JP4792392B2 - Hmgb1に対するモノクローナル抗体 - Google Patents
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Description
本出願は、2003年9月11日に出願された米国仮出願第60/502,568号の利益を主張する。前記出願の全教示を本明細書中に参考として援用する。
炎症は、しばしば、腫瘍壊死因子(TNF)、インターロイキン(IL)-1α、IL-1β、IL-6、マクロファージ遊走阻止因子(MIF)、および他の化合物のようなプロ炎症性サイトカインによって誘導される。これらのプロ炎症性サイトカインはいくつかの異なる細胞型、最も重要には免疫細胞(例えば、単球、マクロファージおよび好中球)によって、また線維芽細胞、骨芽細胞、平滑筋細胞、上皮細胞およびニューロンのような非免疫細胞によっても生産される。これらのプロ炎症性サイトカインは、炎症性サイトカインカスケードの初期段階の間に種々の障害に寄与する。
種々の態様において、本発明は、脊椎動物高移動度グループボックス(HMGB)ポリペプチドに結合する抗体またはその抗原結合断片、HMGBポリペプチドに結合する薬剤を検出し、および/または同定する方法、炎症性サイトカインカスケードの活性化によって特徴付けられる被験体における状態を治療する方法、および試料中のHMGBポリペプチドを検出する方法に向けられる。
種々の態様において、本発明は、脊椎動物高移動度グループボックス(HMGB)ポリペプチドに結合する抗体またはその抗原結合断片HMGBポリペプチドに結合する薬剤を検出しおよび/または同定する方法、炎症性サイトカインカスケードの活性化によって特徴付けられる被験体における状態を治療する方法、および試料中のHMGBポリペプチドを検出する方法に関する。
1つの態様において、本発明は、HMGBポリペプチドに結合する抗体またはその抗原結合断片を含む。本発明の抗体はポリクローナルまたはモノクローナルであり得、用語「抗体」はポリクローナル抗体もモノクローナル抗体も含むことを意図する。用語「ポリクローナルおよびモノクローナル」とは、抗体調製の均一性の程度をいい、特別な生産方法に限定することを意図しない。1つの態様において、抗体または抗原結合断片はモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。本明細書中で用いる用語「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」とは、本発明のポリペプチドの特定のエピトープと免疫反応できるただ一種類の抗原結合部位を含有する抗体分子の集団をいう。かくして、モノクローナル抗体組成物は、通常、それと免疫反応する本発明の特定のポリペプチドに対する単一結合親和性を呈する。
記載されたように、1つの態様において、本発明は、HMGBポリペプチドに結合する抗体またはその抗原結合断片である。
1つの態様において、本発明は哺乳動物細胞からのプロ炎症性サイトカインの放出を阻害する方法である。1つの態様において、該方法は本発明の抗体または抗原結合断片で細胞を処置することを含む。適切な抗体または抗原結合断片は本明細書中に記載されたものであり、例えば、6E6 HMGB1 mAb、6H9 HMGB1 mAb、2G7 HMGB1 mAb、10D4 HMGB1 mAb、2E11 HMGB1 mAb、 6E6 HMGB1 mAb、 6H9 HMGB1 mAb、2G7 HMGB1 mAb、 10D4 HMGB1 mAbおよび/または2E11 HMGB1 mAbのエピトープ特異性を有する抗体、脊椎動物高移動度グループボックス(HMGB)ポリペプチドに対する結合につき6E6 HMGB1 mAb、6H9 HMGB1 mAb、2G7 HMGB1 mAb、10D4 HMGB1 mAbおよび/または2E11 HMGB1 mAbと競合し得る抗体、ならびに前記のいずれかの抗原結合断片を含む。
別の態様において、本発明は、さらに、試料中の脊椎動物高移動度グループボックス(HMGB)ポリペプチドを検出する診断および/または予測の方法を提供する。該方法の1つの態様において、試料を、本発明の抗体または抗原結合断片と、試料に存在するHMGBポリペプチドへの該抗体または断片の結合に適した条件下で接触させる。該方法は、さらに、抗体−HMGB複合体または抗原結合断片−HMGB複合体を検出することを含み、ここに、抗体−HMGB複合体または抗原結合断片−HMGB複合体の検出は試料中のHMGBポリペプチドの存在を示す。これらの方法で用いられる適当な抗体または抗原結合断片は本明細書中に記載されたもの、例えば、6E6 HMGB1 mAb、6H9 HMGB1 mAb、2G7 HMGB1 mAb、10D4 HMGB1 mAb、2G7 HMGB1 mAb、前記のいずれかの抗原結合断片を含む。
