JP7182162B2 - 心筋症、陳旧性心筋梗塞および慢性心不全の治療薬 - Google Patents
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Description
〔1〕
以下の(a)から(c)のいずれかに記載の物質(以下、物質Aと称する)を含有する、心臓の構造異常および/または機能障害を伴う心疾患の予防および/または治療のための医薬組成物:
(a)配列番号:1に記載のアミノ酸配列を含むHMGB1断片ペプチド;
(b)配列番号:1に記載のアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列を含み、且つ、細胞の遊走を刺激する活性を有するペプチド; および
(c)配列番号:1に記載のアミノ酸配列と約80%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、且つ、細胞の遊走を刺激する活性を有するペプチド。
〔2〕
心臓の構造異常および/または機能障害を伴う心疾患が、心筋症である、〔1〕に記載の医薬組成物。
〔3〕
心筋症が、特発性心筋症である、〔2〕に記載の医薬組成物。
〔4〕
特発性心筋症が、拡張型心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症および不整脈原性右室心筋症からなる群より選択される、〔3〕に記載の医薬組成物。
〔5〕
心筋症が、二次性心筋症である、〔2〕に記載の医薬組成物。
〔6〕
二次性心筋症が、虚血性心筋症、高血圧性心筋症、弁膜症性心筋症、薬剤誘発性心筋症、アルコール性心筋症、ミトコンドリア心筋症、心サルコイドーシスに起因する心筋症、心アミロイドーシスに起因する心筋症、心筋炎に起因する心筋症、筋ジストロフィーに起因する心筋症、心ファブリー病に起因する心筋症、および周産期心筋症からなる群より選択される、〔5〕に記載の医薬組成物。
〔7〕
心臓の構造異常および/または機能障害を伴う心疾患が、陳旧性心筋梗塞である、〔1〕に記載の医薬組成物。
〔8〕
物質Aを含有する、心筋症または陳旧性心筋梗塞に起因する慢性心不全の予防および/または治療のための医薬組成物。
〔9〕
物質Aを含有する、心筋症または陳旧性心筋梗塞の患者において心拡大、心筋細胞肥大および心筋線維化からなる群より選択される心臓の構造異常を抑制するための医薬組成物。
〔10〕
物質Aを含有する、拡張型心筋症、虚血性心筋症および高血圧性心筋症からなる群より選択される心筋症の予防および/または治療のための医薬組成物。
〔11〕
虚血性心筋症が、陳旧性心筋梗塞に起因するものである、〔10〕に記載の医薬組成物。
〔12〕
物質Aを含有する、拡張型心筋症、虚血性心筋症および高血圧性心筋症からなる群より選択される心筋症に起因する慢性心不全の予防および/または治療のための医薬組成物。
〔13〕
虚血性心筋症が、陳旧性心筋梗塞に起因するものである、〔12〕に記載の医薬組成物。
〔14〕
慢性心不全が、拡張型心筋症または虚血性心筋症に起因するものである、〔12〕に記載の医薬組成物。
〔15〕
拡張型心筋症または虚血性心筋症に起因する慢性心不全が、HFrEFである、〔14〕に記載の医薬組成物。
〔16〕
慢性心不全が、高血圧性心筋症に起因するものである、〔12〕に記載の医薬組成物。
〔17〕
高血圧性心筋症に起因する慢性心不全が、HFpEFである、〔16〕に記載の医薬組成物。
〔A1〕
物質Aの有効量を対象に投与する工程を含む、心臓の構造異常および/または機能障害を伴う心疾患を予防および/または治療する方法。
〔A2〕
心臓の構造異常および/または機能障害を伴う心疾患が、心筋症である、〔A1〕に記載の方法。
〔A3〕
心筋症が、特発性心筋症である、〔A2〕に記載の方法。
〔A4〕
特発性心筋症が、拡張型心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症および不整脈原性右室心筋症からなる群より選択される、〔A3〕に記載の方法。
〔A5〕
心筋症が、二次性心筋症である、〔A2〕に記載の方法。
〔A6〕
