CN1232267C - 用于治疗脑血管疾病的组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及植物药复方和植物提取物，用于治疗脑血管疾病，包括中风、脑出血、脑梗塞和血管性痴呆。本发明可用于降低上述疾病及其病理损害(包括神经细胞损害)的病死率，并能改善上述患者的生活质量。本发明还涉及用新型植物药配方PHY828治疗急性脑出血和提供制备PHY828复方的一些方法。

Description

用于治疗脑血管疾病的组合物及其制备方法和应用

发明领域

本发明涉及植物药复方及其植物提取物，用于治疗头脑损伤、中风、脑出血、脑梗塞、血管性痴呆等脑血管疾病。对于因病理性损害而引起脑血管和或神经疾病的个体，本发明可以降低该个体的病死率和致残率，并能改善生活质量(quality of life)。

发明背景

本文涉及的所有出版物和专利申请均引入本文作参考，如同每个出版物或专利申请各自单独引入本文作参考。

I.草药医学(Herbal Medicine)

草药医学已经在亚洲和欧洲应用了若干世纪。近年来，在美国，草药在作为保健食品(dietary supplement)在工业和整体医学(holistic medicine)中产生了商业价值；大约有1/3的美国人至少有1次接受过替代医学(alternative medicine)的治疗(Eisenberg et al.，1993，N.Engl.J.Med.328：246～252；Eisenberg et.al.，1998，JAMA，280(18)：1569-1579)。寻找植物药的活性成分已经成为目前治疗疾病的焦点。而且，从植物药的提取物中获得的活性成分，也引起了制药工业的极大兴趣。例如，从紫杉树皮中提取的紫杉醇，已经被证明在治疗乳癌中有效(Gomez-Espuch et al.， Bone Marrow Transplant(2000)25(3)：231～235)。

草药医学在全世界有很多分支，比如阿育伟达医学(Ayurveda)，Unani医学，Sida医学和中医学(TCM)。与现代西方医学用某一化学单体干预某一特定生化反应的方法不同，中医学的一个处方包括许多味中药，含有成百上千种化学物质，针对体内的多个靶点交互作用，互相协调。尽管古代的草药医学大多是凭经验处方，但某些草药医学的分支也有一套理论体系，虽然程度参差不齐。在众多的中草药医学中，中医学经过2000多年的发展，已经形成了相对完整的理论体系。这些理论有很好的记载，并且指导临床医学家们的医疗实践，这些理论与现代西方医学的解剖学、药理学、病理学、诊断治疗等有本质的不同。估计在中国以及韩国、日本等东亚国家，有超过13亿的人口接受中医药治疗。(V.R.Pelletier，″The Best Alternative Medicine″，2000，Simon & Schuster)。

II.中医学

西医学通常是用自然或者单一合成的纯净化合物针对某一靶器官发挥疗效。但中医学的中药复方往往含有多种草药和多种化合物，根据局部和整体的观点，针对体内多个靶点发挥疗效。中医学使用天然药物，通过不同的组合和处方，减少副作用，增强疗效。中医学的巨大潜力必将会被世界的大多数人所认识。

一个典型的中药处方，根据每一味草药在处方中作用的大小，分为主药(君药)和次药，次药包括臣药、佐药和使药。尽管许多中药处方超过20种草药，但每种草药都有自己所扮演的角色(君、臣、佐、使)(Part I，Commonly usedChinese Herbal Formulars with Illustrations，H.Y.Hsu，Oriental Healing ArtsInstitute，Los Angeles，1980)。在2000多年的民间应用中，常用的草药有500种。每一味草药都可在处方中作为君药、臣药、佐药或者使药，(Section II，InPharmacology of Chinese Herbs，K.C.Huang，CRC Press，Boca Raton，Ann Arbor，London，Tokyo，1993)。换句话说，500种草药随机组成一个4味药的处方，可能有600亿种组合方法(500×599×598×597)。从如此多的组合中选择特定的草药和剂量组成一个处方来治疗某种疾病，是基于中医学理论的指导和中医医师的临床经验。

君药是针对主病或者主证起主要治疗作用的药物。臣药是辅助君药，加强治疗主病或主证并针对兼病或者兼证起主要治疗作用的药物。佐药有三种：1)配合君药和臣药以加强治疗作用，或直接治疗次要症状的药物2)消除和减弱君药、臣药的毒性和副作用的药物。3)病重邪轻，患者可能拒药时，配用与君药性味相反而又能在治疗中起相成作用的药物。使药是引导处方中诸药至病所和调和处方中诸药作用的药物。

例如，在中医学中有名的麻黄汤，可用于治疗哮喘，由麻黄、桂枝、苦杏仁和甘草4味药组成。君药为麻黄，有散寒发汗、宣肺平喘的作用，治疗哮喘这个主要症状。臣药为桂枝，有增强麻黄的发汗作用，并且温经通阳，减轻头痛和全身疼痛的症状。佐药为苦杏仁，降肺气以助麻黄平喘。使药为甘草，调和麻黄、桂枝，使它们维持元气的动态平衡。上述4味药在处方中虽然有各自的作用，但组合在一起，它们的作用就会相互补充。实际上，根据临床患者的表现，君臣佐使都可以有1种以上的草药。(Prescriptions of Traditional ChineseMedicine，Chapter One，pp10～16，E.Zhang，editor in Chief，Publishing House，Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，1998).

中医学的治疗方法受中医学理论的指导，除了中草药疗法之外，还有其它疗法，如针灸等。中医学的理论体系主要包括：1)阴阳理论；2)五行理论；3)脏腑理论；4)气血津液理论；5)经络理论。

中医判断疾病的首要的方法是利用阴阳理论。阴阳两种力控制着宇宙的运行。阴代表自然的阴面，包括黑暗、安静、深度、冷、湿；而阳代表阳性，包括光、活力、高度、热和干燥(K.C.Huang，The Pharmacology of Chinese Herbs，Second Edition，Page 2，1999，CRC Press)。阴通常解释为负力，阳代表正力，两种力为互补，缺一不能存在。因此中中医试图在阴阳之间取得平衡。例如，病人有发热、口渴、便秘、脉搏快，属阳证；如果病人怕冷、不口渴、腹泻、脉搏慢，则属阴证。中草药的功用和性味也是根据阴阳的理论来划分的。如寒凉药属阴，温热药属阳；酸、苦、咸味属阴，而辛、甘、淡味属阳；收敛、下降作用的属阴，而具有发散、上升作用的药物属阳。中医学根据阴阳的偏盛，选择药物，恢复机体的阴阳平衡，从而取得治疗效果。

五行理论：五行是指自然界的五种自然物质(木、火、土、金、水)。在中医学中，五行理论用于解释人体的病理和生理过程，并指导临床的诊断和治疗。根据五行之间的相生、相克、相乘、相侮的关系，制订临床上有效的治疗方法，如，补土生金(补脾益肺)，扶土抑木(用健脾和疏肝的方法来治疗脾虚肝郁的病症)，滋水涵木(用滋补肾阴(水)来治疗肝火亢盛)等。

在中医学的脏腑理论中，人体的内脏分为三个部分：五脏(肝、心、脾、肺、肾)，六腑(胆、胃、大肠、小肠、膀胱、三焦)，奇恒之腑(脑、髓、骨、脉、胆、女子胞)。在中医学理论中，脏腑不单单是解剖单位，而且包括脏腑的生理功能、病理变化以及不同脏、腑、奇恒之腑之间相互作用的概念。例如，心包括了一部分思维功能，并涉及到血液、毛发、舌和皮肤的功能。阴阳、五行也影响到脏、腑、奇恒之腑之间的相互作用。这些理论对于解释根据疾病的病理过程，指导临床中草药的运用是很有用的(如下文所讨论的内容一样。)

中医的处方用药是基于对病人的辨证施治。中医辨证的方法是通过四诊即：望、闻、问、切来收集病人的主要症候、脉象、舌质、舌苔变化等，再应用八纲即阴阳、表里、寒热、虚实进行综合分析，判断病变的性质和部位，例如，如果病人主要症状特征为面色萎黄，形体消瘦，舌质淡红，苔白(望诊)，胃脘部隐痛，喜温饮，(问诊)，呻吟不止(闻诊)，按之痛减，脉弦细(切诊)，则可辨证为中焦虚寒，治以温中散寒；再如，面色苍白，精神不振(望诊)，腰膝酸软，畏寒怯冷，阳痿遗精早泄(问诊)，语声低微，无力(闻诊)，四肢不温，脉沉细无力(切诊)，则可辨证为肾阳虚，治以温补肾阳。

气血津液理论：脏腑、经络等组织、器官进行生理活动所需的能量来源于气血津液，并有转运体内病理产物的功能。气血津液的形成和代谢依赖脏腑、经络、组织、器官的正常生理功能。草药用来达到气血津液的最佳平衡，这种平衡可以在病人的整体健康和强壮中得到体现(K.C.Huang，The Pharmacologyof Chinese Herbs，Second Edition，Page 2，1999，CRC Press)。中医学的处方考虑到了草药对于人体气血的影响。

