CN110494154A - 心肌病、陈旧性心肌梗塞及慢性心力衰竭的治疗剂 - Google Patents

心肌病、陈旧性心肌梗塞及慢性心力衰竭的治疗剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及心肌病、陈旧性心肌梗塞及慢性心力衰竭的治疗剂。本发明者们发现：具有特定的氨基酸序列的HMGB1片段肽在扩张型心肌病的动物模型中显示心功能的改善、心肌细胞肥大的抑制、心肌纤维化的抑制、以及血管生成促进的效果，在由陈旧性心肌梗塞引起的缺血性心肌病的动物模型中，该特定的HMGB1片段肽也显示心功能的改善、心扩大的抑制、心肌细胞肥大的抑制、心肌纤维化的抑制、以及血管生成促进的效果，以及在高血压性心肌病的动物模型中，该特定的HMGB1片段肽显示心肌细胞肥大的抑制及心肌纤维化的抑制效果。基于这些认知，本发明提供一种含有具有特定的氨基酸序列的HMGB1片段肽的、用于预防和/或治疗心肌病及陈旧性心肌梗塞以及由它们引起的慢性心力衰竭的药物组合物。

Description

心肌病、陈旧性心肌梗塞及慢性心力衰竭的治疗剂
技术领域
本申请涉及包含HMGB1蛋白的片段肽的用于预防和/或治疗心肌病、陈旧性心肌梗塞及慢性心力衰竭的药物组合物。
背景技术
心肌病被定义为“伴有心功能障碍的心肌疾病”，多数情况下伴有心扩大、心肌细胞肥大、心肌纤维化等心脏的结构异常，当进展时会呈现出心力衰竭的症状。继发性的心肌病有时因原发疾病的治疗而改善，但对于特发性心肌病，还没有根治性的治疗方法。
因冠状动脉闭塞而引起心肌坏死的心肌梗塞是位于发达国家的死亡原因前位的心脏疾病(在美国为第1位、在日本为第2位)的主要基础疾病。虽然由于诊断技术、导管治疗、冠状动脉旁路手术的进步，急性期治疗成绩提高，但在大范围的梗塞病例、高度的再灌注障碍病例以及丧失了治疗机会的病例等中，心扩大、心肥大进展而转变为慢性心力衰竭的病例也不少。
在由心肌病、陈旧性心肌梗塞引起的慢性心力衰竭重症化的情况下，也有通过现有的慢性心力衰竭治疗剂(ACE抑制剂、β阻断剂等)得不到充分的改善效果而需要心脏移植的病例。但是，日本的移植等待期间长到约3年(非专利文献1)，在等待期间中发生脑梗塞、设备感染(device infection)等并发症的病例也不少。另外，即使接受了心脏移植，也存在由需要之后持续服用的免疫抑制剂的副作用所引起的感染症风险增大、可能发生冠状动脉病变等并发症等问题，心脏移植后的10年存活率为约50％(非专利文献2)。在这样的状况下，期望开发出针对心肌病及陈旧性心肌梗塞以及由它们引起的慢性心力衰竭的新的治疗剂。
近年来，使用了间充质干细胞的再生医疗备受关注，关于心肌梗塞后的慢性心力衰竭，有报告：通过将由卵膜、骨髓或脂肪组织来源的间充质干细胞制作的细胞片直接移植到慢性心肌梗塞的动物模型的心脏中，可获得心功能的改善效果(非专利文献3及专利文献1)。但是，由于细胞片的移植需要开胸手术，因此对患者的负担大，无法适用于由于高龄等因素而难以手术的患者。
另外，确认了损伤组织向血中释放骨髓多能干细胞动员因子以诱导损伤组织再生的机理。本发明者们在以前的研究中发现：HMGB1(High mobility group box1，高迁移率族蛋白B1)蛋白的片段肽可将骨髓间充质干细胞从骨髓动员到外周血，以及通过在心肌梗塞的急性期给药该片段肽、骨髓来源的间充质干细胞聚集到梗塞部位及其附近而带来心功能改善效果(专利文献2及3)。
但是，在心肌梗塞的急性期，由于缺血大量的心肌细胞急速坏死，发生强烈的炎症反应，相对于此，心肌病通常不发生这样的现象，其特征是心扩大、心肌细胞肥大、心肌纤维化等结构异常缓慢进展，两者的病理状态(pathogenesis)大不相同。另外，在陈旧性心肌梗塞中的特征有：出现心肌细胞的坏死、炎症，心扩大、心肥大进展。因此，对于HMGB1蛋白的片段肽是否对心肌病及陈旧性心肌梗塞发挥治疗效果尚不明确。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1:Fukushima et al.,“Registry Report on HeartTransplantation in Japan(June 2016),”Circulation Journal(Advance Publication,January 6,2017,Article ID:CJ-16-0976)
非专利文献2:Lund et al.,“The Registry of the International Societyfor Heart and Lung Transplantation:Thirty-third Adult Heart TransplantationReport-2016；Focus Theme:Primary Diagnostic Indications for Transplant,”JHeart Lung Transplant.2016Oct；35(10):1158-1169
非专利文献3:石兼真、「多成長因子分泌型卵膜由来間葉系幹細胞シートの開発」、2014年6月11日、科学研究費助成事業研究成果報告書
专利文献
专利文献1：WO2006/080434
专利文献2：WO2012/147470
专利文献3：WO2014/065347
发明内容
发明所要解决的课题
本申请的目的在于提供一种对心肌病及陈旧性心肌梗塞以及由它们引起的慢性心力衰竭的预防和/或治疗有效的新药物。另外，本申请的目的还在于提供一种对伴有心脏的结构异常和/或功能障碍的心脏疾病的预防和/或治疗有效的新药物。
用于解决课题的手段
本发明者们对HMGB1片段肽在心肌病中的作用进行了研究，结果发现：具有特定的氨基酸序列的HMGB1片段肽在扩张型心肌病的动物模型中显示心功能的改善、心脏的结构异常(心肌细胞肥大及心肌纤维化)的抑制以及血管生成促进的效果。另外，本发明者们还发现，在由陈旧性心肌梗塞引起的缺血性心肌病的动物模型中，该特定的HMGB1片段肽也显示心功能的改善、心脏的结构异常(心扩大、心肌细胞肥大及心肌纤维化)的抑制以及血管生成促进的效果。此外，本发明者们还发现，在高血压性心肌病的动物模型中，该特定的HMGB1片段肽显示心脏的结构异常(心肌细胞肥大及心肌纤维化)的抑制效果。因此，本申请提供一种含有该特定的HMGB1片段肽的、用于预防和/或治疗心肌病及陈旧性心肌梗塞以及由它们引起的慢性心力衰竭的药物组合物。另外，该特定的HMGB1片段肽在心肌病中抑制心脏的结构异常和/或功能障碍，在陈旧性心肌梗塞中抑制心脏的结构异常和功能障碍。因此，本申请提供一种含有该特定的HMGB1片段肽的、用于预防和/或治疗伴有心脏的结构异常和/或功能障碍的心脏疾病的药物组合物。
即，本申请提供以下的发明。
〔1〕一种用于预防和/或治疗伴有心脏的结构异常和/或功能障碍的心脏疾病的药物组合物，其含有以下的(a)～(c)中任一项中记载的物质(以下称为物质A)：
(a)包含序列号1中记载的氨基酸序列的HMGB1片段肽；
(b)包含在序列号1中记载的氨基酸序列中1个或多个氨基酸被替换、缺失、插入或附加而成的氨基酸序列、且具有刺激细胞游走的活性的肽；以及
(c)包含与序列号1中记载的氨基酸序列具有约80％以上的序列同源性的氨基酸序列、且具有刺激细胞游走的活性的肽。
〔2〕根据〔1〕所述的药物组合物，其中，伴有心脏的结构异常和/或功能障碍的心脏疾病为心肌病。
〔3〕根据〔2〕所述的药物组合物，其中，心肌病为特发性心肌病。
〔4〕根据〔3〕所述的药物组合物，其中，特发性心肌病选自扩张型心肌病、肥大型心肌病、限制性心肌病及致心律失常性右室心肌病。
