MX2011003647A - Pildora por goteo para tratar cardiopatia coronaria y preparacion de la misma. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una píldora por goteo para tratar la enfermedad de cardiopatía coronaria, que comprende un ingrediente farmacéutico activo (IFA), un adyuvante matriz, un adyuvante plastificante, propilenglicol y agua. El IFA se prepara de Radix salvia miltiorrhira, Panax notoginseng y Borneol; el adyuvante matriz es eritritol; el adyuvante plastificante es uno o más seleccionado del grupo que consiste de polietilenglicoles, xilitol, lactitol, manitol, glicerina, amilum soluble, gelatina, metil celulosa, carboximetilcelulosa de sodio (CMC-Na), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), goma arábiga, acido algínico, dextrina, ciclodextrina (CD), citrato, glicerol acetato, dibutil sebacato, aceite de coco refinado, y aceite de ricino; caracterizado por que, relativo al peso total de la píldora por goteo, el IFA es de 1-40% del peso total, el adyuvante plastificante es de 0-10% del peso total; el propilenglicol es de 1-10% del peso total, el agua es de 0-10% del peso total y el balance es el adyuvante matriz. Las píldoras por goteo de la presente invención son seguras y no toxicas, de baja absorción de humedad y rápida disolución.

Description

PILDORA POR GOTEO PARA TRATAR CARDIOPATÍA CORONARIA Y PREPARACIÓN DE LA MISMA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al campo de formulación farmacéutica. Más específicamente, la presente invención se refiere a una pildora por goteo y preparación de la misma.

ANTECEDENTE DE LA INVENCIÓN Las enfermedades cerebrovasculares y cardiovasculares son una de las principales causas de muerte del ser humano. Con el crecimiento en estándar de vida y el envejecimiento de la población, la investigación en la búsqueda de drogas terapéuticas para el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares se ha convertido en un nuevo enfoque en el campo de la medicina de R & D + D. CHD es la forma abreviada de la cardiopatía coronaría, una enfermedad comúnmente encontrada con alta incidencia de mortalidad. Por lo tanto, se ha llamado como el primer asesino que amenaza seriamente la salud humana. La angina de pecho es considerada como una especie de síndromes clínicos causados por el insuficiente y agudo suministro de sangre a la arteria coronaria, anoxia e isquemia transitoria del miocardio. Generalmente, es probable que se produzca en el momento de la fatiga, exceso de comida, resfriado y agitación emocional con la manifestación clínica de inicio repentino de dolor retroesternal opresivo, dolor de compresión y sensación de opresión. En estos i pacientes, los principales síntomas incluyen palpitaciones, sensación de ahogo y, a veces sensación de muerte inminente. Para el ictus isquémico (conocido como el "infarto cerebral"), el estado de ataque agudo, fase inicial y fase de recuperación del ictus se cree que son buenas oportunidades para la prevención y tratamiento. La hipertensión es la enfermedad cardiovascular más común en el mundo, la cual ha llegado a ser una de las epidemias más unlversalizadas. Por lo general, puede inducir una serie de complicaciones por ataque a los órganos del corazón, cerebro y ríñones, etc., las cuales amenazan seriamente la salud humana. Según los datos estadísticos, han sido cien millones de pacientes hípertensos en la actualidad en China, y este número aumenta con un incremento anual de 300 millones o más. En consecuencia, la forma de tratar y prevenir las enfermedades mencionadas es de gran importancia. China tiene una gran historia al utilizar medicina Tradicional China (TCM) para tratar estas enfermedades, especialmente las preparaciones simples o compuestas que comprende Radix Salvia Miltiorrhiza (RSM) como la materia prima principal. Las preparaciones simples o compuestas, tales como el Comprimido de Salvia Compuesta, Inyección de Salvia Compuesta, Capsula de Jingzhi Guanxin y la Capsula de Lemai, etc., han confirmado tener un efecto terapéutico definitivo en estas enfermedades. Entre estas, la preparación de Salvia Compuesta esta centrada en un punto de investigación en los últimos años. Radix Salvia Miltiorrhiza (RSM), una medicina Tradicional China (TCM), tiene un sabor amargo y ligeramente frío en la naturaleza. Demuestra una serie de eficiencias, por ejemplo activa la circulación de la sangre mediante la eliminación de estasis sanguínea, alivia el malestar de la mente nutriendo la sangre, eliminando carbunclo enfriando la sangre y promueve la regeneración de los tejidos expulsando toxinas. Es un medicamento de uso común que se ha aplicado en el campo de la TCM para activar la circulación sanguínea mediante la eliminación de la estasis sanguínea. Según se informa, además de dos componentes esenciales (componentes solubles en lípidos basados en diterpenoides y componentes solubles en agua basados en ácidos fenólicos), hay otros componentes comprendidos en la RSM, por ejemplo, flavonoides, triterpenos y esteróles, etc. Estructuralmente, los diterpenoides pertenecientes a la quinina y la cetona incluyen tanshinona I, HA, IIR, V, VI, criptotanshinona, isotanshinona I, IIB y dihidrotanshinona etc, mientras que los ácidos fenólicos solubles en agua incluyen Danshensu (ácido Salvianico A), aldehido protocatéquico, ácido protocatéquico, ácido cafeico, los derivados de Danshensu y ácido cafeico, y depsidas mediante esterificación de dímeros, por ejemplo, ácido salvianolico A, B, C, D, E, G, ácido litospermico B, el ácido rosmarínico, metil rosmarinato, etc. Entre los diterpenoides en la RSM, el tanshinona IIA es uno de los componentes representativos para la activación de la circulación de la sangre mediante la eliminación de la estasis sanguínea. Como se muestra en los estudios farmacológicos modernos, se confirma la eficacia de la RSM en dilatar la arteria coronaria, antagonizar la isquemia miocárdica, anti-coagulación, resistencia a la trombosis, aliviar mediante la calma, reducir lípidos en la sangre y prevenir la aterosclerosis.

Panax Notoginseng (PN), una hierba hemostática, que tradicionalmente se cree que tiene los efectos de detener el sangrado mediante la disipación de la estasis sanguínea y la reducción de inflamación aliviando el dolor. Clínicamente, se aplica para detener el sangrado y activar la circulación de la sangre. Como se muestra en los estudios farmacológicos modernos, el PN tiene los efectos tanto de hemostasis y anticoagulación. El efecto hemostático incluye el tiempo de coagulación y acorta el sangrado, incrementado la cuenta de plaquetas, y haciendo que las plaquetas se extiendan pseudópodas, agregadas . y degranuladas, y bajando la permeabilidad de los capilares, etc. Mientras tanto, se ha mostrado que los materiales base para la anti-coagulación incluyen una gran cantidad de fracciones efectivas extraídas del PN: el total de saponinas de la raíz del PN, las saponinas de tipo panaxadiol PN y las saponinas de tipo panaxatriol PN. Todos estos componentes tienen acciones eficaces de inhibir la agregación plaquetaria de conejos y humanos. No sólo las saponinas totales de PN pueden promover la secreción (t-N) plasminógeno tisular de las células endoteliales vasculares, sino también prevenir la formación de trombosis.

Borneol se refiere al cristal procesado de la resina Dipterocarpaceae (Dipterocarpace). Blumea camphor es el cristal que es procesado de las hojas de Herba blumeae balsamiferae (Compositae blumea) mediante la destilación al vapor. El borneol sintetizado se refiere al producto fabricado del alcanfor o aceite de trementina mediante síntesis química. Se reporta que el Borneol tiene los efectos de excretar calor mediante el sabor picante y purgar por el sabor amargo, el cual se ha utilizado clínicamente para aliviar la congestión, dispersar el ardor estancado, con una eficacia similar con Almizcle para despertar a un paciente inconsciente mediante la inducción de la reanimación. Lo que principalmente contiene el borneol es d-borneol, mientras que en la Blumea caphor hay l-borneol.

Como se muestra en los estudios farmacológicos modernos, el borneol tiene los efectos de isquemia anti-miocárdica e incrementa el flujo sanguíneo coronario. Por otra parte, el borneol puede promover la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, de este modo incrementa la capacidad del fármaco para atravesar la barrera hematoencefálica.

El comprimido de Salvia Compuesta (CST), hecha de los tres TCM anteriormente mencionados, ha demostrado tener los efectos de activar la circulación de la sangre eliminando la estasis sanguínea y aliviando el dolor regulando la circulación de Qi. Sus indicaciones incluyen Cardiopatía Coronaria (CHD) y angina de pecho. La pildora por goteo dé Salvia Compuesta (CSDP), una pildora por goteo desarrollada del CST, tiene mejor eficacia que las del CST. Su característica terapéutica recae en el rápido inicio de acción después de la administración sublingual. De este modo, el CSDP es especialmente adecuado para tratar ataques agudos de angina de pecho. Además, la administración oral de la pildora por goteo también puede lograr el mismo efecto. Las acciones aprobadas e indicaciones para el CSDP incluyen la activación de la circulación de la sangre medíante la eliminación del estasis sanguíneo y aliviando el dolor mediante la regulación de la circulación de Qi, utilizado para el tratamiento de dolor en el pecho y angina de pecho. Debido a su eficacia significativa, el CSDP ha sido aplicado ampliamente en clínica.

