片照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第三法，以水250ml为溶出介质，转速50转/分钟，药物溶出度达到80％的量出现在溶出试验开始后的5～18小时期间，特别是5～15小时期间。

根据本发明第四方面任一实施方案的用途，其中所述包衣微丸中包括缓释衣层，该口腔崩解片照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第三法，以水250ml为溶出介质，转速50转/分钟，药物溶出度达到30％的量出现在溶出试验开始后的1～8小时期间(特别是1～6小时期间)，药物溶出度达到50％的量出现在溶出试验开始后的3～12小时期间(特别是3～9小时期间)，药物溶出度达到80％的量出现在溶出试验开始后的5～18小时期间(特别是5～15小时期间)。

根据本发明第四方面任一实施方案的用途，其中所述包衣微丸中包括缓释衣层，在与所述片剂基体的物料接触前的所述包衣微丸(即包衣微丸在完成各层包衣后，在进行后续的非包衣操作工艺之前的状态)，其药物溶出度显示为30％、50％、80％的各时间点，包衣微丸的溶出度与口腔崩解片的溶出度之差的绝对值在0-15％范围内，特别是在0-12.5％范围内。

在本发明上述制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。

本发明的任一方面的任一实施方案，可以与本发明其它任一实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于本发明其它任一实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。

下面对本发明作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

需要说明的是，本发明提及的“一层缓释衣层”或者“一层肠溶衣层”，是指仅仅一种衣层，例如仅仅是缓释衣层或者仅仅是肠溶衣层。众所周知的，在药剂包衣工艺中，包裹一种衣层通常是需要对物料进行连续或间歇地进行包衣，特别是在间歇式包衣的情况下，这样的一种衣层会由多层构成，即在喷洒一层包衣液并即刻进行干燥，接着继续喷洒一层包衣液并即刻进行干燥，反复这样包衣直到这样一种衣层达到期望的效果。

在本发明中，通过向微丸外面的片剂基体中添加盐类来制备口腔崩解片，片剂可以直接压制成需要的硬度，而不需要像CN1473035B那样经历繁锁而又不好控制的加湿-干燥或者加热-冷却工艺，制得的片剂具有优异的强度和崩解性能，并且具有优异的稳定性。事实上，本发明人在试验中发现，在参照CN1473035B实施例1至实施例9来制备口腔崩解片时，在压片时直接将片剂压制成硬度5～5.5kg的程度而不是压制成约1～2kg的程度，得到的片剂不论是否进行加湿-干燥或加热-冷却处理，均不能满足片剂脆碎度和/或崩解性能的要求，具体是，这样得到的片剂在未经加湿-干燥或加热-冷却处理的情况下崩解时间均大于2.5min，而参照CN1473035B的相应实施例进行加湿-干燥或加热-冷却处理后，片剂的脆碎度无法满足要求，各批均有无断裂、龟裂或粉碎的片，减失重量均在3.4～6.1％范围内。因此，在本发明任一方面的任一实施方案中，在将包含包衣微丸的混合物料进行压片时，在压片机上施加能够使片剂达3～7kg(例如达3.5～6.5kg，例如达4～6kg)硬度的压力将混合颗粒压制成片。

盐酸美金刚属于NMDA受体调控药物，目前在临床上用于治疗中至重度阿尔茨海默症。国外已有多项随机双盲安慰剂对照的多中心临床研究评价了美金刚每天20mg，连续应用12-28周对于轻到重度AD的效果。对于中重度AD，国外4项研究中的2项经ITT分析提示美金刚单药治疗或联合应用多奈哌齐可明显改善患者的总体状况，第3项用ITT分析美金刚相对于安慰剂未显示出有统计学意义的优势，但如用观察病例分析(OC)则发现美金刚疗效优于安慰剂。1项未发表研究的结果发现美金刚有优于安慰剂的趋势，但未显示出统计学意义。美金刚可以和其他药物合用，在一项12周开放临床研究中，美金刚和卡巴拉汀合并使用治疗中重度AD患者也显示出较好的疗效和安全性。我国目前已进行了多项关于美金刚治疗AD的临床研究，以易倍申在中国申请注册的临床试验为例。主要疗效评估以坚持服用研究药物并在第16周接受严重障碍量表(SIB)评估的患者(完成16周研究集，CS16集)为对象，以SIB评分相对于基线的变化为指标；次要疗效评估分别以CS16集和全分析集(FAS)为对象，以MMSE、神经精神科问卷(NPI)和AD合作研究-日常生活能力量表(ADCS-ADL19)为指标。安全性评估包括体格检查、实验室检查、心电图和不良事件。共236例患者(MEM 117例；PBO119例)进入疗效分析，尽管两组的SIB评分均较基线时有所提高，两组的主要和次要疗效分析差异均无统计学意义。Post—hoc数据评估发现有两个因素造成疗效分析结果的偏倚，舍弃受这些因素影响的患者数据后再次进行分析：美金刚组(n＝94)的16周末SIB(MEM：PBO＝2.2：0.3，P＝0.04)、MMSE(MEM：PBO＝1.0：0.1，P＝0.03)和ADL评分变化(MEM：PBO＝0.1：-1.6，P＝0.02)与安慰剂组(n＝95)差异均有统计学意义，提示美金刚的疗效优于安慰剂，显著改善AD患者的认知功能，并使日常生活能力维持稳定。美金刚的耐受性良好，其不良事件特征与安慰剂相似。美金刚在德国已经应用了超过20年，未发生对其安全性产生质疑的事件。尽管AD患者往往同时使用其他药物，如抗抑郁药、镇静剂和抗精神病药等，可掩盖一些药物副作用(意识混乱、激惹、幻觉等)，但这些药物在美金刚组和安慰剂组是同时应用的，并不干扰对两组不良事件发生率的比较。

本发明通过向口腔崩解片中添加少量的无机盐，不但可以通过湿法制粒压片法直接获得具有优异硬度和脆碎度指标的片剂而不需要进行长时间的温湿度平衡处理或者极高温度处理，而且这种硬度和脆碎度指标具有优异的稳定性，更为可贵的是，在具有优异硬度和脆碎度指标的前提下，本发明片剂具有优异的崩解性能。

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。以下实施例进一步说明本发明，而不是限制本发明。

在本发明中，含药丸芯的活性成分含量均匀性，可以使用大小粒子含量比来表征。该大小粒子含量比是照如下方式测定的：选择两种筛目的标准药筛，它们能够使得所制得的含药丸芯有28～38％能够通过小目号的药筛(这部分粒子称为小粒子)，有28～38％不能通过大目号的药筛(这部分粒子称为大粒子)，有28～38％被截留在两个药筛之间(这部分粒子称为中粒子)，将该含药丸芯用该两个药筛进行分级筛分，分别测定小粒子部分的药物含量(可记为Q1)和大粒子部分的药物含量(可记为Q2)，计算此Q2与Q1的比值，即为大小粒子含量比。此大小粒子含量比越接近于1则表示含药丸芯的活性成分含量均匀性越好，这对于其后续处理工艺是非常有益的，并且有助于保证获得具有优异含量均匀性的片剂。

口腔崩解片的评价方法：

【活性成分的含量测定】：用GC法测定各种物料中活性成分盐酸美金刚的含量。照《中国药典2010年版》二部附录ⅤE气相色谱法测定；色谱条件与系统适用性试验：用聚二甲基硅氧烷为固定液的毛细管柱，氢火焰离子化检测器，柱温为200℃(保留7min)，检测器温度为250℃，进样口温度为220℃，分流比10：1；理论板数按盐酸美金刚峰计算应不低于10000；盐酸美金刚与内标物的分离度应符合要求。内标溶液的制备：取萘，加氯仿制成每1ml中约含0.2mg的溶液，即得；对照品溶液的制备：精密称取盐酸美金刚对照品12.5mg，置25ml量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得；测定法：精密量取对照品溶液2ml和供试品(含盐酸美金刚为1mg)，分置10ml具塞试管中，分别加5mol/L的氢氧化钠溶液2ml，摇匀，精密加入内标溶液3ml，涡旋振荡混合5min，静置5min，分取氯仿层，分别精密量取1μl，注入气相色谱仪，记录色谱图；按内标法以峰面积计算，即得。

稳定性处置：将口腔崩解片在模拟上市的密封包装条件下，置40℃温度下放置5个月(此过程在本发明中可称为稳定性处置)，测定在0月时的相关参数(该0月值通常等于片剂制成后测定的值)以及在5月时的相关参数，对相关参数0月和5月值进行比较，以评价口腔崩解片的稳定性。

含量均匀性：这是判断小剂量固体药物制剂在不同药剂单元中的含量差异的常规方法，在本发明中参考CN1473035B所述的方法，以变异系数CV％表征不同药片中活性成分的均匀性。通常来讲CV％越小越好且小于3.5％是令人满意的，而CV％大于3.5％时认为不能接受。