中医学认为，人体内有经脉、络脉及其分支分布。通过这些经络，中药才能对病理性的靶点发挥作用，治疗疾病。如，麻黄入肺经和膀胱经，所以有发汗平喘和利尿的作用。除此之外，临床的针灸也是以经络理论为指导的。

总之，每一味中药都有四气之一(寒热温凉)和五味之一(酸苦甘辛咸)，而气和味结合决定了药物特定的药理学性质(中华本草，第10章，主编：胡熙明，上海科技出版社，1996)。每一味中药的性质都可分为阴阳、五行，他们通过经络，以气血津液为载体到达脏腑的靶点发挥疗效。致病产物也是通过同样的途径，经过经络对脏腑产生有害的影响，使人体发病。

III.专利中的植物药复方

美国已经向一些植物药复方颁发专利，这些植物药复方治疗包括人类在内的哺乳动物的多种疾病和与健康有关的问题。例如，一个含有丹皮的植物药复方能够治疗病毒感染，包括疱疹病毒和脊髓灰质炎病毒，(美国专利号：5,411,733)。

一个含有汉防己碱的植物药复方可以治疗眼睛红肿(美国专利号：5,627,195)。美国第5,683,697号专利公布了一个含有楝属、当归属、石斛属、凤仙花属、柑橘属、桑寄生属、青葙属、牛皮消属、珊瑚菜属的植物部分的药物复方可以用于治疗红肿、发热、咳嗽、咳痰。一个含有良姜属、菝契属、青牛胆属、刺蒺藜属、茄科、姜科的根和/或植被的提取物的植物配方可以减少或缓和炎性因子的产生(美国第5,683,698号专利).另外，含有蚕沙、滑石等14味植物药的一些复方发现其有减轻哺乳动物的红肿、发热和疼痛症状的作用(美国第5,908,628号专利)。

美国专利还授予一些植物药复方，用于治疗癌症和与癌症有关的问题。比如，美国第5,437,866号专利公布了一个含有半支莲及其提取物的植物混合物的复方，可以改善人类恶性肿瘤的症状。美国的第5,665,393号专利公布一些含有西班牙甘草、黄芩、冬凌草、蓝棕(Serenoa repens)的植物药复方用于治疗前列腺癌。此外，抗癌的植物药还包括黄芪、赤芍、桂皮、Rhemannia radi，和甘草，它们可以提高丝裂霉素D和阿霉素抗肿瘤的作用。(美国第4,613,591和4,618,495号专利)。

IV.急性脑出血

在西方国家，脑血管疾病是引起神经功能损害最常见的因素。大多数的脑血管疾病都伴有脂肪沉滞性动脉硬化症和/或高血压。脑血管病的主要类型有：1)由于短暂性的脑血流障碍或高血压脑病(很少)导致的脑供血不足；2)脑梗塞，由于颅内或者颅外血栓导致的栓塞或者血栓形成；3)脑出血，包括高血压性脑实质出血和由于先天性动脉瘤导致的蛛网膜下腔出血；4)动静脉血管畸形，它可以引起大面积的损害、梗塞或者出血。(The  Merck Manual(Berkow etal.，eds)，1992，16^th ed.，pages 1450～1451，Merck Research Laboratories，Merck&Co.，Rahway，N.J.).

脑出血是由于长期的高血压或者血栓形成造成缺血，使动脉粥样硬化的血管破裂。在这两个因素中，高血压性脑出血占大部分，并且是致命性的。(Merck，1992.)急性脑出血是引起死亡的主要原因(C.S.Kase & L.Caplan，Intracranial hemorrhage)。目前治疗脑出血的方法疗效欠佳，这与脑梗塞的治疗一样，只是不用抗凝剂。治疗方法包括：保持气道通畅，吸氧，静脉补液，补充营养，注意大小便情况。同时，其它的药物如抗氧化剂和N-甲基-D-天门冬氨酸，正被试验用于提高病人的生存率和改善临床的预后。外科手术也只能起到救命的作用。但是，为了使大脑的损害降到最低限度，任何有效的治疗方法，都应在脑出血刚发病时实施。

因为人体的很多部分如心血管系统、神经组织、结缔组织参与急性脑出血的发病和治疗过程(J.M.Henry et al.，Stroke，3^rd Edition，Churchill Livingston，1999)。植物药有可能成为治疗急性脑出血最有效的方法之一。这些植物药对治疗急性脑出血的效果可能是来自鸡尾酒疗法的药效，即植物药是同时针对人体多个部分发挥疗效(如上述)。与西医的方法对比，单独使用一味川芎或者人参皂甙的提取液，被研究在以下方面有可用性：治疗脑缺血性再灌注，Chu etal.，[Chinese J of Pharmacol]，中国药理学报，(1990)11(2)：119～123)，保护脑海马区神经(Lim et al.，Neurosci Res(1997)28(3)：191～200)，治疗可逆的局灶性脑缺血(Zhang et al.，[Chinese J Pharmaceutics]中国药理学报，(1996)17(1)：44～48).治疗缺血性中风(Chen et al.，Chin Med.J(1992)105(10)：870～873)，脑缺血(Morishita et al.，Nippon Yakurigaki Zasshi(1991)98(6)：435～442)，和急性脑梗塞(Chen D.，[Chinese J Integrated Traditional Chinese & Western Med]中国中西医结合杂志(1992)12(2)：71～73)。事实上，含有人参和/或川芎及其它提取物的处方也有人研究，如川芎和人参在一起用于与中风有关的问题，(美国第4,708,949 & 4,795,742号专利和Lu et al.，J Pharm Pharmocol(1997)49(11)：1162～1164)，含有人参和大黄的复方用来治疗脑中风，(美国第5,942,742号专利)。其它还有含有若干味草药的提取物用于治疗脑血栓(Zhao et al.，[ChineseJ Integrated Traditional Chinese & Western Med]中国中西医结合杂志(1994)14(2)：71：～73)和脑血管及大脑的疾病(美国第5,589,182号专利；中国第CN1177487和CN1117384号专利)。

表1综述了中药治疗急性脑出血的文献：

虢周科等(成都中医药大学学报1993，Vol.16(1)：37～41)报道“复元醒脑口服液-1”可以减轻实验动物的脑水肿、降低死亡率，此处方至少包括5味中药，其中3味有大毒(中华本草，主编：胡熙明，上海科技出版社，中国，1996)。该文没有公布处方所用的中药，也没有说明每一味药剂量。

虢周科等(陕西中医，1993，Vol.14(12)：564～565)报道“复元醒脑口服液-2”可以降低急性脑出血病人的颅内高压，这个处方包括8味药，公布的药物与“复元醒脑口服液-1”不同，其中有几味中药有大毒(中华本草，主编：胡熙明，上海科技出版社，中国，1996)。

杨万章等报道了“逐瘀化痰口服液-1”(中医杂志，1996，Vol.37(11)：670～672；杨万章等，北京中医药大学学报1997，Vol.20(1)：8～10，杨万章等；中国中西医结合急救杂志，1999，Vol.6(10)：451-453)。这两篇文章认为此处方可以促进急性脑出血病人的血肿吸收，提高免疫反应。此处方至少包括7味药，其中几味有大毒(中华本草，主编：胡熙明，上海科技出版社，中国，1996)。

杨万章等(中国中西医结合杂志，1996，Vol.16(2)：87～89)报道了“逐瘀化痰口服液-2”可以减少急性脑出血病人的血清IgG和淋巴细胞的增生。该文的第一作者与上篇文章为同一人.假定两篇文章中引的处方是同一张，因为两篇文章用了同样的处方名，但是处方内的药物却只公布了5味，这5味药与逐瘀化痰口服液-1中公布的7味药中的5味相重叠。

杨万章等(北京中医药大学学报，Vol.19，(3)：64～67，1996)报道逐瘀化痰口服液-3可以调节实验性大鼠的脑电图。该文的第一作者与上述文章的作者为同一人，假定两篇文章中引的处方是同一张，因为两篇文章用了同样的处方名，但是该文只公布了6味药，这包括在7味药的处方中(逐瘀化痰口服液-1)。

杨万章等(北京中医药大学学报，Vol.23，(2)：59～60，2000)报道逐瘀化痰口服液-4可以纠正脑出血后的细胞缺氧状态，提高脑细胞对缺氧的耐受能力。但是没有公布处方。

陈绍宏等(中国中医急症，Vol.2，(6)：243～244，1993；and Vol.4，(2)：58～62，1995)报道临床和实验研究表明，逐瘀化痰口服液-5可以治疗急性脑出血，未发现有明显的毒性。没有公布处方。

张晓云等(中国中医急症，Vol.8，(8)：148～150，1999)报道，中风醒脑口服液治疗56例急性脑出血有很好的疗效，但是没有公布处方。

黄国钧等(中药新药与临床药理，Vol.11，(4)：219～220，2000)报道，复元醒脑口服液-3可以降低实验性脑出血家兔的颅内压，但没有公布处方。

虢周科等(中医杂志，Vol.20，(1)：48～50，2000)报道，逐瘀痰化口服液可以降低急性脑出血病人和脑出血实验动物的颅内压，与甘露醇相比起效慢，持续时间长、没有反跳现象。该文章没有公布处方。

表1：处方或植物

植物名称	PHY828	复元醒脑口服液-1	复元醒脑口服液-2	逐瘀化痰口服液-1	逐瘀化痰口服液-2	逐瘀化痰口服液-3	中风醒脑口服液
								川芎	**	**	无	无	无	无
人参	**		**10gm	**	**	**
								三七	**	**		**
大黄	**		**15gm	**	**	**
								附子		**		**	**	**
水蛭			**10gm	**	**	**
								半夏		**		**	**	**
甘遂			**10gm
								丹参		**		**		**
泽泻			**15gm
								钩藤			**15gm
石菖蒲			**12gm
								未公布植物		**		**	**	**	**
总计药味	4	＞5	8	＞7	＞5	＞6
								植物比例的公布	有	无	有	无	无	无

注：^**表示处方中含有此药.