La razón por la que tanto el CST y el CSDP logran el mismo efecto significativo se encuentra en que los tres TCMs anteriores, de esta formulación son compatibles. Aunque esta formulación se compone de las tres TCMs anteriores, el mecanismo de efecto de la formulación no puede ser explicado brevemente por la función individual de los tres componentes hierbales, ni la fuerza del efecto de ser considerado como una simple adición de eficacia de las tres TCM. La presente formulación se establece en base a la teoría de la TCM y las experiencias de la TCM de activación de circulación de la sangre mediante la eliminación de la estasis sanguínea, aprovechando la ventaja de la compatibilidad de la formulación en toda la extensión. La formulación incluye el fortalecimiento de las eficacias existentes de las hierbas o incluso hace que generen nuevas eficacias, mientras que reduce ciertas eficacias inesperadas, por ejemplo, efectos tóxicos o secundarios. Como se muestra en los clásicos del Tratado sobre el Origen y Desarrollo de la Medicina. Teoría de las Diferencias y Similitudes entre Prescripciones Medicinales Chinas y las Hierbas Chinas por Xu lingyi Lingtai en la Dinastía Qing, "cuando se forma una prescripción de TCM, existen dos aspectos que necesitan consideraciones suficientes: haciendo hasta lo imposible de efectos positivos de los compuestos herbales, mientras que se trata de la mejor manera de contener los efectos tóxicos o secundarios, lo que ha sido considerado como el punto en el que la esencia de la teoría de la TCM existe, a pesar de que todas las prescripciones varían caso por caso".

Después de años recientes de la aplicación e investigación clínica, el ámbito de la aplicación de la CSDP además se ha expandido. Por ahora, se ha confirmado que el CSDP tiene un gran número de los siguientes efectos de tratamiento: incrementa el flujo sanguíneo coronario, relaja el músculo angio-líso, promueve el establecimiento de la circulación colateral, incrementa el contenido de oxigeno en la sangre del seno venoso, disminuye significativamente el infarto y la isquemia aguda al miocárdico, incrementa la resistencia de anoxia, resistencia a la peroxidación lipídica, recoge los radicales libres dañinos, evita las células del daño causado por isquemia e isquemia/re-oxigenación, mejora la microcirculación, resistencia a la arritmia, inhibe la agregación plaquetaria, promueve la función del sistema de la fibrinolisis, previene la trombosis, reduce la viscosidad sanguínea, regulación lipídica de la sangre, previene la arteriesclerosis, reduce el contenido de plasma ET, obviamente, mejora la función del hígado, riñon y bazo de los animales, trata la fibrosis hepática crónica, anti-hipertensión, anti-oxidación, mejora la permeabilidad vascular, mejora el trastorno de la microcirculación, mejora la isquemia retiniana y mejora el sistema inmunológico etc., de este modo el CSDP se puede aplicar a las enfermedades pertinentes. Como se demuestra en la aplicación clínica de años recientes, el CSDP tiene los efectos de tratamiento no solo en enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, sino también puede lograr las eficiencias clínicas deseables en enfermedades relacionadas a la perturbación de la microcirculación, por ejemplo, disfunción del hígado, disfunción del riñon y complicaciones vasculares diabéticas, etc. Debido a la única característica de alta eficiencia, rápida eficiencia, dosis pequeña, contenido fijo del componente farmacéutico activo y multi-rutas de administración, el CSDP es especialmente adecuado para tratar CHD y ataques agudos de angina de pecho, la cual se considera que tiene una mejor eficiencia que la del CST.

Con la expansión del mercado mundial y la tendencia de los humanos que regresan a la naturaleza, los efectos secundarios y la toxicidad reducida, especialmente los medicamentos puramente naturales progresivamente han llegado a ser la primera opción. Las pildoras por goteo pertenecen a la novedosa preparación de TCM con las características de alta eficiencia y rápida eficacia, lo que puede superar de forma efectiva las deficiencias y la falta de las preparaciones de TCM existentes.

Sin embargo, lo que globalmente preocupa en la actualidad de la pildora por goteo es que el adyuvante utilizado en las pildoras por goteo tiene un bajo grado de naturalidad.

Durante mucho tiempo, el adyuvante matriz principalmente incluye polietilenglicol (PEG), por ejemplo, PEG-4000, PEG-6000 o mezcla de los mismos, y monoestearato de polioxietileno, poloxámero, poliéter, y al igual, se seleccionan de vez en cuando. En términos de control de calidad (QC), los materiales sintetizados químicamente son las mezclas en un cierto rango de distribución de peso molecular (DPM), que hace que sea difícil controlar la calidad de la pildora por goteo final, de este modo conduce a la variación en la calidad de lote a lote. En términos de seguridad, el PEG, como adyuvante matriz utilizado tradicionalmente para la pildora por goteo, puede causar estimulación del tracto gastrointestinal y hemolización en cierta medida, afectando la conformidad de los pacientes. Adicionalmente, la pildora por goteo preparada utilizando PEG como adyuvante matriz es inestable y propensa a la absorción de humedad y conglutinación por calentamiento. Sin embargo, una exploración de nuevos materiales naturales utilizados como la matriz adyuvante y sus métodos de preparación son complicados debido a las condiciones de preparación de la pildora por goteo, utilizando hasta la fecha substitutos de materiales naturales potenciales comunes, son muy estrictas, y la temperatura de fusión del adyuvante matriz y las condiciones de goteo de la pildora por goteo son factores clave que influyen en la formación de la pildora por goteo. Por lo general, la alta temperatura de fusión del adyuvante matriz dará lugar a la baja viscosidad del adyuvante matriz y poca capacidad plastificante, por el contrario, bajas temperaturas hace que la pildora por goteo tenga una fuerte capacidad plastificante, pero la pildora por goteo preparada tiene deficiencias de ser propensa a conglutinación y deformación, etc. Por consiguiente, es un trabajo muy duro para buscar un material con un alto grado de naturalidad como un sustituto adecuado para el adyuvante matriz existente de las pildoras por goteo.

El eritritol es un tipo de poliol de cuatro carbonos con un nombre químico de 1 , 2, 3, 4 butantetraol y una fórmula molecular de C4HioO4. Es un polvo blanco y brillante o cristal, soluble en agua, y su solución acuosa es un líquido incoloro y no viscoso. Como material natural, eritritol existe ampliamente en hongos (por ejemplo, algas y hongos etc.), frutas (por ejemplo melón y uva, etc.) y varios tipos de alimentos fermentados (por ejemplo, uva de vinificación, goma de mascar, sake y salsa de soja, etc.). Además, se puede considerar que existe en el tejido humano o el tejido animal o en fluidos corporales (por ejemplo, sangre, semen y orina). Industrialmente, el eritritol se puede obtener mediante dos métodos de fermentación o de síntesis química. El eritritol es un nuevo tipo de agente edulcorante de poliol con las ventajas siguientes: bajo en calorías, buena cristalinidad, buen sabor, baja adsorción de humedad , no causa caries dental y ningún malestar gastrointestinal, y es clínicamente seguro para los diabéticos cuando es utilizado como adyuvante farmacéutico. Mientras tanto, sigue siendo extremadamente estable a ácidos, el calor y la fermentación. Bajo condiciones de rutina para la industria alimentaria, no se ha observado dorado y descomposición del eritritol. Por lo tanto, eritritol es denominado como un aditivo de "cero calorías" con el sabor familiar de la sacarosa, pero casi no contiene calorías. Después de ser comido, no va a conducir a problemas posiblemente causados por las azúcares comunes, por ejemplo, con alto contenido calórico (HC), diabetes, y la caries dental, etc. En la actualidad, el eritriol ha atraído gran atención.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCIÓN El objetivo de la presente invención es cambiar la situación de que los materiales sintetizados químicamente tales como, polietilenglicol (PEG), han sido utilizados como adyuvantes durante mucho tiempo, lo que da lugar a efectos secundarios y tóxicos, poca estabilidad y dificultad en el control de calidad, para así, proporcionar un material seguro, estable, a prueba de humedad y de buen sabor, utilizado para desarrollar y producir una pildora por goteo.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un método de preparación de pildoras por goteo utilizando eritritol como el adyuvante matriz.

El objetivo de la presente invención es lograr mediante las siguientes soluciones técnicas.

Una pildora por goteo que comprenda un ingrediente farmacéutico activo (IFA), un adyuvante matriz, un adyuvante plastificante, propilenglicol y agua: Dicho IFA se prepara a partir de Radix salvia miltiorrhira, Panax notogingseng y borneol; Dicho adyuvante matriz es eritritol; Dicho adyuvante plastificante es uno o más de los seleccionados del grupo que consiste de polietilenglicoles, xiliTol, lactitol, manitol, glicerina, amilum soluble, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica (CMC-Na), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), goma arábiga, ácido algínico, dextrina, ciclodextrina (CD), citrato, acetato de glicerol, sebacato de dibutilo, aceite de coco refinado y aceite de ricino; Caracterizado por que, con respecto al peso total de la pildora por goteo, el IFA es de 1~40 wt%, el adyuvante plastificante es de 0~10wt%, el propilenglicol es de 1~10wt%, el agua es de 0~10wt% y el balance es el adyuvante matriz.

