CN101416990A - 茉莉花提取物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了茉莉花提取物及其制备方法和用途。本发明茉莉花提取物包含以下各成分：茉莉花总黄酮70－75％，茉莉花非黄酮苷15－20％，茉莉花的挥发性成分10－15％。本发明在茉莉花提取物时所采用的主要提取溶剂为乙醇和水的不同比例的混合溶液，能将花中的苷类及苷元也提取出来；使用了聚酰胺树脂柱富集总黄酮，排除了杂质，提高了纯度；此外，本发明方法除去了大部分茉莉花芳香性成分，其有效成分以茉莉花总黄酮为主，纯度高，茉莉花芳香性成分含量大大降低。药理学试验证实，本发明提取物具有舒张离体血管组织、清除离体氧自由基、降低动物血压、缓解心肌缺血、改善心律失常症状和提高耐缺氧能力的作用，可用于治疗心血管疾病。

Description

茉莉花提取物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一种植物提取物，尤其涉及一种茉莉花提取物及其制备方法，本发明还涉及该茉莉花提取物在治疗心血管疾病中的的医药用途，属于中药领域。

背景技术

心血管疾病在世界各国的发病率逐年上升，已成超过癌症威胁人类健康的“头号杀手”，为患者死亡的主要原因。根据WHO对全球各种疾病死亡的统计，因心脑血管疾病死亡的人数占总死亡人数的28.8％。预计到2008年，该比例将上升至36％，给人民和社会造成巨大的精神和经济负担。目前临床上对高血压、冠心病等缺血性心脏病的治疗依然是以药物为主，包括常用的β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂等所谓的“西药”，还有银杏叶、菊花等疗效确切的中药制剂。但由于知识产权保护、进口药物的价格偏高以及西药服用时可能产生的耐受性及毒副作用，发掘中药这一名族“瑰丽宝库”中的珍品，研发具有自我知识产权药物，具有推动中药发展利国利民的重要社会意义。

茉莉为木犀科素馨属植物，原产于印度，现在我国江苏、广东、四川、福建、云南等地大量栽培。据《本草纲目》记载，茉莉花，辛、甘、凉、理气、和中，煎服治下痢腹痛，煎水洗治眼结膜炎；茉莉根，苦、凉、有毒，麻醉、镇痛、止痛，捣烂酒炒包敷患处治跌打损伤、筋骨疼痛，研末熟鸡蛋黄调匀塞龋孔内治龋齿，磨水服治失眠。据《中医大辞典》记载，茉莉叶，辛、凉，清热解表、理气，煎服治外感发热、腹胀腹泻。除药用外，茉莉目前的主要用途：是用于窨制茉莉花茶，使茶增香；二是提取茉莉香精油用于食品、轻化工产品调香与增香。

现有技术的“茉莉花提取物”多为CO₂超临界萃取所得或者低极性有机溶剂直接提取所得，其主要成分为苯甲醇或其脂类、茉莉花素、芳樟醇、安息香酸芳樟醇酯等，还含有吲哚，素馨内酯等物质。

现有技术中还有一种茉莉精油(jasmin absolute sambac)，其主要采用石油醚浸提鲜花制得，具有茉莉鲜花香气，主要成分为乙酸苄酯、苯甲酸苄酯、苯甲酸叶醇酯、茉莉内酯、茉莉酮酸甲酯、亚麻酸甲酯、茉莉酮、金合欢烯、橙花叔醇、苄醇、叶醇、丁香酚等。

但迄今为止尚没有一种主要成分为总黄酮能用于治疗心血管疾病的茉莉花提取物的报道。

发明内容

本方面首先所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种主要成分为总黄酮的茉莉花提取物，该茉莉花提取物具有治疗心血管疾病的确切功效。