〔5〕根据〔2〕所述的药物组合物，其中，心肌病为继发性心肌病。
〔6〕根据〔5〕所述的药物组合物，其中，继发性心肌病选自缺血性心肌病、高血压性心肌病、瓣膜性心肌病、药源性心肌病、酒精性心肌病、线粒体心肌病(mitochondrialcardiomyopathy)、由心脏结节病(cardiac sarcoidosis)引起的心肌病、由心脏淀粉样变性引起的心肌病、由心肌炎引起的心肌病、由肌营养不良引起的心肌病、由心脏法布莱病(cardiac Fabry’s disease)引起的心肌病、以及围产期心肌病。
〔7〕根据〔1〕所述的药物组合物，其中，伴有心脏的结构异常和/或功能障碍的心脏疾病为陈旧性心肌梗塞。
〔8〕一种用于预防和/或治疗由心肌病或陈旧性心肌梗塞引起的慢性心力衰竭的药物组合物，其含有物质A。
〔9〕一种用于在心肌病或陈旧性心肌梗塞的患者中抑制选自心扩大、心肌细胞肥大及心肌纤维化中的心脏的结构异常的药物组合物，其含有物质A。
〔10〕一种用于预防和/或治疗选自扩张型心肌病、缺血性心肌病及高血压性心肌病中的心肌病的药物组合物，其含有物质A。
〔11〕根据〔10〕所述的药物组合物，其中，缺血性心肌病是由陈旧性心肌梗塞引起的。
〔12〕一种用于预防和/或治疗由选自扩张型心肌病、缺血性心肌病及高血压性心肌病中的心肌病引起的慢性心力衰竭的药物组合物，其含有物质A。
〔13〕根据〔12〕所述的药物组合物，其中，缺血性心肌病是由陈旧性心肌梗塞引起的。
〔14〕根据〔12〕所述的药物组合物，其中，慢性心力衰竭是由扩张型心肌病或缺血性心肌病引起的。
〔15〕根据〔14〕所述的药物组合物，其中，由扩张型心肌病或缺血性心肌病引起的慢性心力衰竭为HFrEF。
〔16〕根据〔12〕所述的药物组合物，其中，慢性心力衰竭是由高血压性心肌病引起的。
〔17〕根据〔16〕所述的药物组合物，其中，由高血压性心肌病引起的慢性心力衰竭为HFpEF。
〔A1〕一种预防和/或治疗伴有心脏的结构异常和/或功能障碍的心脏疾病的方法，其包含将物质A的有效量给药至对象的工序。
〔A2〕根据〔A1〕所述的方法，其中，伴有心脏的结构异常和/或功能障碍的心脏疾病为心肌病。
〔A3〕根据〔A2〕所述的方法，其中，心肌病为特发性心肌病。
〔A4〕根据〔A3〕所述的方法，其中，特发性心肌病选自扩张型心肌病、肥大型心肌病、限制性心肌病及致心律失常性右室心肌病。
〔A5〕根据〔A2〕所述的方法，其中，心肌病为继发性心肌病。
〔A6〕根据〔A5〕所述的方法，中，继发性心肌病选自缺血性心肌病、高血压性心肌病、瓣膜性心肌病、药源性心肌病、酒精性心肌病、线粒体心肌病(mitochondrialcardiomyopathy)、由心脏结节病(cardiac sarcoidosis)引起的心肌病、由心脏淀粉样变性引起的心肌病、由心肌炎引起的心肌病、由肌营养不良引起的心肌病、由心脏法布莱病(cardiac Fabry’s disease)引起的心肌病、以及围产期心肌病。。
〔A7〕根据〔A1〕所述的方法，其中，伴有心脏的结构异常和/或功能障碍的心脏疾病为陈旧性心肌梗塞。
〔A8〕一种预防和/或治疗由心肌病或陈旧性心肌梗塞引起的慢性心力衰竭的方法，其包含将物质A的有效量给药至对象的工序。
〔A9〕一种在心肌病或陈旧性心肌梗塞的患者中抑制选自心肌细胞肥大和心肌纤维化中的心脏的结构异常的方法，其包含将物质A的有效量给药至对象的工序。
〔A10〕一种预防和/或治疗选自扩张型心肌病、缺血性心肌病及高血压性心肌病中的心肌病的方法，其包含包括将物质A的有效量给药至对象的工序。
〔A11〕根据〔A10〕所述的方法，其中，缺血性心肌病是由陈旧性心肌梗塞引起的。
〔A12〕一种预防和/或治疗由选自扩张型心肌病、缺血性心肌病及高血压性心肌病中的心肌病引起的慢性心力衰竭的方法，其包含将物质A的有效量给药至对象的工序。
〔A13〕根据〔A12〕所述的方法，其中，缺血性心肌病是由陈旧性心肌梗塞引起的。
〔A14〕根据〔A12〕所述的方法，其中，慢性心力衰竭是由扩张型心肌病或缺血性心肌病引起的。
〔A15〕根据〔A14〕所述的方法，其中，由扩张型心肌病或缺血性心肌病引起的慢性心力衰竭为HFrEF。
〔A16〕根据〔A12〕所述的方法，其中，慢性心力衰竭是由高血压性心肌病引起的。
〔A17〕根据〔A16〕所述的方法，其中，由高血压性心肌病引起的慢性心力衰竭为HFpEF。
〔B1〕用于预防和/或治疗伴有心脏的结构异常和/或功能障碍的心脏疾病的物质A。
〔B2〕根据〔B1〕所述的物质A，其中，伴有心脏的结构异常和/或功能障碍的心脏疾病为心肌病。
〔B3〕根据〔B2〕所述的物质A，其中，心肌病为特发性心肌病。
〔B4〕根据〔B3〕所述的物质A，其中，特发性心肌病选自扩张型心肌病、肥大型心肌病、限制性心肌病及致心律失常性右室心肌病。
〔B5〕根据〔B2〕所述的物质A，其中，心肌病为继发性心肌病。
〔B6〕根据〔B5〕所述的物质A，其中，继发性心肌病选自缺血性心肌病、高血压性心肌病、瓣膜性心肌病、药源性心肌病、酒精性心肌病、线粒体心肌病(mitochondrialcardiomyopathy)、由心脏结节病(cardiac sarcoidosis)引起的心肌病、由心脏淀粉样变性引起的心肌病、由心肌炎引起的心肌病、由肌营养不良引起的心肌病、由心脏法布莱病(cardiac Fabry’s disease)引起的心肌病、以及围产期心肌病。
〔B7〕根据〔B1〕所述的物质A，其中，伴有心脏的结构异常和/或功能障碍的心脏疾病为陈旧性心肌梗塞。
〔B8〕用于预防和/或治疗由心肌病或陈旧性心肌梗塞引起的慢性心力衰竭的物质A。
〔B9〕用于在心肌病或陈旧性心肌梗塞的患者中抑制选自心扩大、心肌细胞肥大及心肌纤维化中的心脏的结构异常的物质A。
〔B10〕用于预防和/或治疗选自扩张型心肌病、缺血性心肌病及高血压性心肌病中的心肌病的物质A。
〔B11〕根据〔B10〕所述的物质A，其中，缺血性心肌病是由陈旧性心肌梗塞引起的。
〔B12〕用于预防和/或治疗由选自扩张型心肌病、缺血性心肌病及高血压性心肌病中的心肌病引起的慢性心力衰竭的物质A。
〔B13〕根据〔B12〕所述的物质A，其中，缺血性心肌病是由陈旧性心肌梗塞引起的。
〔B14〕根据〔B12〕所述的物质A，其中，慢性心力衰竭是由扩张型心肌病或缺血性心肌病引起的。
〔B15〕根据〔B14〕所述的物质A，其中，由扩张型心肌病或缺血性心肌病引起的慢性心力衰竭为HFrEF。
〔B16〕根据〔B12〕所述的物质A，其中，慢性心力衰竭是由高血压性心肌病引起的。
〔B17〕根据〔B16〕所述的物质A，其中，由高血压性心肌病引起的慢性心力衰竭为HFpEF。
〔C1〕物质A在制造用于预防和/或治疗伴有心脏的结构异常和/或功能障碍的心脏疾病的药物中的用途。
〔C2〕根据〔C1〕所述的用途，其中，伴有心脏的结构异常和/或功能障碍的心脏疾病为心肌病。
〔C3〕根据〔C2〕所述的用途，其中，心肌病为特发性心肌病。
〔C4〕根据〔C3〕所述的用途，其中，特发性心肌病选自扩张型心肌病、肥大型心肌病、限制性心肌病及致心律失常性右室心肌病。
〔C5〕根据〔C2〕所述的用途，其中，心肌病为继发性心肌病。
〔C6〕根据〔C5〕所述的用途，其中，继发性心肌病选自缺血性心肌病、高血压性心肌病、瓣膜性心肌病、药源性心肌病、酒精性心肌病、线粒体心肌病(mitochondrialcardiomyopathy)、由心脏结节病(cardiac sarcoidosis)引起的心肌病、由心脏淀粉样变性引起的心肌病、由心肌炎引起的心肌病、由肌营养不良引起的心肌病、由心脏法布莱病(cardiac Fabry’s disease)引起的心肌病、以及围产期心肌病。