別の態様において、本発明は、HMGBポリペプチド(例えば、哺乳動物HMGBポリペプチド(例えば、HMGB1ポリペプチド))に結合する剤を検出または同定する方法である。1つの態様において、HMGBポリペプチドに結合する剤を検出または同定する方法は競合結合アッセイであり、そこでは、本発明の抗体または抗原結合断片の結合を阻害する被験剤の能力が評価される。例えば、該抗体または抗原結合断片は本明細書中に記載したように適当な標識で標識することができ、アッセイで存在するHMGBポリペプチドを飽和するのに必要な標識された抗体または抗原結合断片の量を測定することができる。例えば、飽和量の標識された抗体または抗原結合断片および種々の量の被験剤を結合に適した条件下でHMGBポリペプチドと接触させることができ、複合体形成を測定することができる。このタイプのアッセイにおいては、標識された抗体または抗原結合断片およびHMGBポリペプチドの間で形成された複合体の量の減少は、被験剤がHMGBポリペプチドに結合することを示す。別の態様においてHMGBポリペプチドを標識することができる。抗体、抗原結合断片および/またはHMGBポリペプチドを標識するための適当な標識は前記したものを含む。
HMGB1に対するモノクローナル抗体の作製
BALB/cマウスを、フロイントのアジュバントと混合した20μgの組換えCBP-ラットHMGB1(ラットHMGB1のアミノ酸1〜215に連結したCBP;CBP-ラットHMGB1のヌクレオチド配列は配列番号4に示し、アミノ酸配列は配列番号5に示す(図3Aおよび3B参照))で2週間間隔で6週間、腹腔内免疫化した。PBS中のCBP-ラットHMGB1の最終ブーストを8週間後に静脈内投与した。最終ブーストから4日後に、マウスからの脾臓を摘出し、融合で用いた。融合は標準的なハイブリドーマ技術を用いて行った。細胞ストレイナーを通じて脾臓を穏やかに押して、単細胞懸濁液を得た。しっかりと洗浄した後、脾臓細胞をSP2/0骨髄腫細胞と混合した。ポリエチレングリコール(PEG)をゆっくりと加え、続いて、5分間にわたって培地を加えた。細胞を洗浄し、20%FCSおよびHATを含有するDMEMに再懸濁させ、96ウェルプレートに移し、10%CO2にて37℃で10〜14日間インキュベートした。
(American Type Culture Collection(ATCC), Manassas, VAから入手可能な)マウスマクロファージ細胞系RAW 264.7を、無血清Opti-MEM(Invitrogen, Carlsbad, CA)中で種々の濃度のHMGB1と共に37℃にて4時間インキュベートした。上清を回収し、ELISAキット(R & D Systems, Minneapolis, MN)を用いてTNFレベルを測定した。また、アッセイはヘパリン加全血を用いても行った。この場合、HMGB1をOpti-MEM中に希釈し、100μlの全血に加えて、200μlの最終容量を得、U型底96-ウェルプレートに入れた。次いで、プレートを37℃にて4時間インキュベートし、血漿をELISA解析のために回収した。
HMGB1 mAbでのHMGB1の検出のために、試料を4×NuPAGE LDS試料緩衝液、10×NuPAGE試料還元剤(Invitrogen, Carlsbad,CA)と混合した。試料を沸騰水中で5分間加熱し、氷上で直ちに冷却し、SDS-ポリアクリルアミドゲルに負荷した。ウェスタンブロット解析を標準的な技術を用いて行った。
キットプロトコルに記載したように、RNeasy MiniKit(Qiagen, Valencia, CA)を用いて全RNAをハイブリドーマ細胞から単離した。cDNAの第1鎖の合成はキットプロトコルにおいて設計されたように、第1鎖cDNA合成キット(ProtoScript First Strand cDNA Synthesis kit)(New England Biolabs, カタログ番号E6500S)を用いて行った。(重鎖についてMuIgGVH5’−A、MuIgGVH5’−B、MuIgGVH5’−C、 MuIgGVH5’−D、 MuIgGVH5’−E、MuIgGVH5’−F、および軽鎖についてはMuIgGVL5’−A、MuIgGVL5’−B、 MuIgGVL5’−C、MuIgGVL5’−D、MuIgGVL5’−E、MuIgGVL5’−F、およびMuIgGVL5’−GとしてNovagen Ig-プライマー組プロトコルに記載された)25ピコモルの適当な5’プライマーおよび(重鎖についてのMuIgGVH3’−2および軽鎖についてのMuIgGVL3’−2としてNovagen Ig-プライマー組プロトコルに記載された)3’プライマーを含有する(マウスIg-プライマー組、カタログ番号69831-3, Novagen, Madison, WIにつきプロトコルで記載された)PCR反応に5μlのcDNAを加えた。PCR反応条件は35サイクルでの94℃における1分、50℃における1分、および72℃における2分、続いての、72℃における6分間の延長であった。PCR産物をベクターTOPO(Invitrogen, San Diego, CA)にクローン化した。DNA配列解析はGenaissance Pharmaceuticals (New Haven, CT)によって行った。