本方面首先所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的：

一种茉莉花提取物，按重量百分比计，包含以下各成分：茉莉花总黄酮70-75％，茉莉花非黄酮苷15-20％，茉莉花的挥发性成分10-15％；

其中，所述的茉莉花总黄酮包括：芦丁、槲皮素、异槲皮素和/或槲皮苷等；

所述的茉莉花非黄酮苷包括茉莉花苷(molihuaoside)；

所述的茉莉花的挥发性成分包括：茉莉酮、茉莉内酯、茉莉酮酯和/或苯乙酯等；

本方面所要解决的另一技术问题是提供一种制备上述茉莉花提取物的方法。

本方面所要解决的另一技术问题是通过以下技术方案来实现的：

一种制备上述茉莉花提取物的方法，包括：

(1)用90-100％乙醇溶液回流提取茉莉花，提取液冷却、过滤，减压浓缩得总浸膏；茉莉花药渣备用；

(2)、总浸膏以15-30％乙醇溶液充分混悬，混悬液依次以石油醚、乙酸乙酯充分萃取，弃去石油醚层，萃取后的乙醇溶液层保留；合并乙酸乙酯层、减压浓缩得乙酸乙酯部浸膏；

(3)、步骤(1)中的茉莉花药渣以50-70％乙醇溶液回流提取，提取液与步骤(2)中的乙醇溶液层合并，减压浓缩成次浸膏；

(4)、将次浸膏用蒸馏水溶解，过滤，上聚酰胺树脂柱；先以水充分洗脱，再以50-70％乙醇溶液充分洗脱，弃去水洗脱液，乙醇洗脱液减压干燥成粗制总黄酮；

(5)、粗黄酮以95-100％乙醇溶液溶解，过滤，弃去滤渣，滤液与步骤(2)中的乙酸乙酯浸膏混合均匀，减压浓缩，即得茉莉花提取物。

为了达到更好的技术效果，步骤(2)中将总浸膏优选以20％乙醇溶液充分混悬；步骤(3)中优选将步骤(1)中所述的茉莉花药渣以60％乙醇溶液回流提取；步骤(4)中所述的50-70％乙醇溶液优选为60％乙醇溶液；步骤(5)中将粗黄酮优选用95％乙醇溶液溶解。

本发明茉莉花提取物的制备方法主要提取溶剂为乙醇和水的不同比例混合溶液，能将花中的苷类及苷元也提取出来；另外，本发明茉莉花提取物的制备方法使用了聚酰胺树脂柱富集总黄酮，排除了杂质；最后，本发明茉莉花提取物的制备方法采用了低极性溶剂进行萃取，从而除去了大部分茉莉花芳香性成分；由于以上技术的综合运用，本发明所制备的茉莉花提取物的有效成分以茉莉花总黄酮为主(经检测，茉莉花总黄酮可达到总重量的70-75％)，纯度非常高，几乎不含杂质，茉莉花芳香性成分含量相比于现有的茉莉花大大降低，所以本发明茉莉花与现有的茉莉花提取物存在着实质性的区别。

药理学试验证实，本发明提取物具有舒张离体血管组织、清除离体氧自由基、在体动物降低血压、缓解心肌缺血、改善心律失常症状和提高耐缺氧能力的作用，可用于治疗高血压、冠心病、心律失常等心血管疾病。

本发明茉莉花提取物提取物可以加入制备不同剂型时所需的各种辅料和药学上可接受的赋形剂或载体后，以常规的中药制剂方法制备成任何一种适宜的临床制剂，例如可以是注射剂(粉针、冻干粉针、水针、输液等)、片剂、口服液、颗粒剂、胶囊剂、软胶囊或滴丸等；其中，所述的辅料可以是抗氧络合剂、填充剂、骨架材料等；所述的药学上可接受的载体可以是木糖醇、甘露醇、乳糖、果糖、葡聚糖、葡萄糖、聚乙烯吡咯烷酮、低分子右旋糖酐、氯化钠、葡萄糖酸钙或磷酸钙中的一种或几种。

具体实施方式

以下通过具体实施方式对本发明进行进一步说明。这里想要指出的是，下面的具体实施方式仅用来说明本发明，本领域技术人员在理解本发明精神的前提下，可以根据本技术领域的现有技术和公知知识对本发明进行相应变换，这些技术方案均落入本发明的范围之内。

实施例1  茉莉花提取物的制备

(1)用95％乙醇溶液回流提取茉莉花，提取液冷却过夜、过滤，减压浓缩得总浸膏；茉莉花药渣备用；

(2)、总浸膏以20％乙醇溶液充分混悬，混悬液依次以石油醚、乙酸乙酯充分萃取，弃去石油醚层，萃取后的乙醇溶液层保留；合并乙酸乙酯层、减压浓缩至衡重得乙酸乙酯部浸膏；