〔C7〕根据〔C1〕所述的用途，其中，伴有心脏的结构异常和/或功能障碍的心脏疾病为陈旧性心肌梗塞。
〔C8〕物质A在制造用于预防和/或治疗由心肌病或陈旧性心肌梗塞引起的慢性心力衰竭的药物中的用途。
〔C9〕物质A在制造用于在心肌病或陈旧性心肌梗塞的患者中抑制选自心扩大、心肌细胞肥大及心肌纤维化中的心脏的结构异常的药物中的用途。
〔C10〕物质A在制造用于预防和/或治疗选自扩张型心肌病、缺血性心肌病及高血压性心肌病中的心肌病的药物中的用途。
〔C11〕根据〔C10〕所述的用途，其中，缺血性心肌病是由陈旧性心肌梗塞引起的。
〔C12〕物质A在制造由选自扩张型心肌病、缺血性心肌病及高血压性心肌病中的心肌病引起的慢性心力衰竭的药物中的用途。
〔C13〕根据〔C12〕所述的用途，其中，缺血性心肌病是由陈旧性心肌梗塞引起的。
〔C14〕根据〔C12〕所述的用途，其中，慢性心力衰竭是由扩张型心肌病或缺血性心肌病引起的。
〔C15〕根据〔C14〕所述的用途，其中，由扩张型心肌病或缺血性心肌病引起的慢性心力衰竭为HFrEF。
〔C16〕根据〔C12〕所述的用途，其中，慢性心力衰竭是由高血压性心肌病引起的。
〔C17〕根据〔C16〕所述的用途，其中，由高血压性心肌病引起的慢性心力衰竭为HFpEF。
附图说明
图1是表示HMGB1肽(1-44)组与PBS组的给药前、给药4周后及给药6周后的左室射血分数(LVEF)、左室舒张末期直径(LVDd)以及左室收缩末期直径(LVDs)的测定结果的图表。
图2是表示心肌组织切片的天狼星红染色的结果的照片、以及表示染色阳性区域的百分比的图表。
图3是表示心肌组织切片的免疫染色(抗CD31抗体)的结果的照片、以及表示毛细血管密度的图表。
图4是表示心肌组织切片的PAS染色的结果的照片、以及表示心肌细胞的短径的图表。
图5是表示使用了抗PDGFRα及CD29的抗体的免疫染色的结果的照片。PDGFRα：绿色、CD29：红色、DAPI：蓝色。
图6是表示HMGB1肽(1-44)组及PBS组中的PDGFRα阳性且CD29阳性的细胞数的图表。
图7是表示通过RT-PCR分析得到的VEGF及TSG-6的表达量的图表。RQ：相对量。
图8是表示通过电子显微镜观察心肌细胞的结果的照片。
图9是表示HMGB1肽(1-44)组和PBS组从给药前至给药14周后的左室射血分数(LVEF)的测定结果的图表。
图10是表示HMGB1肽(1-44)组和PBS组的存活率的图表。
图11是表示HMGB1肽(1-44)组与PBS组的给药前及给药4周后的左室射血分数(LVEF)的测定结果的图表。
图12是表示HMGB1肽(1-44)组与PBS组的给药前及给药4周后的左室舒张末期直径(LVDd)以及左室收缩末期直径(LVDs)的测定结果的图表。
图13是表示HMGB1肽(1-44)组和PBS组从给药前至给药4周后的左室射血分数(LVEF)的测定结果的图表。
图14是表示心肌组织切片的天狼星红染色的结果的照片、以及表示染色阳性区域的百分比的图表。
图15是表示梗塞边界部的毛细血管密度的图表、以及表示梗塞边界部的von-Willbrand因子染色的结果的照片。
图16是表示梗塞边界部的心肌细胞的短径的图表。
图17是表示HMGB1肽(1-44)组的梗塞边界部的荧光免疫染色图像。PDGFRα：绿色、CD90：红色、DAPI：蓝色。(a)中的箭头表示PDGFRα和CD90的双阳性细胞(double positivecell)，虚线表示梗塞边界部。
图18是表示HMGB1肽(1-44)组的梗塞边界部的荧光免疫染色图像。PDGFRα：绿色、CD105：红色、DAPI：蓝色。箭头表示PDGFRα和CD105的双阳性细胞，虚线表示梗塞边界部。
图19是表示HMGB1肽(1-44)组及PBS组的梗塞边界部的荧光免疫染色图像。PDGFRα：绿色、CD90：红色、DAPI：蓝色。箭头表示PDGFRα和CD90的双阳性细胞，虚线表示其边界部。
图20是表示15周龄时的心脏重量的图表。
图21是表示从6周龄时至15周龄时的LVAWd的推移的图表(其中，在9和14周龄时未进行测定)。
图22是表示心肌组织切片的天狼星红染色的结果的照片。
图23是表示心肌组织切片中的天狼星红染色阳性区域的百分比的图表。除了图中所示的以外，组间的p值全部为0.1以上。
具体实施方式
本申请提供一种用于预防和/或治疗伴有心脏的结构异常和/或功能障碍的心脏疾病的药物组合物，其含有包含序列号1中记载的氨基酸序列的HMGB1片段肽。
在本申请中，作为心脏的结构异常，可举出心扩大、心肌细胞肥大、心肌纤维化等，但并不限定于这些。在一个方式中，心脏的结构异常选自心扩大、心肌细胞肥大以及心肌纤维化。
在本申请中，心脏的功能障碍(心功能障碍)是指心脏泵入并送出血液的泵功能的障碍，包括收缩功能障碍以及舒张功能障碍。在一个方式中，心脏的功能障碍选自收缩功能障碍及舒张功能障碍。在另一方式中，心脏的功能障碍选自心室的收缩功能障碍及舒张功能障碍。在另一方式中，心脏的功能障碍选自左室的收缩功能障碍及舒张功能障碍。
本申请提供一种用于预防和/或治疗心肌病的药物组合物，其含有包含序列号1中记载的氨基酸序列的HMGB1片段肽。
在本申请中，“心肌病”是指伴有心功能障碍的心肌疾病。另外，心肌病在多数情况下伴有着心扩大、心肌细胞肥大、心肌纤维化等心脏的结构异常。
将心肌病中不具有高血压或冠状动脉疾病等明确的原因却在心肌中占据病变主要原因的称为特发性心肌病，将原因或与全身疾病的关联明确的称为继发性心肌病。
作为特发性心肌病，可举出扩张型心肌病、肥大型心肌病、限制性心肌病、致心律失常性右室心肌病、未分类型心肌病，但并不限定于这些。“扩张型心肌病”是指以左室扩大和左室收缩功能障碍为特征、且没有合并能够引起弥漫性的收缩障碍的异常的负荷状况(高血压、瓣膜病)及冠状动脉疾病的疾病。
作为继发性心肌病，可举出缺血性心肌病、高血压性心肌病、瓣膜性心肌病、药源性心肌病、酒精性心肌病、线粒体心肌病、由心脏结节病引起的心肌病、由心脏淀粉样变性引起的心肌病、由心肌炎引起的心肌病、由肌营养不良引起的心肌病、由心脏法布莱病引起的心肌病、以及围产期心肌病，但并不限定于这些。在一个方式中，由肌营养不良引起的心肌病是由Duchenne型、Becker型或Emery-Dreifuss型肌营养不良引起的心肌病。
在本申请中，“缺血性心肌病”是指由缺血性心脏疾病(陈旧性心肌梗塞或心绞痛)引起且呈现出心扩大和心肌收缩能障碍的疾病。由于HMGB1片段肽具有心扩大的抑制效果和心肌收缩功能的改善效果，因此能够预防和/或治疗缺血性心肌病。在一个方式中，缺血性心肌病是由陈旧性心肌梗塞引起的。
在本申请中，“高血压性心肌病”是指由高血压引起且呈现出心肌细胞肥大及心脏的功能障碍(舒张功能障碍或收缩功能障碍)的疾病。由于HMGB1片段肽能够抑制由高血压引起而发生的心肌细胞肥大，因此能够预防和/或治疗高血压性心肌病。
在本申请中，“药物组合物”这一用语与“药物”、“药剂”或“药学上的组合物”互换使用。
本申请提供一种用于治疗陈旧性心肌梗塞的药物组合物，其含有包含序列号1中记载的氨基酸序列的HMGB1片段肽。
在本申请中，“陈旧性心肌梗塞”对于人是指心肌梗塞发病后经过30天以上的状态(对于大鼠是指心肌梗塞发病后经过14天以上的状态)，是伴有心脏的结构异常或功能障碍的状态。在陈旧性心肌梗塞中，伴有心扩大和心脏的收缩功能障碍的心肌梗塞属于缺血性心肌病。另外，在本申请中，“陈旧性心肌梗塞”这一用语与“慢性期心肌梗塞”互换使用。