De acuerdo a la presente invención, el eritritol utilizado como el adyuvante matriz, se puede obtener mediante un método de síntesis, un método de fermentación o derivado de una fuente natural. Preferentemente, el eritritol se obtiene por medio de un método de fermentación o derivado de una fuente natural.

La adición de propilenglicol es para el propósito de incrementar solubilidad del borneol.

De acuerdo a la presente invención, sin la adición del adyuvante plastificante, las propiedades físicas de las pildoras por goteo, por ejemplo, grado esférico, habilidad de formación y rigidez son farmacéuticamente aceptables y pueden reunir los requerimientos clínicos. Además, la adición de una cantidad apropiada de un adyuvante plastificante puede hacer que la pildora por goteo logre mejore efectos.

De acuerdo a la presente invención, si el IFA utilizado es en forma de un extracto liquido, se requiere no agregar agua. Por el contrario, si el IFA utilizado es en forma de una extracto seco, se requiere agregar agua a fin de incrementar la fluidez del IFA.

De acuerdo a la presente invención, el IFA es preparado a partir de una formulación que consiste de los fármacos en crudo por porcentaje de peso: Radix salvia miltiorrhira 63.0%~94.0% Panax notoginseng 4.0%~35.0% Borneol 0.5%~2.0%.

Más preferentemente, el IFA es preparado de una formulación que consiste de fármacos crudos por porcentajes de peso: • Radix salvia miltiorrhira 80.0%~90.0% Panax notoginseng 9.0%~19.0% Borneol 0.5%~1.7%.

, Más preferentemente, el IFA es preparado de una formulación que consiste de fármacos crudos por porcentajes de peso: Radix salvia miltiorrhira 82.9% Panax notoginseng 16.2% Borneol 0.9%.

Más preferentemente, el IFA es preparado de una formulación que consiste de fármacos crudos: Radix salvia miltiorrhira 31.32 partes por peso Panax notoginseng 9.21 partes por peso Borneol 0.50 partes por peso Más preferentemente, el IFA es preparado de una formulación que consiste de fármacos crudos: Radix salvia miltiorrhira 59.36 partes por peso Panax notoginseng 6.38 partes por peso Borneol 0.34 partes por peso De acuerdo a la presente invención, el IFA puede ser preparado mediante el método que comprende los siguientes pasos: a. se toman los fármacos crudos base a partir de Radix salvia miltiorrhira y Panax notogingseng, extraídos mediante el calentamientos durante 2-4 veces a una temperatura de 60-100 °C, un liquido de extracción se obtiene y se filtra; los filtrados se combinan y se concentran; b. el filtrado concentrado se agrega con etanol para hacer un contenido final de etano de 50-85% (porciento volumen) y se deja reposar; el sobrenadante obtenido se filtra y se concentra para dar un extracto liquido con una densidad relativa de 1.15-1.45 mediante la recuperación del etanol en él.

De acuerdo a la presente invención, el IFA puede ser preparado en la forma de un extracto líquido, o un extracto seco que puede ser preparado del extracto liquido mediante un método convencional, por ejemplo, el método de secado por aspersión. Preferentemente, el IFA se prepara en la forma de un extracto seco.

De acuerdo a la presente invención, el IFA es preferentemente de 10-30% del peso total de la pildora por goteo, más preferentemente es de 16-28% del peso total de la pildora por goteo.

De acuerdo a la presente invención, el propilenglicol es preferentemente 2-6% del peso total de la pildora por goteo, más preferentemente es de 4% del peso total de la pildora por goteo.

De acuerdo a la presente invención, el adyuvante plastificante es de preferencia de 2-6% del peso total de la pildora por goteo.

De acuerdo a la presente invención, se proporciona un método para preparar las pildoras por goteo anteriormente mencionadas, principalmente comprende los siguientes pasos: (1) un IFA, un adyuvante matriz, un adyuvante plastificante, propileglicol y agua son mezclados homogéneamente para dar una mezcla; (2) la mezcla se transfiere a una maquina de goteo y se calienta para dar una mezcla fundida; (3) la mezcla fundida se gotea en un fluido de enfriamiento para dar las pildoras por goteo después de la solidificación, y posteriormente las pildoras por goteo se filtran; (4) el fluido de enfriamiento en la superficie de las pildoras por goteo se limpian; y (5) las pildoras por goteo limpias se secan a baja temperatura.

Preferentemente, el IFA en el método anteriormente mencionado se puede i preparar mediante un método que comprende los siguientes pasos: a. se toman los fármacos crudos base a partir de Radix salvia miltiorrhira y Panax notogingseng, extraídos mediante el calentamiento por 2-4 veces a una temperatura de 60-100 °C , un liquido de extracción se obtiene y se filtra; los filtrados se combinan y se concentran; b. el filtrado concentrado se agrega con etanol para hacer un contenido final de etanol de 50-85% (porciento volumen) y se deja reposar; el sobrenadante obtenido se filtra y se concentra para dar un extracto líquido con una densidad relativa de 1.15-1.45 mediante la recuperación de etanol en él.

De acuerdo a la presente invención, el IFA puede ser preparado en forma de un extracto líquido, o un extracto seco que se puede preparar de un extracto liquido mediante un método convencional, por ejemplo, el método de secado por aspersión. Preferentemente, el IFA se prepara en forma de un extracto seco.

Aquí, la temperatura de fusión para fundir de la mezcla en el paso (2) o la temperatura de goteo para gotear la mezcla fusionada en el fluido de enfriamiento en el paso (3) es de 95-115 °C preferentemente de 100-110 °C, el fluido de enfriamiento es uno o más de los seleccionados del grupo que consiste de parafina liquida, aceite de metil silicona o aceite vegetal, preferentemente parafina liquida y/o aceite de metil silicona. La temperatura del fluido de enfriamiento es de - 0-40 °C, preferentemente de 2-10 °C.

La pildora por goteo preparada utilizando eritritol como el adyuvante matriz ofrece las siguientes ventajas: Excelente seguridad: sin efectos secundarios ni tóxicos tales como efectos de irritación gastrointestinal.

Excelente estabilidad: el eritritol tiene baja adsorción de humedad, buena resistencia acida y resistencia al calor, útil para la manufactura y almacenamiento de las pildoras por goteo.

Conformidad mejorada: como el eritritol tiene cierto sabor dulce, tiene buen sabor, de este modo mejora la conformidad del paciente. Además es apto para diabéticos, y menos propenso a la caries dental.

Rápida disolución: la única característica de la pildora por goteo con alta eficiencia y rápida eficacia se ha destacado por su rápida disolución.

El uso de eritritol ha cambiado la situación monótona a largo plazo que solo unos pocos tipos de adyuvantes se han utilizado en la preparación de pildoras por goteo.

DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Fig. 1 es la comparación de los porcentajes de adsorción de humedad en una humedad relativa del 90% entre los dos tipos de pildoras por goteo preparados mediante el uso de eritritol y PEG como el adyuvante matriz respectivamente. En la presente A representa las pildoras por goteo preparadas utilizando eritritol como el adyuvante matriz; ? representa las pildoras por goteo preparadas mediante PEG-4000 como el adyuvante matriz.

La Fig, 2 es la huella digital cromatografica de Radix salvia miltiorrhira comprendida en la pildora por goteo preparada mediante el uso de eritritol como el adyuvante matriz.

La Fig. 3 es la huella digital cromatografica de Radix salvia miltiorrhira comprendida en el extracto de Radix salvia miltiorrhira y Panax notogingseng.

La Fig. 4 es la huella digital cromatografica del Panax notoginseng comprendido en la pildora por goteo preparada mediante el uso de eritritol como el adyuvante matriz.

La Fig. 5 es la huella digital cromatografica de Panax notogingseng comprendido en el extracto de Radix salvia miltiorrhira y Panax notogingseng.

REPRESENTACIONES Los siguientes ejemplos se dan solo con el propósito de ¡lustrar mas la presente invención, pero la invención de ninguna manera deberá ser limitada por estos ejemplos.

Ejemplo del preparativo del extracto Preparación del extracto liquido de Radix salvia miltiorrhira y Panax notogingseng de acuerdo con el método publicado en el Ejemplo 1 de la Solicitud de Patente China No. CN1348815A Los fármacos base crudos gruesos de Radix salvia miltiorrhira y el Panax notogingseng se colocaron en el tanque de extracción, en el que se vertió 5 veces de agua tanto como el peso de los fármacos crudos para decocción durante dos horas. Después de la filtración de la decocción, el residuo se decocción durante 1 hora después se agrego 4 veces de agua tanto como el peso de los fármacos crudos para una segunda extracción. La decocción se filtro y el residuo se desecho. Los filtrados de dos extracciones fueron combinados y concentrados bajo presión reducida para dar un extracto en una razón del volumen del extracto (L) al peso de los fármacos crudos (Kg) como 1 : (0.9 -1.1 ). Posteriormente, 95% (v/v) de etanol se agrego lentamente en el extracto obtenido para hacer un contenido final de etanol de 69%-71 % (v/v), y se dejo reposar para la precipitación del etanol durante 12 horas, y el sobrenadante fue separado y filtrado. El filtrado fue concentrado mediante el recubrimiento de etanol para dar un extracto con una densidad relativa de 1.32-1.40.