二次性心筋症が、虚血性心筋症、高血圧性心筋症、弁膜症性心筋症、薬剤誘発性心筋症、アルコール性心筋症、ミトコンドリア心筋症、心サルコイドーシスに起因する心筋症、心アミロイドーシスに起因する心筋症、心筋炎に起因する心筋症、筋ジストロフィーに起因する心筋症、心ファブリー病に起因する心筋症、および周産期心筋症からなる群より選択される、〔A5〕に記載の方法。
〔A7〕
心臓の構造異常および/または機能障害を伴う心疾患が、陳旧性心筋梗塞である、〔A1〕に記載の方法。
〔A8〕
物質Aの有効量を対象に投与する工程を含む、心筋症または陳旧性心筋梗塞に起因する慢性心不全を予防および/または治療する方法。
〔A9〕
物質Aの有効量を対象に投与する工程を含む、心筋症または陳旧性心筋梗塞の患者において心拡大、心筋細胞肥大および心筋線維化からなる群より選択される心臓の構造異常を抑制する方法。
〔A10〕
物質Aの有効量を対象に投与する工程を含む、拡張型心筋症、虚血性心筋症および高血圧性心筋症からなる群より選択される心筋症を予防および/または治療する方法。
〔A11〕
虚血性心筋症が、陳旧性心筋梗塞に起因するものである、〔A10〕に記載の方法。
〔A12〕
物質Aの有効量を対象に投与する工程を含む、拡張型心筋症、虚血性心筋症および高血圧性心筋症からなる群より選択される心筋症に起因する慢性心不全を予防および/または治療する方法。
〔A13〕
虚血性心筋症が、陳旧性心筋梗塞に起因するものである、〔A12〕に記載の方法。
〔A14〕
慢性心不全が、拡張型心筋症または虚血性心筋症に起因するものである、〔A12〕に記載の方法。
〔A15〕
拡張型心筋症または虚血性心筋症に起因する慢性心不全が、HFrEFである、〔A14〕に記載の方法。
〔A16〕
慢性心不全が、高血圧性心筋症に起因するものである、〔A12〕に記載の方法。
〔A17〕
高血圧性心筋症に起因する慢性心不全が、HFpEFである、〔A16〕に記載の方法。
〔B1〕
心臓の構造異常および/または機能障害を伴う心疾患の予防および/または治療に用いるための、物質A。
〔B2〕
心臓の構造異常および/または機能障害を伴う心疾患が、心筋症である、〔B1〕に記載の物質A。
〔B3〕
心筋症が、特発性心筋症である、〔B2〕に記載の物質A。
〔B4〕
特発性心筋症が、拡張型心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症および不整脈原性右室心筋症からなる群より選択される、〔B3〕に記載の物質A。
〔B5〕
心筋症が、二次性心筋症である、〔B2〕に記載の物質A。
〔B6〕
二次性心筋症が、虚血性心筋症、高血圧性心筋症、弁膜症性心筋症、薬剤誘発性心筋症、アルコール性心筋症、ミトコンドリア心筋症、心サルコイドーシスに起因する心筋症、心アミロイドーシスに起因する心筋症、心筋炎に起因する心筋症、筋ジストロフィーに起因する心筋症、心ファブリー病に起因する心筋症、および周産期心筋症からなる群より選択される、〔B5〕に記載の物質A。
〔B7〕
心臓の構造異常および/または機能障害を伴う心疾患が、陳旧性心筋梗塞である、〔B1〕に記載の物質A。
〔B8〕
心筋症または陳旧性心筋梗塞に起因する慢性心不全の予防および/または治療に用いるための、物質A。
〔B9〕
心筋症または陳旧性心筋梗塞の患者において心拡大、心筋細胞肥大および心筋線維化からなる群より選択される心臓の構造異常の抑制に用いるための、物質A。
〔B10〕
拡張型心筋症、虚血性心筋症および高血圧性心筋症からなる群より選択される心筋症の予防および/または治療に用いるための、物質A。
〔B11〕
虚血性心筋症が、陳旧性心筋梗塞に起因するものである、〔B10〕に記載の物質A。
〔B12〕
拡張型心筋症、虚血性心筋症および高血圧性心筋症からなる群より選択される心筋症に起因する慢性心不全の予防および/または治療に用いるための、物質A。
〔B13〕
虚血性心筋症が、陳旧性心筋梗塞に起因するものである、〔B12〕に記載の物質A。
〔B14〕
慢性心不全が、拡張型心筋症または虚血性心筋症に起因するものである、〔B12〕に記載の物質A。
〔B15〕