与上文提到的专利和科学文献不同，本发明是一个新的植物药配方，又称为PHY828。上文列举的处方与PHY828植物药复方的组分如表1所示。根据中医学的理论，开发了含有四种植物的PHY828植物药。如前文所述，一个四味药的处方有六百亿(500×499×498×497)种组合方法。从这些数量巨大的组合中选择一个有效的植物药处方(六百亿分之一)，这种依靠发明者的临床实践经验和中医学的理论指导的筛选体现了创造性。

发明概要

PHY828本发明提供植物药复方(植物复方)，包括PHY828，用于治疗一种或多种脑血管紊乱或疾病。优选这些植物药复方含有来自下列植物属的植物：一种藁本属植物，二种不同种的人参属植物和一种大黄属植物，更优选的植物是川芎、人参、三七和大黄。

本发明的一个实施方案中，这些植物药复方含有所述植物，各植物的干重比例范围分别约为1～10∶1～10∶1～10∶1～10。在一优选的实施方案中，该植物药复方含有各植物干重比例分别约为2∶2∶2∶1的所述植物。

根据本发明，人参可以用党参、太子参和/或西洋参替代。另外，川芎可以用抚芎和/或东芎替代。

本发明提供口服剂型或注射剂型的该植物药复方。该口服剂型包括粉剂、液体、胶囊或片剂。此外，本发明的植物药复方还包括可药用载体。

本发明还提供制备包括PHY828的该植物药复方的一些方法。本发明方法的一种实施方案包括：

a)将藁本属和人参属的植物混合并用水煎煮，得到溶液；

b)将大黄属的植物单独用水煎煮，得到溶液；

c)将这些溶液冷却、过滤和灭菌，并将灭菌后的溶液混合，得植物药复方。

本发明的另一种实施方案中，该方法包括：

a)将藁本属和人参属的植物混合并用水煎煮，得到溶液；

b)在煎煮的最后约10-15分钟，将大黄属的植物加入步骤a)的溶液；

c)将该溶液冷却、过滤和灭菌，得到植物药复方。

本发明的又一项实施方案中，该方法包括，

a)从人参属的两种不同植物制备提取物，包括用乙醇煮人参属的植物，得到提取物，然后过滤和浓缩该提取物；

b)从藁本属的一种植物制备提取物，包括用水煎煮藁本属植物以进行水蒸汽蒸馏，从该水蒸汽蒸馏中收集冷凝液，向该冷凝液中加入表面活性剂，得到水溶液，过滤和浓缩该水溶液，得到提取物；

c)从大黄属的一种植物制备提取物，包括用水煎煮大黄属的植物；

d)将这三种提取物混合、灭菌，得到植物药复方。

本发明的另一种实施方案中，该方法包括：

用有机溶液从人参属两种不同植物和藁本属的一种植物制备提取物和用水从大黄属的一种植物制备提取物，以得到植物药复方。

大黄属的植物用水煎煮，优选约10-15分钟，单独煎煮，或加入煎煮着的人参属和藁本属植物中煎煮。人参属和藁本属植物的提取用煎煮或回流进行，优选约1-2小时。

本发明的植物药复方用于治疗脑血管疾病：头颅损伤、缺血性中风、出血性中风、脑出血、脑梗塞和血管性痴呆。本发明优选的实施方案中，PHY828植物药复方用于治疗急性脑出血、缺血性中风或出血性中风。

本发明提供治疗脑血管疾病的一些方法，这些方法是给待治哺乳动物服用治疗有效量的PHY828植物药复方。这种治疗可以在脑血管疾病发生起72小时内进行。这些方法优选用于治疗患有头颅损伤、急性脑出血、缺血性中风或出血性中风疾病的哺乳动物。本发明的这些方法，更优选用于治疗被诊断患有脑出血、局灶缺血性中风或出血性中风的人类患者。

本发明的方法还包括用生活质量的标准来评价哺乳动物病情的改善情况.这些指数包括回到独立生活的能力、回到工作的能力和神经功能缺损积分的减少。另外，本发明的方法还包括用病死率来评价哺乳动物病情的改善情况。

本发明还提供一种植物药复方，该复方基本上由下列植物属的植物组成：一种藁本属的植物，人参属的两种不同植物和大黄属的植物，优选的植物是川芎、人参、三七和大黄。

本发明进一步提供了一种植物药复方，该复方由下列植物属的植物组成：藁本属的一种植物、人参属的两种不同植物和大黄属的一种植物，优选的植物是川芎、人参、三七和大黄。

发明详述

I.名词定义

除非特别定义，本发明中的科技术语应按照在其各自领域内的通常含义来理解。尽管有许多相同或相似的方法和药材可以在本发明中检验和实施，但本发明描述了优选的方法和药材。

煎剂：煎剂通常由煎煮植物药材一段时间来制备，这些植物药材含有水溶性和热稳定的组分。

占位效应：影像学术语。是指异常增生的组织如肿瘤、血肿等体积太大，以致于压迫了临近的组织或者器官。如在急性脑出血中，血肿会将脑中线推向对侧，压迫脑室等。

神经功能缺损：可以通过专门的评分标准来评估，如NIHSS，包括意识水平，眼球凝视，肢体瘫痪，面瘫，构音障碍，感觉障碍等。神经功能的缺损的程度反映了中风病的严重程度。

草药  草药是一种小的，非木质的植物，一年或者半年生，靠种子繁殖，在生长季节结束时，其地上部分凋谢死亡。草药可以做药用，香料等。但在这里，“草药”的意义更广，草药是指可以作为食品填加剂、医用、药用或者增强生命力的任何植物。因此，这里用的草药不仅仅限于作为一种植物的定义，而是任何的作为此目的应用的植物、植物的某一部位，包括在多细胞植物王国内植物的种、亚种及这些植物和植物的某一部位。如灌木、草本植物、小灌木、树类。应用在植物药复方中的植物部位包括但不限于：种子、叶、树干、树枝、树枝末梢、芽、花、球茎、块茎、根、纤维、块根、果实、浆果、球果、形成层、树皮。

植物药复方：本文中的“植物药复方”是指含有草药、植物的某一部位和/或草药提取物的任何复方(复方)。因此，本文所用的植物药复方是任何植物制剂，包括植物保健食品、植物性药物、植物性药品、和药膳等。一个植物药复方中含有但不限于：一整株植物或者一种植物的某一部位；整株植物或者是多种植物的某些部位；一种植物的多种成分；草药提取物；或其它上述成分的任意组合。

如果想对植物药复方有一个全面的了解，可以参阅Kee Chang Huang，ThePharmacology of Chinese Herbs.CRC Press(1993)和中华本草，主编胡熙明，上海科技出版社，中国，1996。该文全文引入本文作为参考。

提取物：本文中的“提取物”是指用适当的溶媒把植物药或者动物药的有效成分提取出来得到的浓缩制备品，在某些情况下，蒸发全部或接近全部溶媒，然后按照设定标准调整蒸发后的剩余固体或者干粉。提取物制成三种形态：半流体或者糖浆，丸或者固体，干粉。一种方案中，提取物是天然药物的浓缩形式，用于各种固体或者半固体的剂型中。(in Remington’s PharmaceuticalSciences 17^th ed.(Gennaro，ed)，Chapter 84，PP.1516～1517，Mack Publishing Co，Easton，PA(1985)).例如，丸状(有可塑性)的提取物适合作成丸药，(如美国药典的甘草提取物)。而且，可塑性好的提取物也适于做成软膏和栓剂。粉末状的提取物适于做成如胶囊、干粉、或者片剂。半固体或者糖浆状的提取物适于制备药物制剂。(Remington’s Pharmaceutical Science，1985)。