脆碎度：照中国药典2015年版四部通则“0923片剂脆碎度检查法”项下的方法(100转)测定片剂的脆碎度，无断裂、龟裂及粉碎的片，并且减失重量(通常亦可称为“磨损度”)小于规定值例如小于1％时，通常认为合格。通常来说，口腔崩解片在经稳定性处置后减失重量会增加(如果出现相反的情形，则通常呈现片剂硬度显著增加且崩解时间会大大延长)；以5月减失重量与0月减失重量的差值除以0月减失重量，作为减失重量增加百分数，该百分数越接近于0越好。这个减失重量增加百分数亦可以以量化的方式反映片剂在稳定性处置之后硬度的变化情况。

硬度：照美国药典USP35-NF30版“<1217>TABLET BREAKING FORCE”的方法测定片剂的硬度，以测定6片所得的均值表示，通常认为具有优异硬度值的片剂其硬度在4～6kg范围内。

吸湿率：取总重量5.0～5.5g的片剂，精密称重；使其平辅并曝露在温度25℃、相对湿度75％条件下达24小时，精密称重；按下式计算吸湿率：吸湿率＝[(吸湿处理后片重-吸湿处理前片重)÷吸湿处理前片重]×100％。口腔崩解片由于其所用辅料特性使得其吸湿率通常都会非常高，能达到小于20％特别是小于15％的程度，是非常优异的，目前在售的口腔崩解片通过上述方法测定的吸湿度通常都会达到20％以上甚至30％以上。

崩解时间：照中国药典2015年版四部通则“0921崩解时限检查法”及其中的“口崩片”项下的规定，重复测定6片的崩解时间，计算其平均值作为该批片剂的崩解时间，在6片全部崩解并通过筛网的前提下，崩解时间才是有意义的。

溶出度：测定片剂及其中间物料的溶出性能。采用中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第三法，以水250ml为溶出介质，转速50转/分钟。将规定时间释放到溶出介质中的活性成分的量与溶出物质中所含活性成分的量的百分数表示为溶出度。对于具有缓释性能的口腔崩解片，在溶出度试验开始直到溶出达90％以后再延长2小时的时间范围内，持续、随时监测物料在其中溶出度与对应时间，例如对于某种物料可以确定其在活性药物溶出显示30％、50％、80％的溶出度的各时间点。

本发明具有缓释性能的口腔崩解片进行溶出度试验，确定药物溶出度分别达到30％、50％、80％的量出现在溶出试验开始后的时间点，分别称为30％溶出点、50％溶出点、80％溶出点，三者亦称为三溶出点(在本发明上下文中同时提到它们时，均是以此30％溶出点、50％溶出点、80％溶出点三者的顺序列明)

一般地讲，在与所述片剂基体物料接解前的所述包衣微丸，特别是具有缓释性能的包衣微丸，其在药物溶出度显示为30％、50％、80％的各时间点，包衣微丸的溶出度与口腔崩解片的溶出度之差的绝对值优选在0-15％范围内，特别是优选在0-12.5％范围内。在上述三个时间点，包衣微丸与口腔崩解片之间的溶出度差异，在本发明中可分别称之为30％溶出差、50％溶出差、80％溶出差，或者统称为三点溶出差(在本发明上下文中同时提到它们时，均是以此30％溶出差、50％溶出差、80％溶出差三者的顺序列明)。上述三点溶出差反映了包衣微丸与其在经后续工艺处理(例如湿法造粒、颗粒干燥、混合、压片)后所得最终成品之间的溶出性能差异，这种差异是越低越好的。

实施例1：制备盐酸美金刚口腔崩解片

(1)将盐酸美金刚1000g、羟丙基甲基纤维素200g溶解在4000g纯化水中。将微晶纤维素微粒(Celphere102，旭化成，平均粒径约为120μm、95％以上的粒径在50-150μm范围)3000g放入流化床造粒机，以侧向喷雾法用该溶液进行包衣，得到盐酸美金刚粒子。

以上及本发明上下文的流化床造粒机，为重庆英格造粒包衣技术有限公司出品的WBF-60型流化床造粒机。使用此流化床造粒机进行造粒和/或包衣时，根据不同物料，喷雾速度通常可控制在10～120g/min范围，喷雾空气压通常可控制在0.5～5kg/cm2范围内，制品温度通常可控制在30～50℃范围内，吸气温度通常可控制在40～85℃范围内且通常比制品温度高10～25℃；针对不同物料/设备等要素，这些参数是本领域技术人员常用的，也是可以通过本领域技术人员根据经验调整的，它们例如与CN1473035B中所用的基本吻合，在本申请上下文中，在进行造粒和/或包衣时，如未另外说明，均使用此设备且使用此范围的参数进行处理。

(2)接着，将乙基纤维素(研磨并可过200目筛)500g和羟丙基甲基纤维素150g加至水20000g中，强力使乙基纤维素混悬并使HPMC溶解，得到缓释包衣混悬液。将盐酸美金刚粒子4000g放入流化床造粒机中，以侧向喷雾法用该包衣液进行包衣，得到缓释微丸。

(3)再将该缓释微丸4000g放入流化床造粒机中，以侧向喷雾法用Aquacoat(美国FMC)1000g、Eudragit L30D55(商品名、Rohm公司制)2000g、Eudragit NE30D(商品名、Rohm公司制)300g、纯化水5000g的混合液进行包衣，得到肠溶缓释微丸(活性成分含量为17.6％)。

(4)将该肠溶性缓释微丸400g、甘露糖醇1500g、乳糖300g、氯化钠200g在流化床造粒机中，用含有200g的麦芽糖的30％w/w水溶液进行造粒和干燥(在流化床造粒机中连续喷雾干燥处理，不必像CN1473035B那样进行喷雾-干燥的间断式循环过程)，得到颗粒物，水分含量小于4％。

(5)将以上步骤(4)所得颗粒物与硬脂酸钙22g混合均匀，得到终混颗粒，测定其中活性成分的含量以用于计算每片中包含规定量活性成分时的片剂重量，在旋转压片机上以一定的压力使片剂达5.0～5.5kg硬度的程度，直接将这些终混颗粒压制成每片含盐酸美金刚10mg的片剂(片重约400mg)，即得盐酸美金刚口腔崩解片。将所得片剂模拟市售品包装形式，密封包装，即可。

测定本实施例中间物料性质和所得盐酸美金刚口腔崩解片的理化性质，结果如下：

步骤(1)所得盐酸美金刚粒子的大小粒子含量比：1.03；

步骤(3)所得肠溶缓释微丸平均粒径约147μm、95％以上粒子的粒径在120-180μm范围；

硬度：5.2kg；

含量均匀性：CV％＝1.1％；

脆碎度：无断裂、龟裂及粉碎的片，减失重量0.37％；

吸湿率：9.4％；

崩解时间：24秒；

溶出度：15分钟溶出度2.1％(本发明优选小于15％)；三溶出点分别为2.3小时、5.8小时、8.6小时(本发明优选分别在1～6小时期间、3～9小时期间、5～15小时期间)；三点溶出差分别为7.5％、4.7％、5.6％(本发明优选小于12.5％)。

在经5个月的稳定性处置后，片剂：硬度、脆碎度、吸湿率、崩解时间、溶出度均无变化，减失重量增加百分数仅为13.6％。

比较例1：

参照CN1473035B之实施例1即[0130]至[0133]段的配料和制法制备口腔崩解片，结果：

活性药物粒子的大小粒子含量比：0.89；

肠溶缓释微丸平均粒径约147m、95％以上粒子的粒径在120-180μm范围；

硬度：5.7kg；

含量均匀性：CV％＝1.9％；

脆碎度：无断裂、龟裂及粉碎的片，减失重量0.86％；

吸湿率：21.3％；

崩解时间：25秒；

在经5个月的稳定性处置后：崩解时间、溶出度均无明显变化，硬度和脆碎度明显变化，硬度降低至3.6kg，减失重量增加百分数为126.1％。

比较例1a：参照以上比较例1，不同的仅是将其中的活性成分改为盐酸美金刚，结果与比较例1基本相同，特别是大小粒子含量比、吸湿率、稳定性处置变化等方面与比较例1基本相同。

比较例2：

分别参照CN1473035B之实施例2即[0153]段的配料和制法制备口腔崩解片，参照上述文献实施例5的配料和制法制备口腔崩解片，参照上述文献实施例7的配料和制法制备口腔崩解片，参照上述文献实施例8的配料和制法制备口腔崩解片，参照上述文献实施例9的配料和制法制备口腔崩解片。