反応結合ストレプトアビジンコートプレート(React-Bind Streptavidin-Coated Plate)(Pierce, Rockford, IL, カタログ番号15501)に結合したビオチン化ペプチド、およびポリ−D−リシンコートELISAプレートに結合した非ビオチン化ペプチドを抗ペプチドELISAで用いた。ヒトHMGB1の特定の18アミノ酸領域に対応するビオチン化ペプチド、ならびにヒトHMGB1のアミノ酸残基9〜85に対応するより長いペプチドを調製し、ELISAによって、特定の抗HMGB1モノクローナル抗体への結合につき解析した。これらのペプチド、およびそれらの各配列を図13Aに示す。ポリ−D−リシンコートプレートは、水中のポリ−D−リシンの0.1mg/ml溶液の60〜100μl/ウェルを加えることによって調製した。次いで、プレートを室温にて5分間インキュベートし、水で濯いで溶液を除去した。
盲腸結紮および穿刺(CLP)は従前に記載されているように行った(Fink および Heard, J. Surg. Res. 49:186-196(1990);Wichmannら, Crit. Care Med. 26:2078-2086(1998);およびRemickら, Shock 4:89-95(1995))。簡単には、BALB/cマウスを75mg/kgケタミン(Fort Dodge, Fort Dodge, Iowa)および20mg/kgのキシラジン(Boehringer Ingelheim, St. Joseph, MO)の筋肉内投与により麻酔した。中線切開を行い、盲腸を摘出した。6-0プロレン縫合結紮を回盲腸弁から遠いほうの盲腸先端から5.0mmのところに置いた。
種々のHMGB1モノクローナル抗体を用いて2つのELISA方法を行った。
第一の方法では、ELISAプレートを多数の精製された抗HMGB1 mAb(例えば、2E11 HMGB1 mAb、2G5 HMGB1 mAb、2G7 HMGB1 mAb、6E6 HMGB1 mAb)でコートし、4℃にて一晩インキュベートした。次いで、プレートをPBS、1%BSAで37℃にて1時間ブロックした。洗浄の後、組換えラットHMGB1を示した濃度で加え、プレートを室温にて1時間インキュベートした。次いで、プレートを洗浄し、2μg/mlのHMGB1に対するウサギポリクローナル抗体と共にインキュベートした(米国特許第6,303,321号、同第6,448,223号、同第6,468,533号参照)。室温での1時間後、プレートを洗浄し、PBS中に1:1000希釈したヤギ抗ウサギIg-HPR(Jackson ImmunoResearch Laboratories, West Grove, PA)と共に30分間インキュベートした。洗浄の後、プレートをTMB(Invitrogen, San Diego, CA)で発色させ、プレートリーダーを用いて655nmにおける吸光度を測定した。
ELISAプレートをコートし、ブロックし、組換えラットHMGB1を引き続いて前記したように加えた。非結合HMGB1ポリペプチドを洗浄除去した後、ビオチン化6E6 HMGB1 mAbを2μg/mlで加え、室温にて1時間インキュベートした。ストレプトアビジン−HRPを用いて、結合した6E6 HMGB1 mAbを検出し、プレートを前記したようにTMBで発色させた。
多数の新規な抗HMGB1モノクローナル抗体を単離し、組換え全長ラットHMGB1(配列番号4;図3Aおよび3B)またはヒトHMGB1(配列番号3;図2B)のBボックスポリペプチドいずれかでの免疫化から精製した。これらの抗体の特徴(クローン名称、免疫原、イソタイプ、精製された抗体結合ドメイン、およびインビボCLPアッセイの結果)をまとめる表を図7に示す。
HMGB1モノクローナル抗体の選択性を決定する実験(例えば、ELISA、ウェスタンブロット解析)により、特定の抗HMGB1モノクローナル抗体がHMGB1のAボックス部分、HMGB1のBボックス部分および/または全HMGB1タンパク質に結合できることが明らかとなった。例えば、図7に示すように、HMGB1(例えば、6E6 HMGB1 mAb、6H9 HMGB1 mAb、10D4 HMGB1 mAb、6H9 HMGB1 mAb、2G7 HMGB1 mAb、2G5 HMGB1 mAb、4H11 HMGB1 mAb、7H3 HMGB1 mAb、9H3 HMGB1 mAb)のAボックスに結合できる抗HMGB1モノクローナル抗体が同定された。HMGB1(例えば、2E11 HMGB1 mAb、3G8 HMGB1 mAb、3-5A6 HMGB1 mAb、9G1 HMGB1 mAb、4C9 HMGB1 mAb、1C3 HMGB1 mAb、5C12 HMGB1 mAb、3E10 HMGB1 mAb、7G8 HMGB1 mAb、4A10 HMGB1 mAb)のBボックスに結合する他のモノクローナル抗体が同定された。