Ejemplo 1 Formulación 18g del extracto liquido de Radix salvia miltiorrhira y Panax notogingseng (preparado mediante el método del ejemplo anterior del preparativo del extracto), 1.2g de borneol, 54g de eritritol y 3g de propilenglicol.

Preparación de las pildoras por goteo.

El eritritol, el extracto liquido de Radix salvia mitiorrhira y Panax notogingseng, el borneol y el propilenglicol en la formulación fueron lo suficientemente homogenizados y vertidos en una maquina de goteo. La mezcla se calentó en un baño de circulación de aceite para ser fundido y la temperatura de la mezcla fundida se mantuvo a 101°C. La mezcla fundida se goteo en un fluido de enfriamiento de aceite de metil silicona (5 °C) a una velocidad de 35 píldoras/min. Después de estar bien formadas, las pildoras por goteo se filtraron y el aceite de metil silicona en la superficie de las pildoras por goteo se limpió con un papel absorbente y posteriormente las pildoras por goteo se obtuvieron mediante el secado a baja temperatura. Los resultados indicaron que las pildoras por goteo obtenidas fueron esferas incluso en tamaño, color uniforme y sin conglutinación. El resultado de determinación del tiempo de desintegración de acuerdo al método descrito en la Farmacopea China (2005) reveló que las pildoras pasaron completamente la malla de alambre dentro de un tiempo medio de 1.96min sin fracasar, lo cual cumple con los requisitos de la Farmacopea China.

Ejemplo 2 Formulación 19.2g del extracto seco de Radix salvia miltiorrira y Panax notogingseng (el extracto seco fue preparado del extracto liquido mediante el método convencional de secado por aspersión, y el extracto liquido se preparo mediante el método del anterior ejemplo del preparativo del extracto), 4.8g de borneol, 32.7 de eritritol, 2.4g de propilenglicol y 0.9 g de agua.

Preparación de las pildoras por goteo El eritritol, el extracto seco de Radix salvia miltiorrhira y Panax notogingseng, el borneol, el propilenglicol y el agua en la formulación fueron lo suficientemente homogenizados y vertidos en una maquina de goteo. La mezcla se calentó en un baño de circulación de aceite para ser fundido y la temperatura de la mezcla fundida se mantuvo a 105°C. La mezcla fundida se goteo en un fluido de enfriamiento de parafina liquida (7 °C) a una velocidad de 40 píldoras/min. Después de estar bien formadas, las pildoras por goteo se filtraron y el líquido de parafina en la superficie de las pildoras por goteo se limpiaron con un papel absorbente y posteriormente se obtuvieron las pildoras por goteo mediante el secado a baja temperatura. Los resultados indicaron que las pildoras por goteo obtenidas fueron esferas incluso en tamaño, color uniforme y sin conglutinación. El resultado de determinación del tiempo de desintegración de acuerdo al método descrito en la Farmacopea China (2005) reveló que las pildoras pasaron completamente la malla de alambre dentro de un tiempo medio de 2.1min sin fracasar, lo cual cumple con los requisitos de la Farmacopea China.

Ejemplo 3 Formulación 12g del extracto liquido de Radix salvia miltiorrira y Panax notogingseng (preparado mediante el método del anterior ejemplo del preparativo del extracto), 1.2g de borneol, 36.3 de eritritol y 0.5g de propilenglicol.

Preparación de las pildoras por goteo El eritritol, el extracto liquido de Radix salvia miltiorrhira y Panax notogingseng, el borneol, el propilenglicol en la formulación fueron lo suficientemente homogenizados y vertidos en una maquina de goteo. La mezcla se calentó en un baño de circulación de aceite para ser fundido y la temperatura de la mezcla fundida se mantuvo a 103°. La mezcla fundida se goteo en un fluido de enfriamiento de parafina liquida (6 °C) a una velocidad de 45 píldoras/min. Después de estar bien formadas, las pildoras por goteo se filtraron y el líquido de parafina en la superficie de las pildoras por goteo se limpiaron con un papel absorbente y posteriormente se obtuvieron las pildoras por goteo mediante el secado a baja temperatura. Los resultados indicaron que las pildoras por goteo obtenidas fueron esferas incluso en tamaño, color uniforme y sin conglutinación. El resultado de determinación del tiempo de desintegración de acuerdo al método descrito en la Farmacopea China (2005) reveló que las pildoras pasaron completamente la malla de alambre dentro de un tiempo medio de 2.3min sin fracasar, lo cual cumple con los requisitos de la Farmacopea China.

Ejemplo 4 Formulación 12g del extracto liquido de Radix salvia miltiorrira y Panax notogingseng (preparado mediante el método del anterior ejemplo del preparativo del extracto), 1.2g de borneol, 32.8g de eritritol, 3g de xylitol y 1g de propilenglicol.

Preparación de las pildoras por goteo El eritritol, el xilitol, el extracto liquido de Radix salvia miltiorrhira y Panax notogingseng, el borneol, y el propilenglicol en la formulación fueron lo suficientemente homogenizados y vertidos en una maquina de goteo. La mezcla se calentó en un baño de circulación de aceite para ser fundido y la temperatura de la mezcla fundida se mantuvo a 108 °C. La mezcla fundida se goteo en un fluido de enfriamiento de aceite de metil silicona (10 °C) a una velocidad de 40 píldoras/min. Después de estar bien formadas, las pildoras por goteo se filtraron y el aceite de metil silicona en la superficie de las pildoras por goteo se limpiaron con un papel absorbente y posteriormente se obtuvieron las pildoras por goteo mediante el secado a baja temperatura. Los resultados indicaron que las pildoras por goteo obtenidas fueron esferas incluso en tamaño, color uniforme y sin conglutinación. El resultado de determinación del tiempo de desintegración de acuerdo al método descrito en la Farmacopea China (2005) reveló que las pildoras pasaron completamente la malla de alambre dentro de un tiempo medio de 2.2min sin fracasar, lo cual cumple con los requisitos de la Farmacopea China.

Ejemplo 5 Formulación 14.7g de extracto seco de Radix salvia miltiorrira y Panax notogingseng (el extracto seco fue preparado del extracto liquido mediante el método convencional de secado por aspersión, y el extracto liquido se preparo mediante el método del anterior ejemplo del preparativo del extracto), 1.2g de borneol, 52g de eritritol, 2.5 de propilenglicol y 1g de agua.

Preparación de las pildoras por goteo El eritritol, la extracción seca de Radix salvia miltiorrhira y Panax notogingseng, el borneol, el propileglicol y el agua en la formulación fueron lo suficientemente homogenizados y vertidos en una maquina de goteo. La mezcla se calentó en un baño de circulación de aceite para ser fundido y la temperatura de la mezcla fundida se mantuvo a 107°C. La mezcla fundida se goteo en un fluido de enfriamiento de aceite de metil silicona (9 °C) a una velocidad de 38 píldoras/min. Después de estar bien formadas, las pildoras por goteo se filtraron y el aceite de metil silicona en la superficie de las pildoras por goteo se limpiaron con un papel absorbente y posteriormente se obtuvieron las pildoras por goteo mediante el secado a baja temperatura. Los resultados indicaron que las pildoras por goteo obtenidas fueron esferas incluso en tamaño, color uniforme y sin conglutinación. El resultado de determinación del tiempo de desintegración de acuerdo al método descrito en la Farmacopea China (2005) reveló que las pildoras pasaron completamente la malla de alambre dentro de un tiempo medio de 2.06min sin fracasar, lo cual cumple con los requisitos de la Farmacopea China.

Ejemplo 6 Formulación 11.7g de extracto seco de Radix salvia miltiorrira y Panax notogingseng (el extracto seco fue preparado del extracto liquido mediante el método convencional de secado por aspersión, y el extracto liquido se preparo mediante el método del anterior ejemplo del preparativo del extracto), 1 ,52g de borneol, 42.5g de eritritol, 2.4g de propilenglicol y 0.9g de agua.

