CN1689575B - 拟人参皂苷元（Ocotillol)在制备治疗或预防心脑血管疾病的药物中的应用 - Google Patents
拟人参皂苷元（Ocotillol)在制备治疗或预防心脑血管疾病的药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了拟人参皂苷元在制备治疗或预防心脑血管疾病的药物中的应用，具体提供了其在制备治疗或预防脑损伤的药物中的应用，其在制备治疗或预防心肌缺血的药物中的应用，其在制备治疗或预防充血性心力衰竭药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及拟人参皂苷元在制备治疗或预防心脑血管疾病的药物中的应用。
背景技术
随着人口老龄化进程的加速以及生活方式的改变，心脑血管疾病已成为一个全球性的健康问题，冠心病、卒中的死亡率在世界范围分别居第1、3位，极大的危害人民的健康。新型有效的防治心脑血管病药物的开发已是临床亟需。
拟人参皂苷F11是从西洋参中分离提取的四环三萜类人参二醇型皂苷单体，拟人参皂苷元是由拟人参皂苷F11转化得到的苷元。
拟人参皂苷元结构式
本发明人通过大量的实验研究，发现拟人参皂苷元具有预防或治疗心脑血管疾病的医药用途。
发明内容
本发明提供了拟人参皂苷元在制备治疗或预防心脑血管疾病的药物中的应用。
本发明提供了拟人参皂苷元在制备治疗或预防脑损伤的药物中的应用。
本发明提供了拟人参皂苷元在制备治疗或预防心肌缺血的药物中的应用。
本发明提供了拟人参皂苷元在制备治疗或预防充血性心力衰竭药物中的应用。
本发明提供了含有拟人参皂苷元的治疗心脑血管疾病的药物组合物。
本发明所述的拟人参皂苷元在用于上述任一用途时，其使用剂量范围为10mg～1000mg/天，优选50mg～250mg/天。
本发明中使用的拟人参皂苷元可以单独使用或以药物组合物形式使用。药物组合物包括作为活性成分的拟人参皂苷元及药用载体。该药物组合物可以通过口服、舌下、经皮、经肌肉或皮下、皮肤粘膜、静脉途径给药。药物组合物可以以粉针剂、注射液、片剂、胶囊、软胶囊、滴丸或口服液的形式存在。本发明所提供的各种药物剂型均可以以药学常规方法制备而成。
本发明人通过下列试验证实了拟人参皂苷元具有治疗或预防心脑血管疾病的作用，下面的实施例用来更详细的说明本发明，但并不意味着本发明仅限于此。试验所用的拟人参皂苷元可以按照中国专利申请200410023510.7提供的制备方法获得，经HPLC检测含量＞95％。
具体实施方式：
制备例1：拟人参皂苷元的制备
将10升甘油加入小型具油浴加热和搅拌的反应罐中，再分别加入1kg的氢氧化钠和1kg西洋参茎叶皂苷，搅拌，常压下持续加热升温，升温至210℃下保温反应40分钟，反应完毕，将反应液倾入60倍冷水中并搅拌，析出沉淀。静置，过滤，水洗至中性，即得拟人参皂苷元粗品。再将此粗品经硅胶柱层析，以正己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，回收溶剂，以甲醇-乙酸乙酯混合溶剂重结晶得到40g拟人参皂苷元，收率4％。
制备例2：拟人参皂苷元注射液的制备
称取0.50g拟人参皂苷元，加入50g PEG-400，使皂苷溶解；配制50g pH 5.5的磷酸盐缓冲液，称取0.20g盐酸普鲁卡因、0.02g亚硫酸氢钠加入到上述磷酸盐缓冲液中；将缓冲液加入到皂苷的PEG溶液中，混合均匀，加入0.01％针用活性炭100℃保温30分钟，G3垂熔玻璃漏斗过滤、0.22um的微孔滤膜过滤，过滤后的药液分装成2ml/支的针剂50支，分装好的注射剂可以直接压塞、压铝盖成针剂。
制备例3：注射用拟人参皂苷元的制备