结果：各种含药丸芯粒子的大小粒子含量比均在0.85～0.91范围内；

与水溶性糖或糖醇混合之前的包衣微丸的平均粒径均在142～185μm范围内、95％以上粒子的粒径均在100-300μm范围内；

各口腔崩解片的硬度均在4.5～6.1kg范围内；

各口腔崩解片的含量均匀性CV％均在1.9～3.2％范围内；

各口腔崩解片的脆碎度测定中，均无断裂、龟裂及粉碎的片，减失重量均在0.68～0.95％范围内；

各口腔崩解片的吸湿率均在22.3～31.6％范围内；

各口腔崩解片的崩解时间均在20～40秒范围内；

在经5个月的稳定性处置后：各种片剂的崩解时间、溶出度均无明显变化，但硬度和脆碎度明显变化，硬度各自降低值达1.3～2.1kg，减失重量增加百分数均在115～184％范围内。

比较例2a：参照以上比较例2，不同的仅是将其中的活性成分改为盐酸美金刚，结果各种片剂与比较例2相应片剂基本相同，特别是大小粒子含量比、吸湿率、稳定性处置变化等方面与比较例2基本相同。

以上比较例1、比较例1a、比较例2和比较例2a可见，根据现有技术制备口腔崩解片，含药丸芯粒子不同大小的微粒其中活性成分含量差异较明显；尽管这些片剂通过预压制得一低硬度片剂，然后通过长时间的加湿-干燥程序或者通过超高温处置-冷却程序来获得具有期望硬度的片剂，但是这种片剂的硬度及与其相关的脆碎度稳定性并不理想。

比较例3：

参照本发明实施例1～8的配料和制法，不同的是在第一步制备含药丸芯(例如实施例1步骤(1)所得盐酸美金刚粒子)时，其中80％的水用其1.5倍重量的甲醇替换以使用甲醇-水混合溶剂来制备药物-粘合剂溶液(即，例如，实施例1步骤(1)中，将其4000g水替换为水800g和甲醇4800g)，接着依法制备口崩片。

结果：步骤(1)所得盐酸美金刚粒子的大小粒子含量比在0.84～0.91范围内，要制得含量均匀性CV％小于4％的口崩片则在与润滑剂进行终混时需要显示延长混合时间(该混合时间通常是实施例1～8的2.5～3.5倍)；在此长时间混合以获得满意的含量均匀度的前提下，所制得的片剂在硬度、脆碎度、吸湿率、崩解时间、溶出度、稳定性处置等性能方面与实施例1～8片剂无明显差别；但是这样长时间混合会给防潮(避免吸湿)等工艺要求带来挑战。

比较例4：

参照本发明实施例1～8的配料和制法，不同的是在将包衣微丸与糖和/或糖醇混合制粒或者将包衣微丸与经制粒的糖和/或糖醇颗粒混合时，不添加盐类，并且压片时如这些实施例那样，在旋转压片机上以一定的压力使片剂达5.0～5.5kg硬度的程度，直接(而不是如CN1473035B那样先预施一小压力再经加湿或加热处理)将这些终混颗粒压制成口腔崩解片。

结果：

片剂硬度均在4.3～5.8kg；

含量均匀性CV％均在1～2.5％范围内；

脆碎度：有断裂、龟裂及粉碎的片，减失重量在2.1～3.2％范围内；

吸湿率均在27.7～34.4％范围内；

崩解时间均小于60秒；

溶出度及溶出度稳定性与实施例1～8所得口崩片无明显差异；经稳定性处置后减失重量增加百分数达220～280％。这些结果表明当不添加盐类且不参照CN1473035B那样先预施一小压力再经加湿或加热处理的话，所得片剂的强度非常差，完全无法令人接受。

实施例2：制备盐酸美金刚口腔崩解片

(1)将盐酸美金刚200g、羟丙基甲基纤维素80g溶解在2000g纯化水中。将微晶纤维素微粒(Celphere102，旭化成，平均粒径约为160μm、95％以上的粒径在100-250μm范围)4000g放入流化床造粒机，以侧向喷雾法用该溶液进行包衣，得到盐酸美金刚粒子。

(2)再将该盐酸美金刚粒子4000g放入流化床造粒机中，以侧向喷雾法用Aquacoat(美国FMC)2000g、Eudragit NE30D(商品名、Rohm公司制)1000g、纯化水5000g的混合液进行包衣，得到肠溶微丸。

(3)将该肠溶性微丸360g、甘露糖醇2400g、乳糖640g、氯化钾250g在流化床造粒机中，用含有350g的聚乙烯吡咯烷酮的30％w/w水溶液进行造粒和干燥(连续喷雾干燥程序)，得到颗粒物，水分含量小于3％。

(4)将以上步骤(3)所得颗粒物与硬脂酸钙30g混合均匀，得到终混颗粒，测定其中活性成分的含量以用于计算每片中包含规定量活性成分时的片剂重量，在旋转压片机上以一定的压力使片剂达5.0～5.5kg硬度的程度，直接将这些终混颗粒压制成每片含盐酸美金刚2mg的片剂，即得盐酸美金刚口腔崩解片。将所得片剂模拟市售品包装形式，密封包装，即可。

测定本实施例中间物料性质和所得盐酸美金刚口腔崩解片的理化性质，结果如下：

步骤(1)所得盐酸美金刚粒子的大小粒子含量比：0.99；

步骤(2)所得肠溶微丸平均粒径约242μm、95％以上粒子的粒径在150-350μm范围；

硬度：5.4kg；

含量均匀性：CV％＝1.8％；

脆碎度：无断裂、龟裂及粉碎的片，减失重量0.44％；

吸湿率：9.6％；

崩解时间：25秒；

溶出度：15分钟溶出度4.7％(本发明优选小于15％)；

在经5个月的稳定性处置后，片剂：硬度、脆碎度、吸湿率、崩解时间、溶出度均无变化，减失重量增加百分数仅为18.1％。

实施例3：制备盐酸美金刚口腔崩解片

(1)将盐酸美金刚750g、聚乙烯吡咯烷酮100g溶解在2000g纯化水中。将微晶纤维素微粒(Celphere102，旭化成，平均粒径约为80μm、95％以上的粒径在50-120μm范围)4000g放入流化床造粒机，以侧向喷雾法用该溶液进行包衣，得到盐酸美金刚粒子。

(2)接着，将乙基纤维素(研磨并可过200目筛)600g和羟丙基甲基纤维素180g加至水20000g中，强力使乙基纤维素混悬并使HPMC溶解，得到缓释包衣混悬液。将盐酸美金刚粒子4000g放入流化床造粒机中，以侧向喷雾法用该包衣液进行包衣，得到缓释微丸。

(3)将该缓释微丸360g、甘露糖醇1800g、磷酸二氢钠180g在流化床造粒机中，用含有200g的蔗糖的25％w/w水溶液进行造粒和干燥(连续喷雾干燥程序)，得到颗粒物，水分含量小于3％。

(4)将以上步骤(3)所得颗粒物与硬脂酸钙30g混合均匀，得到终混颗粒，测定其中活性成分的含量以用于计算每片中包含规定量活性成分时的片剂重量，在旋转压片机上以一定的压力使片剂达5.0～5.5kg硬度的程度，直接将这些终混颗粒压制成每片含盐酸美金刚9mg的片剂，即得盐酸美金刚口腔崩解片。将所得片剂模拟市售品包装形式，密封包装，即可。

测定本实施例中间物料性质和所得盐酸美金刚口腔崩解片的理化性质，结果如下：

步骤(1)所得盐酸美金刚粒子的大小粒子含量比：1.01；

步骤(2)所得微丸平均粒径约120μm、95％以上粒子的粒径在80-160μm范围；

硬度：4.9kg；

含量均匀性：CV％＝1.2％；

脆碎度：无断裂、龟裂及粉碎的片，减失重量0.32％；

吸湿率：8.9％；

崩解时间：30秒；

溶出度：15分钟溶出度2.3％(本发明优选小于15％)；三溶出点分别为2.1小时、4.8小时、7.9小时(本发明优选分别在1～6小时期间、3～9小时期间、5～15小时期间)；三点溶出差分别为5.7％、7.3％、6.1％(本发明优选小于12.5％)。

在经5个月的稳定性处置后，片剂：硬度、脆碎度、吸湿率、崩解时间、溶出度均无变化，减失重量增加百分数仅为11.2％。

实施例4：制备盐酸美金刚口腔崩解片

(1)将羟丙基甲基纤维素100g溶解在2000g纯化水中。将盐酸美金刚3000g、蔗糖1000g和微晶纤维素2000g一起混合、粉碎并过200目筛，将该混合物放入流化床造粒机，用于HPMC溶液进行造粒和干燥(连续喷雾干燥程序)，得到颗粒物(平均粒径约为170μm、95％以上的粒径在120-350μm范围)，水分含量小于3％；

(2)接着，将乙基纤维素(研磨并可过200目筛)600g和羟丙基甲基纤维素160g加至水20000g中，强力使乙基纤维素混悬并使HPMC溶解，得到缓释包衣混悬液。将盐酸美金刚粒子5000g放入流化床造粒机中，以侧向喷雾法用该包衣液进行包衣，得到缓释微丸。