Preparación de las pildoras por goteo El eritritol, el extracto seco de Radix salvia miltiorrhira y Panax notogingseng, el borneol, el propilenglicol y el agua en la formulación fueron lo suficientemente homogenizados y vertidos en una maquina de goteo. La mezcla se calentó en un baño de circulación de aceite para ser fundido y la temperatura de la mezcla fundida se mantuvo a 106°C. La mezcla fundida se goteo en un fluido de enfriamiento de parafina liquida (6 °C) a una velocidad de 42 píldoras/min. Después de estar bien formadas, las pildoras por goteo se filtraron y la parafina liquida en la superficie de las pildoras por goteo se limpiaron con un papel absorbente y posteriormente se obtuvieron las pildoras por goteo mediante el secado a baja temperatura. Los resultados indicaron que las pildoras por goteo obtenidas fueron esferas incluso en tamaño, color uniforme y sin conglutinación. El resultado de determinación del tiempo de desintegración de acuerdo al método descrito en la Farmacopea China (2005) reveló que las pildoras pasaron completamente la malla de alambre dentro de un tiempo medio de 2.5min sin fracasar, lo cual cumple con los requisitos de la Farmacopea China.

Ejemplo 7 Formulación 12g del extracto liquido de Radix salvia miltiorrira y Panax notogingseng (preparado mediante el método del anterior ejemplo del preparativo del extracto), 1.32g de borneol, 36g de eritritol, y 2g de propilenglicol.

Preparación de las pildoras por goteo El eritritol, el extracto liquido de Radix salvia miltiorrhira y Panax notogingseng, el borneol, y el propilenglicol en la formulación fueron lo suficientemente homogenizados y vertidos en una maquina de goteo. La mezcla se calentó en un baño de circulación de aceite para ser fundido y la temperatura de la mezcla fundida se mantuvo a 106° C. La mezcla fundida se goteo en un fluido de enfriamiento de parafina liquida (6 °C) a una velocidad de 40 píldoras/min. Después de estar bien formadas, las pildoras por goteo se filtraron y la parafina liquida en la superficie de las pildoras por goteo se limpiaron con un papel absorbente y posteriormente se obtuvieron las pildoras por goteo mediante el secado a baja temperatura. Los resultados indicaron que las pildoras por goteo obtenidas fueron esferas incluso en tamaño, color uniforme y sin conglutinación. El resultado de determinación del tiempo de desintegración de acuerdo al método descrito en la Farmacopea China (2005) reveló que las pildoras pasaron completamente la malla de alambre dentro de un tiempo medio de 2.2min sin fracasar, lo cual cumple con los requisitos de la Farmacopea China.

Ejemplo 8 Formulación 0.45g de extracto seco de Radix salvia miltiorrira y Panax notogingseng (el extracto seco fue preparado del extracto liquido mediante el método convencional de secado por aspersión, y el extracto liquido se preparo mediante el método del anterior ejemplo del preparativo del extracto), 0.05g de borneol, 39.5g de eritritol, 5g de propilenglícol y 5g de agua.

Preparación de las pildoras por goteo El eritritol, la extracción seca de Radix salvia miltiorrhira y Panax notogingseng, el borneol, el propilenglícol y el agua en la formulación fueron lo suficientemente homogenizados y vertidos en una maquina de goteo. La mezcla se calentó en un baño de circulación de aceite para ser fundida y la temperatura de la mezcla fundida se mantuvo a 115°C. La mezcla fundida se goteo en un fluido de enfriamiento de parafina liquida (40 °C) a una velocidad de 43 píldoras/min. Después de estar bien formadas, las pildoras por goteo se filtraron y la parafina liquida en la superficie de las pildoras por goteo se limpiaron con un papel absorbente y posteriormente se obtuvieron las pildoras por goteo mediante el secado a baja temperatura. Los resultados indicaron que las pildoras por goteo obtenidas fueron esferas incluso en tamaño, color uniforme y sin conglutinación. El resultado de determinación del tiempo de desintegración de acuerdo al método descrito en la Farmacopea China (2005) reveló que las pildoras pasaron completamente la malla de alambre dentro de un tiempo medio de 2.3min sin fracasar, lo cual cumple con los requisitos de la Farmacopea China.

Ejemplo 9 Formulación 16.2g de extracto seco de Radix salvia miltiorrira y Panax notogingseng (el extracto seco fue preparado del extracto liquido mediante el método convencional de secado por aspersión, y el extracto liquido se preparo mediante el método del anterior ejemplo del preparativo del extracto), 1.8g de bomeol, 36g de eritritol, 2.5g de propilenglicol y 1.5g de agua.

Preparación de las pildoras por goteo El eritritol, el extracto seco de Radix salvia miltiorrhira y Panax notogingseng, el borneol, el propilenglicol y el agua en la formulación fueron lo suficientemente homogenizados y vertidos en una maquina de goteo. La mezcla se calentó en un baño de circulación de aceite para ser fundida y la temperatura de la mezcla fundida se mantuvo a 105°C. La mezcla fundida se goteo en un fluido de enfriamiento de parafina liquida (5 °C) a una velocidad , de 38 píldoras/min. Después de estar bien formadas, las pildoras por goteo se filtraron y la parafina liquida en la superficie de las pildoras por goteo se limpiaron con un papel absorbente y posteriormente se obtuvieron las pildoras por goteo mediante el secado a baja temperatura. Los resultados indicaron que las pildoras por goteo obtenidas fueron esferas incluso en tamaño, color uniforme y sin conglutinación. El resultado de determinación del tiempo de desintegración de acuerdo al método descrito en la Farmacopea China (2005) reveló que las pildoras pasaron completamente la malla de alambre dentro de un tiempo medio de 2.1 min sin fracasar, lo cual cumple con los requisitos de la Farmacopea China.

Ejemplo 10 Formulación 21.42g de extracto seco de Radix salvia miltiorrira y Panax notogingseng (el extracto seco fue preparado del extracto liquido mediante el método convencional de secado por aspersión, y el extracto liquido se preparo mediante el método del anterior ejemplo del preparativo del extracto), 2.38g de borneol, 39.5g de eritritol, 2.7g de propilenglicol y 2g de agua.

Preparación de las pildoras por goteo El eritritol, el extracto seco de Radix salvia miltiorrhira y Panax notogingseng, el borneol, el propilenglicol y el agua en la formulación fueron lo suficientemente homogenizados y vertidos en una maquina de goteo. La mezcla se calentó en un baño de circulación de aceite para ser fundida y la temperatura de la mezcla fundida se mantuvo a 103°C. La mezcla fundida se goteo en un fluido de enfriamiento de parafina liquida (4 °C) a una velocidad de 40 píldoras/min. Después de estar bien formadas, las pildoras por goteo se filtraron y la parafina liquida en la superficie de las pildoras por goteo se limpiaron con un papel absorbente y posteriormente se obtuvieron las pildoras por goteo mediante el secado a baja temperatura. Los resultados indicaron que las pildoras por goteo obtenidas fueron esferas incluso en tamaño, color uniforme y sin conglutinación. El resultado de determinación del tiempo de desintegración de acuerdo al método descrito en la Farmacopea China (2005) reveló que las pildoras pasaron completamente la malla de alambre dentro de un tiempo medio de 2.6min sin fracasar, lo cual cumple con los requisitos de la Farmacopea China.

Ejemplo 11 Formulación La prueba de comparación se ha realizado entre los dos tipos de pildoras por goteo mediante el método descrito en el Ejemplo 2 utilizando eritritol y PEG-4000 como el adyuvante matriz, respectivamente. Los porcentajes de absorción de humedad entre los dos tipos de pildoras por goteo a una humedad relativa de 90% recomparan (Guía de higroscopicidad de acuerdo al apéndice XI X de la Farmacopea China Jin (2005)) Los resultados se muestran en la Fig. 1. Se puede ver que, comparado con la higroscopicidad de las pildoras por goteo preparadas utilizando PEG-4000, las pildoras por goteo preparadas utilizando eritritol significativamente tienen baja higroscopicidad, lo que es útil para la fabricación y almacenamiento de las pildoras por goteo.

Ejemplo 12 Formulación 12g del extracto liquido de Radix salvia miltiorrira y Panax notogingseng (preparado mediante el método del anterior ejemplo del preparativo del extracto), 1.2g de borneol, 42g de eritritol, y 2g de propileglicol.

Preparación de las pildoras por goteo El eritritol, el extracto liquido de Radix salvia miltiorrhira y Panax notogingseng, el borneol, y el propilenglicol en la formulación fueron lo suficientemente homogenizados y vertidos en una maquina de goteo. La mezcla se calentó en un baño de circulación de aceite para ser fundido y la temperatura de la mezcla fundida se mantuvo a 95°C. La mezcla fundida se goteo en un fluido de enfriamiento de parafina liquida (2 °C) a una velocidad de 46 píldoras/min. Después de estar bien formadas, las pildoras por goteo se filtraron y la parafina liquida en la superficie de las pildoras por goteo se limpiaron con un papel absorbente y posteriormente se obtuvieron las pildoras por goteo mediante el secado a baja temperatura. Los resultados indicaron que las pildoras por goteo obtenidas fueron esferas incluso en tamaño, color Uniforme y sin conglutinación. El resultado de determinación del tiempo de desintegración de acuerdo al método descrito en la Farmacopea China (2005) reveló que las pildoras pasaron completamente la malla de alambre dentro de un tiempo medio de 2.2min sin fracasar, lo cual cumple con los requisitos de la Farmacopea China.