拡張型心筋症または虚血性心筋症に起因する慢性心不全が、HFrEFである、〔B14〕に記載の物質A。
〔B16〕
慢性心不全が、高血圧性心筋症に起因するものである、〔B12〕に記載の物質A。
〔B17〕
高血圧性心筋症に起因する慢性心不全が、HFpEFである、〔B16〕に記載の物質A。
〔C1〕
心臓の構造異常および/または機能障害を伴う心疾患の予防および/または治療のための医薬の製造における、物質Aの使用。
〔C2〕
心臓の構造異常および/または機能障害を伴う心疾患が、心筋症である、〔C1〕に記載の使用。
〔C3〕
心筋症が、特発性心筋症である、〔C2〕に記載の使用。
〔C4〕
特発性心筋症が、拡張型心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症および不整脈原性右室心筋症からなる群より選択される、〔C3〕に記載の使用。
〔C5〕
心筋症が、二次性心筋症である、〔C2〕に記載の使用。
〔C6〕
二次性心筋症が、虚血性心筋症、高血圧性心筋症、弁膜症性心筋症、薬剤誘発性心筋症、アルコール性心筋症、ミトコンドリア心筋症、心サルコイドーシスに起因する心筋症、心アミロイドーシスに起因する心筋症、心筋炎に起因する心筋症、筋ジストロフィーに起因する心筋症、心ファブリー病に起因する心筋症、および周産期心筋症からなる群より選択される、〔C5〕に記載の使用。
〔C7〕
心臓の構造異常および/または機能障害を伴う心疾患が、陳旧性心筋梗塞である、〔C1〕に記載の使用。
〔C8〕
心筋症または陳旧性心筋梗塞に起因する慢性心不全の予防および/または治療のための医薬の製造における、物質Aの使用。
〔C9〕
心筋症または陳旧性心筋梗塞の患者において心拡大、心筋細胞肥大および心筋線維化からなる群より選択される心臓の構造異常を抑制するための医薬の製造における、物質Aの使用。
〔C10〕
拡張型心筋症、虚血性心筋症および高血圧性心筋症からなる群より選択される心筋症の予防および/または治療のための医薬の製造における、物質Aの使用。
〔C11〕
虚血性心筋症が、陳旧性心筋梗塞に起因するものである、〔C10〕に記載の使用。
〔C12〕
拡張型心筋症、虚血性心筋症および高血圧性心筋症からなる群より選択される心筋症に起因する慢性心不全の予防および/または治療のための医薬の製造における、物質Aの使用。
〔C13〕
虚血性心筋症が、陳旧性心筋梗塞に起因するものである、〔C12〕に記載の使用。
〔C14〕
慢性心不全が、拡張型心筋症または虚血性心筋症に起因するものである、〔C12〕に記載の使用。
〔C15〕
拡張型心筋症または虚血性心筋症に起因する慢性心不全が、HFrEFである、〔C14〕に記載の使用。
〔C16〕
慢性心不全が、高血圧性心筋症に起因するものである、〔C12〕に記載の使用。
〔C17〕
高血圧性心筋症に起因する慢性心不全が、HFpEFである、〔C16〕に記載の使用。
1) 配列番号:1に記載のアミノ酸配列を含み、且つ、細胞の遊走を刺激する活性を有するHMGB1断片ペプチド;
2) 配列番号:1に記載のアミノ酸配列を含み、且つ、間葉系幹細胞の遊走を刺激する活性を有するHMGB1断片ペプチド;
3) 配列番号:1に記載のアミノ酸配列からなるHMGB1断片ペプチド。
i) 配列番号:1に記載のアミノ酸配列において1若しくは複数個(例えば1個~10個、1個~9個、1個~8個、1個~7個、1個~6個、1個~5個、1個~4個、1個~3個、または1個若しくは2個)のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列を含み、且つ、細胞の遊走を刺激する活性を有するペプチド;
ii) 配列番号:1に記載のアミノ酸配列において1若しくは複数個(例えば1個~10個、1個~9個、1個~8個、1個~7個、1個~6個、1個~5個、1個~4個、1個~3個、または1個若しくは2個)のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列からなり、且つ、細胞の遊走を刺激する活性を有するペプチド;