(3)、步骤(1)中的茉莉花药渣以60％乙醇溶液回流提取，提取液与步骤(2)中的乙醇溶液层合并，减压浓缩成次浸膏；

(4)、将次浸膏用适量的蒸馏水充分溶解，过滤，上聚酰胺树脂柱(100-200目)；充分吸附平衡后的聚酰胺树脂柱先以水充分洗脱，再以60％乙醇充分洗脱，弃去水洗脱液，乙醇洗脱液减压干燥成粗制总黄酮；

(5)、粗黄酮以95％乙醇溶解，过滤，弃去滤渣，滤液与步骤(2)中的乙酸乙酯浸膏混合均匀，减压浓缩至恒重，即得茉莉花提取物。

经检测，本实施例所制备的茉莉花提取物中各组成成分的重量百分含量如下：茉莉花总黄酮74％，茉莉花非黄酮苷14％，茉莉花的挥发性成分12％。

实施例2  茉莉花提取物的制备

(1)用90％乙醇溶液回流提取茉莉花，提取液冷却过夜、过滤，减压浓缩得总浸膏；茉莉花药渣备用；

(2)、总浸膏以15％乙醇溶液充分混悬，混悬液依次以石油醚、乙酸乙酯充分萃取，弃去石油醚层，萃取后的乙醇溶液层保留；合并乙酸乙酯层、减压浓缩至衡重得乙酸乙酯部浸膏；

(3)、步骤(1)中的茉莉花药渣以50％乙醇溶液回流提取，提取液与步骤(2)中的乙醇溶液层合并，减压浓缩成次浸膏；

(4)、将次浸膏用蒸馏水溶解，过滤，上聚酰胺树脂柱；充分吸附平衡后的聚酰胺树脂柱先以水充分洗脱，再以50％乙醇充分洗脱，弃去水洗脱液，乙醇洗脱液减压干燥成粗制总黄酮；

(5)、粗黄酮以95％乙醇溶解，过滤，弃去滤渣，滤液与步骤(2)中的乙酸乙酯浸膏混合均匀，减压浓缩，即得茉莉花提取物。

经检测，本实施例所制备的茉莉花提取物中各组成成分的重量百分含量如下：茉莉花总黄酮76％，茉莉花非黄酮苷15％，茉莉花的挥发性成分9％。

实施例3  茉莉花提取物的制备

(1)用100％无水乙醇回流提取茉莉花，提取液冷却过夜、过滤，减压浓缩得总浸膏；茉莉花药渣备用；

(2)、总浸膏以30％乙醇溶液充分混悬，混悬液依次以石油醚、乙酸乙酯充分萃取，弃去石油醚层，萃取后的乙醇溶液层保留；合并乙酸乙酯层、减压浓缩至衡重得乙酸乙酯部浸膏；

(3)、步骤(1)中的茉莉花药渣以70％乙醇溶液回流提取，提取液与步骤(2)中的乙醇溶液层合并，减压浓缩成次浸膏；

(4)、将次浸膏用蒸馏水溶解，过滤，上聚酰胺树脂柱；充分吸附平衡后的聚酰胺树脂柱先以水充分洗脱，再以70％乙醇充分洗脱，弃去水洗脱液，乙醇洗脱液减压干燥成粗制总黄酮；

(5)、将粗黄酮以100％无水乙醇溶解，过滤，弃去滤渣，滤液与步骤(2)中的乙酸乙酯浸膏混合均匀，减压浓缩，即得茉莉花提取物。

经检测，本实施例所制备的茉莉花提取物中各组成成分的重量百分含量如下：茉莉花总黄酮75％，茉莉花非黄酮苷12％，茉莉花的挥发性成分13％。

实施例4  茉莉花提取物制成颗粒剂

将100g实施例1所制备的茉莉花提取物用95％的500ml乙醇溶解，加入聚丙烯酸钠20g、羧甲基纤维素纳20g和糊精1200g。再加入药用淀粉650g，按照常规的方法制成颗粒剂2000g。