(3)再将该缓释微丸5000g放入流化床造粒机中，以侧向喷雾法用EudragitL30D55(商品名、Rohm公司制)4000g、纯化水10000g的混合液进行包衣，得到肠溶缓释微丸。

(4)将该肠溶性缓释微丸800g、甘露糖醇2600g、磷酸氢二钾200g在流化床造粒机中，用含有200g的麦芽糖的20％w/w水溶液进行造粒和干燥(连续喷雾干燥程序)，得到颗粒物，水分含量小于3％。

(5)将以上步骤(4)所得颗粒物与硬脂酸镁30g混合均匀，得到终混颗粒，测定其中活性成分的含量以用于计算每片中包含规定量活性成分时的片剂重量，在旋转压片机上以一定的压力使片剂达5.0～5.5kg硬度的程度，直接将这些终混颗粒压制成每片含盐酸美金刚28mg的片剂，即得盐酸美金刚口腔崩解片。将所得片剂模拟市售品包装形式，密封包装，即可。

测定本实施例中间物料性质和所得盐酸美金刚口腔崩解片的理化性质，结果如下：

步骤(1)所得盐酸美金刚粒子的大小粒子含量比：0.98；

步骤(3)所得肠溶缓释微丸平均粒径约195μm、95％以上粒子的粒径在130-280μm范围；

硬度：5.3kg；

含量均匀性：CV％＝0.9％；

脆碎度：无断裂、龟裂及粉碎的片，减失重量0.35％；

吸湿率：8.9％；

崩解时间：24秒；

溶出度：15分钟溶出度1.2％(本发明优选小于15％)；三溶出点分别为2.5小时、5.2小时、8.2小时(本发明优选分别在1～6小时期间、3～9小时期间、5～15小时期间)；三点溶出差分别为5.2％、4.5％、6.5％(本发明优选小于12.5％)。

在经5个月的稳定性处置后，片剂：硬度、脆碎度、吸湿率、崩解时间、溶出度均无变化，减失重量增加百分数仅为16.4％。

实施例5：制备盐酸美金刚口腔崩解片

(1)将羟丙基甲基纤维素100g溶解在2000g纯化水中。将盐酸美金刚3000g和蔗糖3000g一起混合、粉碎并过200目筛，将该混合物放入流化床造粒机，用于HPMC溶液进行造粒和干燥(连续喷雾干燥程序)，得到颗粒物(平均粒径约为220μm、95％以上的粒径在150-310μm范围)，水分含量小于3％；

(2)接着，将乙基纤维素(研磨并可过200目筛)750g和羟丙基甲基纤维素150g加至水20000g中，强力使乙基纤维素混悬并使HPMC溶解，得到缓释包衣混悬液。将盐酸美金刚粒子5000g放入流化床造粒机中，以侧向喷雾法用该包衣液进行包衣，得到缓释微丸。

(3)将该缓释微丸500g、甘露糖醇2400g、乳糖500g、磷酸氢二钠250g在流化床造粒机中，用含有250g的蔗糖的25％w/w水溶液进行造粒和干燥(连续喷雾干燥程序)，得到颗粒物，水分含量小于3％。

(5)将以上步骤(4)所得颗粒物与硬脂酸钙25g混合均匀，得到终混颗粒，测定其中活性成分的含量以用于计算每片中包含规定量活性成分时的片剂重量，在旋转压片机上以一定的压力使片剂达5.0～5.5kg硬度的程度，直接将这些终混颗粒压制成每片含盐酸美金刚21mg的片剂，即得盐酸美金刚口腔崩解片。将所得片剂模拟市售品包装形式，密封包装，即可。

测定本实施例中间物料性质和所得盐酸美金刚口腔崩解片的理化性质，结果如下：

步骤(1)所得盐酸美金刚粒子的大小粒子含量比：1.02；

步骤(3)所得缓释微丸平均粒径约270μm、95％以上粒子的粒径在210-340μm范围；

硬度：5.2kg；

含量均匀性：CV％＝0.7％；

脆碎度：无断裂、龟裂及粉碎的片，减失重量0.41％；

吸湿率：10.6％；

崩解时间：20秒；

溶出度：15分钟溶出度1.4％(本发明优选小于15％)；三溶出点分别为2.4小时、5.5小时、8.9小时(本发明优选分别在1～6小时期间、3～9小时期间、5～15小时期间)；三点溶出差分别为3.3％、6.1％、5.5％(本发明优选小于12.5％)。

在经5个月的稳定性处置后，片剂：硬度、脆碎度、吸湿率、崩解时间、溶出度均无变化，减失重量增加百分数仅为13.6％。

实施例6：制备盐酸美金刚口腔崩解片

(1)将羟丙基甲基纤维素150g溶解在2000g纯化水中。将盐酸美金刚3000g和微晶纤维素3000g一起混合、粉碎并过200目筛，将该混合物放入流化床造粒机，用于HPMC溶液进行造粒和干燥(连续喷雾干燥程序)，得到颗粒物(平均粒径约为210μm、95％以上的粒径在160-290μm范围)，水分含量小于3％；

(2)再将该颗粒物5000g放入流化床造粒机中，以侧向喷雾法用用含有400g的羟丙基甲基纤维素的20％w/w水溶液进行包衣，得到包衣微丸。

(3)将该包衣微丸250g、甘露糖醇2500g、乳糖500g、磷酸二氢钾200g在流化床造粒机中，用含有300g的蔗糖的25％w/w水溶液进行造粒和干燥(连续喷雾干燥程序)，得到颗粒物，水分含量小于3％。

(4)将以上步骤(3)所得颗粒物与硬脂酸钙25g混合均匀，得到终混颗粒，测定其中活性成分的含量以用于计算每片中包含规定量活性成分时的片剂重量，在旋转压片机上以一定的压力使片剂达5.0～5.5kg硬度的程度，直接将这些终混颗粒压制成每片含盐酸美金刚6mg的片剂，即得盐酸美金刚口腔崩解片。将所得片剂模拟市售品包装形式，密封包装，即可。

测定本实施例中间物料性质和所得盐酸美金刚口腔崩解片的理化性质，结果如下：

步骤(1)所得盐酸美金刚粒子的大小粒子含量比：0.99；

步骤(3)所得微丸平均粒径约280μm、95％以上粒子的粒径在230-340μm范围；

硬度：5.7kg；

含量均匀性：CV％＝1.4％；

脆碎度：无断裂、龟裂及粉碎的片，减失重量0.48％；

吸湿率：9.1％；

崩解时间：20秒；

溶出度：15分钟溶出度4.2％(本发明优选小于15％)；

在经5个月的稳定性处置后，片剂：硬度、脆碎度、吸湿率、崩解时间、溶出度均无变化，减失重量增加百分数仅为13.5％。

在补充的试验中，对于以上实施例1-6进行改变，不进行制微丸过程，而是将各制微丸工艺改为将各种固体物料均以可过120目的粉末直接在后续步骤中与糖/糖醇、盐等混合并制粒、与润滑剂终混、压片。结果发现这样制得的片剂虽然初期硬度、脆碎度、吸湿率、崩解时间等无明显变化，但是在经5个月的稳定性处置后硬度和脆碎度有明显变化，硬度降低且减失重量增加百分数达120％以上。

实施例7：制备盐酸美金刚口腔崩解片

配料和工艺基本上分别参照实施例1～6，不同的是：盐类溶解于粘合剂溶液中用于流化床造粒机。所得口腔崩解片的理化性质如下：

硬度均在4～6kg范围内；

含量均匀性CV％均在1～2.5％范围内；

脆碎度：均无断裂、龟裂及粉碎的片，减失重量均在0.3～0.6％范围内；

吸湿率均小于12.5％；

崩解时间均小于40秒；

溶出度：15分钟溶出度均小于15％；具有缓释特征的片剂，三溶出点均分别在1～6小时期间、3～9小时期间、5～15小时期间)，三点溶出差均小于12.5％。

在经5个月的稳定性处置后，片剂：硬度、脆碎度、吸湿率、崩解时间、溶出度均无变化，减失重量增加百分数均小于15％。

实施例7a：制备盐酸美金刚口腔崩解片

配料和工艺基本上分别参照实施例1～6，不同的是：改将盐类以粉末的形式在添加润滑剂的阶段混合加入。所得口腔崩解片的各项理化性质与实施例7中相应片剂基本相同。

实施例8：制备盐酸美金刚口腔崩解片

配料和工艺基本上分别参照实施例1～6，不同的是：先使赋形剂糖和/或糖醇、盐类混合均匀，用粘合剂溶液对其在流化床造粒机中进行制粒并干燥，所得颗粒物再与包衣微丸和润滑剂混合均匀，得到终混颗粒，接着进行压片。所得口腔崩解片的理化性质如下：