iii) 配列番号:1に記載のアミノ酸配列と約80%以上、例えば約85%以上、約90%以上、約91%以上、約92%以上、約93%以上、約94%以上、約95%以上、約96%以上、約97%以上、約98%以上または約99%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、且つ、細胞の遊走を刺激する活性を有するペプチド;
iv) 配列番号:1に記載のアミノ酸配列と約80%以上、例えば約85%以上、約90%以上、約91%以上、約92%以上、約93%以上、約94%以上、約95%以上、約96%以上、約97%以上、約98%以上または約99%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなり、且つ、細胞の遊走を刺激する活性を有するペプチド。
また、これらのペプチドにより遊走が刺激される細胞としては、間葉系幹細胞、骨髄由来間葉系幹細胞、PDGFRα陽性細胞、PDGFRα陽性の間葉系幹細胞、PDGFRα陽性の骨髄由来間葉系幹細胞、およびPDGFRα陽性の骨髄由来細胞であって骨髄採取(骨髄細胞採取)または末梢血採血により得られた血液中の単核球分画細胞培養により付着細胞として得られる細胞などが例示できるが、これらに制限されるものではない。
拡張型心筋症に対するHMGB1断片ペプチドの有効性の評価
拡張型心筋症モデル動物であるJ2N-kハムスター(18週齢、オス、計20匹)を日本SLCより入手し、2週間馴化した後、実験に用いた。J2N-kハムスターは、δ-サルコグリカン遺伝子の欠失変異が原因で拡張型心筋症を自然発症する(具体的には、5週齢前後で心筋細胞の脱落と線維化が始まり、約20週齢で心拡大および心機能障害を示し、最終的に約1年でうっ血性心不全により死亡する。J Biochem. 2003 Aug;134(2):269-76)。また、ヒト由来のHMGB1タンパク質のアミノ酸残基1-44(配列番号:1)からなるペプチドを固相法により化学合成した。以下、当該ペプチドをHMGB1ペプチド(1-44)と称し、実施例に対応する図面においては「1-44」と省略して表記する。
i)心機能
投薬前、投薬後4週間目および6週間目に心エコーを実施し、左室拡張末期径(LVDd)、左室収縮末期径(LVDs)および左室駆出率(LVEF)を測定、算出して心機能評価を行った。
ii)心筋の線維化
心筋組織切片をシリウスレッドで染色し、心筋全体の面積に占める染色陽性領域の割合を線維化率(%)として算出した。
iii)血管新生
抗CD31抗体を用いて心筋組織切片の免疫染色を行い、血管数(血管内皮細胞数)を測定した。この測定を異なる5視野で実施し、平均値を算出した。
iv)心筋細胞の肥大
心筋組織切片のPAS(Periodic Acid Schiff)染色を行い、核構造を保持している心筋細胞の短径を測定し、平均化した。この測定を異なる5視野で実施し、平均値を算出した。
v)間葉系幹細胞の動員
間葉系幹細胞の表面マーカーであるPDGFRαおよびCD29に対する抗体を用いて心筋組織切片の免疫染色を行い、間葉系幹細胞の集積が認められるかを評価した。細胞核の染色はDAPIを用いて行った。
vi) RT-PCR
心尖部の心筋を用いて、間葉系骨髄幹細胞により分泌される血管新生因子であるVEGF、抗炎症サイトカインであるTSG-6の心筋内発現をRT-PCRにより評価した。
vii)ミトコンドリアの構造
心筋細胞の構造を電子顕微鏡で観察した。具体的には、mid-portionの全層心筋をサンプルとし、1/2カルノフスキーによる前固定、2%四酸化オスミウム酸による後固定、0.5%酢酸ウラン水溶液によるブロック染色、およびエタノールによる脱水の後、エポキシ樹脂(Quetol812)を浸透させて包埋・重合し、超薄切切片(70~110nm)を作製し、酢酸ウランおよび鉛染色液による電子染色を実施した上で、電子顕微鏡(H-7500、日立ハイテクノロジーズ)にて観察した。
i)心機能
投薬4週間後および6週間後の心機能評価では、PBS群と比較してHMGB1ペプチド(1-44)群でLVEFが有意に高値であり、左室収縮能の低下が抑制されていた(図1)。かかる結果は、HMGB1ペプチド(1-44)による心機能の改善効果を示すものである。LVDdおよびLVDsについては、投薬4週間後および6週間後いずれの時点においても有意差はなかった。