还有一种情况，提取物可以被认为是活性组分的溶液，通过高温下在液体中浸泡天然的植物或动物药得到，或将这些原料药通过多孔物质得到，可以作为药品助剂，这类药品助剂可以是酊剂和流浸膏剂的形式。(Remington’sPharmaceutical Science，1985)。

举酊剂为例，酊剂中包括但不限于乙醇、含水乙醇(hydroalcoholic)等从植物或者化学物质中提炼出来的溶液。酊剂可以通过渗漉和浸渍的方法制得，传统上用100毫升酊剂中含有一定重量的药物(克)的活性量表示效力(Remington’s Pharmaceutical Science，1985)。如每100毫升甜橙皮酊含有50克甜橙皮。

再如流浸膏剂的提取物。流浸膏剂包括但不限于经过酒精处理的植物药前体，酒精作为溶剂或者防腐剂，或两者，通常1毫升的流浸膏中含有1克的药物的治疗成分。渗漉为制作流浸膏的常用方法(Remington’s PharmaceuticalScience，1985)。

给患者服用的草药或植物药的量(植物药工业产品指南：美国药品和食品管理局，2000年8月10日出版)，可以用不同的单位表示。例如，它可以用每次患者每公斤体重服用的植物原料的克数表示；用克数表示的重量通常指构成多组分配方的所有植物的干重量。或者，它可以用煎剂或植物制剂的毫升量表示：在这种情况下，会指出用于制备一毫升煎剂或植物制剂的用克数表示的植物原料量。或者，它可以用植物药的克数表示；在这种情况下，服用的一毫升煎剂或植物制制的重量可能略微多于一克，因为植物制剂的比重通常大于1.0(Commonly Used Chinese Herbal Formular with Illustrations，H-Y Hsu andC-S Hsu，1980，Oriental Healing Arts Institute，Los Angeles，USA)。

举PHY828制剂为例，当优选的配方比例是2∶2∶2∶1时，一毫升PHY828制剂含有0.7克干重的四种植物原料。在这种情况下，一日四次给病人服用30ml的PHY828制剂时，意味着21克干重的、比例为2∶2∶2∶1的四种植物原料用于制备该30ml剂量。该30ml剂量的重量可能超过30克，因为PHY828制剂的比重是略大于1.0。

中风：在本文中是指由于大脑缺血缺氧导致的暂时性或者永久性瘫痪。

其病理损害有：由于脑血管的破裂或者血管内形成血栓阻断了脑血流，造成了大量脑细胞的损害。根据损害细胞区域的不同，病人可以表现为昏迷、肢体瘫痪、语言障碍和痴呆等。中风可分为缺血性和出血性中风，前者是由于脑血液循环不足而导致的脑血管疾病，后者是指血液破入脑组织或者蛛网膜下腔而引发的脑血管疾病。本发明的PHY828植物药复方可以治疗这两类中风，降低病死率，提高生活质量。(Stroke，Chapter 18，in Parmacotherapy(Dipiro et al.，eds)4^th ed.1999，Appleton and Lance).

植物药处方中植物的组分比例的重要性：已知植物药处方中植物的组分

比例或比率在决定处方的疗效上是很重要的，同一处方改变比例，可用于治疗不同的疾病。

增加或者减少一味草药也会改变处方的作用靶向。(Part I，Commonlyused Chinese Herbal Formulars with Illustrations，H.Y.Hsu and C-S Hsu，OrientalHealing Arts Institute，Los Angeles，1980).PHY828植物药的新颖之处在于复方中4味草药的选择各植物间优选比例的采用(表2)，这样，它们能协同作用，达到了降低毒副作用、增加疗效和安全性的目的。

原生草药前处理(炮制)的重要性：许多草药需要炮制。炮制的方法有炒、蒸、发酵、醋制等。炮制的目的是降低毒性，增强疗效和生物活性(中华本草，第7章，主编：胡熙明，上海科技出版社，中国，1996)。

人参蒸过后，称为“红参”，干的人参称为“白参”，PHY828植物药复方中两种人参都可使用。

病死率：是指在患某种疾病的总人群中死亡病人的百分比，如缺血性中风的30天的病死率为13.3％到(在用组织型纤维蛋白溶解酶原激活物(t-PA)治疗后(Albers et al.，JAMA(2000)283(9)：1145-1150)65％(出血性中风，Mahaffey et al.，Am Heart J(1999)138(3 Pt 1)：493～499)。

生活质量：生活质量是指动物、哺乳动物，特别指人类的总体的健康或幸福状态。个人的生活质量可以通过一组或者多组参数来整体评价。例如，这些参数包括但不限于睡眠情况、饮食情况、机敏程度、运动状况(mobility)、皮肤色泽、视力、毛发情况(残留、脱发、生长)、肌肉的色泽和发育、体重、炎症是否存在及程度、不适的感觉、完成某项工作的能力、愤怒的程度、反应次数、集中精力的能力、记忆力、是否有头痛及程度；肌肉痉挛；神经损害；味觉；触觉；嗅觉；是否有机会性疾病；是否有寄生虫等。

对于生活质量的评价可以确定一种治疗方法是否提高了病人的生活期望和生活质量(即使有些病人对通常的治疗无反应)。如评价一种治疗胃肠疾病的方法是否有效，除了通过若干标准外，包括但不限于，如肠炎的评分标准(根据临床表现如腹痛、痉挛、大便隐血和腹泻等综合判断)，还应联系到化学药物的使用频率，住院时间，输血、输液；使用解痉剂，食欲。

有些时候，病人主观症状反映出来的治疗效果与医生通过实验室检查所得的结果不一致，例如，一个病人虽然他的实验室检查没有好转，但是他的尿失禁情况好转了，排尿次数有所减少(虽然不是明显减少)，这个病人也认为治疗有效，因为他的生活质量改善了。

在临床试验方案中，其它的疗效评价标准应与生活质量标准一起在基线(baseline)评估时使用。而且，病人在治疗过程中，每天汇报说“感觉不错”或者感到“中等度”的疼痛。这些方法可以在治疗的过程中或者治疗的结束时使用，以评价病人的生活质量是否提高了。在本发明的临床试验中，评价PHY-828的疗效使用生活质量量表如NIHSS(National Institutes of Health StrokeScore)，GOS(Glasgow Outcome Scale)等。(现代神经病学进展，第2章，科学技术出版社，1999年。R.M.Herndon，Handbook of Neurologic Rating Scales，Demos Vermander，New York，1997。)

II.PHY828

序言：PHY828，至少包括藁本属、人参属和大黄属的植物。一个特别有效的PHY828植物药复方含有川芎、人参、三七和大黄。可以加入其它植物或组分来制备任何具体的PHY828植物药复方。

表2-1的处方为优选的PHY828植物药复方。

表2-1：PHY828优选配方的组成

名称	药用部位	优选干重比例
			川芎	全草、根、和/或叶	2
人参	全草、根、和/或叶	2
			三七	全草、根、和/或叶	2
大黄	全草、根、和/或叶	1

本发明还给出了PHY828中主要植物的各种其它重量比(参见表2和 表3)。

PHY828配方中的替代物

●人参，可用党参(Codonopsis pilosula(Franch)Nannf)、太子参Pseudostellaria heterophylla(Miq.)Pax ex Pax et Hoffm.[P.rhaphanorhiza(Hemsl.)Pax]、和/或西洋参(Panax quinquefolium L.)代替。

●川芎，可用抚芎(Ligusticum chuanxiong Hort.cv.Fuxiong)，和/或东芎(Ligusticum officinale(Makino)kitag.[Cnidium officinale Makino])代替。

●三七 的药材包括Panax notoginseng(Burk.)F.H.Chen ex C.Chow[P.pseudo-ginseng Wall，var.notoginseng(Burk.)Hoo et Tseng].