所得口腔崩解片的理化性质如下：

硬度均在4～6kg范围内；

含量均匀性CV％均在1～2.5％范围内；

脆碎度：均无断裂、龟裂及粉碎的片，减失重量均在0.3～0.6％范围内；

吸湿率均小于12％；

崩解时间均小于40秒；

溶出度：15分钟溶出度均小于15％；具有缓释特征的片剂，三溶出点均分别在1～6小时期间、3～9小时期间、5～15小时期间)，三点溶出差均小于12.5％。

在经5个月的稳定性处置后，片剂：硬度、脆碎度、吸湿率、崩解时间、溶出度均无变化，减失重量增加百分数均小于15％。

另外，在本实施例8中，当使盐类添加到粘合剂溶液中用于湿法制粒时，这样所得片剂的理化性质与上述实施例8片剂基本相同。

实施例8a：制备盐酸美金刚口腔崩解片

配料和工艺基本上参照实施例8，不同的是：改将盐类以粉末的形式在添加润滑剂的阶段混合加入。所得口腔崩解片的各项理化性质与实施例8的片剂基本相同。

以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。

Claims (10)

1.一种口腔崩解片，其是通过压片工艺压制而成的片剂；该片剂包括由多种辅料组成的片剂基体、以及基本上均匀地分散于该片剂基体中的多个包衣微丸；所述包衣微丸包括包含活性成分的丸芯以及覆盖在该丸芯表面的至少一层包衣；所述活性成分是美金刚或其药用盐。

2.根据权利要求1的口腔崩解片，其特征在于以下任一项或多项：

所述活性成分是盐酸美金刚，所述包衣为一层缓释衣层；

所述活性成分是盐酸美金刚，所述包衣为一层肠溶衣层；

所述活性成分是盐酸美金刚，所述包衣包括两层，从内向外分别是缓释衣层和肠溶衣层；

所述包衣微丸的重量占该口腔崩解片总重量的5～50％，例如5～40％，例如5～30％，例如5～25％；

所述活性成分的重量占该包衣微丸总重量的1～40％，例如2～30％，例如3～25％，例如5～20％；

所述包衣微丸的平均粒径为50～350μm，例如50～300μm，例如100～250μm；

所述活性成分基本上均匀地涂渍于所述丸芯表面，或者所述活性成分基本上均匀地分散于所述丸芯中；

所述包衣微丸的丸芯材料选自纤维素或其衍生物(例如微晶纤维素)或其球、蔗糖或蔗糖球、淀粉或淀粉球、乳糖或乳糖球；

所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯或蔗糖球；

所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯，所述活性成分基本上均匀地涂渍于所述丸芯表面；

所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯，所述活性成分通过与粘合剂混配成溶液或混悬液后，基本上均匀地涂渍于所述丸芯表面；

配制所述溶液或混悬液的溶剂中不包括有机溶剂；

配制所述溶液或混悬液的溶剂为水；

所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯，所述活性成分基本上均匀地分布于所述丸芯内部；

所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯，所述活性成分基本上均匀地分布于所述丸芯内部；所述活性成分与微晶纤维素混合均匀后添加含有粘合剂的溶液或混悬液以搅拌造粒法或流化床造粒法制成丸芯；或者，向微晶纤维素中添加含有活性成分和粘合剂的溶液或混悬液以搅拌造粒法或流化床造粒法制成丸芯；

配制所述溶液或混悬液的溶剂中不包括有机溶剂；

配制所述溶液或混悬液的溶剂为水；

用于制备所述丸芯的所述粘合剂是高分子物质，例如是水溶性高分子物质，例如选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮或聚乙烯醇、及其组合；

所述包衣微丸表面的至少一层包衣选自：薄膜衣、肠溶衣、胃溶衣、缓释衣、控释衣及其组合；

形成所述片剂基体的辅料包括选自下列(糖和/或糖醇)的赋形剂：甘露醇、乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、赤藓醇、葡萄糖、及其组合；

口腔崩解片的片重是60～600mg，特别是75～500mg，特别是100～500mg；

形成所述片剂基体的辅料包括粘合剂；所述粘合剂可以是与制备包衣微丸时所用的粘合剂相同；所述粘合剂可以与上述作为赋形剂的糖或糖醇相同；

形成所述片剂基体的辅料还可包括崩解剂；崩解剂例如但不限于：玉米淀粉、羧甲纤维素钙、预胶化淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠交联聚维酮、低取代度羟丙基纤维素等；

形成所述片剂基体的粘合剂是选自下列的一种或多种：麦芽糖、海藻糖、山梨糖醇、麦芽糖醇、葡萄糖、木糖醇、赤藓醇、甘露糖醇、蔗糖、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮或聚乙烯醇；

形成所述片剂基体的辅料还可包括甜味剂、着色剂等添加剂；

形成所述片剂基体的辅料还包括选自下列的盐类：氯化钠、氯化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、及其组合；

该盐类的重量可以是口腔崩解片重量的1～15％，例如该盐类的重量可以是口腔崩解片重量的2～10％，例如该盐类的重量可以是口腔崩解片重量的2.5～10％；

形成所述片剂基体的辅料还可包括润滑剂；可使用的润滑剂选自：硬脂酸镁、硬脂酸钙、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、滑石粉、硬脂酸等及其组合；

形成所述片剂基体的辅料包括：赋形剂、粘合剂、盐类、润滑剂。

3.根据权利要求1的口腔崩解片，其特征在于以下任一项或多项：

其是通过包括如下步骤的方法制备得到的：将所述包衣微丸与赋形剂混合，使用流化床造粒工艺向该混合物料中喷入粘合剂溶液进行造湿颗粒并干燥，向所得干燥颗粒中添加润滑剂，混合均匀，压片；当存在时，所述的盐类可以通过与赋形剂一起与包衣微丸混合的方式添加；当存在时，所述的盐类可以通过添加到粘合剂溶液中的方式添加；当存在时，所述的盐类是在添加润滑剂的阶段以粉末的形式添加的；

其是通过包括如下步骤的方法制备得到的：使用流化床造粒工艺向赋形剂中喷入粘合剂溶液进行造湿颗粒并干燥，向所得干燥颗粒中添加包衣微丸与润滑剂，混合均匀，压片；当存在时，所述的盐类可以通过与赋形剂混合后制备颗粒的方式添加；当存在时，所述的盐类可以通过添加到粘合剂溶液中的方式添加；当存在时，所述的盐类是在添加润滑剂的阶段以粉末的形式添加的；

其照中国药典2015年版四部通则“0921崩解时限检查法”及其中的“口崩片”项下的规定，重复测定6片的崩解时限，6片均在60秒内全部崩解并通过筛网；特别是6片均在45秒内全部崩解并通过筛网；特别是6片均在30秒内全部崩解并通过筛网；

其照中国药典2015年版四部通则“0923片剂脆碎度检查法”项下的方法测定片剂的脆碎度，无断裂、龟裂及粉碎的片，并且减失重量小于3％，例如小于2％，例如小于1.5％，例如小于1％。上述“减失重量”通常亦可称为“磨损度”；

其照美国药典USP35-NF30版“<1217>TABLET BREAKING FORCE”的方法测定片剂的硬度，其值在3～6kg范围内，例如在4～6kg范围内；

其照如下方法测定其吸湿率，吸湿率小于20％(例如小于15％，例如小于12.5％，例如小于10％)：取总重量5.0～5.5g的片剂，精密称重；使其平辅并曝露在温度25℃、相对湿度75％条件下达24小时，精密称重；按下式计算吸湿率：

吸湿率＝[(吸湿处理后片重-吸湿处理前片重)÷吸湿处理前片重]×100％；

其照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第三法，以水250ml为溶出介质，转速50转/分钟，在15分钟内溶出度小于20％，例如小于15％；

所述包衣微丸中包括缓释衣层，该口腔崩解片照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第三法，以水250ml为溶出介质，转速50转/分钟，药物溶出度达到30％的量出现在溶出试验开始后的1～8小时期间，特别是1～6小时期间；

所述包衣微丸中包括缓释衣层，该口腔崩解片照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第三法，以水250ml为溶出介质，转速50转/分钟，药物溶出度达到50％的量出现在溶出试验开始后的3～12小时期间，特别是3～9小时期间；

所述包衣微丸中包括缓释衣层，该口腔崩解片照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第三法，以水250ml为溶出介质，转速50转/分钟，药物溶出度达到80％的量出现在溶出试验开始后的5～18小时期间，特别是5～15小时期间；

所述包衣微丸中包括缓释衣层，该口腔崩解片照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第三法，以水250ml为溶出介质，转速50转/分钟，药物溶出度达到30％的量出现在溶出试验开始后的1～8小时期间(特别是1～6小时期间)，药物溶出度达到50％的量出现在溶出试验开始后的3～12小时期间(特别是3～9小时期间)，药物溶出度达到80％的量出现在溶出试验开始后的5～18小时期间(特别是5～15小时期间)；