Ejemplo 13 Formulación 21g de extracto seco de Radix salvia miltiorrhira y Panax notogingseng (el extracto seco fue preparado del extracto liquido mediante el método convencional de secado por aspersión, y el extracto liquido se preparo mediante el método del anterior ejemplo del preparativo del extracto), 2g de borneol, 63g de eritritol, 2.6g de propilenglicol y 2.6g de agua.

Preparación de las pildoras por goteo El eritritol, el extracto seco de Radix salvia miltiorrhira y Panax notogingseng, el borneol, el propilenglicol, y el agua en la formulación fueron lo suficientemente homogenizados y vertidos en una maquina de goteo. La mezcla se calentó en un baño de circulación de aceite para ser fundida y la temperatura de la mezcla fundida se mantuvo a 108°C. La mezcla fundida se goteo en un fluido de enfriamiento de parafina liquida (-10 °C) a una velocidad de 38 píldoras/min. Después de estar bien formadas, las pildoras por goteo se filtraron y la parafina liquida en la superficie de las pildoras por goteo se limpiaron con un papel absorbente y posteriormente se obtuvieron las pildoras por goteo mediante el secado a baja temperatura. Los resultados indicaron que las pildoras por goteo obtenidas fueron esferas incluso en tamaño, color uniforme y sin conglutinación. El resultado de determinación del tiempo de desintegración de acuerdo al método descrito en la Farmacopea China (2005) reveló que las pildoras pasaron completamente la malla de alambre dentro de un tiempo medio de 2.8min sin fracasar, lo cual cumple con los requisitos de la Farmacopea China.

Ejemplo 14 Formulación 20g del extracto liquido de Radix salvia miltiorrhira y Panax notogingseng (preparado mediante el método del anterior ejemplo del preparativo del extracto), 1.76g de borneol, 48g de eritritol, 8g de amilum soluble y 3g de propilenglicol.

Preparación de las pildoras por goteo El eritritol, el extracto liquido de Radix salvia miltiorrhira y Panax notogingseng, el borneol, el amilum soluble y el propilenglicol en la formulación fueron lo suficientemente homogenizados y vertidos en una maquina de goteo. La mezcla se calentó en un baño de circulación de aceite para ser fundido y la temperatura de la mezcla fundida se mantuvo a 100°C. La mezcla fundida se goteo en un fluido de enfriamiento de soja (6 °C) a una velocidad de 42 píldoras/min. Después de estar bien formadas, las pildoras por goteo se filtraron y la soja en la superficie de las pildoras por goteo se limpiaron con un papel absorbente y posteriormente se obtuvieron las pildoras por goteo mediante el secado a baja temperatura. Los resultados indicaron que las pildoras por goteo obtenidas fueron esferas incluso en tamaño, color uniforme y sin conglutinación. El resultado de determinación del tiempo de desintegración de acuerdo al método descrito en la Farmacopea China (2005) reveló que las pildoras pasaron completamente la malla de alambre dentro de un tiempo medio de 2.4min sin fracasar, lo cual cumple con los requisitos de la Farmacopea China.

Ejemplo 15 Formulación 19.5g de extracto seco de Radix salvia miltiorrhira y Panax notogingseng (el extracto seco fue preparado del extracto liquido mediante el método convencional de secado por aspersión, y el extracto liquido se preparo mediante el método del anterior ejemplo del preparativo del extracto), 2.3g de borneol, 66g de eritritol, 7.3g de manitol y 4 g de propilenglicol y .5g de agua.

Preparación de las pildoras por goteo El eritritol, el extracto seco de Radix salvia miltiorrhira y Panax notogingseng, el borneol, el manitol, el propilenglicol y el agua en la formulación fueron lo suficientemente homogenizados y vertidos en una maquina de goteo. La mezcla se calentó en un baño de circulación de aceite para ser fundida y la temperatura de la mezcla fundida se mantuvo a 105°C. La mezcla fundida se goteo en un fluido de enfriamiento de parafina liquida (5 °C) a una velocidad de 44 píldoras/min. Después de estar bien formadas, las pildoras por goteo se filtraron y la parafina liquida en la superficie de las pildoras por goteo se limpiaron con un papel absorbente y posteriormente se obtuvieron las pildoras por goteo mediante el secado a baja temperatura. Los resultados indicaron que las pildoras por goteo obtenidas fueron esferas incluso en tamaño, color uniforme y sin conglutinación. El ' resultado de determinación del tiempo de desintegración de acuerdo al método descrito en la Farmacopea China (2005) reveló que las pildoras pasaron completamente la malla de alambre dentro de un tiempo medio de 2.6min sin fracasar, lo cual cumple con los requisitos de la Farmacopea China.

Ejemplo 16 Formulación 20g del extracto liquido de Radix salvia miltiorrhira y Panax notogingseng (preparado mediante el método del anterior ejemplo del preparativo del extracto), 1.76g de borneol, 163.02g de eritritol, 21.76g de goma arábiga y 4.22g de propilenglicol.

Preparación de las pildoras por goteo El eritritol, el extracto liquido de Radix salvia miltiorrhira y Panax notogingseng, el borneol, la goma arábiga y el propilenglicol en la formulación fueron lo suficientemente homogenizados y vertidos en una maquina de goteo. La mezcla se calentó en un baño de circulación de aceite para ser fundido y la temperatura de la mezcla fundida se mantuvo a 102°C. La mezcla' fundida se goteo en un fluido de enfriamiento de parafina liquida (6 °C) a una velocidad de 46 píldoras/min. Después de estar bien formadas, las pildoras por goteo se filtraron y la parafina liquida en la superficie de las pildoras por goteo se limpiaron con un papel absorbente y posteriormente se obtuvieron las pildoras por goteo mediante el secado a baja temperatura. Los resultados indicaron que las pildoras por goteo obtenidas fueron esferas incluso en tamaño, color uniforme y sin conglutinación. El resultado de determinación del tiempo de desintegración de acuerdo al método descrito en la Farmacopea China (2005) reveló que las pildoras pasaron completamente la malla de alambre dentro de un tiempo medio de 2.8min sin fracasar, lo cual cumple con los requisitos de la Farmacopea China.

Ejemplo 17 Formulación 20g del extracto liquido de Radix salvia miltiorrhira y Panax notogingseng (preparado mediante el método del anterior ejemplo del preparativo del extracto), 1.76g de borneol, 111.64g de eritritol, 2.9g carboximetilcelulosa de sodio y 8.7g de propilenglicol.

Preparación de las pildoras por goteo El eritritol, el extracto liquido de Radix salvia miltiorrhira y Panax notogingseng, el borneol, carboximetilcelulosa de sodio y el propilenglicol en la formulación fueron lo suficientemente homogenizados y vertidos en una maquina de goteo. La mezcla se calentó en un baño de circulación de aceite para ser fundido y la temperatura de la mezcla fundida se mantuvo a 106°C. La mezcla fundida se goteo en un fluido de enfriamiento de parafina liquida (8 °C) a una velocidad de 39 píldoras/min. Después de estar bien formadas, las pildoras por goteo se filtraron y la parafina liquida en la superficie de las pildoras por goteo se limpiaron con un papel absorbente y posteriormente se obtuvieron las pildoras por goteo mediante el secado a baja temperatura. Los resultados indicaron que las pildoras por goteo obtenidas fueron esferas incluso en tamaño, color uniforme y sin conglutinación. El resultado de determinación del tiempo de desintegración de acuerdo al método descrito en la Farmacopea China (2005) reveló que las pildoras pasaron completamente la malla de alambre dentro de un tiempo medio de 2.3min sin fracasar, lo cual cumple con los requisitos de la Farmacopea China.

Ejemplo18 La huella digital cromatográfica. de Radix salvia miltiorrhira se analizó en las pildoras por goteo preparadas en el Ejemplo 2 utilizando eritritol como el adyuvante matriz (véase Fig. 2), y se comparó con la huella digital cromatográfica de Radix salvia mitiorrhira en el extracto de Radix salvia mitiorrhira y Panax notogingseng (véase Fig. 3). Como se muestra en los resultados, el grado de similitud de ambas huellas digitales cromatográficas de la de Radix salvia miltiorrhira fue de más del 90% La determinación de la huella digital cromatográfica de Radix salvia miltiorrha Condiciones de HPLC: Columna cromatográfica: Agilent SB-Ci8 (4.6x250mm, 5µ??); Velocidad de flujo: 1.0ml/min; Detección de longitud de onda: 280nm; Temperatura de la columna: 30°C; Volumen de inyección: 10µ?; Fase móvil: fase A: 0.02% de solución acuosa de acido fosfórico; fase B: 80% (v/v) de acetonitrilo/agua que contiene 0.02% de fosfato acido.

Fase A Fase B Omin 90% 10% 8min 78% 22% 15min 74% 26% 35min 61 % 39% 40min 90% 10% 50min 90% 10% Preparación de la muestra: 250 mg de las pildoras por goteo en el Ejemplo 2 utilizando eritritol como el adyuvante matriz se colocó en un matraz volumétrico de 10ml, en el que se agrego una cantidad apropiada de agua destilada, las pildoras por goteo se disolvieron por ultrasonicación durante 15 min. Posteriormente se agregó agua a la línea de calibración. La solución obtenida se filtro para dar la muestra.