称取0.50g拟人参皂苷元，加入50g PEG-400，使皂苷溶解。配制50gpH 5.5的磷酸盐缓冲液，称取0.20g盐酸普鲁卡因、0.02g亚硫酸氢钠加入到上述磷酸盐缓冲液中；将缓冲液加入到皂苷的PEG溶液中，混合均匀，加入0.01％针用活性炭100℃保温30分钟，G3垂熔玻璃漏斗过滤、0.22um的微孔滤膜过滤；过滤后的药液分装成2ml/支的西林瓶中，经冻干机冻干制成冻干粉针。
试验例1：拟人参皂苷元对大鼠局部脑缺血损伤的影响
(1)材料：
拟人参皂苷元注射液：按制备例2制备。红四氮唑：美国Sigma公司产品，临用前用生理盐水配成4％溶液。实验动物：普通级Wistar大鼠，雄性，体重280g-350g，山东省天然药物工程技术研究中心动物实验中心提供。合格证号：鲁动质字200106005号。
(2)方法与结果：
动物随机分为假手术组，模型对照组(等容量溶剂)，尼莫地平组(Nim，1.5mg/kg)，拟人参皂苷元1mg/kg组，拟人参皂苷元5mg/kg组，拟人参皂苷元10mg/kg组，拟人参皂苷元25mg/kg组，拟人参皂苷元100mg/kg组，每组10只。禁食12小时后，水合氯醛(350mg/kg，i.p.)麻醉，分离左侧颈总动脉，夹闭颈内、颈总动脉，颈外动脉近心端及远心端结扎，中间剪断。将颈外动脉游离端拉至与颈内动脉成一条直线，将栓线(选用直径0.24mm尼龙线，长度5.0cm)由颈外动脉插入至颅内，遇轻微阻力时停止，插入深度约为2cm。结扎颈外动脉开口，并打开颈总动脉动脉夹，消毒缝合伤口，造成左侧大脑中动脉缺血模型；假手术组仅进行左侧颈总动脉、颈内动脉、颈外动脉的分离(以上实验均在23℃～25℃进行)。术后各组动物静脉滴注(用输液泵注射)相应药物(给药体积3ml，30min滴完)。24小时后按文献【刘小光，徐理纳，一种能评价溶栓和抗溶栓的大鼠脑中动脉模型，药学学报，1995，30：662】所述方法及标准观察并记录大鼠的行为障碍：(A)提鼠尾观察前肢屈曲情况，如双前肢对称伸向地面，计为0分，如手术对侧前肢出现腕屈曲计为1分，肘屈曲计为2分，肩内旋计为3分，既有腕屈曲和/或肘屈曲，又有肩内旋者，计为4分。(B)将动物置于平地面上，分别推双肩向对侧移动，检查阻力。如双侧阻力对等且有力，计为0分，如向手术对侧推动时阻力下降者，根据下降程度不同分为轻、中、重三度，分别计为1，2和3分。(C)将动物双前肢置一金属网上，观察双前肢的肌张力。双前肢肌张力对等且有力者计为0分。同样根据手术对侧肌张力下降程度不同计为1，2和3分。(D)动物有不停地向一侧转圈者，计为1分。根据标准评分，满分为11分，分数越高，表示动物行为障碍越严重。
行为评分后处死大鼠，取脑，去掉嗅球、小脑和低位脑干，冠状切成5片，脑片用红四氮唑(TTC)染色，正常组织经染色后呈红色，梗塞组织呈白色，染色后照相，用中国航空航天大学病理图像分析软件求梗塞面积比。数据用表示，以组间t检验进行统计学处理。
结果如表1所示，缺血24小时后，大鼠表现出明显的行为障碍，大鼠脑组织也出现明显的灶状缺血区，达到全脑的25％左右；给予不同剂量的拟人参皂苷元，动物行为障碍有不同程度的减轻，大鼠脑缺血区也有明显好转，且呈剂量依赖性。
拟人参皂苷元25mg/kg抗脑缺血作用强于10mg/kg(P＜0.05)，但是与100mg/kg比较无明显差别(P＞0.05)。提示当剂量≥25mg/kg时，药效并没有继续增加。
表1拟人参皂苷元对大鼠局部脑缺血损伤的影响(n＝10，
)
与模型对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01；与25mg/kg组比较△P＜0.05，#P＞0.05。
试验例2：拟人参皂苷元对大鼠心肌缺血的影响
(1)材料：