在与所述片剂基体的物料接触前的所述包衣微丸(即包衣微丸在完成各层包衣后，在进行后续的非包衣操作工艺之前的状态)，其药物溶出度显示为30％、50％、80％的各时间点，包衣微丸的溶出度与口腔崩解片的溶出度之差的绝对值在0-15％范围内，特别是在0-12.5％范围内。

4.根据权利要求1的口腔崩解片，其特征在于以下任一项或多项：

其基本上是照包括如下步骤的方法制备得到的：

i)使所述活性成分基本上均匀地涂渍于所述丸芯表面或者使所述活性成分基本上均匀地分散于所述丸芯中，再将所得含药丸芯进行包衣，制成包衣微丸；和

ii)将所述包衣微丸与所述盐类和形成所述片剂基体的辅料混合，压片；

其中步骤ii)按照如下操作执行：

iia)将所述包衣微丸与赋形剂混合，使用流化床造粒工艺向该混合物料中喷入粘合剂溶液进行造湿颗粒并干燥，向所得干燥颗粒中添加润滑剂，混合均匀，压片；其中，所述的盐类可以通过与赋形剂一起与包衣微丸混合的方式添加，或者所述的盐类可以通过添加到粘合剂溶液中的方式添加，或者所述的盐类是在添加润滑剂的阶段以粉末的形式添加的；

其中步骤ii)按照如下操作执行：

iib)使用流化床造粒工艺向赋形剂中喷入粘合剂溶液进行造湿颗粒并干燥，向所得干燥颗粒中添加包衣微丸与润滑剂，混合均匀，压片；其中，所述的盐类可以通过与赋形剂混合后制备颗粒的方式添加，或者所述的盐类可以通过添加到粘合剂溶液中的方式添加，或者所述的盐类是在添加润滑剂的阶段以粉末的形式添加的。

5.制备口腔崩解片的方法，该方法通过压片工艺压制口腔崩解片；该片剂包括由多种辅料组成的片剂基体、以及基本上均匀地分散于该片剂基体中的多个包衣微丸；所述包衣微丸包括包含活性成分的丸芯以及覆盖在该丸芯表面的至少一层包衣；所述活性成分是美金刚或其药用盐；该方法包括如下步骤：

i)使所述活性成分基本上均匀地涂渍于所述丸芯表面或者使所述活性成分基本上均匀地分散于所述丸芯中，再将所得含药丸芯进行包衣，制成包衣微丸；

ii)将所述包衣微丸与形成所述片剂基体的辅料混合，压片。

6.根据权利要求5的方法，其特征在于以下任一项或多项：

步骤ii)按照如下操作执行：

iia)将所述包衣微丸与赋形剂混合，使用流化床造粒工艺向该混合物料中喷入粘合剂溶液进行造湿颗粒并干燥，向所得干燥颗粒中添加润滑剂，混合均匀，压片；或者

iib)使用流化床造粒工艺向赋形剂中喷入粘合剂溶液进行造湿颗粒并干燥，向所得干燥颗粒中添加包衣微丸与润滑剂，混合均匀，压片；

所述活性成分是盐酸美金刚，所述包衣为一层缓释衣层；

所述活性成分是盐酸美金刚，所述包衣为一层肠溶衣层；

所述活性成分是盐酸美金刚，所述包衣包括两层，从内向外分别是缓释衣层和肠溶衣层；

所述包衣微丸的重量占该口腔崩解片总重量的5～50％，例如5～40％，例如5～30％，例如5～25％；

所述活性成分的重量占该包衣微丸总重量的1～40％，例如2～30％，例如3～25％，例如5～20％；

所述包衣微丸的平均粒径为50～350μm，例如50～300μm，例如100～250μm；

所述包衣微丸的丸芯材料选自纤维素或其衍生物(例如微晶纤维素)或其球、蔗糖或蔗糖球、淀粉或淀粉球、乳糖或乳糖球；

所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯或蔗糖球；

所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯，所述活性成分基本上均匀地涂渍于所述丸芯表面；

所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯，所述活性成分通过与粘合剂混配成溶液或混悬液后，基本上均匀地涂渍于所述丸芯表面；

所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯，所述活性成分基本上均匀地分布于所述丸芯内部；

所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯，所述活性成分基本上均匀地分布于所述丸芯内部；所述活性成分与微晶纤维素混合均匀后添加含有粘合剂的溶液或混悬液以搅拌造粒法或流化床造粒法制成丸芯；或者，向微晶纤维素中添加含有活性成分和粘合剂的溶液或混悬液以搅拌造粒法或流化床造粒法制成丸芯；

用于制备所述丸芯的所述粘合剂是高分子物质，例如是水溶性高分子物质，例如选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮或聚乙烯醇、及其组合；

所述包衣微丸表面的至少一层包衣选自：薄膜衣、肠溶衣、胃溶衣、缓释衣、控释衣及其组合；

在制备所述包衣微丸时，仅使用水而不使用有机溶剂作为配制粘合剂溶液或者包衣液的溶剂；

形成所述片剂基体的辅料包括选自下列(糖和/或糖醇)的赋形剂：甘露醇、乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、赤藓醇、葡萄糖、及其组；

形成所述片剂基体的辅料包括粘合剂；

所述粘合剂可以是与制备包衣微丸时所用的粘合剂相同；

所述粘合剂可以与上述作为赋形剂的糖或糖醇相同；

在制备片剂时，将作为赋形剂的糖或糖醇中的某一种或几种的部分或全部，用水配制溶液以作为粘合剂，接着将包衣微丸与赋形剂混合后用粘合剂溶液制湿颗粒；

形成所述片剂基体的辅料还可包括崩解剂；崩解剂例如但不限于：玉米淀粉、羧甲纤维素钙、预胶化淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠交联聚维酮、低取代度羟丙基纤维素等；

形成所述片剂基体的辅料还可包括甜味剂、着色剂等添加剂；

形成所述片剂基体的辅料还包括选自下列的盐类：氯化钠、氯化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、及其组合；

形成所述片剂基体的辅料还可包括润滑剂；可使用的润滑剂选自：硬脂酸镁、硬脂酸钙、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、滑石粉、硬脂酸等及其组合；

形成所述片剂基体的辅料包括：赋形剂、粘合剂、盐类、润滑剂；

所述口腔崩解片是通过包括如下步骤的方法制备得到的：将所述包衣微丸与赋形剂混合，使用流化床造粒工艺向该混合物料中喷入粘合剂溶液进行造湿颗粒并干燥，向所得干燥颗粒中添加润滑剂，混合均匀，压片；当存在时，所述的盐类可以通过与赋形剂一起与包衣微丸混合的方式添加；当存在时，所述的盐类可以通过添加到粘合剂溶液中的方式添加；当存在时，所述的盐类是在添加润滑剂的阶段以粉末的形式添加的；

所述口腔崩解片是通过包括如下步骤的方法制备得到的：使用流化床造粒工艺向赋形剂中喷入粘合剂溶液进行造湿颗粒并干燥，向所得干燥颗粒中添加包衣微丸与润滑剂，混合均匀，压片；当存在时，所述的盐类可以通过与赋形剂混合后制备颗粒的方式添加；当存在时，所述的盐类可以通过添加到粘合剂溶液中的方式添加；当存在时，所述的盐类是在添加润滑剂的阶段以粉末的形式添加的；

所述口腔崩解片照中国药典2015年版四部通则“0921崩解时限检查法”及其中的“口崩片”项下的规定，重复测定6片的崩解时限，6片均在60秒内全部崩解并通过筛网；特别是6片均在45秒内全部崩解并通过筛网；特别是6片均在30秒内全部崩解并通过筛网；

所述口腔崩解片照中国药典2015年版四部通则“0923片剂脆碎度检查法”项下的方法测定片剂的脆碎度，无断裂、龟裂及粉碎的片，并且减失重量小于3％，例如小于2％，例如小于1.5％，例如小于1％；

所述口腔崩解片照美国药典USP35-NF30版“<1217>TABLET BREAKING FORCE”的方法测定片剂的硬度，其值在3～6kg范围内，例如在4～6kg范围内；

所述口腔崩解片照如下方法测定其吸湿率，吸湿率小于20％(例如小于15％，例如小于12.5％，例如小于10％)：取总重量5.0～5.5g的片剂，精密称重；使其平辅并曝露在温度25℃、相对湿度75％条件下达24小时，精密称重；按下式计算吸湿率：

吸湿率＝[(吸湿处理后片重-吸湿处理前片重)÷吸湿处理前片重]×100％；

所述口腔崩解片照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第三法，以水250ml为溶出介质，转速50转/分钟，在15分钟内溶出度小于20％，例如小于15％；

所述包衣微丸中包括缓释衣层，该口腔崩解片照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第三法，以水250ml为溶出介质，转速50转/分钟，药物溶出度达到30％的量出现在溶出试验开始后的1～8小时期间，特别是1～6小时期间；

所述包衣微丸中包括缓释衣层，该口腔崩解片照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第三法，以水250ml为溶出介质，转速50转/分钟，药物溶出度达到50％的量出现在溶出试验开始后的3～12小时期间，特别是3～9小时期间；