Ejemplo 19 La huella digital cromatográfica de Panax notogingseng se analizó en las pildoras por goteo preparadas en el Ejemplo 2 utilizando eritritol como el adyuvante matriz (véase Fig. 4), y se comparó con la huella digital cromatográfica de Panax notogingseng en el extracto de Radix salvia mitiorrhira y Panax notogingseng (véase Fig. 5). Como se muestra en los resultados, el grado de similitud de ambas huellas digitales cromatográficas de Panax notogingseng fue de más del 90% Determinación de la huella digital cromatográfica de Radix salvia miltiorrha Condiciones de HPLC: Columna cromatográfica: Agilent SB-C18 (4.6><250mm, 5µ?t?); Velocidad de flujo: 0.8ml/min; Detección de longitud de onda: 203nm; Temperatura de columna: 30°C; Volumen de inyección: 20µ?; Fase móvil: fase A: 0.01 % de solución acuosa de acido acético; fase B: acetonitrilo que contiene 0.01 % de ácido acético. fase A fase B Omin 80% 20% 15min 65% -35% 25min 65% 35% 40min 57% 43% 50min 57% 43% 65min 42% 58% 75min 25% 75% 80min 80% 20% 85min 80% 20% Preparación de las muestras Se agregó 10ml de amoniaco acuoso (4%) en 1.0g de las pildoras por goteo preparadas en el Ejemplo 2 utilizando eritritol como el adyuvante matriz para disolver por ultrasonicación. La solución se filtro a través de una membrana de filtro de 0.45 pm, y 5ml del filtrado se pasó a través de la pequeña columna Cíe- La columna se lavo con 10 mi de agua, y el eluente de agua se desecho. Posteriormente se lavó la columna con metanol y se obtuvo el eluente con un volumen de 5ml. El eluente de metano se filtro para dar la muestra.

Ejemplo 20 Las pildoras por goteo usando eritritol como el adyuvante matriz y las pildoras por goteo utilizando PEG-4000 como el adyuvante matriz se prepararon de acuerdo al método del Ejemplo 2. Los tiempos de desintegración de los dos tipos anteriores de las pildoras por goteo se midieron de acuerdo al método descrito en la Farmacopea China (200) y se compararon. Los resultados indicaron que el tiempo de desintegración de las pildoras por goteo utilizando eritritol como el adyuvante matriz fue de 2.1min, mientras que las pildoras por goteo utilizando PEG-4000 como el adyuvante matriz fue de 6.2min. Se reveló que la desintegración de las pildoras por goteo preparadas utilizando eritritol fue notoriamente más rápido que la desintegración de las pildoras por goteo preparadas utilizando PEG-4000. Esto también refleja las ventajas y características de las pildoras por goteo, es decir, alta eficacia y rápida eficiencia.

Con el fin de entender mejor la presente invención, en lo sucesivo se explicaran las ventajas de la presente invención por medio de algunos experimentos, tales como el tiempo de desintegración, variación de peso, rigidez y viscosidad de las pildoras por goteo preparadas mediante un adyuvante matriz utilizado en el Ejemplo 2 de la presente invención.

Ejemplo experimental 1 : Ejemplo experimental comparativo del tiempo de desintegración y variación de peso En la comparación de las pildoras por goteo preparadas utilizando el adyuvante matriz de la presente invención con aquellas preparadas mediante el uso de polietilenglicol, respectivamente, el tiempo de desintegración se midió para determinar si las pildoras por goteo de la presente invención tenían efectos de liberación satisfactoria, y los índices tales como variación del peso se midieron para determinar si el proceso de preparación es maduro y adaptable a la aplicación industrial. 1. Muestras: Las pildoras por goteo preparadas en el Ejemplo 2 de la presente invención (en lo sucesivo, etiquetadas como "nuevas") y las pildoras preparadas mediante el método descrito en el Ejemplo 1 de la Patente China No. CN1348815A (en lo sucesivo como "conocidas"). El método del Ejemplo 1 en la Patente China No. CN1348815A fue el siguiente: 11.7g de extracto de Radix salvia miltioirhira y Panax notogingseng del Ejemplo 1 , 1.38g de borneo y 18g de PEG-6000 se mezclaron bien y se calentaron a 85-90°C; posteriormente la mezcla se fundió durante 20- 20min, la mezcla fundida se trasfirió a un tanque de goteo a una temperatura de 85-90°C, y la mezcla fundida se goteo en parafina liquida con una temperatura de 7-8°C; las pildoras por goteo se sacaron, y la parafina liquida en la superficie de las pildoras de goteo se eliminó. Las pildoras por goteo fueron obtenidas por medio de la selección de las pildoras por goteo con una malla de alambre. 2. Método y resultados: Tiempo de desintegración: la medida de acuerdo al método del articulo correspondiente en la Farmacopea China; el peso de variación: medido de acuerdo al método del articulo correspondiente de la Farmacopea China. Los resultados se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1 : La comparación del tiempo de desintegración y la variación del peso de los tres lotes de las pildoras por goteo entre las pildoras por goteo preparadas utilizando el adyuvante matriz nuevo (etiquetada como "nuevas") con aquellas preparadas utilizando PEG como el adyuvante principal (etiquetadas como "conocidas") Tiempo de desintegración (nuevas) 1'57" 1 '59" 1'56" 204" 209" 210" 208" (conocidas) 5?4" 5?8" 5'21 " 5?9" 5'26" 5'34" 5'32" Variación de peso dentro de dentro de dentro de dentro de dentro de dentro de dentro de (±15%) ±10% ±10% ±10% ±10% ±10% ±10% ±10% 3" Tiempo de lote desintegración (nuevas) 212" 209" 215" 213" 217" 220" 225" (conocidas) . 5?0" 5?7" 5*21 " 5'23" 5'26" 5'30" 5'37" Los datos del experimento indicaron que los tiempos de desintegración de las pildoras por goteo preparadas mediante el adyuvante matriz nuevo es más corto que las preparadas por medio de PEG como el ayudante principal, y que la variación de peso tanto de las pildoras por goteo nuevas o conocidas están controladas dentro del rango prescrito en la Farmacopea China. Los datos del experimento también indicaron que la velocidad de desintegración de las pildoras por goteo preparadas mediante el adyuvante matriz nuevo es más rápido y más favorable para hacer que el IFA tome efecto en un periodo tan corto como sea posible. La variación de peso tanto de las pildoras por goteo nuevas o de las conocidas es controlada en el rango prescrito en la Farmacopea China, la variación entre estos no es notable en estadística. Por lo tanto, el adyuvante matriz natural puede reemplazar los adyuvantes sintetizados químicamente para producción industrial.

Ejemplo experimental 2: ejemplo experimental comparativo de rigidez y viscosidad de las pildoras por goteo entre las preparadas utilizando los adyuvantes matriz de la presente invención y las preparadas utilizando PEG como el adyuvante matriz principal. 1. Muestras: Las pildoras por goteo preparadas en el Ejemplo 2 de la presente invención (en lo sucesivo etiquetadas como "nuevas") y las pildoras preparadas por medio del método descrito en el Ejemplo 1 de la Patente China No. CN 1348815 (en lo sucesivo etiquetado como "conocidas". El método del ejemplo 1 en la patente China No. CN1348815A es el siguiente: 11.7g de extracto de Radix salvia mitiorrhira y Pananax notogingseng del Ejemplo 1 , 1.38g de borneol y 18g de PEG-6000 se mezclaron y se calentaron a 85-90°C; después la mezcla se fundió durante 20-120min, la mezcla fundida se transfirió en un tanque de goteo a una temperatura de 85-90°C, y la mezcla fundida se goteo en la parafina liquida a una temperatura de 7-8°C: las pildoras por goteo se sacaron, y la parafina liquida en la superficie de las pildoras por goteo se eliminó. Las pildoras por goteo se obtuvieron mediante la selección de las pildoras por goteo con una malla de alambre. 2. Método y resultados: Se tomaron tres lotes de las pildoras por goteo, colocadas en botes de porcelana respectivamente, sellados herméticamente con tapones para botellas; las botellas cerradas se colocaron en un desecador con una solución saturada de NaCI (75% de humedad) en su parte inferior, y posteriormente el desecador se puso en una cabina de secado a una temperatura constante de 40°C. Las muestras se recolectaron en intervalos regulares para examinar la rigidez y viscosidad de las pildoras por goteo. Los resultados se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2: Comparación de los caracteres de los tres lotes de las pildoras por goteo entre las pildoras por goteo preparadas utilizando el nuevo adyuvante matriz (etiquetado como "nuevo") con las preparadas utilizando PEG como el adyuvante principal (etiquetadas como "conocidas") Nota: *no pegajosa; **=l¡geramente pegajosa, ***= pegajosa; A= Dura; B= menos dura de lo normal; C= mucho menos dura de lo normal.