实施例5  茉莉花提取物制成冻干粉针

实施例1所制备的茉莉花提取物适量加入增溶剂丙二醇，再用注射用水调节至含1mg/ml，加入2％-10％低分子右旋糖酐和0.1％-0.5％活性炭，煮沸15分钟，滤过，药液用0.2微米的微孔滤膜过滤，灭菌，灌装，冻干即得冻干粉针。

实施例6  茉莉花提取物制成注射液

取实施例2所制备的茉莉花提取物适量，加入适量增溶剂吐温-80，研磨，再加少量注射用水稀释，混匀，然后加入氯化钠适量，溶解后再加注射用水至规定量，滤过，灌封，灭菌，即得。

实施例7  茉莉花提取物制成口服液

取实施例3所制备的茉莉花提取物适量，加入适量增溶剂丙二醇，研磨，再加少量水稀释，混匀，然后加入矫味剂及防腐剂，混匀，加水至规定量。混匀，分装，灭菌，即得。

实施例8  茉莉花提取物制成胶囊剂

取实施例3所制备的茉莉花提取物适量，加入辅料适量，混匀，制成颗粒，干燥，装入胶囊，即得。

实施例9  茉莉花提取物制成滴丸

取实施例3所制备的茉莉花提取物适量，粉碎成细粉，备用；另取混合聚乙二醇(PEG6000∶PEG1500＝1∶1)适量，加热至90～100℃，待全部熔融后，加入茉莉花提取物细粉，充分混匀并保温在70～80℃，由上往下，滴入液体石蜡中，将成型的滴丸沥尽并擦除液体石蜡，40℃以下干燥，即得。

实验例1  本发明茉莉花提取物的舒张血管的药理学实验

1、受试药物：实施例1-3所制备的茉莉花提取物；

2、实验方法：

Wistar大鼠，雌雄兼用，将动物击昏后迅速剖开胸腔，游离降主动脉剪下后迅速浸泡在盛有Kebs营养液的平皿中，持续通入95％氧气：和5％二氧化碳的混合气体。剔除结缔组织将其制成3～5mm宽的动脉环，放入浴管中一端固定在通气钩上，另一端连于张力换能器上，通过BL-420E+生物机能实验系统描记张力变化。浴管内保持温度37.5℃，以每秒1—2个气泡的速度通入混合气体。最初给予标本0.5g左右的初始负荷，每20分钟更换一次营养液，平衡稳定40分钟再将负荷提高到1.5g，再平衡40分钟后开始实验。

去除内皮血管环的制备，将修剪干净的胸主动脉环两端固定，用与血管内径相适的棉棒从管腔擦过，连续两次，其余步骤同上。血管环悬挂稳定后，用去氧肾上腺素(PE，1×10^-5mol/L)预收缩，达到坪值后，加入乙酰胆碱(1×10^-5mol/L)。舒张幅度不超过收缩幅度的5％时，认为内皮去除完全，可以开始实验。内皮完整时，乙酰胆碱(1×10^-5mol/L)的舒张幅度可达到100％。

将保留内皮和去除内皮的血管环随机各分为三组，共六组(第一、第二组分别为PE与高KCL(60mmol/L)溶剂阴性对照组，第三、第四组分别保留、去除内皮PE预收缩组，第五、六组分别为保留、去除内皮高KCL(60mmol/L)预收缩组，每组6个血管环。

3、实验结果

实验结果见表1。从试验结果看见，本发明茉莉花提取物具有确切的舒张血管的药理作用，且呈剂量依赖的显示舒张血管的药理作用。

表1  本发明茉莉花提取物的舒张血管的药理学试验结果

实验例2、本发明茉莉花提取物的离体抗氧自由基实验

1、受试药物：实施例1-3所制备的茉莉花提取物；

2、实验方法：

2.1  对超氧阴离子

对超氧阴离子O₂ ^-清除作用：采用邻苯三酚自氧化法，利用O₂ ^-清除剂能使邻苯三酚自氧化产物在325nm处的吸收峰受到抑制这一特点，用紫外分光光度计进行监测，间接测得O₂ ^-生成及O₂ ^-的清除率。取0.05mmol·L^-1pH＝8.2的Tris-HCl缓冲液4.5mL于试管中，25℃预热20min，加入0.1mmol·L^-1邻苯三酚0.2mL，不同浓度药物0.2mL，蒸馏水0.1mL，25℃水浴准确反应4min时测定A₃₂₅值，记为A样品。另取试剂同上，不加药物，加0.3mL蒸馏水补充体积，作为对照，同样准确反应4min测A₃₂₅值，记为A损伤。计算清除率。

清除率＝(A_损伤-A_样品)/A_损伤×100％

实验结果见表2。

表2

n＝6，^* *代表于对照组比较p<0.01，^*代表于对照组比较p<0.05.