特定のHMGB1モノクローナル抗体(6E6 HMGB1 mAb、2E11 HMGB1 mAb、10D4 HMGB1 mAb、2G7 HMGB1 mAb)では、CDRを含めた、VHドメインおよびVKドメインの核酸およびコードされたアミノ酸配列も得られた(図4A〜4D、5A〜5D、6A〜6Dおよび19A〜19D)。
TNF放出を阻害する特定のHMGB1モノクローナル抗体の能力を評価した。この実験の結果を図8および9に示し、これはHMGB1のみ、HMGB1+特定のHMGB1モノクローナル抗体、または対照IgG抗体を投与したRAW 264.7細胞によって放出されたTNFを示すヒストグラムである。図8は6E6 HMGB1 mAb、10D4 HMGB1 mAb、2E11 HMGB1 mAb、9G2 HMGB1 mAb、および対照IgG抗体についてのHMGB1媒介TNF放出の阻害の結果を示す。図9は3G8 HMGB1 mAb、1A9 HMGB1 mAb、9G2 HMGB1 mAb、6E6 HMGB1 mAb、2E11 HMGB1 mAb、10D4 HMGB1 mAb、6H9 HMGB1 mAb、または対照IgG抗体についてのHMGB1媒介TNF放出の阻害の結果を示す。図8および9に示すように、特定のHMGB1モノクローナル抗体(例えば、6E6 HMGB1 mAb、10D4 HMGB1 mAb)はTNF放出を阻害し、これは、そのような抗体を(例えば、本明細書中に記載したような)1以上のHMGB機能を変調するのに用いることができることを示す。例えば、これらのブロッキング抗体を用いて、HMGB1の生物学的活性(例えば、サイトカインカスケードのHMGB1媒介活性化)を中和し得る。
マウスを盲腸結紮および穿刺(CLP)に付し、これは複数菌腹膜炎および敗血症(Fink および Heard前掲;Wichmannら, 前掲;およびRemichら, 前掲)に導く、外科的に作製された盲腸憩室を行うことによって引き起こされた敗血症のよく特徴付けられたモデルであり、特定の抗HMGB1モノクローナル抗体(6E6 HMGB1 mAb、2E11 HMGB1 mAbまたは9G2 HMGB1)または対照IgG抗体を投与した(1日当たり100μgの抗体を2回投与)。生存を7日間モニターした。この研究の結果を図10に示し、これは、対照抗体または特定の抗HMGB1モノクローナル抗体いずれかで処置した敗血症マウスの生存のグラフである。該結果は、盲腸開口の開始から24時間後からマウスに投与された抗HMGB1モノクローナル抗体が、IgG対照抗体の投与と比較して、動物を死亡から救済することを示す。6E6 HMGB1 mAbでは、救済は7日において有意であった(対照に対してp<0.03、Fisherの直接確率検定)。
前記したように、特定の抗HMGB1モノクローナル抗体を用いてウェスタンブロット解析を行った。図11は、CHO HMGB1またはCHO HMGB2のいずれか、および恐らくは組換えHMGB1−His6(CHO HMGB2、rec-HMGB1-His6で表す)を含有する試料の個々のウェスタンブロットを示し、これは、抗Hisタグ抗体、抗HMGB2抗体、抗HMGB1/2モノクローナル抗体、または特定の抗HMGB1モノクローナル抗体(例えば、2E11 HMGB1 mAb、1G3 HMGB1 mAb、6H9 HMGB1 mAb、2G7 HMGB1 mAb、2G5 HMGB1 mAbおよび6E6 HMGB1 mAb)いずれかでプローブした。これらの実験の結果は、2G7 HMGB1 mAbがHMGB1に結合するが、HMGB2には検出可能に結合せず、他方、2E11 HMGB1 mAb、1G3 HMGB1 mAbおよび6H9 HMGB1 mAbがHMGB1に加えてHMGB2を検出することを示す。
ヒトHMGB1の特定の18アミノ酸領域に対応するビオチン化ペプチド、およびヒトHMGB1のアミノ酸残基9〜85に対応するより長いペプチドを調製し、ELISAによって、特定の抗HMGB1モノクローナル抗体への結合につき解析した。これらのペプチドおよびそれらのそれぞれの配列を図13Aに示す。
図14および15に示すように、2つの異なるELISA方法を用いて、特定の抗HMGB1モノクローナル抗体の特性を調べた。1つの方法において、HMGB1モノクローナル抗体2E11 HMGB1 mAb、2G5 HMGB1 mAb、2G7 HMGB1 mAb、および6E6 HMGB1 mAbを捕捉抗体として用い、ポリクローナルHMGB1抗体を検出抗体として用いた。他のELISA方法においては、HMGB1モノクローナル抗体2E11 HMGB1 mAb、2G5 HMGB1 mAb、2G7 HMGB1 mAb、および6E6 HMGB1 mAbを捕捉抗体として用い、6E6 HMGB1 mAbを検出抗体として用いた。ELISA方法の双方からの結果は、モノクローナルHMGB1抗体がHMGB1を検出でき、本明細書中に記載された診断および/または予測の方法に適していることを示す。