注射用拟人参皂苷元：按制备例3制备。氯化硝基四氮唑蓝(N-BT)，由军事医学科学院药材供应站提供。实验动物：普通级Wistar大鼠，雄性，体重280g-350g，山东省天然药物工程技术研究中心动物实验中心提供。合格证号：鲁动质字200106005号。
(2)方法与结果：
将大鼠随机分为假手术组，模型对照组(等容量溶剂)，拟人参皂苷元1mg/kg组，拟人参皂苷元5mg/kg组，拟人参皂苷元10mg/kg组，拟人参皂苷元25mg/kg组，拟人参皂苷元100mg/kg组，每组10只。禁食12小时后，ip乌拉坦(1.2g/kg)麻醉，测肢体导联心电图。剪去左胸前皮毛，碘酒及酒精消毒，沿胸骨左缘1cm处，剪开胸壁肌肉及二条肋骨，迅速打开胸腔，暴露心脏，在动脉圆锥与左心耳之间结扎左冠状动脉，立即将心脏放回，排挤出胸腔空气，用止血钳闭合胸腔，造成大鼠急性心肌缺血模型。术后各组动物静脉滴注(用输液泵注射)相应药物(给药体积3ml，30min滴完)。记录术后1，2，6h心电图，随后取出心脏，以冷生理盐水洗净后，-20℃冰箱冷冻过夜。次日，将冷冻的心脏由结扎处至心尖部等厚切成5片，浸入新鲜配制的0.5％N-BT磷酸缓冲液(pH 7.4)中。37℃水浴振摇10～15min。用滤纸吸干切片表面的染色液，分离染色部分和未染色部分，称重，记算梗死面积。梗死面积(％)＝梗死部分重量/(非梗死部分重量+梗死部分重量)×100％。
结果如表2所示，不同剂量的拟人参皂苷元明显减少结扎冠状动脉所致大鼠急性心肌缺血引起的心肌梗死面积，并可降低由心肌缺血造成的肢体导联心电图J点的升高。
拟人参皂苷元25mg/kg抗心肌缺血作用强于10mg/kg(P＜0.05)，但是与100mg/kg比较无明显差别(P＞0.05)。提示当剂量≥25mg/kg时，药效并没有继续增加。
表2拟人参皂苷元对大鼠心肌缺血损伤的影响(n＝10，
)
与模型对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01；与25mg/kg组比较△P＜0.05，#P＞0.05。
试验例3：拟人参皂苷元对猫实验性心力衰竭的治疗作用
(1)材料：
拟人参皂苷元注射液：按制备例2制备。Powerlab/8sp生理记录仪：澳大利亚InStruments公司生产。电磁流量计(MFV-3200型)：日本光电公司生产。实验动物：健康成年猫体重2.5～3.5kg，山东省天然药物工程技术研究中心动物实验中心提供。
(2)方法：
将猫随机分为模型对照组(等容量溶剂)，拟人参皂苷元0.5mg/kg组，拟人参皂苷元2.5mg/kg组，拟人参皂苷元5mg/kg组，拟人参皂苷元12.5mg/kg组，拟人参皂苷元50mg/kg组，每组6只。禁食12小时后，静脉注射戊巴比妥钠40mg/kg麻醉，气管插管，人工呼吸，监测主动脉压(AP)与心电图。左侧开胸，从心尖插导管至左心室，测左室压及其压力变化速度(±dP/dtmax)。将Waltan-Brodie应变弓植入左心室前壁，测定心肌收缩力。用电磁流量计测定升主动脉血流量。以升主动脉流量作为心输出量(CO)，计算心脏指数(CI)，每搏指数(SI)，每搏作功(SW)，左心作功(LVW)及总外周血管阻力(SVR)。各项参数记录于Powerlab/8sp生理记录仪。术后半小时，各项参数达到稳定。从股静脉恒速输注戊巴比妥钠(0.5ml/kg·min)，以±dP/dtmax下降到约1000mmHg/s为主要指标形成急性心力衰竭。待心衰模型稳定后，各组动物静脉滴注(用输液泵注射)相应药物(给药体积10ml，30min滴完)。
(3)结果：
A、拟人参皂苷元对心力衰竭猫心率与血压的影响
结果如表3所示，滴注不同剂量拟人参皂苷元可不同程度降低心力衰竭猫血压，而且对舒张压的作用尤为明显。
表3拟人参皂苷元对心力衰竭猫血压的影响(n＝6，
)