2.2  清除羟自由基(·OH)的测定

利用H₂O₂与Fe²⁺反应产生·OH，在体系内加入水杨酸捕捉并产生有色物质，该物质在510nm下有最大吸收。反应体系中含8.8mmol/L H₂O₂ 1ml，10mmol/LFeSO₄1ml，10mmol/L水杨酸1ml，分别加入不同浓度蓝莓叶黄酮溶液1ml。最后加H2O2启动反应，37℃反应0.5h，以蒸馏水作参比，在510nm下测吸光度。考虑黄酮本身的吸光值，10mmol/LFeSO₄ 1ml，10mmol/L水杨酸1ml，不同浓度的蓝莓叶黄酮溶液1ml和1ml蒸馏水作为黄酮的本底值。清除率计算公式：

清除率(％)＝[(A₀-(A₁-A₂))/A₀]×100％其中A₀为对照液的吸光度，A₁为加入黄酮溶液后的吸光度，A₂为不加H₂O_2的黄酮溶液的吸光度。

实验结果见表3。

表3

n＝6，^* *代表于对照组比较p<0.01，^*代表于对照组比较p<0.05.

实验例3、本发明茉莉花提取物对肾性高血压大鼠血压调节作用实验

1、受试药物：实施例1-3所制备的茉莉花提取物；

2、实验方法：

对SD大鼠采用二肾一夹法进行造模，造模手术前大鼠称重，大鼠经3％戊巴比妥钠(30mg/kg)腹腔注射麻醉，取仰卧位置于小手术解剖台上，碘酒、酒精常规消毒后，在腹部正中切口2-2.5cm，用弯止血钳将左侧肾脏轻轻勾出，分离接近肾端的肾动脉，小心避开血管，用带孔(0.2mm-0.25mm)的银夹结扎，将肾脏轻轻送回，滴入10万单位青霉素，缝合腹壁肌层，然后缝合皮肤，用碘酒消毒，常规饲养。术后腹腔注射青霉素20万单位每天，连续注射3天以防感染。每周测血压1次，凡收缩压比术前增高20mmHg以上，且高于135mmHg者确定已形成高血压，造模成功。假手术组手术除未用银夹缩窄左肾动脉外，其他手术程序相同。取术后造模成功的32只随机分为4组，每组8只，分别是模型组、低剂量组、中剂量组、高剂量组。低剂量组给药量1.25g/kg/d、中剂量组给药量2.5g/kg/d、高剂量组给药量5g/kg/d，模型组给予相同体积的去离子水。按大鼠每100g体重给于药液0.5ml配液，给药途径为灌胃。给药后观察10小时内血压的变化。

3、实验结果

实验结果如表4所示。

表4

注：大鼠给药后时效及量效关系(n＝8，X±S，mmHg)，^*代表于对照组比较p<0.05.

实验例4  本发明茉莉花提取物对垂体后叶素引起心肌缺血的保护性作用实验

1、受试药物：实施例1-3所制备的茉莉花提取物；

2、实验方法：

将40只健康Wistar大鼠随机分为4组(第1组为对照组、第2组为垂体后叶素组、第3组为茉莉花提取物(低剂量组)、第4组为茉莉花提取物(高剂量组)每组10只。

第3组大鼠按体重每千克灌胃给药2.5g/kg，第4组大鼠按体重每千克灌胃给药5g/kg，第1组和第2组大鼠均按体重每千克灌胃给相同容积生理盐水，1h后用浓度为的20％乌拉坦(5mL/kg)腹腔注射麻醉，将麻醉大鼠仰位固定在鼠台上并与BL-420生物机能实验系统相连，描记心电图。第1组大鼠舌下静脉注射生理盐水，第2、3和4组大鼠舌下静脉注射垂体后叶素1U/kg，分别在于注射即刻、注射1min后观察心电图变化。以T波和ST段改变为指标，判断心肌缺血程度和药物作用。注射60min后腹主动脉取血，离心分离血清，测定血清中乳酸脱氢酶(LDH)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)含量。

3、实验结果

实验结果如表5所示。

表5

注：n＝10，X±S，Δ代表于对照组比较p<0.05.