2G7 HMGB1 mAbを用いるHMGB1ペプチド結合実験を行った。記載したように、ヒトHMGB1のアミノ酸残基46〜63またはヒトHMGB1のアミノ酸残基61〜78いずれかに対応するビオチン化合成ペプチドを調製し、ELISAによって、2G7 HMGB1 mAb(2G7)への結合につき解析した。簡単には、2μg/mlの2G7 HMGB1 mAbを、示した濃度(0、0.33、1、3、9、27、81および243μMペプチド)の各々にて、HMGB1 46〜63ペプチドまたはHMGB1 61〜78ペプチドいずれかを含有するプレートウェルに25℃にて1時間で加えて、抗体−ペプチド試料を調製した。ELISAプレートを10μg/mlの組換えラットHMGB1でコートし、4℃にて一晩インキュベートした。次いで、プレートを還元乳で37℃で1時間ブロックした。次いで、抗体−ペプチド試料を前記でリストした濃度で加え、室温にて1時間インキュベートした。次いで、プレートを洗浄し、ストレプトアビジン−HRPと共にインキュベートした。洗浄の後、プレートをTMB(Invitrogen, San Diego, CA)で発色させ、プレートリーダーを用いて655nmにおける吸光度を測定した。
2E11 HMGB1 mAb、およびヒトHMGB1(配列番号23)のアミノ酸残基46〜63またはヒトHMGB1(配列番号30)のアミノ酸残基151〜168いずれかに対応するビオチン化合成ペプチドを用いるHMGB1ペプチド結合実験を本明細書中に記載するように行った。これらの実験の結果を(最大シグナルのパーセントとして(Y軸))図21に示す。図21が示すように、HMGB1 151〜168ペプチドは、9μM以上の濃度においてHMGB1に結合した2E11 HMGB1 mAbの結合を有意に阻害した。HMGB1 151〜168ペプチドは、3μM以下の濃度においてHMGB1への2E11 HMGB1 mAbの結合を有意に阻害しなかった(図21)。加えて、HMGB1 46〜63ペプチドは、HMGB1への2E11 HMGB1 mAbの結合を阻害しなかった。これらの実験は、2E11 HMGB1 mAbがHMGB1のアミノ酸151〜168に存在するエピトープに結合することを確認する。
種々の合成ペプチドを調製した。これらの合成ペプチドは、ヒトHMGB1のアミノ酸残基46〜63に対応するビオチン化ペプチド(配列番号23;「huHMGB1-46-63-B」または「ヒトHMGB1-46-63-B」と命名)、ヒトHMGB2のアミノ酸残基46〜63に対応するビオチン化ペプチド(配列番号48;「huHMGB2-46-63-B」または「ヒトHMGB2-46-63-B」と命名)、ヒトHMGB1のアミノ酸残基53〜70に対応する非ビオチン化ペプチド(配列番号47;「huHMGB1-53-70」または「ヒトHMGB1-53-70」と命名)、ヒトHMGB1のアミノ酸残基61〜78に対応するビオチン化ペプチド(配列番号24;「huHMGB1-61-78-B」と命名)、ヒトHMGB1のアミノ酸残基40〜57に対応する非ビオチン化ペプチド(配列番号46;「ヒトHMGB1-40-57」と命名)およびスクランブルアミノ酸配列よりなる非ビオチン化ペプチド(ここに、スクランブルされたアミノ酸残基はヒトHMGB1のアミノ酸残基46〜63のものであった(配列番号45;「ヒトHMGB1-46-63-scr」と命名)を含む。本明細書中で用いるように、ELISAによって、これらの重複するペプチドへの2G7 HMGB1 mAbの結合を解析して、2G7 HMGB1 mAbに結合するHMGB1内のエピトープをより特異的に確認した。これらのペプチドおよびそれらの各配列を図23に示す。
種々のペプチドを調製した。これらの合成ペプチドはヒトHMGB1のアミノ酸残基53〜70に対応する非ビオチン化ペプチド(配列番号47;「ヒトHMGB1-53-70-B」と命名;前記)、ヒトHMGB1のアミノ酸残基67〜84に対応する非ビオチン化ペプチド(配列番号50;「ヒトHMGB1-67-84」と命名)、ヒトHMGB1のアミノ酸残基61〜78に対応するビオチン化ペプチド(配列番号24;「ヒトHMGB1-61-78-B」と命名)、およびスクランブルアミノ酸配列よりなる非ビオチン化ペプチド(ここに、スクランブルされたアミノ酸残基はヒトHMGB1のアミノ酸残基61-78のものである)(配列番号49;「ヒトHMGB1-61-78scr」と命名)を含んだ。ELISAによって、本明細書中に記載するように、これらの重複ペプチドへの6E6 HMGB1 mAbの結合を解析して、6E6 HMGB1 mAbに結合するHMGB1内のエピトープをより特異的に確認した。これらのペプチド、それらの各配列、およびペプチドのいずれが6E6 HMGB1 mAbに結合されたかを図24に示す。
