CN110642756A - 一种1/20水酚磺乙胺化合物 - Google Patents

一种1/20水酚磺乙胺化合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种1/20水酚磺乙胺化合物及制法，该化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示在13.4°，17.2°，20.5°，21.4°，23.7°，24.5°，26.9°，28.0°，34.0°处显示出特征衍射峰。本发明制备的1/20水酚磺乙胺化合物具有热稳定性好、纯度高、吸湿性弱的优点，而且工艺简单，收率高，重复性强，适合于工业化生产。

Description

一种1/20水酚磺乙胺化合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种1/20水酚磺乙胺化合物及制法。
背景技术
酚磺乙胺，化学名：2,5-二羟基苯磺酸二乙胺盐，分子式：C10H17NO5S·1/20H2O，分子量为264.21，结构式如下所示，
酚磺乙胺(CAS：2624-44-4)又名止血敏，2,5-二羟基苯磺酸二乙胺盐，药动学研究表明，酚磺乙胺能使血小板数量增加，并增强血小板的凝集和黏附力，促进凝血活性物质的释放，从而产生止血作用，其作用快速，静注后lh作用最强，一般可维持4 到6小时，本品适用于预防和治疗外科手术出血，血小板减少性紫癜或过敏性紫癜以及其它原因引起的出血，如脑出血、胃肠道出血、泌尿道出血、眼底出血、牙龈出血等，可与其它止血药如氨甲苯酸，维生素K并用，本品毒性低，目前国内己大量应用于临床。现行工业化大生产盼磺乙肢的方法主要有三种：
方法一：对苯二酚和浓硫酸合成法，该法是以对苯二酚为起始原料，以浓硫酸作为磺化剂，二氯乙烷作为反应溶剂进行磺化反应，隔氧、除水、热量传递的作用，生成2,5-二羟基苯磺酸，然后再和二乙胺成盐即得酚磺乙胺，再用异丙醇溶液重结晶得酚磺乙胺精制品。以对苯二酚计总收率42％。该方法存在以下问题：该磺化反应是非均相反应，溶剂位于上层，粘稠产物位于下层且容易粘壁和包裹未反应的起始物料，导致搅拌杆容易卡死，带来安全隐患的同时也使反应传热、传质、动量传递受影响，降低了总收率，增加了杂质生成量；二氯乙烷是一类溶剂，毒性很大，在制药行业中应尽量避免使用；后处理需要浓缩水，能耗同。
方法二：苯醌法，苯醌法是在二乙胺、乙醇和水的溶液中通入二氧化硫，先制得亚硫酸二乙胺盐，然后在低温下将对苯醌加入亚硫酸二乙胺盐溶液中，反应完毕减压蒸馏回收乙醇，冷却后析出粗品，在水或稀乙醇中加入亚硫酸氢钠及活性炭脱色，精制得产品。该方法也是原研厂家早期的合成工艺，主要存在以下缺点：对苯醌反应不完全，导致酚磺乙胺收率较低，一般不超过50％；对苯醌的价格相对较高，且要使用二氧化硫，存在尾气的吸收等问题。
目前市场上的酚磺乙胺原料主要为无水合物，原料药稳定性较差，纯度低，易吸湿，工艺复杂，不便于工业化生产和储存。本发明人以现有酚磺乙胺粗品为原料，经过大量的试验，制得了一种不同于现有技术的含1/20水的酚磺乙胺化合物，并通过试验发现1/20水的酚磺乙胺化合物具有热稳定性好、纯度高、吸湿性弱的优点，而且工艺简单，收率高，重复性强，适合于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于开发和制备一种新的酚磺乙胺化合物产品，克服目前市场上酚磺乙胺原料药的稳定性差、纯度低、易吸湿等问题。为解决这些问题，本发明制备出了一种1/20水酚磺乙胺化合物。
本发明还提供了一种1/20水酚磺乙胺化合物及制法。
本发明还提供了一种含有1/20水酚磺乙胺化合物的药物组合物。
本发明的技术方案如下：
一种1/20水酚磺乙胺化合物，分子式为C10H17NO5S·1/20H2O，分子量为264.21，结构式如下所示，
Figure BDA0002238442330000021
本发明所述的1/20水酚磺乙胺化合物，其用粉末X射线衍射测定法测定，以 2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示，在13.4°，17.2°，20.5°，21.4°， 23.7°，24.5°，26.9°，,28.0°，34.0°处显示出特征衍射峰。
一种1/20水酚磺乙胺化合物的制备方法，具体包括如下步骤：
Figure BDA0002238442330000031
(1)向反应瓶中加入对二乙酰氧基苯、二氯乙烷，搅拌，降温至5～15℃，缓慢滴加氯磺酸，滴加完毕后升温至90～110℃，保温搅拌0.5-1.5h，降至室温；向反应液加入纯化水，分液，取有机相，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相；无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得中间体1。