实验例5  本发明茉莉花提取物对氯化钙诱发大鼠心律失常影响实验

1、受试药物：实施例1-3所制备的茉莉花提取物；

2、实验方法：

Wistar大鼠，随机分为5组(n＝8)：生理盐水对照组；茉莉花提取物组(1.25、2.5、5g/kg)。20％乌拉坦经腹腔注射麻醉(5mL/kg)后，仰卧位固定，针形电极插入动物四肢皮下，记录标准肢体II导联心电图。若心电图有缺血或其它异常表现，则从本实验中剔除。茉莉花提取物个剂量组灌胃给药1小时后，于10s内经尾静脉推注完2％氯化钙(140mgPkg)，观察给药后心律失常出现时间、持续时间、心律失常发生率及死亡率。

3、实验结果

实验结果见表6所示。

表6

注：n＝8，^* *代表于对照组比较p<0.01.

Claims (10)

1、一种茉莉花提取物，其特征在于，按重量百分比计，包含以下各成分：茉莉花总黄酮70-75％，茉莉花非黄酮苷15-20％，茉莉花的挥发性成分10-15％。

2、按照权利要求1所述的茉莉花提取物，其特征在于：所述的茉莉花总黄酮包括芦丁、槲皮素、异槲皮素和/或槲皮苷；所述的茉莉花非黄酮苷包括茉莉花苷；所述的茉莉花的挥发性成分包括茉莉酮、茉莉内酯、茉莉酮酯和/或苯乙酯。

3、按照权利要求1或2所述的茉莉花提取物，其特征在于：按照常规的中药制剂方法制备成口服制剂或注射剂；其中，所述的口服制剂优选包括片剂、口服液、颗粒剂、胶囊剂、软胶囊或滴丸；所述的注射剂优选包括粉针、冻干粉针、水针或输液。

4、一种制备权利要求1或2所述的茉莉花提取物的方法，包括：

(1)用90-100％乙醇溶液回流提取茉莉花，提取液冷却、过滤，减压浓缩得总浸膏；茉莉花药渣备用；

(2)、总浸膏以15-30％乙醇溶液充分混悬，混悬液依次以石油醚、乙酸乙酯充分萃取，弃去石油醚层，萃取后的乙醇溶液层保留；合并乙酸乙酯层、减压浓缩得乙酸乙酯部浸膏；

(3)、步骤(1)中的茉莉花药渣以50-70％乙醇溶液回流提取，提取液与步骤(2)中的乙醇溶液层合并，减压浓缩成次浸膏；

(4)、将次浸膏用蒸馏水溶解，过滤，上聚酰胺树脂柱；先以水充分洗脱，再以50-70％乙醇溶液充分洗脱，弃去水洗脱液，乙醇洗脱液减压干燥成粗制总黄酮；

(5)、粗黄酮以95-100％乙醇溶液溶解，过滤，弃去滤渣，滤液与步骤(2)中的乙酸乙酯浸膏混合均匀，减压浓缩，即得。

5、按照权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤(2)中将总浸膏以20％乙醇溶液充分混悬。

6、按照权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤(3)中将步骤(1)中所述的茉莉花药渣以60％乙醇溶液回流提取；步骤(4)中先以水充分洗脱，再以60％乙醇溶液充分洗脱。

7、按照权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤(5)中将粗黄酮用95％乙醇溶液溶解。

8、一种治疗心血管疾病的药物组合物，由有效量的权利要求1或2所述的茉莉花提取物和药学上可接受的载体或辅料组成。

9、权利要求1或2所述的茉莉花提取物在制备治疗心血管疾病的药物中的用途。

10、按照权利要求9所述的用途，其特征在于：所述的心血管疾病包括高血压、缺血性心脏病或心律失常。