種々の合成ペプチドを調製した。これらの合成ペプチドはヒトHMGB1のアミノ酸残基151〜168に対応するビオチン化ペプチド(配列番号30;「ヒトHMGB1-151-168-B」と命名)、ヒトHMGB1のアミノ酸残基143〜160に対応する非ビオチン化ペプチド(配列番号52;「ヒトHMGB1-143-160」と命名)、ヒトHMGB1のアミノ酸残基157〜174に対応する非ビオチン化ペプチド(配列番号53;「ヒトHMGB1-157-174」と命名)、およびスクランブルアミノ酸配列に対応する非ビオチン化ペプチド(ここに、スクランブルされた該アミノ酸残基はヒトHMGB1のアミノ酸残基151〜168のものであった)(配列番号51;「ヒトHMGB1-151-168scr」と命名)を含んだ。ELISAによって、本明細書中に記載するように、これらの重複するペプチドへの2E11 HMGB1 mAbの結合を解析して、2E11 HMGB1 mAbに結合するHMGB1内のエピトープをより特異的に確認した。これらのペプチド、それらの各配列、およびペプチドのいずれが2E11 HMGB1 mAbによって結合されたかを図25に示す。
6E6 HMGB1 mAbの質量は質量解析によって測定した。6E6 HMGB1 mAbをLC/MS解析のためにNovatia、LLC(Princeton, NJ)に送った。簡単には、インタクトまたは(重鎖および軽鎖を分離するために)DTTで処理した後のいずれかの抗体を、PLRP-s 4000A逆相HPLCカラム(HPLC/ESI-MSシステム)および質量解析(Finnigan TSQ7000マススペクトロメーター)を用いる解析に付した。タンパク質についての質量精度は一般に±0.01%であり、この精度は6E6軽鎖の質量の測定において達成された(例えば、2Da/23,917 Da×100%=0.008%)。
マウスを前記したように盲腸結紮および穿刺(CLP)に付した。1つの実験においては、外科的処置から24時間後に、マウスに0.004mg/kg、0.04mg/kgまたは0.4mg/kgの2G7 HMGB1 mAb(2G7)いずれかを1日当たり1回腹腔内投与した。第二の実験において、外科的処置から24時間後に、マウスに、0.04mg/kgの2G7 HMGB1 mAbまたは0.4mg/kgの対照IgG(IgG対照)のいずれかを1日当たり1回投与した。生存を双方の実験で14日間モニターした。2つの実験の結果を合わせ、図28に示す。0.4mg/kgの2G7 HMGB1 mAbの投与の結果、CLP後14日にIgG対照を投与したマウスのほぼ40%生存に過ぎないのと比較して、CLPから14日後におけるほぼ85%生存がもたらされた(図28)。さらに、図28に示すように、0.04mg/kgおよび0.004mg/kgの2G7 HMGB1 mAbの投与の結果、各々、CLP後14日において、ほぼ60%および50%生存がもたらされた。
実施例5におけるように、TNF放出を阻害する特定のHMGB1モノクローナル抗体の能力を評価した。この研究の結果を図32および33に示すが、これはHMGB1のみ(黒いバー)またはHMGB1+特定のHMGB1モノクローナル抗体を投与したRAW 264.7細胞によって放出されたTNFを示すヒストグラムである。図32は、1A9 HMGB1 mAb(1A9);2E11 HMGB1 mAb(2E11);2G5 HMGB1 mAb(2G5);2G7 HMGB1 mAb(2G7);3G8 HMGB1 mAb(3G8);4H11 HMGB1 mAb (4H11);5A6 HMGB1 mAb (5A6);6E6 HMGB1 mAb (6E6);9G2 HMGB1 mAb (9G2);4C9 HMGB1 mAb (4C9);および6H9 HMGB1 mAb (6H9)についてのHMGB1媒介TNF放出の阻害の結果を示す。図33は、7H3 HMGB1 mAb(7H3);9H3 HMGB1 mAb(9H3);10D4 HMGB1 mAb (10D4);1C3 HMGB1 mAb (1C3);3E10 HMGB1 mAb (3E10);4A10 HMGB1 mAb (4A10);5C12 HMGB1 mAb (5C12);および7G8 HMGB1 mAb (7G8)についてのHMGB1媒介TNF放出の阻害の結果を示す。
Claims (24)
- ATCC受託番号PTA-5433として寄託されているマウスハイブリドーマ6E6 HMGB1 mAbにより産生される抗体、またはその抗原結合断片。
- ATCC受託番号PTA-5433として寄託されているマウスハイブリドーマ6E6 HMGB1 mAb。
- 配列番号1のアミノ酸残基61〜78からなるペプチドに結合する、単離されたモノクローナル抗体または抗原結合断片。
- 配列番号1のアミノ酸残基67〜78からなるペプチドに結合する、単離されたモノクローナル抗体または抗原結合断片。
- a)ATCC受託番号PTA-5433として寄託されている6E6 HMGB1 mAb、および