本申请的HMGB1片段肽在陈旧性心肌梗塞中可抑制心脏的结构异常(例如心扩大、心肌细胞肥大及心肌纤维化)及功能障碍(例如收缩功能障碍)。另外，本申请的HMGB1片段肽在心肌病中可发挥心功能(例如收缩功能)的改善效果。因此认为，本申请的HMGB1片段肽对伴有陈旧性心肌梗塞、心肌病等心脏的结构异常和/或功能障碍的心脏疾病可广泛地发挥治疗效果。
另外，本申请提供一种用于预防和/或治疗由心肌病引起的慢性心力衰竭的药物组合物，其含有包含序列号1中记载的氨基酸序列的HMGB1片段肽。
心肌病若随着其病理状态进展、心功能不断降低，则会发展到慢性心力衰竭的状态。HMGB1片段肽在心肌病中由于能够抑制心扩大、心肌细胞肥大、心肌纤维化等心脏的结构异常、改善心功能，因此能够预防和/或治疗心肌病的患者的慢性心力衰竭。
另外，本申请提供一种用于预防和/或治疗由陈旧性心肌梗塞引起的慢性心力衰竭的药物组合物，其含有包含序列号1中记载的氨基酸序列的HMGB1片段肽。
陈旧性心肌梗塞若随着心脏的结构异常进展等、心功能不断降低，则会发展到慢性心力衰竭的状态。HMGB1片段肽在陈旧性心肌梗塞中由于能够抑制心扩大、心肌细胞肥大、心肌纤维化等心脏的结构异常、改善心功能，因此能够预防和/或治疗陈旧性心肌梗塞的患者的慢性心力衰竭。
在本申请中，“慢性心力衰竭”是由于慢性的心肌障碍，心脏的泵功能降低，绝对性地或相对性地无法泵出仅符合末梢主要脏器的氧需求量的血液量的状态，其是在肺、体静脉系统或者两系统中导致充血而影响到了日常生活的病理状态。作为慢性心力衰竭的类型，可举出左室射血分数降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejectionfraction：HFrEF)和左室射血分数得以维持的心力衰竭(heart failure with precuredejection fraction：HFpEF)。HFrEF以左室射血分数小于50％为特征、且具有收缩功能障碍。HFpEF以左室射血分数为50％以上为特征、且具有舒张功能障碍。在一个方式中，HFrEF是由扩张型心肌病或缺血性心肌病引起的。在一个方式中，HFpEF是由高血压性心肌病引起的。
另外，本申请提供一种用于在心肌病或陈旧性心肌梗塞的患者中抑制选自心扩大、心肌细胞肥大及心肌纤维化中的心脏的结构异常的药物组合物，其含有包含序列号1中记载的氨基酸序列的HMGB1片段肽。在一个方式中，本申请的药物组合物在心肌病及陈旧性心肌梗塞的患者中用于下述：(i)用于抑制选自心扩大、心肌细胞肥大及心肌纤维化中的心脏的结构异常，(ii)用于促进心脏中的血管生成，或者(iii)用于改善心脏的收缩功能或舒张功能。作为心脏的收缩功能，例如可举出心室的收缩功能、例如左室的收缩能，但并不限定于这些。作为心脏的舒张功能，例如可举出心室的舒张功能、例如左室的舒张功能，但并不限定于这些。
本申请中，包含序列号1中记载的氨基酸序列的HMGB1片段肽是指由HMGB1蛋白的一部分构成的肽，其是包含序列号1中记载的氨基酸序列的肽。这样的肽可以通过将编码该肽的DNA整合到适当的表达系统中制成基因重组体(recombinant)而得到，或者也可以人工合成。
在本申请中，作为HMGB1蛋白，可例示出包含序列号2中记载的氨基酸序列的蛋白、以及由包含序列号3中记载的碱基序列的DNA编码的蛋白，但并不限定于这些。
作为本申请的包含序列号1中记载的氨基酸序列的HMGB1片段肽，可例示出以下，但并不限定于这些：
1)包含序列号1中记载的氨基酸序列且具有刺激细胞游走的活性的HMGB1片段肽；
2)包含序列号1中记载的氨基酸序列且具有刺激间充质干细胞游走的活性的HMGB1片段肽；
3)由序列号1中记载的氨基酸序列构成的HMGB1片段肽。
在本申请中，作为可被HMGB1片段肽刺激游走的细胞，可举出骨髓细胞或骨髓来源的细胞(例如骨髓干细胞或骨髓来源的干细胞)，但并不限定于此。
在本申请中，“骨髓细胞”是指存在于骨髓内的细胞，而“骨髓来源的细胞”是指被从骨髓动员到骨髓外的“骨髓细胞”。另外，“骨髓细胞”可以包含存在于骨髓内的干细胞和前体细胞等未分化的细胞。
在本申请中，作为可被HMGB1片段肽刺激游走的细胞，还可举出间充质干细胞，但并不限定于此。“间充质干细胞”是指从骨髓或其他组织(血液、例如脐带血及皮肤、脂肪、牙髓等)采集，能够作为附着在培养皿(塑料或玻璃制)上的细胞进行培养、增殖，且具有分化为骨、软骨、脂肪、肌肉等间充质组织的能力的细胞。在一个方式中，间充质干细胞还具有分化为上皮组织或神经组织的能力。本申请中的间充质干细胞可以以不仅包含狭义的干细胞还包含前体细胞的不均匀的细胞团形式存在，在培养条件下，除了狭义的干细胞和/或前驱细胞以外，还可包含分化了的细胞。在一个方式中，间充质干细胞可以仅由狭义的干细胞构成，也可以是由多种前体细胞构成的细胞团。
在本发明中，前体细胞被定义为具有向除血液系统以外的特定组织细胞单向性分化的能力的细胞，包含具有分化为间充质系组织、上皮系组织、神经组织、实质脏器、血管内皮的能力的细胞。
在本申请中，作为被HMGB1片段肽刺激游走的细胞，还可举出骨髓间充质干细胞及骨髓来源的间充质干细胞，但并不限定于此。“骨髓间充质干细胞”是指存在于骨髓内的细胞，其是从骨髓中采集，能够作为附着在培养皿(塑料或玻璃制)上的细胞进行培养、增殖，且具有分化为骨、软骨、脂肪、肌肉等间充质系组织、以及神经组织、上皮组织的能力的特征的细胞。在本申请中，“骨髓间充质干细胞”这一用语与“骨髓间充质系间质细胞”、“骨髓多能干细胞”和“骨髓多能间质细胞”互换使用。
另外，“骨髓来源的间充质干细胞”是指被从骨髓动员到骨髓外的骨髓间充质干细胞，是能够通过从外周血采血、进而从脂肪等间充质组织、皮肤等的上皮组织、脑等的神经组织采集而获得的细胞。在本申请中，“骨髓来源的间充质干细胞”这一用语与“骨髓来源的间充质系间质细胞”、“骨髓来源的多能干细胞”及“骨髓来源的多能间质细胞”互换使用。
另外，通过将采集后直接或暂时附着在培养皿上的细胞给药至生物体的损伤部，骨髓间充质干细胞和骨髓来源的间充质干细胞还具有分化为例如构成皮肤的角质形成细胞等上皮系组织、构成脑的神经系统的组织的能力的特征。
骨髓间充质干细胞及骨髓来源的间充质干细胞除了具有分化为成骨细胞(可通过诱导分化和确认钙的沉积等鉴定)、软骨细胞(可通过阿利新蓝染色阳性、Safranin-O染色阳性等鉴定)、脂肪细胞(可通过苏丹III染色阳性等鉴定)之外，还优选具有分化为例如成纤维细胞、平滑肌细胞、骨骼肌细胞、基质细胞、肌腱细胞等间充质细胞、神经细胞、色素细胞、表皮细胞、毛囊细胞(表达细胞角蛋白家族、毛发角蛋白家族等)、上皮细胞(例如表皮角化细胞、肠道上皮细胞表达细胞角蛋白家族等)、内皮细胞、进而肝脏、肾脏、胰脏等实质脏器细胞的能力，但分化后的细胞并不限定于上述细胞。
作为人间充质干细胞的标志物，可例示出PDGFRα阳性、PDGFRβ阳性、Lin阴性、CD45阴性、CD44阳性、CD90阳性、CD29阳性、Flk-1阴性、CD105阳性、CD73阳性、CD90阳性、CD71阳性、Stro-1阳性、CD106阳性、CD166阳性、CD31阴性、CD271阳性、CD11b阴性的全部或一部分，但并不限于这些。
作为小鼠间充质干细胞的标志物，可例示出CD44阳性、PDGFRα阳性、PDGFRβ阳性、CD45阴性、Lin阴性、Sca-1阳性、c-kit阴性、CD90阳性、CD105阳性、CD29阳性、Flk-1阴性、CD271阳性、CD11b阴性的全部或一部分，但并不限定于这些。
作为大鼠间充质干细胞的标志物，可例示出PDGFRα阳性、CD44阳性、CD54阳性、CD73阳性、CD90阳性、CD105阳性、CD29阳性、CD271阳性、CD31阴性、CD45阴性的全部或一部分，但并不限定于这些。