●大黄的药材包括Rheum palmatum L.，Rheum palmatum L.var.tangmticumMaxim.Ex Regel [R.tanguticum Maxim.ex Balf.]，和Rheum officinale Baill.(中华本草，主编胡熙明上海科技出版社，中国，1996)。

因此，上述药物均属于本发明的范围。

能保持对治疗急性脑出血有效的PHY828配方中各组分的干重比例范围，如川芎∶人参∶三七∶大黄，约为1-10∶1-10∶1-10∶1-10，优选约为1-6∶1-6∶1-6∶1-6。当人参用党参、太子参和/或西洋参替代时，其干重比例为人参∶党参为1∶3～5；人参∶太子参为1∶3～5；人参∶西洋参为1∶1～2。

PHY828配方中四种植物的干重比例，举例如表2-2。

表2-2：PHY828中4味基本药物的干重比例举例

川芎	3	3	3	4	3.5	2	5	4	4.5	1	1	2	3	2	1	1	1
																		人参	3	3	6	3	3.5	4	5	2	2	2	3	5	2.5	4	3	2	1
三七	3	2	2	2	2	4	5	3	2	4	2	1	3	3	3	3	1
																		大黄	1	2	1	1	1	2	1	1	1.5	3	4	2	1.5	1	3	4	1

PHY828的制备

PHY828配方的制备可以用下列两种方法之一来进行：

1)原生植物，不包括大黄，各自切成小片后混合在一起。该混合物用水煎煮约1-2小时；大黄切成小片，单独用水煎煮约10分钟，或者在其它三种植物煎煮的最后10分钟，将大黄加入这三种植物一起煎煮。

用水量约为植物总干重的10倍，该作为液体配方的溶液，经冷却、混合、过滤、灭菌和装入保护性容器，供临床使用。灭菌可以采取各种方法，包括但不限于高温处理(实用药物制剂技术，人民卫生出版社，北京，1999，PP.493-502)。

2)另外，切碎的原生植物可以各自用水煎或用有机溶剂提取，大黄单独用水煎煮约10分钟。有机溶剂从提取物中除去，并再组成水溶液。该作为液体配方的所得水溶液，经冷却、混合、过滤、灭菌和装入保护性容器，供临床使用(实用药物制剂技术，人民卫生出版社，北京，1999，PP.493-502)。

按政府法规或规定准备的植物，可以从中国规范的商业来源购得。

采用质量控制保证了产品质量的稳定性和可靠性。每一步骤的质量控制包括，但不限于，检查每一步骤产生药液的体积；用高压液相(HPLC)建立每一味原生药材的化学指纹图；监督和测定中间产物和最终产物；为每一步骤的产品和质量控制以及每一步管理分析建立质量合格标准(AQL)。

生产过程中的每一个组成部分的批号都应记录在生产指导记录上(Production Instruction Record)。在送出一批之前，查看质量控制记录。

生产中应使用纯净的标示物来标明原料(包括草药)，和对原料进行质量控制。

III.剂型

本发明的剂型包括注射剂、口服液、片剂、丸剂、胶囊剂、栓剂、乳剂、悬液等。给药途径包括胃肠外途径，如皮下、静脉、肌肉注射，腹腔内给药，粘膜给药；胃肠道给药包括口服及灌肠等途径。给药的剂量应根据病人的年龄、体重、健康状况、疗程、个体差异及剂型和给药途径的不同而定。

根据本发明，用于系统给药的药物配方可以按肠道用药、非肠道用药和局部用药进行配制。实际上，所有三种类型的配方可以同时使用，以达到该有效成分的系统给药。

本领域的技术人员可以根据个体需要，决定每一组分有效用量的最佳范围。

本发明复方中除了包括有效的药物成分之外，还应包括制剂学上允许使用的载体如赋形剂和辅料，这些载体的作用是有助于将有效成分的加工成制剂，并且运载有效成分到体内作用部位。

PHY828可以以药物制剂的形式应用，例如以固体、半固体或液体形式的药物制剂应用，这些形式的药物制剂含有PHY828作为有效成分，还混合有有机或无机的赋形剂和辅料，适用于体外、肠道和胃肠外用药。例如，该有效成分可以与常用无毒的药用赋形剂复合，制成片剂、药丸、胶囊、栓剂、溶液、乳剂、悬液、以及任何可以使用的剂型。本发明的赋形剂或辅料包括滑石、水、葡萄糖、乳糖、阿拉伯胶、明胶、甘露醇、淀粉、三硅酸镁、玉米淀粉、角蛋白、胶体硅、马铃薯淀粉、以及任何可制备固体、半固体或液体形态制剂的载体，另外，辅助、稳定、增稠、着色、矫味等助剂也可使用。

为制备PHY828固体复方如片剂或胶囊，PHY828与药物载体混合，该载体为常用的制片剂组分，如玉米淀粉、磷酸二钙、蔗糖、山梨醇、滑石、脂肪酸、硬脂酸镁、树胶和其它药用稀释剂，或复方含有基本均匀的PHY828或其无毒药用盐的混合物。基本均匀的处方前复方是指有效成分在该复方中均匀的分散，这样，该复方可以随时分成相等有效单位剂量的剂型，如片剂、丸剂和胶囊。这种固体处方前复方被分成单位剂量的上述剂型，含有有效量的本发明复方，优选胶囊。

含有PHY828的片剂或丸剂可以包衣或复合，以提供达到延长药效作用的剂型。例如，该片剂或丸剂可以包括内剂量组分和外剂量组分，后者把前者完全包覆。这两组分可以用肠溶层分隔，该肠溶层用于阻止在胃中分解和允许该内组分不受影响地进入十二指肠或延缓释放。多种药材可用作这类肠溶层或包衣，包括多种聚合酸或聚合酸的混合物，如虫胶、十六烷醇和醋酸纤维素。PHY828

PHY828植物药复方可以制成液体制剂，如口服液或注射剂，包括水溶液、合适味道的糖浆、水或油混悬剂、带味道的乳剂(含有食用油如棉子油、芝麻油、椰子油、花生油和其它赋形剂)。水混悬液的辅料或赋形剂包括合成自然树胶，如西黄芪胶、阿拉伯橡胶、藻酸盐、葡萄聚糖、羧甲基纤维素钠(CMC)，甲基纤维素、聚烯吡酮(PVP)、白明胶。

口服的液体制剂的剂型有溶液、糖浆或混悬液，也可以将其干燥制成固体，在服用之前用水或者其它赋形剂溶解再当作液体剂型使用。这些液体制剂的制备方法中，药剂学上允许使用的附加剂包括分散媒如山梨醇、氢化食用油、甲基纤维素；还包括防腐剂如甲基或丙基P-酚；乳化剂如卵磷脂、阿拉伯橡胶；非水溶性的赋形剂如杏仁油、油脂、乙基乙醇；人工色素或甜味剂。

PHY828本发明的植物药复方的口腔用药的剂型通常是片剂和菱形片。

PHY828植物药可以制成胃肠外剂型，如用常规导管技术或输液使用注射剂。注射剂可用加防腐剂的单位剂量的安瓿玻璃瓶或其它多剂量的容器包装。本发明的复方可使用水或油性的赋形剂做成混悬液、溶液和乳剂，赋形剂包括分散媒、稳定剂和/或悬浮剂。另外，复方中的有效成分还可做成干粉，干粉在服用前被合适的赋形剂(如无菌注射用水)重新溶解。

PHY828合适的胃肠道外剂型包括该活性化合物的水溶液，该活性化合物为水溶性，如水溶性盐。该活性化合物的混悬液可以以合适的油性注射用混悬液给药。合适的亲脂溶液或赋形剂包括脂肪油如芝麻油、合成脂肪酸酯如油酸乙酯和甘油三脂。制备水溶性注射用混悬液需要助悬剂来增加分散介质的粘度，如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡萄聚糖。任选地，混悬液中还可以包括稳定剂。脂质体可以包绕在药物分子的外面帮助药物进入细胞内。

本发明的PHY828植物药复方，根据临床的实际情况，在可以单独使用或联合使用，也可以与其它治疗药物或诊断剂联合使用。在一些优选的方案中，本发明的复方可以与其它化合物共同服用，这些其它化合物，根据常规治疗实践，常用于治疗这些疾病。

本发明的PHY828植物药复方，根据临床的实际情况，在可以单独使用或联合使用，也可以与其它治疗药物或诊断剂联合使用。在一些优选的方案中，本发明的复方可以与其它化合物共同服用，这些其它化合物，根据常规治疗实践，常用于治疗这些疾病。

本发明的复方，通常是用在哺乳动物体内使用，如人类、绵羊、马、骆驼、猪、狗、猫、大鼠或小鼠等，也可在体外应用。

PHY828实际的制剂方法和必要的调整对药剂学的专业人员是已知的或清楚的，更加详细的论述，请参考Remington’s Pharmaceutical Science，15^th Ed.，Mack Publishing Company，Easton，Pa.(1980)，本文引入此书作为参考。

“治疗指数”(therapeutic index)是用于在比较药物的疗效或副作用、筛选药物时的定性指针。如毒副作用用T表示，疗效用E表示，则治疗指数定义为TD50/ED50，或者其它类似的比率，在某些其它任意水平的应答(arbitrarylevels of response)时。

IV.动物的药理学和毒理学研究：

本发明是部分基于PHY828对治疗动物的脑疾病有用这样的发现。特别是，对动物的药理学研究发现1)PHY828植物药显著降低实验诱导家兔的颅内压(ICP)；2)PHY828减轻大鼠的脑水肿和促进血肿的吸收；3)PHY828刺激大鼠神经细胞的再生；和4)PHY828改善大鼠的血液流变学。

本发明也是部分基于PHY828急性和长期毒性试验中表现的低毒性。特别是在小鼠的急性毒性试验中，发现PHY828的LD₅₀为223.82±20.89g/kg。该剂量比人类服用剂量大134倍。还发现给SD大鼠口服三个月剂量为83.5g/kg/day的PHY828是安全的。该剂量比人类服用剂量大50倍。