所述包衣微丸中包括缓释衣层，该口腔崩解片照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第三法，以水250ml为溶出介质，转速50转/分钟，药物溶出度达到80％的量出现在溶出试验开始后的5～18小时期间，特别是5～15小时期间；

所述包衣微丸中包括缓释衣层，该口腔崩解片照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第三法，以水250ml为溶出介质，转速50转/分钟，药物溶出度达到30％的量出现在溶出试验开始后的1～8小时期间(特别是1～6小时期间)，药物溶出度达到50％的量出现在溶出试验开始后的3～12小时期间(特别是3～9小时期间)，药物溶出度达到80％的量出现在溶出试验开始后的5～18小时期间(特别是5～15小时期间)；

所述包衣微丸中包括缓释衣层，在与所述片剂基体的物料接触前的所述包衣微丸(即包衣微丸在完成各层包衣后，在进行后续的非包衣操作工艺之前的状态)，其药物溶出度显示为30％、50％、80％的各时间点，包衣微丸的溶出度与口腔崩解片的溶出度之差的绝对值在0-15％范围内，特别是在0-12.5％范围内。

7.对口腔崩解片提高硬度和改善崩解性能的方法，该方法通过压片工艺压制口腔崩解片；该片剂包括由多种辅料组成的片剂基体、以及基本上均匀地分散于该片剂基体中的多个包衣微丸；所述包衣微丸包括包含活性成分的丸芯以及覆盖在该丸芯表面的至少一层包衣，所述形成片剂基体的辅料中包括盐类；所述的盐类选自：氯化钠、氯化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、及其组合；所述活性成分是美金刚或其药用盐。

8.根据权利要求7的方法，其特征在于以下任一项或多项：

制备所述口腔崩解片的方法包括如下步骤：

i)使所述活性成分基本上均匀地涂渍于所述丸芯表面或者使所述活性成分基本上均匀地分散于所述丸芯中，再将所得含药丸芯进行包衣，制成包衣微丸；和

ii)将所述包衣微丸与形成所述片剂基体的辅料混合，压片；

其中步骤ii)按照如下操作执行：

iia)将所述包衣微丸与赋形剂混合，使用流化床造粒工艺向该混合物料中喷入粘合剂溶液进行造湿颗粒并干燥，向所得干燥颗粒中添加润滑剂，混合均匀，压片；或者

iib)使用流化床造粒工艺向赋形剂中喷入粘合剂溶液进行造湿颗粒并干燥，向所得干燥颗粒中添加包衣微丸与润滑剂，混合均匀，压片；

所述活性成分是盐酸美金刚，所述包衣为一层缓释衣层；

所述活性成分是盐酸美金刚，所述包衣为一层肠溶衣层；

所述活性成分是盐酸美金刚，所述包衣包括两层，从内向外分别是缓释衣层和肠溶衣层；

所述包衣微丸的重量占该口腔崩解片总重量的5～50％，例如5～40％，例如5～30％，例如5～25％；

所述活性成分的重量占该包衣微丸总重量的1～40％，例如2～30％，例如3～25％，例如5～20％；

所述包衣微丸的平均粒径为50～350μm，例如50～300μm，例如100～250μm；

所述包衣微丸的丸芯材料选自纤维素或其衍生物(例如微晶纤维素)或其球、蔗糖或蔗糖球、淀粉或淀粉球、乳糖或乳糖球；

所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯或蔗糖球；

所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯，所述活性成分基本上均匀地涂渍于所述丸芯表面；

所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯，所述活性成分通过与粘合剂混配成溶液或混悬液后，基本上均匀地涂渍于所述丸芯表面；

所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯，所述活性成分基本上均匀地分布于所述丸芯内部；

所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯，所述活性成分基本上均匀地分布于所述丸芯内部；所述活性成分与微晶纤维素混合均匀后添加含有粘合剂的溶液或混悬液以搅拌造粒法或流化床造粒法制成丸芯；或者，向微晶纤维素中添加含有活性成分和粘合剂的溶液或混悬液以搅拌造粒法或流化床造粒法制成丸芯；

用于制备所述丸芯的所述粘合剂是高分子物质，例如是水溶性高分子物质，例如选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮或聚乙烯醇、及其组合；

所述包衣微丸表面的至少一层包衣选自：薄膜衣、肠溶衣、胃溶衣、缓释衣、控释衣及其组合；

在制备所述包衣微丸时，仅使用水而不使用有机溶剂作为配制粘合剂溶液或者包衣液的溶剂；

形成所述片剂基体的辅料包括选自下列(糖和/或糖醇)的赋形剂：甘露醇、乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、赤藓醇、葡萄糖、及其组合；

形成所述片剂基体的辅料包括粘合剂；

所述粘合剂可以是与制备包衣微丸时所用的粘合剂相同；

所述粘合剂可以与上述作为赋形剂的糖或糖醇相同；

在制备片剂时，将作为赋形剂的糖或糖醇中的某一种或几种的部分或全部，用水配制溶液以作为粘合剂，接着将包衣微丸与赋形剂混合后用粘合剂溶液制湿颗粒；

形成所述片剂基体的辅料还可包括崩解剂；崩解剂例如但不限于：玉米淀粉、羧甲纤维素钙、预胶化淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠交联聚维酮、低取代度羟丙基纤维素等；

形成所述片剂基体的辅料还可包括甜味剂、着色剂等添加剂；

形成所述片剂基体的辅料还可包括润滑剂；可使用的润滑剂选自：硬脂酸镁、硬脂酸钙、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、滑石粉、硬脂酸等及其组合；

形成所述片剂基体的辅料包括：赋形剂、粘合剂、盐类、润滑剂；

所述口腔崩解片是通过包括如下步骤的方法制备得到的：将所述包衣微丸与赋形剂混合，使用流化床造粒工艺向该混合物料中喷入粘合剂溶液进行造湿颗粒并干燥，向所得干燥颗粒中添加润滑剂，混合均匀，压片；当存在时，所述的盐类可以通过与赋形剂一起与包衣微丸混合的方式添加；当存在时，所述的盐类可以通过添加到粘合剂溶液中的方式添加；当存在时，所述的盐类是在添加润滑剂的阶段以粉末的形式添加的；

所述口腔崩解片是通过包括如下步骤的方法制备得到的：使用流化床造粒工艺向赋形剂中喷入粘合剂溶液进行造湿颗粒并干燥，向所得干燥颗粒中添加包衣微丸与润滑剂，混合均匀，压片；当存在时，所述的盐类可以通过与赋形剂混合后制备颗粒的方式添加；当存在时，所述的盐类可以通过添加到粘合剂溶液中的方式添加；当存在时，所述的盐类是在添加润滑剂的阶段以粉末的形式添加的；

所述口腔崩解片照中国药典2015年版四部通则“0921崩解时限检查法”及其中的“口崩片”项下的规定，重复测定6片的崩解时限，6片均在60秒内全部崩解并通过筛网；特别是6片均在45秒内全部崩解并通过筛网；特别是6片均在30秒内全部崩解并通过筛网；

所述口腔崩解片照中国药典2015年版四部通则“0923片剂脆碎度检查法”项下的方法测定片剂的脆碎度，无断裂、龟裂及粉碎的片，并且减失重量小于3％，例如小于2％，例如小于1.5％，例如小于1％；

所述口腔崩解片照美国药典USP35-NF30版“<1217>TABLET BREAKING FORCE”的方法测定片剂的硬度，其值在3～6kg范围内，例如在4～6kg范围内；

所述口腔崩解片照如下方法测定其吸湿率，吸湿率小于20％(例如小于15％，例如小于12.5％，例如小于10％)：取总重量5.0～5.5g的片剂，精密称重；使其平辅并曝露在温度25℃、相对湿度75％条件下达24小时，精密称重；按下式计算吸湿率：

吸湿率＝[(吸湿处理后片重-吸湿处理前片重)÷吸湿处理前片重]×100％；

所述口腔崩解片照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第三法，以水250ml为溶出介质，转速50转/分钟，在15分钟内溶出度小于20％，例如小于15％；

所述包衣微丸中包括缓释衣层，该口腔崩解片照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第三法，以水250ml为溶出介质，转速50转/分钟，药物溶出度达到30％的量出现在溶出试验开始后的1～8小时期间，特别是1～6小时期间；

所述包衣微丸中包括缓释衣层，该口腔崩解片照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第三法，以水250ml为溶出介质，转速50转/分钟，药物溶出度达到50％的量出现在溶出试验开始后的3～12小时期间，特别是3～9小时期间；

所述包衣微丸中包括缓释衣层，该口腔崩解片照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第三法，以水250ml为溶出介质，转速50转/分钟，药物溶出度达到80％的量出现在溶出试验开始后的5～18小时期间，特别是5～15小时期间；