Los datos del experimento indicaron que, comparado con las pildoras por goteo utilizando PEG, la variación de rigidez de las pildoras por goteo preparadas utilizando el adyuvante matriz es similar o ligeramente más rígidas. La variación de viscosidad entre ellas es similar. Lo que significa que, la variación de rigidez y la variación de viscosidad entre las nuevas y conocidas pildoras por goteo y las nuevas son similares. Por lo tanto, el adyuvante matriz natural puede reemplazar los adyuvantes sintetizados químicamente para la producción industrial.

Ejemplo experimental 3: Ejemplo experimental comparativo de resistencia de calor Se peso igual cantidad de pildoras por goteo preparadas por medio de dos diferente tipos de adyuvantes matriz, respectivamente, y se colocaron en botellas de vidrio con tapón para examinar la fluidez de su bola de masa a diferentes temperaturas. La resistencia al calor de las pildoras por goteo se refleja por su fluidez. La resistencia al calor es pobre si las pildoras por goteo tienen poca fluidez, conglutinación en bloque ó se funden. Por el contrario, la resistencia al calor de las pildoras por goteo será buena si las pildoras por goteo tienen una buena fluidez y puede fluir libremente. Por lo tanto, la fluidez de la bola de masa siempre se utiliza para evaluar la resistencia al calor de las pildoras por'goteo. Los resultados se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3 Comparación de la resistencia al calor Los resultados indicados, comparados con las pildoras por goteo preparadas utilizando PEG, la resistencia al calor de las pildoras por goteo utilizando eritritol como el adyuvante matriz es mejor. De este modo, el adyuvante matriz natural no solo puede facilitar el almacenamiento y producción de las pildoras por goteo a alta temperatura, sino también puede evitar que las pildoras por goteo se conglutinen causadas por la alta temperatura, ayudando a la administración de las pildoras por goteo a los pacientes.

Claims (19)

Reivindicaciones:

1 . Una pildora por goteo para tratar la enfermedad de cardiopatía coronaria, que comprende un ingrediente farmacéutico activo, un adyuvante matriz, un adyuvante plastificante, propilenglicol y agua: dicho IFA se prepara a partir de Radix salvia miltiorrhira, Panax notogingseng y borneo; dicho adyuvante matriz es eritritol; Dicho adyuvante plastificante es uno o más de los seleccionados del grupo que consiste de polietilenglicoles, xilitol, lactilol, manitol, glicerina, amilum soluble, gelatina, metil celulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, goma arábiga, ácido algínico, dextrina, ciclodextrina, citrato, glicerol acetato, dibutil sebacato, aceite de coco refinado y aceite de ricino; Caracterizado porque, relativo al peso total de la pildora por goteo, el ingrediente farmacéutico activo es 1 -40% del peso total, el adyuvante plastificante 0-10% peso total, el propilenglicol 1 -10% de peso total, el agua 0-10% del peso total y el balance es el adyuvante matriz.

2. La pildora por goteo de acuerdo a la reivindicación 1 , caracterizado porque relativo al peso total de la pildora por goteo, el ingrediente farmacéutico activo es 10-30% del peso total.

3. La pildora por goteo de acuerdo a la reivindicación 2, caracterizado porque relativo al peso total de la pildora por goteo, el ingrediente farmacéutico activo es 15-28% del peso total.

4. La pildora por goteo de acuerdo a la reivindicación 1 , caracterizado porque relativo al peso total de la pildora por goteo, el propilenglicol es 2-6% del peso total.

5. La pildora por goteo de acuerdo a la reivindicación 4, caracterizado porque relativo al peso total de la pildora por goteo, el propilenglicol es 4% de peso total.

6. La pildora por goteo de acuerdo a la reivindicación 1 , caracterizado porque relativo al peso total de la pildora por goteo, el adyuvante plastificante es de 2-6% del peso total.

7. La pildora por goteo de acuerdo a la reivindicación 1 , caracterizado porque relativo al peso total de la pildora por goteo, el agua es de 0-3% del peso total.

8. La pildora por goteo de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado por que el ingrediente farmacéutico activo es preparado a partir de una formulación que consiste de fármacos crudos por porcentajes de peso: Radix salvia miltiorrhira 63.0%~94.0% Panax notoginseng 4.0%~35.0% Borneol 0.5%~2.0%.

9. La pildora por goteo de acuerdo a la reivindicación 8, caracterizado por que el ingrediente farmacéutico activo es preparado a partir de una formulación que consiste de fármacos crudos por porcentajes de peso: Radix salvia miltiorrhira 80.0%~90.0% Panax notoginseng 9.0%~19.0% Borneol 0.5%~1.7%.

10. La pildora por goteo de acuerdo a la reivindicación 9, caracterizado por que el ingrediente farmacéutico activo es preparado a partir de una formulación que consiste de fármacos crudos por porcentajes de peso: Radix salvia miltiorrhira 82.9% Panax notoginseng 16.2% Borneol 0.9%.

11. La pildora por goteo de acuerdo a la reivindicación 8, caracterizado por que el ingrediente farmacéutico activo es preparado a partir de una formulación que consiste de fármacos crudos por porcentajes de peso: Radix salvia miltiorrhira 31.32 partes por peso Panax notoginseng 9.2 partes por peso Borneol 0.50 partes por peso.

12. La pildora por goteo de acuerdo a la reivindicación 8, caracterizado por que el ingrediente farmacéutico activo es preparado a partir de una formulación que consiste de fármacos crudos: Radix salvia miltiorrhira 59.36 partes por peso Panax notoginseng 6.38 partes por peso Borneol 0.34 partes por peso.

13. Las pildoras por goteo de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado por que el ingrediente farmacéutico activo es preparado mediante un método que comprende los siguientes pasos: a. los fármacos crudos base a partir de Radix salvia miltiorrhira y Panax notogingseng se toman, se extraen mediante el calentamiento durante 2-4 veces a una temperatura de 60-100 °C, un liquido de extracción se obtiene y se filtra; los filtrados se combinan y se concentran; b. el filtrado concentrado se agrega con etanol para hacer un contenido final de etanol de 50-85% (porciento volumen) y se deja reposar; el sobrenadante obtenido se filtra y se concentra para dar un extracto líquido con una densidad relativa de 1.15-1.45 mediante la recuperación del etanol en este.

14. La pildora por goteo de acuerdo a las reivindicación 13, caracterizado por que el método además comprende un paso de preparación de un extracto líquido mediante el secado por aspersión del extracto liquido.

15. Un método para la preparación de cualquiera de las pildoras por goteo de las reivindicaciones 1-14, principalmente comprende los siguientes pasos: (1) un ingrediente farmacéutico activo, un adyuvante matriz, un adyuvante plastificante, propilenglicol y agua se mezclan homogéneamente para dar una mezcla; (2) la mezcla se transfiere a una maquina de goteo y se calienta para dar una mezcla fundida; (3) la mezcla fundida se gotea en un fluido de enfriamiento para dar pildoras por goteo después de la solidificación, y posteriormente las pildoras por goteo se filtran; (4) el fluido de enfriamiento en la superficie de las pildoras por goteo se limpia; y (5) las pildoras por goteo limpias se secan a baja temperatura.

16. El método de acuerdo a la reivindicación 15, caracterizado por que el ingrediente farmacéutico activo se prepara mediante un método que comprende los siguientes pasos: a. los fármacos crudos base a partir de Radix salvia miltiorrha y Panax notogingseng se toman, se extraen mediante el calentamiento durante 2-4 veces a una temperatura de 60-100 °C, se obtiene un liquido de extracción, y el líquido de extracción se filtra; los filtrados se combinan y se concentran. b. El filtrado concentrado se agrega con etanol para hace un contenido final de etanol 50-85% (porciento volumen) y se dejo reposar; el sobrenadante obtenido se filtra y se concentra para dar un extracto liquido con una densidad relativa de 1.15-1.45 mediante la recuperación de etanol en él.

17. El método de acuerdo a la reivindicación 16, caracterizado por que el método para prepara el ingrediente farmacéutico activo además comprende un paso de preparación de un extracto seco mediante secado por aspersión del extracto líquido.

18. El método de acuerdo a la reivindicación 16 o 17, caracterizado por que la temperatura de fusión para fundir la mezcla en el paso (2) o una temperatura de goteo para gotear la mezcla fundida en un fluido de enfriamiento en el paso (3) es de 95-115 °C; el fluido de enfriamiento es uno o más de los seleccionados de parafina liquida, aceite de metil silicona y aceite vegetal, y la temperatura del fluido de congelación es de -10-40 °C.

19. El método de acuerdo a la reivindicación 18, caracterizado por que la temperatura de fusión para fundir la mezcla en el paso (2) o la temperatura de goteo para gotear la mezcla fundida en el fluido de enfriamiento en el paso (3) es de 100-110 °C; el fluido de enfriamiento es parafina liquida y/o metil silicona, y la temperatura del fluido de enfriamiento es de 2-10 °C. 5 I