实施例

动物研究

1.PHY828的药理学研究

a)用实验方法诱导家兔的高颅内压(ICP)和脑水肿。将PHY828以约20克单位^*/千克体重的剂量给家兔灌胃(^*克单位的定义是制备复方所使用的原生植物的量)。灌胃后1小时，家兔(N＝21)ICP开始下降(下降32％至56％)，两小时之后达到最低水平。与甘露醇组的对照家兔(N＝21)相比，PHY828组无ICP反跳现象。另外，与甘露醇组的家兔相比，PHY828组的家兔的渗透压不增加。

b)将PHY828以每天25克单位^*/千克体重的剂量通过口腔给药于大鼠(N＝20)，共给药十天，所述的大鼠是用实验方法诱导了颅内血肿的模型大鼠。PHY828能够减轻脑水肿并促进血肿的吸收。

c)将PHY828以每天25克单位^*/千克体重的剂量给大鼠(N＝20)灌胃，共给药十天，所述的大鼠是用胶原酶诱导了颅内血肿的模型大鼠。在此模型中，PHY828刺激了大鼠神经细胞的再生。发现海马区神经细胞的尼氏小体(Nisslbody)增加了。表明PHY828可以保护脑细胞，并且激发神经细胞的生命活动和机能。

d)将PHY828以25克单位^*/千克体重的剂量给药于大鼠(N＝20)，所述的大鼠是用实验方法诱导出了异常血液流变学的模型大鼠。PHY828可以改善大鼠的血液流变学。AICH发作之后给予PHY828治疗，可改善脑供血。PHY828促进损伤组织或神经功能的恢复。

2.PHY828的毒理学研究

a)用小鼠进行急性毒性试验。PHY828的LD₅₀为223.92±20.89克/千克。该剂量比给人用的剂量大134倍。

b)用SD大鼠进行长期毒性试验。将PHY828以83.5克/千克/天的口服剂量给药于SD大鼠三个月。该剂量比给人用的剂量大50倍。发现PHY828是安全的。在啮齿动物的急性和长期毒性试验中，未发现PHY828有明显的毒性和副作用。

I：PHY828配方的制备

实施例1：制备PHY828的植物的加工

PHY828采用优选的配方(见表2-1)，例如， 人参175.5kg，三七约 175.5kg，川芎约175.5kg，大黄约87.8kg，将该原生药材切碎，称重，在不锈钢夹层锅混合，用4265升(L)水煎煮约2小时。冷却后，该液体过滤，高温灭菌后装入棕色瓶中备临床应用。所有这些植物提取物均为新制备。

实施例2：PHY828各植物药材的加工和PHY828的制备

PHY828各植物药材的加工在下面A-C节中描述，用各自加工的植物药材制备PHY828在下面D节中描述。

A：人参和三七的提取物的制备：

1.取约 175.5kg人参和约 175.5kg三七，投入多功能提取罐。

2.加约2100升(V/V)60％的乙醇到多功能提取罐内的植物药材，热回流提取约1.5小时，快速过滤器过滤，然后，在70℃将滤液减压浓缩至比重为1.26-1.30(70℃)，得到的浓缩液，储存于冰柜中(0-5℃)。

3.向该多功能提取罐内的植物残留物加入9倍(V/V)于两原生植物药材的纯水，热回流提取约1.5小时。该过程重复三次。该合并提取液用快速过滤器过滤，该滤液在75℃用浓缩器减压浓缩至比重为1.03-1.04(75℃)，

4.当该溶液达到预沉降标准时，该浓缩液在室温下与95％(V/V)的乙醇混合至70％(V/V)，静置过夜。

5.次日早晨，收集上清液，过滤该滤液在70℃下减压浓缩至比重为1.02-1.04(70℃)，储存于冰柜。

B：川芎的提取：

1.称取约175.5公斤切成薄片的川芎，投入多功能提取罐内。

2.加约1600升的纯化水于该多功能提取罐内，植物浸泡30分钟后，加热至沸腾，进行水蒸汽蒸馏。用另一容器收集冷凝液，收集冷凝液约175.5L，往该冷凝液中加入吐温-80至最终浓度为0.25％，在贮藏罐内的该吐温-80溶液过滤，低温保藏(0-5℃)。

3.该容器中的该水溶液倒入盛有提取物的罐内，而留在该容器内的植物残余物再重复提取3次，每次用水约8×175.5升，煎煮约1小时。将合并的水溶液过滤，除去沉淀物和悬浮颗粒，然后70℃减压浓缩至比重1.12-1.14。

4.该浓缩液倒入另一罐内进行醇沉。向该罐内加入95％(V/V)乙醇至最后浓度为70％。该溶液静置过夜。

5.次日早晨，收集上清液，过滤，该滤液在70℃减压浓缩至比重1.12-1.14，贮于冰柜。

C.大黄的提取

1.约87.8kg切片的大黄加入多功能提取罐内。

2.约8×87.8升的纯化水加入该罐内，浸泡约30分钟，煎煮约10-15分钟。该提取过程再重复2次。该贮罐内收集的提取物过滤除去颗料和悬浮物。该滤液在75℃下减压浓缩至比重1.04-1.06。

3.该浓缩物排入沉淀罐内，与87.8升5％的明胶混合。该混合物在0-5℃保持约12小时，以便沈淀物沉降。过滤除去该沉淀物，所得滤液在70℃下减压浓缩至比重1.04-1.06。

4.该浓缩液再与95％乙醇混合至最终浓度80％，然后静置沉降约12小时。

5.收集该上清液，过滤，70℃减压浓缩至比重1.06-1.08。

6.该浓缩液与吐温-80混合至0.7％，低温贮存(0-5℃)，备后续制备最终剂型混合物用。

D.PHY828的配制

1.方法(A)中的人参和三七的非冷凝液提取物，方法(B)和方法(C)中的川芎和大黄的非冷凝液提取物，在混合罐中混成匀液。该溶液的pH调至约5.8-6.0。该混合物再煎煮约5分钟，冷却至室温。

2.方法(B)中的川芎的吐温-80冷凝液加入该混合罐中，加入蒸馏水至最终体积为约615升。该溶液彻底混合，静置过夜。

3.次日早晨，上述(2)中所得溶液过滤并调整pH至约5.8-6.0。

该溶液封于保护容器中，灭菌，包装。

实施例3-14：

按实施例1的方法处理原生植物，其中各组份的比例按表3-1配制。

表3-1

实施例序号	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14
													川芎	3	3	3	4	3.5	2	5	4	4.5	1	1	2
人参	3	3	6	3	3.5	4	5	2	2	2	3	5
													三七	3	2	2	2	2	4	5	3	2	4	2	1
大黄	1	2	1	1	1	2	1	1	1.5	3	4	2

实施例15-23

按实施例2的方法处理原生植物，其中各组份的比例按表3-2配制。

表3-2

实施例序号	15	16	17	18	19	20	21	22	23
										川芎	3	2	1	1	1	3	2	3	5
人参	2.5	4	3	2	1	3	2	3	5
										三七	3	3	3	3	1	2	2	3	5
大黄	1.5	1	3	4	1	2	1	1	1

实施例24

按实施例1的方法制备本发明的植物药复方，其中人参用党参替代，各组份的重量比为川芎∶党参∶三七∶大黄为2∶10∶2∶1。

实施例25

按实施例1的方法制备本发明的植物药复方，其中人参用党参替代，川芎用东芎替代，各组份的重量比为东芎∶党参∶三七∶大黄为2∶10∶2∶1。实施例26

按实施例1的方法制备本发明的植物药复方，其中川芎用抚芎替代，人参用西洋参替代，各组份的重量比为抚芎∶西洋参∶三七∶大黄为2∶2∶2∶1。

II：PHY828治疗急性脑出血的临床试验

所有的植物药提取物是在试验前新鲜制备的。

入选病例：

我们将经CT确诊的急性脑出血(AICH)，属于中型、重型的，在发病72小时内入院的病人纳入临床试验。我们排除外伤性脑出血；轻型脑出血；和有严重的心肝肾功能损害和严重糖尿病及关节疾病者。

诊断标准根据中国全国第四届脑血管学术会议AICH的诊断标准：1)有高血压病史；2)经CT诊断为AICH(中华神经病杂志，中国，1996，12：29(6))。昏迷程度根据格拉斯哥昏迷量表(GCS)来判定。(现代神经病学进展，第2章，科学技术出版社，1999年。)