ii)心筋の線維化
解析の結果、シリウスレッド染色陽性領域の割合はPBS群よりもHMGB1ペプチド(1-44)群の方が有意に小さく、心筋の線維化が抑制されていることが示された(図2)。
iii)血管新生
免疫染色の結果、mid layerにおいて、HMGB1ペプチド(1-44)群の方がPBS群よりも有意に血管数が多く、血管新生が亢進していることが示された(図3)。subendocardial layerにおいても、HMGB1ペプチド(1-44)群の方がPBS群より血管数が多い傾向が見られた。
iv)心筋細胞の肥大
PAS染色の結果、subendocardial layerおよびmid layerいずれにおいても、HMGB1ペプチド(1-44)群の方がPBS群よりも有意に心筋細胞の短径が小さく、心筋細胞の肥大化が抑制されていることが示された(図4)。
v)間葉系幹細胞の動員
免疫染色の結果、PDGFRαおよびCD29の両方が陽性である細胞がHMGB1ペプチド(1-44)群の心筋組織に動員されていることが認められた(図5)。また、HMGB1ペプチド(1-44)群の心筋組織には、PBS群よりも有意に多くのPDGFRα陽性かつCD29陽性の細胞が存在していた(図6)。
vi) RT-PCR
解析の結果、VEGFおよびTSG-6のいずれも、PBS群よりもHMGB1ペプチド(1-44)群において有意に発現量が高かった(図7)。
vii)ミトコンドリアの構造
心筋細胞を電子顕微鏡で観察した結果、PBS群においてはミトコンドリアのクリステ構造の消失が見られたが、HMGB1ペプチド(1-44)群ではクリステ構造が維持されていた(図8)。かかる結果は、HMGB1ペプチド(1-44)の投与による心機能維持効果を裏付けるものである。
拡張型心筋症に対するHMGB1断片ペプチドの有効性の評価(長期観察)
実施例1と同様にJ2N-kハムスターを20匹用意し、HMGB1ペプチド(1-44)投与群(n=11)およびPBS投与群(対照、n=9)に分け、20週齢目から投与を開始した。被験物質の投与は、PBSを溶媒として1mg/mlの濃度に調整したHMGB1ペプチド(1-44)溶液を3ml/kgの量(ペプチドの投与量としては3mg/kg)で1日1回、4日間連続で外頚静脈に注入することにより行った。対照群には、PBSを3ml/kgの量で1日1回、4日間連続で外頚静脈に注入した。その後は通常の条件で飼育しながら、心機能および生存率の評価を継続的に行った。
i)心機能
投薬前、投薬後4週間目、およびその後2週間ごとに心エコーを実施し、LVEFを計測した。
ii)生存率
最終投与後、通常の条件で飼育を継続して生存率を評価した。
i)心機能
HMGB1ペプチド(1-44)群のLVEFは、投与後6週まで、PBS群よりも有意に高い値を維持していた(図9)。
ii)生存率
長期観察の結果、HMGB1ペプチド(1-44)群において生存率が高い傾向が見られた(図10)。
陳旧性心筋梗塞後の心機能改善に関するHMGB1断片ペプチドの有効性の評価
SDラット(7週齢、オス、体重約250g)を吸入麻酔薬セボフレン(またはイソフルラン)で麻酔し、十分な抑制状態が得られた後に気管内挿管し吸入麻酔薬で深麻酔を維持した。仰臥位、左第4肋間で開胸し、冠動脈左前下行枝近位部を6-0 prolene縫合糸で結紮し、広範囲心筋梗塞モデルを作成した。梗塞作成から2週間後に心エコーで心機能評価を行い、広範囲梗塞が得られた症例(LVEF<50%)を陳旧性心筋梗塞モデルラットとした(計17匹)。また、上記実施例と同様に、配列番号:1からなるHMGB1ペプチド(1-44)を用いた。
i)心機能
投薬後1、2、および4週間目に心エコーを実施し、左室拡張末期径(LVDd)、左室収縮末期径(LVDs)および左室駆出率(LVEF)を測定、算出して心機能評価を行った。
ii)心筋の線維化
心筋組織切片をシリウスレッドで染色し、左室心筋全体の面積に占める染色陽性領域の割合を線維化率(%)として算出した。
iii)血管新生