b)ATCC受託番号PTA-5432として寄託されている2G7 HMGB1 mAbからなる群より選択されるマウスハイブリドーマにより産生される抗体の軽鎖CDR (CDR1、CDR2およびCDR3)および重鎖CDR (CDR1、CDR2およびCDR3)を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。 - ヒトフレームワーク領域をさらに含む、請求項5記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 請求項6記載の抗体または抗原結合断片および薬学的に許容され得る賦形剤を含有してなる組成物。
- a)ATCC受託番号PTA-5433として寄託されている6E6 HMGB1 mAb、および
b)ATCC受託番号PTA-5432として寄託されている2G7 HMGB1 mAbからなる群より選択されるマウスハイブリドーマにより産生されるモノクローナル抗体またはその抗原結合断片、ならびに薬学的に許容され得る賦形剤を含有してなる組成物。 - 被験体において、炎症性サイトカインカスケードの活性化を特徴とする状態を治療するために使用される、請求項7または8記載の組成物。
- i)a)ATCC受託番号PTA-5433として寄託されている6E6 HMGB1 mAb、および
b)ATCC受託番号PTA-5432として寄託されている2G7 HMGB1 mAbからなる群より選択されるマウスハイブリドーマにより産生される抗体;
ii)a)ATCC受託番号PTA-5433として寄託されている6E6 HMGB1 mAb、および
b)ATCC受託番号PTA-5432として寄託されている2G7 HMGB1 mAbからなる群より選択されるマウスハイブリドーマにより産生される抗体のエピトープ特異性を有する抗体;または
iii)i)もしくはii)の抗原結合断片
である、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。 - ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体および前記いずれかの抗原結合断片からなる群より選択される、請求項10記載の抗体または抗原結合断片。
- i) HMGBに結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合断片;
ii) 試験薬剤;および
iii) 脊椎動物HMGBポリペプチドを含有してなる組成物
を合わせる工程;ならびに
前記抗体または抗原結合断片と前記HMGBポリペプチドとの複合体の形成を検出または測定する工程を含み、ここで、適切な対照と比べた前記複合体の形成の減少は、前記試験薬剤が前記HMGBポリペプチドに結合することを示し、
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、
i)a)ATCC受託番号PTA-5433として寄託されている6E6 HMGB1 mAb、および
b)ATCC受託番号PTA-5432として寄託されている2G7 HMGB1 mAbからなる群より選択されるマウスハイブリドーマにより産生される抗体;
ii)a)ATCC受託番号PTA-5433として寄託されている6E6 HMGB1 mAb、および
b)ATCC受託番号PTA-5432として寄託されている2G7 HMGB1 mAbからなる群より選択されるマウスハイブリドーマにより産生される抗体のエピトープ特異性を有する抗体;または
iii)i)もしくはii)の抗原結合断片
である、脊椎動物高速移動群ボックス(HMGB)ポリペプチドに結合する薬剤の検出および/または同定方法。 - 被験体における炎症性サイトカインカスケードの活性化を特徴とする状態の治療のための医薬の調製における抗体またはその抗原結合断片の使用であって、前記抗体またはその抗原結合断片が、
i)a)ATCC受託番号PTA-5433として寄託されている6E6 HMGB1 mAb、および
b)ATCC受託番号PTA-5432として寄託されている2G7 HMGB1 mAbからなる群より選択されるマウスハイブリドーマにより産生される抗体;
ii)a)ATCC受託番号PTA-5433として寄託されている6E6 HMGB1 mAb、および
b)ATCC受託番号PTA-5432として寄託されている2G7 HMGB1 mAbからなる群より選択されるマウスハイブリドーマにより産生される抗体のエピトープ特異性を有する抗体;または
iii)i)もしくはii)の抗原結合断片である、使用。 - 敗血症、関節炎または狼瘡を有する被験体の治療のための医薬の調製における抗体またはその抗原結合断片の使用であって、前記抗体またはその抗原結合断片が、
i)a)ATCC受託番号PTA-5433として寄託されている6E6 HMGB1 mAb、および