基础治疗：

护理方面：病人在入院后严格卧床休息，发病24小时后向出血侧翻身。保持呼吸道通畅，尽可能保持侧卧位以利于口腔分泌物的引流。

间断高流量吸氧，如不能进食，于24～48小时后置鼻饲管给予营养。

根据病情补液，维持水盐电解质平衡。如有感染、高血压、烦躁等给予对症处理。(如分别给予抗生素、利尿剂、安定)。

用PHY828植物药复方治疗：

病人口服或鼻饲PHY828植物药，每次约20-30毫升，每6小时1次；进食后给药。连续用药30天或以上。医生可以在病人恢复期调整给药剂量和次数。在治疗过程中不使用脱水剂、利尿剂及脑细胞活化剂。而且，视病情需要静脉使用20％的甘露醇(125毫升/次，每24小时使用2～6次)控制颅内高压和脑水肿(即西药治疗AICH)。

疗效评估：

疗效评估标准用格拉斯哥治疗结局评分(Glasgow Outcome Scale，GOS，R.M.Hemdon，Handbook of Neurologic Rating Scales，Demos Vermande，NewYork，1997)和NIHSS及生活质量(现代神经病学进展，第2章，科学技术出版社，1999年)。

临床研究的结果及分析

在治疗后的第15、30、60、90天评价PHY828的疗效。评估的内容包括神经功能缺损评分和生活质量(GOS评分)。

病人在治疗期间作2次CT检查(一般在治疗的第15天和30天)。

治疗的结果如表4-1～4-3：

表4-1：一般情况

序号-病例号	发病时间	性别	年龄(岁)	血压(mmHg)	血糖mmol/L	昏迷评分(GCS*)	伴发病评分	既往史评分
									1-117862	72h	男	82	150/90	8.9	4	4	6
2-117450	0.5h	男	62	176/100	4.5	8	4	6
									3-112115	2h	男	64	167/107	7.29	15	0	6
4-116582	3h	男	55	161/94	5.46	15	0	5
									5-115522	7h	男	66	128/75	5.29	15	0	3
6-116823	3h	女	50	200/120	5.27	13	5	3
									7-115284	2h	男	72	225/110	4.09	3	8	8
8-118855	6h	男	61	188/113	7.75	4	4	5
									9-120676	10h	男	48	160/100	6.1	15	3	3
10-120501	8H	男	73	165/90	5.3	4	5	2
									11-121817	18h	男	79	140/67	5.41	8	4	2
12-120555	12h	女	52	152/85	6.9	6	3	5
									13-121233	0.5h	男	49	151.5/103	5.9	4	3	5
14-122151	1.5H	男	67	216/101	7.08	4	5	5
									15-121753	72H	男	67	160/83	7.19	8	5	4
16-122331	7D	男	80	161/78	7.62	8	3	4
									17-123404	3H	男	77	264/18	8.8	8	5	8
18-123021	1H	男	70	186/85	7.8	8	3	3
									19-122151	1.5H	男	67	214/101	7.08	6	4	4
20-120449	2H	男	82	215/115	17.3	4	4	5
									21-121379	1H	男	56	260/110	6.6	4	5	3
22-122761	1H	男	75	159/63	6.3	10	3	4
									23-118115	24H	男	71	195/105	10.42	10	3	4
24-117847*	2h	女	70	220/110	6.0	4	5	4
									25-门诊**	40天	女	60	170/90	未做	15	3	4

注：本表除24#，25#病人为脑梗塞，其余23例均为脑出血病人。脑梗塞为缺血性中风的分支。

^*第24例病人为右侧基底节梗塞，同时伴有左侧基底陈旧性脑梗塞。

^**第25例病人为左侧基底节脑梗塞，患者在服用PHY828植物药前在其它医院治疗40天后，右侧肢体仍然偏瘫，不能行走，经过PHY828治疗30天后恢复到发病前的状况，无肢体瘫痪。

^*GCS昏迷量表

项目		评分
			睁眼(E)	自己睁眼大声提问睁眼捏患者时睁眼捏患者时不睁眼	4321
运动反应(M)	能执行简单命令捏痛时能拨开医生的手捏痛时抽出被捏的肢体捏痛时呈去皮质强直捏痛时呈去大脑强直毫无反应	654321
			言语反应(V)	能正确会话，告诉医生他在哪？言语错乱，定向障碍语言能被理解，但无意义能发声，但不能被理解不发声	54321

总分＝E+V+M

见：现代神经病学进展，第2章，科学技术出版社，1999年。

表4-2：23例脑出血病人的CT变化情况

患者序号-出血部位		入院时	第15天			第30天(出院时)
									出血量	占位情况	是否破入脑室	出血量	占位情况	出血量	占位情况
1-左侧丘脑	8.17	中线移位超过2mm，脑室受压	是	大部分吸收	中线移位和脑室受压减轻	完全吸收	无
								2-左侧外囊	16.45
3-左侧丘脑	8.36	无明显占位	无	大部分吸收	无	完全吸收	无
								4-右侧外囊
5-右侧豆状核、内囊	8.8	中线移位未超过2mm，脑室受压	无	大部分吸收	中线移位和脑室受压减轻	完全吸收	无
								6-右侧外囊、壳核	10.53	中线无移位，脑室受压	无	6.52	比入院时减轻	完全吸收	无
7-桥脑	10.88	中线居中，相邻脑池受压，脑干挤压向左侧	无	----	----	*完全吸收	*无
								8-右侧外囊	49.5	右侧脑室受压闭塞	无	部分吸收	减轻	**完全吸收	**无
9-右侧外囊	12.5	无	无	部分吸收	无	完全吸收	无
								10-左侧丘脑	5.33	左侧脑室受压	无	血肿部分吸收，左侧脑室前后脑梗塞	无	完全吸收	无

11-右侧基底节	25.8	右侧脑室受压，脑室脑池增宽，中线无移位。	无	病重未做		死亡
								12-左侧丘脑	9.7	左侧脑室受压，中线移位	是	血肿部分吸收，	减轻	完全吸收	无
13-左侧外囊区	32.6☆	中线明显右移，右侧脑室梗阻性脑积水，左侧脑室受压	无	明显吸收	减轻	离发病只有20天	--
								14-左侧基底节	29.1	中线右移，脑室受压，血肿周围水肿	无	病重未做		未到30天
15-左侧基底节	7.4	无	无	病重未做		几乎全部吸收	无
								16-左侧基底节	65.6	中线右移，脑室受压，血肿周围水肿	无	37.3		未到30天
17-右侧基底节	49	右侧脑室明显受压，中线移位	无	部分吸收	减轻	未做
								18-左侧基底节	12.2	血肿周围轻度水肿，中线无明显移位	无	大部分吸收	无	血肿完全吸收，右侧丘脑新发腔隙性脑梗塞	无
19-左侧基底节	29.14	中线右移，左侧脑室受压，血肿周围水肿	无	病重未做		血肿明显吸收	水肿处于高峰期，左侧脑室受压，中线右移位
								20-左侧基底节	126	中线右移，左侧脑室受压	破入侧脑室、四脑室	死亡

21-脑干	6.72	桥小脑角明显受压，四脑室受压。	无	病重未做		脑干血肿明显吸收，左侧枕叶扇形低密度灶	水肿明显，桥小脑角受压消失，四脑室受压变小，三脑室及侧脑室中度积水
								22-右基底节	26.7	右侧脑室受压消失，中线左移	左侧室后脚内少许积血	20	减轻	接近完全吸收	减轻
23-左基底节	2	无	无	完全吸收	无

注：^*120天时CT情况；^**56天CT情况；

☆入院时CT提示：左侧外囊出血仅有6ml，48小时后患者昏迷加重，第二次CT提示出血量加大为32.6ml。

表4-3：脑出血和脑梗塞病人服用PHY828后的NIHSS和GOS评分

	NIHSS				*GOS
									入院时	30天	60天	90天	30天	60天	90天
1	21	11	3	2	3	2	1
								2	23	3	2	0	2	1	1
3	6	0	0	0	1	1	1
								4	8	0	0	0	1	1	1
5	7	0	0	0	1	1	1
								6	13	0	0	0	1	1	1
7**	40	38	25	20	3	3	3
								8	43	30	17	10	3	2	2
9	20	4	0	0	2	1	1
								10	30	4	3	3	2	1	1
11	30	死亡			5(死亡)
								12	30	6	3	2	2	1	1
13**	40	20	14	10	3	2	2
								14**	40	35	14	14	3	3	3
15	20	10	9	8	3	2	2
								16	30	20	16	14	3	3	3
17	40	35	35	未到▲	4	3	未到▲
								18	33	20	未到▲		3	未到▲
19	40	26	20	未到▲	4	3	未到▲
								20**	40	死亡			5(死亡)
21**	40	死亡			5(死亡)
								22	30	10	8	未到▲	3	2	未到▲
23	12	2	0	0	2	1	1
								24	35	25	15	10	3	3	2
25	10	0	0	0	1	1	1