与给药前比较*P＜0.05，**P＜0.01；与模型对照组比较@P＜0.05，@@P＜0.01；
与12.5mg/kg组比较△P＜0.05，#P＞0.05。
B、拟人参皂苷元对心力衰竭猫心脏作功的影响
结果如表4所示，滴注不同剂量拟人参皂苷元可增加心衰猫的SW与LVW，与给药前、模型对照组比较有显著性差异。
表4拟人参皂苷元对心力衰竭猫心脏作功的影响(n＝6，
)
与给药前比较*P＜0.05，**P＜0.01；与模型对照组比较@P＜0.05，@@P＜0.01；
与12.5mg/kg组比较△P＜0.05，#P＞0.05。
C、拟人参皂苷元对心力衰竭猫总外周血管阻力的影响
结果如表5所示，滴注不同剂量拟人参皂苷元可降低心力衰竭猫总外血管阻力，与给药前、模型对照组比较有显著性差异。
表5拟人参皂苷元对心力衰竭猫总外周血管阻力的影响(n＝6，
)
与给药前比较*P＜0.05，**P＜0.01；与模型对照组比较@P＜0.05，@@P＜0.01；
与12.5mg/kg组比较△P＜0.05，#P＞0.05。
D、拟人参皂苷元对心力衰竭猫心输出量的影响
结果如表6所示，滴注不同剂量拟人参皂苷元可增加心衰猫的心输出量，与给药前、模型对照组比较有显著性差异。
表6拟人参皂苷元对心力衰竭猫心输出量的影响(n＝6，)
与给药前比较*P＜0.05，**P＜0.01；与模型对照组比较@P＜0.05，@@P＜0.01；
与12.5mg/kg组比较△P＜0.05，#P＞0.05。
综合猫心力衰竭实验结果显示，拟人参皂苷元12.5mg/kg对猫心力衰竭的治疗作用强于10mg/kg(P＜0.05)，但是与100mg/kg比较无明显差别(P＞0.05)。提示当剂量≥12.5mg/kg时，药效并没有继续增加。
试验例4：拟人参皂苷元急性毒性试验
(1)材料：
注射用拟人参皂苷元：按制备例3制备。清洁级昆明系小鼠，18～22g，由山东省天然药物工程技术研究中心动物实验中心提供。合格证号：鲁动质字200106003号。饲料由中国药品生物制品鉴定检验所提供。
(2)方法
根据预试验设计给药剂量并分组溶剂对照组、100mg/kg、150mg/kg、215mg/kg、322.5mg/kg、483.75mg/kg、725.625mg/kg组，共7组，每组10只。称重后，按0.2ml/10g的体积静脉注射，对照组给予等体积溶剂。给药后密切观察小鼠的毒性反应和7天内死亡情况，并按改进寇氏法测定LD50。
(3)结果
注射用拟人参皂苷元的LD50为338.7±28.6mg/kg；LD50的95％可信限：302.2～369.1mg/kg。
Claims (8)
1.拟人参皂苷元在制备治疗或预防心脑血管疾病的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，拟人参皂苷元在制备治疗或预防脑损伤的药物中的应用。
3.根据权利要求1所述的应用，拟人参皂苷元在制备治疗或预防心肌缺血的药物中的应用。
4.根据权利要求1所述的应用，拟人参皂苷元在制备治疗或预防充血性心力衰竭的药物中的应用。
5.根据权利要求1-4任一所述的应用，拟人参皂苷元的使用剂量范围为10mg～1000mg/天。
6.根据权利要求5所述的应用，拟人参皂苷元的使用剂量为50mg～250mg/天。
7.根据权利要求1-4任一所述的应用，所述药物是通过静脉、口服、舌下、经皮、经肌肉、皮下或皮肤粘膜途径给药。
8.根据要求1-4任一所述的应用，所述药物是以片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊、悬浮液、溶液、糖浆或注射剂形式存在。
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