梗塞境界部においてvon-Willbrand因子染色を行い、血管数(血管内皮細胞数)を測定した。この測定を異なる10視野で実施し、平均値を算出した。
iv)心筋細胞の肥大
梗塞境界部においてPAS(Periodic Acid Schiff)染色を行い、梗塞境界部の核構造を保持している心筋細胞の短径を測定し、平均化した。この測定を異なる10視野で実施し、平均値を算出した。
v)梗塞境界部における間葉系幹細胞の動員
間葉系幹細胞の表面マーカーであるPDGFRα、CD90、CD105に対する抗体を用いて心筋組織の免疫染色を行い、梗塞境界部に間葉系幹細胞の集積が認められるかを評価した。細胞核の染色はDAPIを用いて行った。
i)心機能
投薬4週間後の心機能評価では、PBS群と比較してHMGB1ペプチド(1-44)群でLVEFが有意に高値であった(図11)。また、投薬4週間後のLVDdおよびLVDsはPBS群よりもHMGB1ペプチド(1-44)群において値が小さく、心拡大の抑制を認めた(図12)。
さらに、LVEFの経時的変化に関しては、PBS群では投薬後、経時的なLVEFの減少を認めたのに対し、HMGB1ペプチド(1-44)群では投薬4週間後まで経時的なLVEFの上昇がみられ、投薬前に対して平均で約7%のLVEFの改善を認めた(図13)。
ii)心筋の線維化
解析の結果、シリウスレッド染色陽性領域の割合はPBS群よりもHMGB1ペプチド(1-44)群の方が有意に小さく、心筋の線維化が抑制されていることが示された(図14)。
iii)血管新生
梗塞境界部におけるvon-Willbrand因子染色の結果、HMGB1ペプチド(1-44)群の方がPBS群よりも有意に血管数が多く(P=0.05)、血管新生が亢進していることが示された(図15)。
iv)心筋細胞の肥大
梗塞境界部におけるPAS染色の結果、HMGB1ペプチド(1-44)群の方がPBS群よりも有意に心筋細胞の短径が小さく(P=0.05)、心筋細胞の肥大化が抑制されることが示された(図16)。
v)梗塞境界部における間葉系幹細胞の動員
心筋組織の免疫染色の結果、PDGFRαおよびCD90の両方が陽性である細胞ならびにPDGFRαおよびCD105の両方が陽性である細胞がHMGB1ペプチド(1-44)群の梗塞境界部近傍に動員されていることが認められた(図17および18)。また、HMGB1ペプチド(1-44)群の梗塞境界部近傍には、PBS群よりも多くのPDGFRα陽性かつCD90陽性の細胞が存在していた(図19)。
高血圧性心筋症に対するHMGB1断片ペプチドの有効性の評価
食塩感受性であるDahl sensitiveラット(以下、DIS/Eisラットとも称する)を実験に用いた。DIS/Eisラットは、高塩分食で飼育すると高血圧となり、高率に心不全を発症するモデルである(例えば生後6週から8%Nacl添加飼料で飼育した場合、生後9週で血圧が250mmHgに達し、生後12週から死亡例が出現し始め、生後16週までに高率で死亡することが確認されている)。
DIS/Eisラット(6週齢、雄、体重約200g、日本SLC)を10匹用意し、高塩分食群(n=7)および低塩分食群(n=3)の2群に分け、前者には8%Nacl添加飼料、後者には0.3%NaCl添加飼料の給餌を15週齢まで継続した。食事以外に関しては自由な運動を妨げるものは一切なくし、ケージ内で飲水、摂食等の制限なく清潔・安静を保って飼育した。
11週齢時において、高塩分食群(n=7)をHMGB1ペプチド(1-44)投与群(n=3)と対照群(n=4)に分け、投与を開始した。被験物質の投与は、PBSを溶媒として1mg/mlの濃度に調整したHMGB1ペプチド(1-44)溶液を3ml/kgの量(ペプチドの投与量としては3mg/kg)で1日1回、4日間連続で尾静脈に注入することにより行った。対照群には、PBSを3ml/kgの量で1日1回、4日間連続で尾静脈に注入した。また、低塩分食群(n=3)も対照群と同様に4日間連続で尾静脈からPBSを投与した。投薬後4週目(15週齢時)に、全身麻酔下に開胸手術を施行してラットの心臓を摘出し、心臓重量の測定を行った後、乳頭筋レベルで左室心筋横断面の組織切片を作製して組織学的解析を行った。