^**使用呼吸机辅助呼吸。

^*注：Glasgow Outcome Scale(GOS)评分标准：

分级	描述
		54321	死亡植物状态：无意识，有心跳和呼吸，偶有睁眼、吸吮、哈欠等局部运动反应严重残疾：有意识，但认知、言语和躯体运动有严重残疾，24小时均需他人照料
中度残疾：有认知、行为、性格障碍，有轻度偏瘫、共济失调言语困难等残疾，但在日常生活、家庭与社会活动中尚能勉强独立恢复良好：能重新进入正常社交生活，并能恢复工作，但可有各种轻后遗症

见：现代神经病学进展，第2章，科学技术出版社，1999年表4-1～4-3总体结果分析：

1.1.Carlos S.Kase等^[2]报道，急性脑出血目前病死率为20-56％，存活的患者中有23-73％严重致残。本临床试验的20例脑出血病人经过PHY828治疗后，其中可以独立生活(GOS＝1-2分)的有16例(占病例数的80％)，严重残疾(GOS＝3分)的有2例(占存活患者数的10％)，死亡2例(占病例数的10％)。说明PHY828植物药在降低AICH病人的病死率，神经功能缺损的恢复方面有显著的疗效(见表5)。

2.本临床试验中，病人使用20％甘露醇的量明显减少，说明PHY828有降低颅内压的作用。

3.PHY828可以明显促进血肿的吸收，和恢复神经功能。

4.PHY828对基底节、大脑、小脑、脑干等部位出血的AICH病人都有治疗效果。

表5：PHY828治疗急性脑出血疗效与文献报道的比较^*

临床报道	病死率	严重致残*
			郭玉璞等[1]	67％	40％
Carlos S.Kase et.Al[2]	20-56％	23-78％
			王忠诚等[3]	9.8-22.3％	30-60％
PHY828	10％	10％

[1]中国脑血管病治疗专家论集，郭玉璞等主编，沈阳出版社，1995。

[2]Intrcerebral hemorrhange，Carlos S.Kase，Butterwoth-Heinemann，1994。

[3]神经外科学，王忠诚主编，湖北科学技术出版社，1998。

文献1-3的统计数字为3-6年后的随访数字。PHY828仅为90天的随访结果(表5)。如随访至3-6年，PHY828的效果可能会更好。

^* 死亡病例分析：

1.病例11#，入院后22天死亡，死亡原因为非医疗原因，放弃治疗，未包括在表5中。

2.病例20#，入院后3天死亡，死亡原因为脑疝形成。

3.病例21#，入院后30天死亡，死亡原因为脑干出血，脑疝形成。

^** 严重残疾原因分析：

1、16#病人接受PHY828治疗已是得AICH病后7天，错过了取得最佳疗效的时机，AICH病的治疗时机是从发病至发病后72小时内。病人服PHY828后，血肿吸收快；

2、17#、19#病人因非医疗原因撤除呼吸机，因此未包括在表5中。

III.病例举例：

1、第7#脑干出血病人

患者，男72岁因突然跌倒后伴昏迷2小时于2000-1-11，11AM入院，入院号115284。病人由救护车医院。

患者入院后神志不清，伴有小便失禁，但无呕吐及大便失禁。头颅CT提示：脑干高密度2×2.72×4.0cm，引起相邻脑池受压，脑干挤向左侧。CT检查过程中，患者呕吐胃内容物1次。既往有高血压病史，用降压药20多年。有慢性咳嗽、咳痰病史20多年。

身体检查：体温：36.7℃P 93次/分，R 19次/分，BP225/110mmHg.深昏迷，双侧瞳孔等大等圆，直径约0.2厘米，无光反射，左侧睫毛、角膜反射消失，桶状胸，双肺布满痰鸣音，神经系统检查：无左睫毛反射和角膜反射四肢肌张力明不正常，以双下肢尤甚，肌力及腱反射因昏迷无法查，

诊断：1急性脑干出血(出血量为10.88ml)

2慢性支气管炎伴感染

慢性阻塞性肺气肿

治疗和疗效：

入院时：患者呼吸、血压尚平稳，给予监护、吸氧、导尿、20％甘露醇脱水，每次125毫升，每4小时，I.V.，肺部感染用抗生素处理，并与鼻饲管营养支持。同时给予PHY828植物药口服，每次30毫升，每6小时1次。他接受PHY828治疗约6个月。

入院第28小时，患者呼吸逐渐减慢，最低4次/分，给与气管切开，机械通气。并出现胃管内血性引流液，提示出现上消化道出血，同时给予奥美拉挫(Losec，H⁺-blocker)，40mg，IV，和机械通气。机械通气至第8天，患者呼吸平稳，撤去呼吸机。撤机后75小时后，患者因为呼吸不平稳，重新给与机械通气60小时。

根据颅内压变化的情况，逐渐减少甘露醇的用量。入院13天后，颅内压降至正常水平，甘露醇共使用13天。

入院第34天，患者从深昏迷转浅昏迷后，逐渐转为意识清楚，开始有反应，呼之能转动头部及睁开眼睛，光反射灵敏，睫毛反射存在，但不能按照医生的指令完成动作，失语，肌力检查不能配合。入院后第120天，复查CT，提示脑干出血已经吸收，中线居中，相邻脑池已不受压，脑干无明显受压。入院后第127天，患者能听懂医生的指令，如抬脚、伸舌等。左侧上下肢肌力IV级，右侧上下肢肌力I级。

入院后第150天，患者开始发音。入院6个月后，患者可以自行坐立，与家属用语言交流。

2、PHY828治疗急性脑梗塞：

我们治疗了2例脑梗塞(表4-1至4-3，病例24#，25#)用PHY828治疗患者有左侧脑梗塞的病史，患右侧脑梗塞入院PHY828治疗，PHY828治疗90天后，患者的神经功能有明显恢复(NIHSS从35至10；GOS从3至2)。

IV：脑垂体瘤出血

除表4-1至4-3的病人外，还用PHY828治疗了1例脑垂体瘤出血的45岁男性病人。2000年2月该病人被诊断为患有脑垂体瘤，经MRI证实该病人为脑垂体瘤破裂、出血，经过PHY828治疗30天后，复查MRI，出血已完全吸收。现在患者已恢复正常工作，无任何残疾。

必须说明的是，前面的讨论和举例仅是本发明的一些优选实施方案的描述，如果有在本发明基础上的修正或者与本发明相似的内容，均属于本发明的范围。上面所引用的文献、专利及专利申请的全文引入本文作为参考。

前面的详细描述，只是为了更好的理解本发明的内容，而不应理解为是对本发明的限定。

本发明所举的例子只是为了阐述本发明的内容，任何根据本发明的构思和原理对本发明的变动、修改或改进仍然属于本发明的范围。

Claims (14)

1.一种用于治疗一种或多种脑血管疾病的组合物，主要由下列植物药材制备而成：川芎、人参、三七和大黄，每一植物药材的干重比分别为1-10∶1-10∶1-10∶1-10。

2.权利要求1的组合物，其中人参被西洋参替代。

3.权利要求1的组合物，其中川芎被抚芎或东芎替代。

4.权利要求1的组合物，每一植物药材的干重比分别为2∶2∶2∶1。

5.权利要求1的组合物，其中该组合物是消化吸收剂型或注射剂型。

6.权利要求5的组合物，其中该消化吸收剂型为粉剂、液体、胶囊或片剂。

7.权利要求1的组合物，还可加用药用载体。

8.一种制备权利要求1-7中之一的组合物的方法，包括

a)将川芎和人参、三七混合和用水煎煮，得到溶液；

b)将大黄另用水煎煮，得到溶液；

c)将这些溶液冷却、过滤、灭菌，混合灭菌后的这些溶液，得到该组合物。

9.一种制备权利要求1-7中之一的组合物的方法，包括

a)将川芎和人参、三七混合和用水煎煮，得到溶液；

b)在煎煮的最后约10-15分钟，将大黄加入步骤a)的溶液；

c)将该溶液冷却、过滤、灭菌，得到该组合物。

10.一种制备权利要求1-7中之一的组合物的方法，包括从人参、三七、川芎和大黄中用水制备提取物，得到该组合物。

11.一种制备权利要求1-7中之一的组合物的方法，包括

a)从人参、三七中制备提取物，包括用乙醇或含水乙醇煮人参、三七得到提取物，并且过滤和浓缩该提取物；

b)从川芎中制备提取物，包括用水煎煮，收集冷凝液，将表面活性剂加入该冷凝液得到水溶液，过滤和浓缩该溶液，得到提取物；

c)从大黄中制备提取物，包括用水煎煮，得到提取物。

d)将该三种提取物混合在一起并将该混合物灭菌，得到组合物。

12.一种制备权利要求1-7中之一的组合物的方法，包括从人参、三七和川芎中用乙醇或含水乙醇提取，和从大黄中用水提取，以得到该组合物。

13.权利要求1-7中之一的组合物在制备治疗脑血管疾病药物中的应用。

14.权利要求13的应用，其中脑血管疾病包括脑损伤、缺血性中风、出血性中风、脑出血、脑梗塞或血管性痴呆。