在本申请中，作为被HMGB1片段肽刺激游走的细胞，还可举出PDGFRα阳性细胞，但并不限定于此。作为被HMGB1片段肽刺激游走的PDGFRα阳性细胞，可例示出PDGFRα阳性的间充质干细胞、PDGFRα阳性的骨髓来源的间充质干细胞、PDGFRα阳性的骨髓来源的细胞，它们是通过由骨髓采集(骨髓细胞采集)或外周血采血而得到的血液中的单核细胞分级细胞培养而作为附着细胞得到的细胞等，但并不限定于这些。作为PDGFRα阳性的间充质干细胞的例子，可举出PDGFRα及CD44阳性的细胞、PDGFRα及CD90阳性的细胞、PDGFRα及CD105阳性的细胞、PDGFRα及CD29阳性的细胞等。在一个方式中，PDGFRα阳性的间充质干细胞可以是CD44阴性的细胞。
在本申请的药物组合物中，代替包含序列号1中记载的氨基酸序列的HMGB1片段肽、或者与其一起还可以使用包含在序列号1中记载的氨基酸序列中1个以上的氨基酸残基发生改变(替换、缺失、插入或添加)而成的氨基酸序列、且具有刺激细胞游走的活性的肽。作为所述肽的例子，可例示出以下的肽，但并不限定于这些：
i)包含在序列号1中记载的氨基酸序列中1个或多个(例如1个～10个、1个～9个、1个～8个、1个～7个、1个～6个、1个～5个、1个～4个、1个～3个、或者1个或2个)氨基酸被替换、缺失、插入或添加而成的氨基酸序列、且具有刺激细胞游走的活性的肽；
ii)由在序列号1中记载的氨基酸序列中1个或多个(例如1个～10个、1个～9个、1个～8个、1个～7个、1个～6个、1个～5个、1个～4个、1个～3个、或者1个或2个)氨基酸被替换、缺失、插入或添加而成的氨基酸序列构成、且具有刺激细胞游走的活性的肽；
iii)包含与序列号1中记载的氨基酸序列具有约80％以上、例如约85％以上、约90％以上、约91％以上、约92％以上、约93％以上、约94％以上、约95％以上、约96％以上、约97％以上、约98％以上或约99％以上的序列同源性的氨基酸序列、且具有刺激细胞游走的活性的肽；
iv)由与序列号1中记载的氨基酸序列具有约80％以上、例如约85％以上、约90％以上、约91％以上、约92％以上、约93％以上、约94％以上、约95％以上、约96％以上、约97％以上、约98％以上或约99％以上的序列同源性的氨基酸序列构成、且具有刺激细胞游走的活性的肽。
另外，作为被这些肽刺激游走的细胞，可例示出间充质干细胞、骨髓来源的间充质干细胞、PDGFRα阳性细胞、PDGFRα阳性的间充质干细胞、及PDGFRα阳性的骨髓来源的细胞等，这些细胞是通过由骨髓采集(骨髓细胞采集)或外周血采血而得到的血液中的单核细胞分级细胞培养而作为附着细胞得到的细胞，但并不限定于此。
为了治疗或预防本说明书中记载的疾病或症状，将本申请的肽或含有其的药物组合物(以下称为肽等)的有效量给药至对象。
本申请中的有效量是指对于治疗或预防本说明书中记载的疾病或症状而言充分的量。本申请中的治疗包括减轻、延缓、阻止、改善、缓解、治疗、治愈等，但并不限定于这些。另外，本申请中的预防包括减轻、延缓、阻止等，但并不限定于这些。
作为本申请中的对象，没有特别限制，可举出哺乳类、鸟类、鱼类等。作为哺乳类，可举出人或非人动物，例如可例示出人、小鼠、大鼠、猴、猪、狗、兔子、仓鼠、豚鼠、马、羊、鲸等，但并不限定于这些。在本申请中，“对象”这一用语与“患者”、“个体”以及“动物”互换使用。
对于本申请的肽等的给药部位没有限制，即使给药至具有组织的结构或功能异常的部位或其附近、与这些不同的部位(除这些以外的部位)、与具有组织的结构或功能异常的部位分开的部位、位于远离具有组织的结构或功能异常的部位的位置的部位、或者相对于具有组织的结构或功能异常的部位为远离的位置且位于不同位置的部位等中的任何部位，本申请的肽等也能够发挥其效果。
例如，通过将本申请的肽等给药至具有心脏的结构或功能异常的部位或其附近，在给药部位细胞(例如间充质干细胞)被动员，诱导或促进心脏组织的再生或心脏的结构或功能异常的改善。另外，例如通过将本申请的肽等给药至与具有心脏的结构或功能异常的部位或其附近不同的部位，骨髓细胞(例如骨髓间充质干细胞)被从骨髓经由末梢循环动员到具有心脏的结构或功能异常的部位或其附近，诱导或促进心脏组织的再生或心脏的结构或功能异常的改善。这里，“末梢循环”也被称为“血液循环”、“末梢循环血流”。
另外，本申请的肽等即使被给药至与心脏组织不同的组织、与心脏组织分开的组织、位于远离心脏组织的位置的组织、或相对于心脏组织为远离的位置且位于不同位置的组织等中的任何组织，也能够发挥其效果。即，本申请的肽等可有效地被用于使难以从体外直接给予药剂的心脏组织再生、或改善心脏的结构或功能异常。
作为本申请的肽等的给药方法，可举出经口给药或非经口给药，作为非经口给药方法，可举出血管内给药(动脉内给药、静脉内给药等)、肌肉内给药、皮下给药、皮内给药、腹腔内给药、经鼻给药、经肺给药、经皮给药等，但不限定于这些。另外，通过将本申请的肽等注射给药、例如静脉内注射、肌肉内注射、腹腔内注射、皮下注射等，可以给药到全身或局部(例如皮下、皮内、皮肤表面、眼球或者眼睑结膜、鼻腔粘膜、口腔内以及消化道粘膜、阴道/子宫内粘膜、或者损伤部位等)。
另外，也可以代替本申请的肽等而使用分泌本申请的肽的细胞、插入有编码该肽的DNA的基因治疗用载体、以及含有这些的药物组合物。
另外，可以根据患者的年龄、症状适当地选择给药方法。在给药本申请的肽的情况下，例如对于一次给药，可以在每1kg体重0.0000001mg至1000mg的范围内选择给药量。或者，例如可以在每位患者0.00001～100000mg/body的范围内选择给药量。在给药分泌本申请的肽的细胞或插入有编码该肽的DNA的基因治疗用载体的情况下，也可以以使该肽的量在上述范围内的方式进行给药。但是，本申请中的药物组合物并不限定于这些给药量。
本申请的药物组合物可以按照常规方法制成制剂(例如Remington'sPharmaceutical Science,latest edition,Mark Publishing Company,Easton,U.S.A)，可以是一起含有药学上可容许的载体或添加物的组合物。例如表面活性剂、赋形剂、着色剂、着香料、防腐剂、稳定剂、缓冲剂、悬浮剂、等渗剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、流动性促进剂、矫味剂等，但并不限定于这些，其他常用的载体也可以适当使用。具体而言，可举出轻质硅酸酐、乳糖、结晶纤维素、甘露醇、淀粉、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基缩醛二乙基氨基乙酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮、明胶、中链脂肪酸甘油三酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、白糖、羧甲基纤维素、玉米淀粉、无机盐类等。
需要说明的是，本说明书中引用的所有现有技术文献作为参照纳入本说明书中。
通过下述的实施例进一步例示本发明，但本发明并不限定于这些实施例。
实施例
实施例1
HMGB1片段肽对扩张型心肌病的有效性评价
(1)材料和方法
从日本SLC获得扩张型心肌病动物模型J2N-k仓鼠(18周龄、雄性、共计20只)，驯化2周后用于实验。J2N-k仓鼠由于δ-肌聚糖基因的缺失突变而导致扩张型心肌病自然发病(具体而言，在5周龄前后开始心肌细胞的脱落和纤维化，约20周龄显示心扩大和心功能障碍，最终约1年时由于充血性心力衰竭而死亡。J Biochem.2003Aug；134(2)：269-76)。另外，通过固相法化学合成由来自人的HMGB1蛋白的氨基酸残基1-44(序列号1)构成的肽。以下，将该肽称为HMGB1肽(1-44)，在与实施例对应的附图中省略地表示为“1-44”。