なお、以下において、高塩分食給餌のHMGB1ペプチド(1-44)投与群を「High-1-44群」、高塩分食給餌の対照群を「High-PBS群」、低塩分食群を「Low-PBS群」と省略して表記する。
i)心臓重量
15週齢時に各群のラットから心臓を摘出し、重量を測定した。
ii)心機能および心室の壁厚
投薬前、及び投薬開始後1週間ごとに心エコーを実施し、左室拡張末期径(LVDd)、左室収縮末期径(LVDs)、左室駆出率(LVEF)、拡張末期左室前壁厚(LVAWd)および拡張末期左室後壁厚(LVPWd)を測定、算出した。
iii)心筋の線維化
心筋組織切片をシリウスレッドで染色し、心臓全体または左室の面積に占める染色陽性領域の割合を線維化率(%)として算出した。
i)心臓重量
Low-PBS群と比較して、High-1-44群およびHigh-PBS群は心臓重量が大きかった。また、High-1-44群はHigh-PBS群よりも心臓重量が小さく、HMGB1ペプチド(1-44)の投与により心臓の肥大が抑制されていることが示された(図20)。
ii)心機能
観察期間中、LVEFは、いずれの群においても70%以上の値を維持していた(群間に有意差なし)。
iii)心室の壁厚
観察期間内におけるLVAWdの推移を図21に示す。15週齢時点において、High-PBS群およびHigh-1-44群のLVAWdはLow-PBS群より大きかったが、High-1-44群のLVAWdはHigh-PBS群より小さく、HMGB1ペプチド(1-44)の投与により左室前壁厚の増大が抑制される傾向が見られた。
iv)心筋の線維化
心筋組織切片のシリウスレッド染色の結果を図22に示す。Low-PBS群と比較して、High-PBS群では冠動脈周囲における線維化の亢進が認められた。また、心臓全体に占めるシリウスレッド染色陽性領域の割合(線維化率)はHigh-PBS群よりもHigh-1-44群の方が小さく、HMGB1ペプチド(1-44)の投与によって心筋の線維化が抑制される傾向が見られた(図23A)。左室における線維化率はHigh-PBS群よりもHigh-1-44群の方が小さく、HMGB1ペプチド(1-44)の投与によって心筋の線維化が抑制されていることが示された(図23B)。
高塩分食を給餌したDIS/Eisラットは、高血圧を発症する。また、当該ラットは実際に心肥大および心筋細胞肥大を生じることが確認された。したがって、本実施例で用いた高塩分食給餌DIS/Eisラットは、高血圧性心筋症のモデルであると評価できる。
また、心肥大/心筋細胞肥大は心臓の拡張能の低下をもたらす構造異常である。本実施例で用いた高塩分食給餌DIS/Eisラットは、正常な左室収縮能を維持しつつ、心肥大/心筋細胞肥大を生じていたことから、HFpEFのモデルとしても評価できる。
本発明のHMGB1ペプチド(1-44)は、高塩分食給餌DIS/Eisラットにおいて心肥大および心筋細胞肥大を抑制することから、高血圧性心筋症およびHFpEFの予防および/または治療のために用いることが可能である。
Claims (15)
- 以下の(a)から(c)のいずれかに記載の物質を含有する、心臓の構造異常および/または機能障害を伴う心疾患を予防および/または治療するための医薬組成物であって、心臓の構造異常および/または機能障害を伴う心疾患が心筋症または陳旧性心筋梗塞である医薬組成物:
(a)配列番号:1に記載のアミノ酸配列からなるペプチド;
(b)配列番号:1に記載のアミノ酸配列において1から4個のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列からなり、且つ、PDGFRα陽性の骨髄由来間葉系幹細胞の遊走を刺激する活性を有するペプチド; および
(c)配列番号:1に記載のアミノ酸配列と90%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなり、且つ、PDGFRα陽性の骨髄由来間葉系幹細胞の遊走を刺激する活性を有するペプチド。 - 心臓の構造異常および/または機能障害を伴う心疾患が、心筋症である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 心筋症が、特発性心筋症である、請求項2に記載の医薬組成物。