b)ATCC受託番号PTA-5432として寄託されている2G7 HMGB1 mAbからなる群より選択されるマウスハイブリドーマにより産生される抗体;
ii)a)ATCC受託番号PTA-5433として寄託されている6E6 HMGB1 mAb、および
b)ATCC受託番号PTA-5432として寄託されている2G7 HMGB1 mAbからなる群より選択されるマウスハイブリドーマにより産生される抗体のエピトープ特異性を有する抗体;または
iii)i)もしくはii)の抗原結合断片である、使用。 - 被験体における炎症性サイトカインカスケードの活性化を特徴とする状態の治療における使用のための抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗体またはその抗原結合断片は、
i)a)ATCC受託番号PTA-5433として寄託されている6E6 HMGB1 mAb、および
b)ATCC受託番号PTA-5432として寄託されている2G7 HMGB1 mAbからなる群より選択されるマウスハイブリドーマにより産生される抗体;
ii)a)ATCC受託番号PTA-5433として寄託されている6E6 HMGB1 mAb、および
b)ATCC受託番号PTA-5432として寄託されている2G7 HMGB1 mAbからなる群より選択されるマウスハイブリドーマにより産生される抗体のエピトープ特異性を有する抗体;または
iii)i)もしくはii)の抗原結合断片である、抗体またはその抗原結合断片。 - 前記状態が、敗血症、同種移植拒絶、関節炎、喘息、狼瘡、成人呼吸促進症候群、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、膵臓炎、腹膜炎、熱傷、虚血、ベーチェット病、対宿主性移植片病、炎症性腸疾患、多発性硬化症および悪液質からなる群より選択される、請求項13記載の使用。
- 前記状態が、敗血症、同種移植拒絶、関節炎、喘息、狼瘡、成人呼吸促進症候群、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、膵臓炎、腹膜炎、熱傷、虚血、ベーチェット病、対宿主性移植片病、炎症性腸疾患、多発性硬化症および悪液質からなる群より選択される、請求項15記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 敗血症、関節炎または狼瘡の治療における使用のための抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗体またはその抗原結合断片は、
i)a)ATCC受託番号PTA-5433として寄託されている6E6 HMGB1 mAb、および
b)ATCC受託番号PTA-5432として寄託されている2G7 HMGB1 mAbからなる群より選択されるマウスハイブリドーマにより産生される抗体;
ii)a)ATCC受託番号PTA-5433として寄託されている6E6 HMGB1 mAb、および
b)ATCC受託番号PTA-5432として寄託されている2G7 HMGB1 mAbからなる群より選択されるマウスハイブリドーマにより産生される抗体のエピトープ特異性を有する抗体;または
iii)i)もしくはii)の抗原結合断片である、抗体またはその抗原結合断片。 - a) 試料を、請求項10記載の抗体または抗原結合断片と、前記試料中に存在するHMGBポリペプチドへの前記抗体または抗原結合断片の結合に適した条件下で接触させる工程;および
b) 抗体-HMGB複合体または抗原結合断片-HMGB複合体を検出する工程
を含み、
ここで、前記抗体-HMGB複合体または抗原結合断片-HMGB複合体の検出は、前記試料中のHMGBポリペプチドの存在を示す、
試料中の脊椎動物高速移動群ボックス(HMGB)ポリペプチドの検出方法。 - 前記抗体または抗原結合断片が、ATCC受託番号PTA-5433として寄託されている6E6 HMGB1 mAb、およびATCC受託番号PTA-5432として寄託されている2G7 HMGB1 mAbからなる群より選択されるマウスハイブリドーマにより産生される抗体であるか、または前記いずれかの抗原結合断片である、請求項19記載の方法。
- 前記抗体または抗原結合断片が検出可能な標識を含む、請求項19記載の方法。
- 前記抗体-HMGB複合体または抗原結合断片-HMGB複合体の検出が、イムノアッセイによるものである、請求項19記載の方法。
- 前記イムノアッセイがELISAである、請求項22記載の方法。
- a) 請求項10記載の抗体または抗原結合断片;および
b) 前記抗体または抗原結合断片とHMGBポリペプチドまたはその部分との複合体の存在の検出に適した1種類以上の補助試薬
を含む、試料中の脊椎動物高速移動群ボックス(HMGB)ポリペプチドまたはその部分の存在の検出における使用のための試験キット。
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