将J2N-k仓鼠分成HMGB1肽(1-44)给药组(n＝10)和PBS给药组(对照，n＝10)，从第20周龄(体重为约120g)开始给药。受试物质的给药通过将以PBS为溶剂且浓度调整至1mg/ml的HMGB1肽(1-44)溶液以3ml/kg的量(以肽的给药量计为3mg/kg)1天1次、连续4天注入到外颈静脉中来进行。对于对照组，将PBS以3ml/kg的量1天1次、连续4天注入到外颈静脉中。给药后第6周，在深度麻醉下实施开胸术，摘出心脏。心脏将中间部分(mid portion)分为冷冻保存用和石蜡固定用，进行病理组织学的检查。另外，使用心尖部的心肌进行分子生物学研究，评价HMGB1肽(1-44)给药的效果。
(2)评价项目
i)心功能
在给药前、给药后第4周及第6周实施超声心动，测定、算出左室舒张末期直径(LVDd)、左室收缩末期直径(LVDs)以及左室射血分数(LVEF)，进行心功能评价。
ii)心肌的纤维化
用天狼星红对心肌组织切片进行染色，算出染色阳性区域占心肌总面积的比例，作为纤维化率(％)。
iii)血管生成
使用抗CD31抗体进行心肌组织切片的免疫染色，测定血管数(血管内皮细胞数)。在不同的5个视野中实施该测定，算出平均值。
iv)心肌细胞的肥大
进行心肌组织切片的PAS(Periodic Acid Schiff，高碘酸希夫氏)染色，测定保持核结构的心肌细胞的短径，进行平均化。在不同的5个视野中实施该测定，算出平均值。
v)间充质干细胞的动员
使用针对间充质干细胞的表面标志物PDGFRα和CD29的抗体进行心肌组织切片的免疫染色，评价是否可见间充质干细胞的集聚。细胞核的染色使用DAPI进行。
vi)RT-PCR
使用心尖部的心肌，通过RT-PCR评价由间充质干细胞分泌的血管生成因子VEGF、抗炎性细胞因子TSG-6的心肌内表达。
vii)线粒体的结构
用电子显微镜观察心肌细胞的结构。具体而言，将中间部分(mid-portion)的整层心肌作为样品，利用1/2karnofsky进行前固定、利用2％四氧化锇进行后固定、利用0.5％醋酸铀水溶液进行块染及利用乙醇进行脱水后，使环氧树脂(Quetol 812)渗透并进行包埋、聚合，制作超薄切切片(70～110nm)，实施利用醋酸铀及铅染色液的电子染色后，用电子显微镜(H-7500，Hitachi High Technologies)进行观察。
(3)结果
i)心功能
在给药4周后及6周后的心功能评价中，与PBS组相比，HMGB1肽(1-44)组中LVEF显著性地为高值，左室收缩功能的降低得到抑制(图1)。该结果显示出由HMGB1肽(1-44)带来的心功能的改善效果。关于LVDd及LVDs，在给药4周后及6周后的任一时点均没有显著性差异。
ii)心肌的纤维化
分析的结果显示，天狼星红染色阳性区域的比例与PBS组相比，HMGB1肽(1-44)组显著性地小，心肌的纤维化得到抑制(图2)。
iii)血管生成
免疫染色的结果显示，在中间层(mid layer)中，HMGB1肽(1-44)组的血管数与PBS组相比显著性地多，血管生成亢进(图3)。在心内膜下层(subendocardial layer)中，也可见HMGB1肽(1-44)组的血管数与PBS组相比较多的倾向。
iv)心肌细胞的肥大
PAS染色的结果显示，在心内膜下层以及中间层中均为，HMGB1肽(1-44)组的心肌细胞的短径与PBS组相比显著性地小，心肌细胞的肥大化得到抑制(图4)。
v)间充质干细胞的动员
免疫染色的结果可见，PDGFRα和CD29这两者阳性的细胞被动员到HMGB1肽(1-44)组的心肌组织(图5)。另外，在HMGB1肽(1-44)组的心肌组织中，与PBS组相比存在显著性地多的PDGFRα阳性且CD29阳性的细胞(图6)。
vi)RT-PCR
分析的结果：VEGF和TSG-6的表达量与PBS组相比，在HMGB1肽(1-44)组中均显著性地高(图7)。
vii)线粒体的结构
用电子显微镜观察心肌细胞的结果：在PBS组中可见线粒体的嵴结构消失，但在HMGB1肽(1-44)组中嵴结构得以维持(图8)。该结果证实了由HMGB1肽(1-44)的给药带来的心功能维持效果。
实施例2
HMGB1片段肽对扩张型心肌病的有效性评价(长期观察)
(1)材料和方法
与实施例1同样地准备20只J2N-k仓鼠，分成HMGB1肽(1-44)给药组(n＝11)和PBS给药组(对照，n＝9)，从第20周龄开始给药。受试物质的给药通过将以PBS为溶剂且浓度调整至1mg/ml的HMGB1肽(1-44)溶液以3ml/kg的量(以肽的给药量计为3mg/kg)1天1次、连续4天注入到外颈静脉中来进行。对于对照组，将PBS以3ml/kg的量1天1次、连续4天注入到外颈静脉中。然后，一边在通常的条件下饲养，一边继续进行心功能和存活率的评价。
(2)评价项目
i)心功能
在给药前、给药后第4周及之后每2周一次地实施超声心动，测量LVEF。
ii)存活率
最终给药后，在通常的条件下继续饲养，评价存活率。
(3)结果
i)心功能
HMGB1肽(1-44)组的LVEF直至给药后6周均维持与PBS组相比显著性高的值(图9)。
ii)存活率
长期观察的结果可见在HMGB1肽(1-44)组中存活率高的倾向(图10)。
实施例3
HMGB1片段肽有关陈旧性心肌梗塞后的心功能改善的有效性评价
(1)材料和方法
将SD大鼠(7周龄、雄性、体重为约250g)用吸入麻醉剂七氟烷(或异氟醚)麻醉，得到充分的抑制状态后，进行气管内插管并利用吸入麻醉剂维持深度麻醉。仰卧位在左侧第4肋间进行开胸，用6-0prolene缝合线将冠状动脉左前降支近端结扎，制成大范围心肌纤维模型。在梗塞制成后2周后，利用超声心动进行心功能评价，将得到大范围梗塞的病例(LVEF＜50％)作为陈旧性心肌梗塞大鼠模型(共计17只)。另外，与上述实施例同样地，使用由序列号1构成的HMGB1肽(1-44)。
将该陈旧性心肌梗塞大鼠模型分成HMGB1肽(1-44)给药组(n＝9)和PBS给药组(对照，n＝8)，在梗塞制成后2周后开始给药。受试物质的给药通过将以PBS为溶剂且浓度调整至1mg/ml的HMGB1肽(1-44)溶液以3ml/kg的量(以肽的给药量计为3mg/kg)1天1次、连续4天注入到大腿静脉中来进行。对于对照组，将PBS以3ml/kg的量1天1次、连续4天注入到大腿静脉中。给药后第4周，在深度麻醉下实施再开胸术，摘出心脏。摘出时从右心房向下大静脉方向穿刺，采集5ml以上的血液，将心脏的梗塞范围分成厚度相等的4个短轴断层，分为冷冻保存用和石蜡固定用。使用心脏生理学、病理组织学、分子生物学方法对两组进行比较研究，评价HMGB1肽(1-44)给药的效果。需要说明的是，大鼠模型的心肌梗塞发病后经过2周(14天)以上的状态相当于人的心肌梗塞发病后经过30天以上的状态。另外，本次制成的陈旧性心肌梗塞大鼠模型在给药前的时刻LVEF降低至42％，且在对照组中观察到心扩大的进展，因此可被视为缺血性心肌病的模型。
(2)评价项目
i)心功能
在给药后第1、2和4周实施超声心动，测定、算出左室舒张末期直径(LVDd)、左室收缩末期直径(LVDs)以及左室射血分数(LVEF)，进行心功能评价。
ii)心肌的纤维化
用天狼星红对心肌组织切片进行染色，算出染色阳性区域占左室心肌总面积的比例，作为纤维化率(％)。
iii)血管生成
在梗塞边界部进行von-Willbrand因子染色，测定血管数(血管内皮细胞数)。在不同的10个视野中实施该测定，算出平均值。
iv)心肌细胞的肥大