- 特発性心筋症が、拡張型心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症および不整脈原性右室心筋症からなる群より選択される、請求項3に記載の医薬組成物。
- 心筋症が、二次性心筋症である、請求項2に記載の医薬組成物。
- 二次性心筋症が、虚血性心筋症、高血圧性心筋症、弁膜症性心筋症、薬剤誘発性心筋症、アルコール性心筋症、ミトコンドリア心筋症、心サルコイドーシスに起因する心筋症、心アミロイドーシスに起因する心筋症、心筋炎に起因する心筋症、筋ジストロフィーに起因する心筋症、心ファブリー病に起因する心筋症、および周産期心筋症からなる群より選択される、請求項5に記載の医薬組成物。
- 心臓の構造異常および/または機能障害を伴う心疾患が、陳旧性心筋梗塞である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 心臓組織とは異なる部位において全身的に投与するための、請求項1から7のいずれかに記載の医薬組成物。
- 心臓組織とは異なる部位において全身的に投与するため、かつ、拡張型心筋症、虚血性心筋症、高血圧性心筋症、および陳旧性心筋梗塞からなる群より選択される心疾患を予防および/または治療するための、請求項1に記載の医薬組成物。
- 以下の(a)から(c)のいずれかに記載の物質を含有する、心筋症または陳旧性心筋梗塞に起因する慢性心不全を予防および/または治療するための医薬組成物:
(a)配列番号:1に記載のアミノ酸配列からなるペプチド;
(b)配列番号:1に記載のアミノ酸配列において1から4個のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列からなり、且つ、PDGFRα陽性の骨髄由来間葉系幹細胞の遊走を刺激する活性を有するペプチド; および
(c)配列番号:1に記載のアミノ酸配列と90%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなり、且つ、PDGFRα陽性の骨髄由来間葉系幹細胞の遊走を刺激する活性を有するペプチド。 - 心臓組織とは異なる部位において全身的に投与するための、請求項10に記載の医薬組成物。
- 心臓組織とは異なる部位において全身的に投与するため、かつ、拡張型心筋症、虚血性心筋症、高血圧性心筋症、および陳旧性心筋梗塞からなる群より選択される心疾患に起因する慢性心不全を予防および/または治療するための、請求項10に記載の医薬組成物。
- 以下の(a)から(c)のいずれかに記載の物質を含有する、心筋症または陳旧性心筋梗塞の患者において心拡大、心筋細胞肥大および心筋線維化からなる群より選択される心臓の構造異常を抑制するための医薬組成物:
(a)配列番号:1に記載のアミノ酸配列からなるペプチド;
(b)配列番号:1に記載のアミノ酸配列において1から4個のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列からなり、且つ、PDGFRα陽性の骨髄由来間葉系幹細胞の遊走を刺激する活性を有するペプチド; および
(c)配列番号:1に記載のアミノ酸配列と90%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなり、且つ、PDGFRα陽性の骨髄由来間葉系幹細胞の遊走を刺激する活性を有するペプチド。 - 心臓組織とは異なる部位において全身的に投与するための、請求項13に記載の医薬組成物。
- 心臓組織とは異なる部位において全身的に投与するため、かつ、拡張型心筋症、虚血性心筋症、高血圧性心筋症、および陳旧性心筋梗塞からなる群より選択される心疾患の患者において心拡大、心筋細胞肥大および心筋線維化からなる群より選択される心臓の構造異常を抑制するための、請求項13に記載の医薬組成物。
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