所述包衣微丸中包括缓释衣层，该口腔崩解片照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第三法，以水250ml为溶出介质，转速50转/分钟，药物溶出度达到30％的量出现在溶出试验开始后的1～8小时期间(特别是1～6小时期间)，药物溶出度达到50％的量出现在溶出试验开始后的3～12小时期间(特别是3～9小时期间)，药物溶出度达到80％的量出现在溶出试验开始后的5～18小时期间(特别是5～15小时期间)；

所述包衣微丸中包括缓释衣层，在与所述片剂基体的物料接触前的所述包衣微丸(即包衣微丸在完成各层包衣后，在进行后续的非包衣操作工艺之前的状态)，其药物溶出度显示为30％、50％、80％的各时间点，包衣微丸的溶出度与口腔崩解片的溶出度之差的绝对值在0-15％范围内，特别是在0-12.5％范围内。

9.盐类在制备具有高硬度和快速崩解性能的口腔崩解片中的用途，所述口腔崩解片通过压片工艺压制；所述口腔崩解片包括由多种辅料组成的片剂基体、以及基本上均匀地分散于该片剂基体中的多个包衣微丸；所述包衣微丸包括包含活性成分的丸芯以及覆盖在该丸芯表面的至少一层包衣；所述盐类作为辅料添加至所述片剂基体中；所述的盐类选自：氯化钠、氯化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、及其组合；所述活性成分是美金刚或其药用盐；制备所述口腔崩解片的方法包括如下步骤：

i)使所述活性成分基本上均匀地涂渍于所述丸芯表面或者使所述活性成分基本上均匀地分散于所述丸芯中，再将所得含药丸芯进行包衣，制成包衣微丸；

ii)将所述包衣微丸与所述盐类和形成所述片剂基体的辅料混合，压片。

10.根据权利要求9的用途方法，其特征在于以下任一项或多项：

步骤ii)按照如下操作执行：

iia)将所述包衣微丸与赋形剂混合，使用流化床造粒工艺向该混合物料中喷入粘合剂溶液进行造湿颗粒并干燥，向所得干燥颗粒中添加润滑剂，混合均匀，压片；其中，所述的盐类可以通过与赋形剂一起与包衣微丸混合的方式添加，或者所述的盐类可以通过添加到粘合剂溶液中的方式添加，或者所述的盐类是在添加润滑剂的阶段以粉末的形式添加的；

步骤ii)按照如下操作执行：

iib)使用流化床造粒工艺向赋形剂中喷入粘合剂溶液进行造湿颗粒并干燥，向所得干燥颗粒中添加包衣微丸与润滑剂，混合均匀，压片；其中，所述的盐类可以通过与赋形剂混合后制备颗粒的方式添加，或者所述的盐类可以通过添加到粘合剂溶液中的方式添加，或者所述的盐类是在添加润滑剂的阶段以粉末的形式添加的；

所述活性成分是盐酸美金刚，所述包衣为一层缓释衣层；

所述活性成分是盐酸美金刚，所述包衣为一层肠溶衣层；

所述活性成分是盐酸美金刚，所述包衣包括两层，从内向外分别是缓释衣层和肠溶衣层；

所述包衣微丸的重量占该口腔崩解片总重量的5～50％，例如5～40％，例如5～30％，例如5～25％；

所述活性成分的重量占该包衣微丸总重量的1～40％，例如2～30％，例如3～25％，例如5～20％；

所述包衣微丸的平均粒径为50～350μm，例如50～300μm，例如100～250μm；

所述包衣微丸的丸芯材料选自纤维素或其衍生物(例如微晶纤维素)或其球、蔗糖或蔗糖球、淀粉或淀粉球、乳糖或乳糖球；

所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯或蔗糖球；

所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯，所述活性成分基本上均匀地涂渍于所述丸芯表面；

所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯，所述活性成分通过与粘合剂混配成溶液或混悬液后，基本上均匀地涂渍于所述丸芯表面；

所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯，所述活性成分基本上均匀地分布于所述丸芯内部；

所述包衣微丸的丸芯是微晶纤维素丸芯，所述活性成分基本上均匀地分布于所述丸芯内部；所述活性成分与微晶纤维素混合均匀后添加含有粘合剂的溶液或混悬液以搅拌造粒法或流化床造粒法制成丸芯；或者，向微晶纤维素中添加含有活性成分和粘合剂的溶液或混悬液以搅拌造粒法或流化床造粒法制成丸芯；

用于制备所述丸芯的所述粘合剂是高分子物质，例如是水溶性高分子物质，例如选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮或聚乙烯醇、及其组合；

所述包衣微丸表面的至少一层包衣选自：薄膜衣、肠溶衣、胃溶衣、缓释衣、控释衣及其组合；

在制备所述包衣微丸时，仅使用水而不使用有机溶剂作为配制粘合剂溶液或者包衣液的溶剂；

形成所述片剂基体的辅料包括选自下列(糖和/或糖醇)的赋形剂：甘露醇、乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、赤藓醇、葡萄糖、及其组合；

形成所述片剂基体的辅料包括粘合剂；

所述粘合剂可以是与制备包衣微丸时所用的粘合剂相同；

所述粘合剂可以与上述作为赋形剂的糖或糖醇相同；在制备片剂时，将作为赋形剂的糖或糖醇中的某一种或几种的部分或全部，用水配制溶液以作为粘合剂，接着将包衣微丸与赋形剂混合后用粘合剂溶液制湿颗粒；

形成所述片剂基体的辅料还可包括崩解剂；典型的崩解剂例如但不限于：玉米淀粉、羧甲纤维素钙、预胶化淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠交联聚维酮、低取代度羟丙基纤维素等；

形成所述片剂基体的辅料还可包括甜味剂、着色剂等添加剂；

形成所述片剂基体的辅料还可包括润滑剂；可使用的润滑剂选自：硬脂酸镁、硬脂酸钙、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、滑石粉、硬脂酸等及其组合；

形成所述片剂基体的辅料包括：赋形剂、粘合剂、盐类、润滑剂；

所述口腔崩解片照中国药典2015年版四部通则“0921崩解时限检查法”及其中的“口崩片”项下的规定，重复测定6片的崩解时限，6片均在60秒内全部崩解并通过筛网；特别是6片均在45秒内全部崩解并通过筛网；特别是6片均在30秒内全部崩解并通过筛网；

所述口腔崩解片照中国药典2015年版四部通则“0923片剂脆碎度检查法”项下的方法测定片剂的脆碎度，无断裂、龟裂及粉碎的片，并且减失重量小于3％，例如小于2％，例如小于1.5％，例如小于1％；

所述口腔崩解片照美国药典USP35-NF30版“<1217>TABLET BREAKING FORCE”的方法测定片剂的硬度，其值在3～6kg范围内，例如在4～6kg范围内；

所述口腔崩解片照如下方法测定其吸湿率，吸湿率小于20％(例如小于15％，例如小于12.5％，例如小于10％)：取总重量5.0～5.5g的片剂，精密称重；使其平辅并曝露在温度25℃、相对湿度75％条件下达24小时，精密称重；按下式计算吸湿率：

吸湿率＝[(吸湿处理后片重-吸湿处理前片重)÷吸湿处理前片重]×100％；

所述口腔崩解片照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第三法，以水250ml为溶出介质，转速50转/分钟，在15分钟内溶出度小于20％，例如小于15％；

所述包衣微丸中包括缓释衣层，该口腔崩解片照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第三法，以水250ml为溶出介质，转速50转/分钟，药物溶出度达到30％的量出现在溶出试验开始后的1～8小时期间，特别是1～6小时期间；

所述包衣微丸中包括缓释衣层，该口腔崩解片照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第三法，以水250ml为溶出介质，转速50转/分钟，药物溶出度达到50％的量出现在溶出试验开始后的3～12小时期间，特别是3～9小时期间；

所述包衣微丸中包括缓释衣层，该口腔崩解片照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第三法，以水250ml为溶出介质，转速50转/分钟，药物溶出度达到80％的量出现在溶出试验开始后的5～18小时期间，特别是5～15小时期间；

所述包衣微丸中包括缓释衣层，该口腔崩解片照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第三法，以水250ml为溶出介质，转速50转/分钟，药物溶出度达到30％的量出现在溶出试验开始后的1～8小时期间(特别是1～6小时期间)，药物溶出度达到50％的量出现在溶出试验开始后的3～12小时期间(特别是3～9小时期间)，药物溶出度达到80％的量出现在溶出试验开始后的5～18小时期间(特别是5～15小时期间)；

所述包衣微丸中包括缓释衣层，在与所述片剂基体的物料接触前的所述包衣微丸(即包衣微丸在完成各层包衣后，在进行后续的非包衣操作工艺之前的状态)，其药物溶出度显示为30％、50％、80％的各时间点，包衣微丸的溶出度与口腔崩解片的溶出度之差的绝对值在0-15％范围内，特别是在0-12.5％范围内。