在梗塞边界部进行PAS(高碘酸希夫氏)染色，测定保持梗塞边界部的核结构的心肌细胞的短径，进行平均化。在不同的10个视野中实施该测定，算出平均值。
v)梗塞边界部的间充质干细胞的动员
使用针对间充质干细胞的表面标志物PDGFRα、CD90、CD105的抗体进行心肌组织的免疫染色，评价在梗塞边界部是否可见间充质干细胞的聚集。细胞核的染色使用DAPI进行。
(3)结果
i)心功能
在给药4周后的心功能评价中，与PBS组相比，在HMGB1肽(1-44)组中LVEF显著性地为高值(图11)。另外，给药4周后的LVDd及LVDs与PBS组相比，在HMGB1肽(1-44)组中值较小，可见心扩大的抑制(图12)。
此外，关于LVEF的经时变化，在PBS组中可见给药后经时的LVEF的减少，与此相对，在HMGB1肽(1-44)组中，直至给药4周后可见经时的LVEF的上升，相对于给药前可见平均约7％的LVEF的改善(图13)。
ii)心肌的纤维化
分析的结果显示，天狼星红染色阳性区域的比例与PBS组相比，HMGB1肽(1-44)组显著性地小，心肌的纤维化得到抑制(图14)。
iii)血管生成
梗塞边界部的von-Willbrand因子染色的结果显示，HMGB1肽(1-44)组的血管数与PBS组相比显著性地多(P＝0.05)，血管生成亢进(图15)。
iv)心肌细胞的肥大
梗塞边界部的PAS染色的结果显示，HMGB1肽(1-44)组的心肌细胞的短径与PBS组相比显著性地小(P＝0.05)，心肌细胞的肥大化得到抑制(图16)。
v)梗塞边界部的间充质干细胞的动员
从心肌组织的免疫染色的结果可见，PDGFRα和CD90这两者阳性的细胞以及PDGFRα和CD105这两者阳性的细胞被动员到HMGB1肽(1-44)组的梗塞边界部附近(图17和18)。另外，在HMGB1肽(1-44)组的梗塞边界部附近，与PBS组相比存在较多的PDGFRα阳性且CD90阳性的细胞(图19)。
实施例4
HMGB1片段肽对高血压性心肌病的有效性评价
(1)材料和方法
将食盐敏感性的Dahl sensitive大鼠(以下也称为DIS/Eis大鼠)用于实验。DIS/Eis大鼠在以高盐饲料饲养时可患高血压，是以高概率发生心力衰竭的模型(例如在从出生后6周开始以添加有8％Nacl的饲料饲养的情况下，确认到在出生后9周时血压达到250mmHg，在出生后12周开始出现死亡病例，至出生后16周以高概率死亡)。
准备10只DIS/Eis大鼠(6周龄、雄性、体重为约200g，日本SLC)，分为高盐饲料组(n＝7)和低盐饲料组(n＝3)这2组，对前者持续给予添加有8％Nacl的饲料、对后者持续给予添加有0.3％Nacl的饲料，直至15周龄。除饮食以外取消一切妨碍自由运动的因素，在笼内没有饮水、摄食等的限制、保持清洁、安静地进行饲养。
11周龄时，将高盐饲料组(n＝7)分成HMGB1肽(1-44)给药组(n＝3)和对照组(n＝4)，开始给药。受试物质的给药通过将以PBS为溶剂且浓度调整为1mg/ml的HMGB1肽(1-44)溶液以3ml/kg的量(以肽的给药量计为3mg/kg)1天1次、连续4天注入尾静脉中来进行。对于对照组，将PBS以3ml/kg的量1天1次、连续4天注入尾静脉中。另外，低盐饲料组(n＝3)也与对照组同样地连续4天从尾静脉给药PBS。给药后第4周(15周龄时)，在全身麻醉下施行开胸手术，摘出大鼠的心脏，进行心脏重量的测定后，在乳头肌水平制作左室心肌横截面的组织切片，进行了组织学分析。
需要说明的是，以下，将高盐饲料喂养的HMGB1肽(1-44)给药组省略地表述为“高-1-44组”，将高盐饲料喂养的对照组省略地表述为“高-PBS组”，将低盐饲料喂养组省略地表述为“低-PBS组”。
(2)评价项目
i)心脏重量
15周龄时从各组的大鼠摘出心脏，测定重量。
ii)心功能以及心室的壁厚
在给药前及给药后每周一次地实施超声心动，测定、算出左室舒张末期直径(LVDd)、左室收缩末期直径(LVDs)、左室射血分数(LVEF)、舒张末期左室前壁厚(LVAWd)以及舒张末期左室后壁厚(LVPWd)。
iii)心肌的纤维化
用天狼星红对心肌组织切片进行染色，算出染色阳性区域占心脏整体或左室的面积的比例，作为纤维化率(％)。
(3)结果
i)心脏重量
与低-PBS组相比，高-1-44组和高-PBS组的心脏重量大。另外显示，高-1-44组的心脏重量与高-PBS组相比较小，通过HMGB1肽(1-44)的给药，心脏的肥大得到抑制(图20)。
ii)心功能
在观察期间，LVEF在任意组中均维持70％以上的值(组间无显著性差异)。
iii)心室的壁厚
将观察期间内的LVAWd的推移示于图21。15周龄时，高-PBS组及高-1-44组的LVAWd与低-PBS组相比较大，但高-1-44组的LVAWd与高-PBS组相比较小，通过HMGB1肽(1-44)的给药，可见左室前壁厚的增大得到抑制的倾向。
iv)心肌的纤维化
将心肌组织切片的天狼星红染色的结果示于图22。与低-PBS组相比，在高-PBS组中可见冠状动脉周围的纤维化的亢进。另外，天狼星红染色阳性区域占心脏整体的比例(纤维化率)与高-PBS组相比，高-1-44组较小，通过HMGB1肽(1-44)的给药，可见心肌的纤维化得到抑制的倾向(图23A)。左室中的纤维化率与高-PBS组相比，高-1-44组较小，显示通过HMGB1肽(1-44)的给药，心肌的纤维化得到抑制(图23B)。
(4)考察
高盐饲料喂养的DIS/Eis大鼠出现高血压。另外，确认该大鼠实际发生了心肥大及心肌细胞肥大。因此，本实施例中使用的高盐饲料喂养DIS/Eis大鼠能够评价为高血压性心肌病的模型。
另外，心肥大/心肌细胞肥大是导致心脏的舒张功能降低的结构异常。本实施例中使用的高盐饲料喂养DIS/Eis大鼠在维持正常的左室收缩功能的同时，发生了心肥大/心肌细胞肥大，因此也能够评价为HFpEF的模型。
本发明的HMGB1肽(1-44)在高盐饲料喂养DIS/Eis大鼠中抑制心肥大及心肌细胞肥大，因此能够用于预防和/或治疗高血压性心肌病及HFpEF。
产业上的可利用性
包含本申请的肽的药物组合物作为用于预防和/或治疗伴有心脏的结构异常和/或功能障碍的心脏疾病的药物组合物是有用的。另外，可期待包含本申请的肽的药物组合物对心肌病及陈旧性心肌梗塞以及由它们引起的慢性心力衰竭的患者带来很大的好处，这些患者是由于高龄等因素而难以手术的患者、或通过现有的慢性心力衰竭治疗剂无法获得充分的效果的患者。另外，包含本申请的肽的药物组合物由于在扩张型心肌病、缺血性心肌病及高血压性心肌病这样的多个心肌病模型中发挥心功能改善、心肌细胞肥大抑制等的效果，因此可期待对包括特发性心肌病及继发性心肌病在内的各种心肌病显示大范围的治疗效果。
序 列 表
<110> 斯特姆里姆有限公司
国立大学法人大阪大学
<120> 心肌病、陈旧性心肌梗塞及慢性心力衰竭的治疗剂
<130> G6-A1601P
<150> JP 2017-013293
<151> 2017-01-27
<150> JP 2017-151788
<151> 2017-08-04
<160> 3
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 44
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的肽序列
<400> 1
Met Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr
1 5 10 15
Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro
20 25 30
Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys
35 40
<210> 2
<211> 215
<212> PRT
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 2
Met Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr
1 5 10 15
Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro
20 25 30
Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg
35 40 45
Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala
50 55 60
Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro
65 70 75 80
Pro Lys Gly Glu Thr Lys Lys Lys Phe Lys Asp Pro Asn Ala Pro Lys
85 90 95
Arg Pro Pro Ser Ala Phe Phe Leu Phe Cys Ser Glu Tyr Arg Pro Lys
100 105 110
Ile Lys Gly Glu His Pro Gly Leu Ser Ile Gly Asp Val Ala Lys Lys
115 120 125
Leu Gly Glu Met Trp Asn Asn Thr Ala Ala Asp Asp Lys Gln Pro Tyr
130 135 140
Glu Lys Lys Ala Ala Lys Leu Lys Glu Lys Tyr Glu Lys Asp Ile Ala
145 150 155 160
Ala Tyr Arg Ala Lys Gly Lys Pro Asp Ala Ala Lys Lys Gly Val Val
165 170 175
Lys Ala Glu Lys Ser Lys Lys Lys Lys Glu Glu Glu Glu Asp Glu Glu
180 185 190
Asp Glu Glu Asp Glu Glu Glu Glu Glu Asp Glu Glu Asp Glu Asp Glu
195 200 205
Glu Glu Asp Asp Asp Asp Glu
210 215
<210> 3
<211> 648
<212> DNA
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 3
atgggcaaag gagatcctaa gaagccgaga ggcaaaatgt catcatatgc attttttgtg 60
caaacttgtc gggaggagca taagaagaag cacccagatg cttcagtcaa cttctcagag 120
ttttctaaga agtgctcaga gaggtggaag accatgtctg ctaaagagaa aggaaaattt 180
gaagatatgg caaaagcgga caaggcccgt tatgaaagag aaatgaaaac ctatatccct 240
cccaaagggg agacaaaaaa gaagttcaag gatcccaatg cacccaagag gcctccttcg 300
gccttcttcc tcttctgctc tgagtatcgc ccaaaaatca aaggagaaca tcctggcctg 360
tccattggtg atgttgcgaa gaaactggga gagatgtgga ataacactgc tgcagatgac 420
aagcagcctt atgaaaagaa ggctgcgaag ctgaaggaaa aatacgaaaa ggatattgct 480
gcatatcgag ctaaaggaaa gcctgatgca gcaaaaaagg gagttgtcaa ggctgaaaaa 540
agcaagaaaa agaaggaaga ggaggaagat gaggaagatg aagaggatga ggaggaggag 600
gaagatgaag aagatgaaga tgaagaagaa gatgatgatg atgaataa 648

Claims (9)

1.一种用于预防和/或治疗伴有心脏的结构异常和/或功能障碍的心脏疾病的药物组合物，其含有以下的(a)～(c)中任一项中记载的物质：
(a)包含序列号1中记载的氨基酸序列的HMGB1片段肽；
(b)包含在序列号1中记载的氨基酸序列中1个或多个氨基酸被替换、缺失、插入或附加而成的氨基酸序列、且具有刺激细胞游走的活性的肽；以及
(c)包含与序列号1中记载的氨基酸序列具有约80％以上的序列同源性的氨基酸序列、且具有刺激细胞游走的活性的肽。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，伴有心脏的结构异常和/或功能障碍的心脏疾病为心肌病。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中，心肌病为特发性心肌病。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中，特发性心肌病选自扩张型心肌病、肥大型心肌病、限制性心肌病及致心律失常性右室心肌病。
5.根据权利要求2所述的药物组合物，其中，心肌病为继发性心肌病。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，继发性心肌病选自缺血性心肌病、高血压性心肌病、瓣膜性心肌病、药源性心肌病、酒精性心肌病、线粒体心肌病、由心脏结节病引起的心肌病、由心脏淀粉样变性引起的心肌病、由心肌炎引起的心肌病、由肌营养不良引起的心肌病、由心脏法布莱病引起的心肌病、以及围产期心肌病。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，伴有心脏的结构异常和/或功能障碍的心脏疾病为陈旧性心肌梗塞。
8.一种用于预防和/或治疗由心肌病或陈旧性心肌梗塞引起的慢性心力衰竭的药物组合物，其含有以下的(a)～(c)中任一项中记载的物质：
(a)包含序列号1中记载的氨基酸序列的HMGB1片段肽；
(b)包含在序列号1中记载的氨基酸序列中1个或多个氨基酸被替换、缺失、插入或附加而成的氨基酸序列、且具有刺激细胞游走的活性的肽；以及
(c)包含与序列号1中记载的氨基酸序列具有约80％以上的序列同源性的氨基酸序列、且具有刺激细胞游走的活性的肽。
9.一种用于在心肌病或陈旧性心肌梗塞的患者中抑制选自心扩大、心肌细胞肥大及心肌纤维化中的心脏的结构异常的药物组合物，其含有以下的(a)～(c)中任一项中记载的物质：
(a)包含序列号1中记载的氨基酸序列的HMGB1片段肽；
(b)包含在序列号1中记载的氨基酸序列中1个或多个氨基酸被替换、缺失、插入或附加而成的氨基酸序列、且具有刺激细胞游走的活性的肽；以及
(c)包含与序列号1中记载的氨基酸序列具有约80％以上的序列同源性的氨基酸序列、且具有刺激细胞游走的活性的肽。
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