(2)配制10％氢氧化钠水溶液，将配制好的氢氧化钠溶液加入反应瓶中，再加入中间体1，于30-50℃下搅拌反应；降至室温，再用浓盐酸调节溶液pH值，加入二氯甲烷萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得中间体2。
(3)向反应瓶中加入中间体2、乙醇，搅拌，30℃下缓慢滴加二乙胺，滴加完毕后保持20-30℃继续搅拌反应1-2h；加入纯化水，搅拌0.5h后过滤，滤饼烘干，得酚磺乙胺粗品。
(4)将粗品、异丙醇水溶液加入反应瓶中，升温至回流，再加入活性炭保温搅拌0.5-1.5h，趁热过滤，降温至0～10℃，抽滤，减压干燥，得1/20水酚磺乙胺化合物。
作为本发明一优选实施方案，其步骤(1)中滴加温度5～15℃，滴加时间1-2h；反应温度90～110℃，反应时间0.5-1.5h。
作为本发明一优选实施方案，其步骤(2)中反应温度30～50℃，反应时间1-3h；调节pH至1-2。
作为本发明一优选实施方案，其步骤(3)中滴加温度20-30℃，滴加时间1-3h；反应温度20～30℃，反应时间1-2h。
作为本发明一优选实施方案，其步骤(4)中异丙醇与水的重量比为7:3-9:1；加入活性炭搅拌吸附0.5～1.5h；析晶温度0-10℃；减压干燥条件是40～60℃减压干燥 50～70min。
一种药物组合物，其包含本发明所述的1/20水酚磺乙胺化合物和药学上可接受的赋形剂。
本发明所述的药物组合物还含有焦亚硫酸钠等。
本发明所述的药物组合物为酚磺乙胺和焦亚硫酸钠制成的无菌注射液。规格包含2ml：0.25g、2ml：0.5g和5ml：1.0g。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1、本发明提供的酚磺乙胺化合物纯度高，并具有较好的热稳定性，并且基本不吸湿。
2、本发明提供的酚磺乙胺化合物制备方法工艺简单，收率高，重复性强，适合于工业化生产。
3、本发明提供的含有酚磺乙胺化合物的药物组合物稳定性很好，从而提高了用药安全性和有效性，降低了不良反应的发生率。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为本发明的酚磺乙胺化合物的X射线粉末衍射图。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，但绝不是对本发明范围的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。
实施例1 1/20水酚磺乙胺化合物的制备
(1)向反应瓶中加入对二乙酰氧基苯195g、二氯乙烷800g，搅拌，降温至5℃，缓慢滴加116g氯磺酸，1h内滴加完毕，滴加完毕后升温至90℃，保温搅拌1.5h，降至室温；向反应液加入纯化水，分液，取有机相，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相；无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得247g中间体1。收率89.7％
(2)配制10％氢氧化钠水溶液，将配制好的870g氢氧化钠溶液加入反应瓶中，再加入200g中间体1，于30℃下搅拌反应3h；降至室温，再用浓盐酸调节溶液PH 值至2，加入二氯甲烷萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得125.5g中间体2。收率90.5％
(3)向反应瓶中加入100g中间体2、200ml乙醇，搅拌，20℃缓慢滴加46.2g 二乙胺，3h内滴加完毕，滴加完毕后保持20℃继续搅拌反应2h；加入纯化水，搅拌 0.5h后过滤，滤饼烘干，得124g酚磺乙胺粗品。收率89.5％。
(4)将100g粗品、90％异丙醇水溶液200ml加入反应瓶中，升温至回流，再加入5g活性炭保温搅拌1.5h，趁热过滤，降温至10℃，抽滤，60℃减压干燥50min，得91.6g酚磺乙胺化合物。收率91.3％。
实施例2 1/20水酚磺乙胺化合物的制备
(1)向反应瓶中加入对二乙酰氧基苯195g、二氯乙烷800g，搅拌，降温至15℃，缓慢滴加116g氯磺酸，2h内滴加完毕，滴加完毕后升温至110℃，保温搅拌0.5h，降至室温；向反应液加入纯化水，分液，取有机相，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相；无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得243.2g中间体1。收率88.3％
(2)配制10％氢氧化钠水溶液，将配制好的870g氢氧化钠溶液加入反应瓶中，再加入200g中间体1，于50℃下搅拌反应1h；降至室温，再用浓盐酸调节溶液pH 值至1，加入二氯甲烷萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得124.3g中间体2。收率89.6％
(3)向反应瓶中加入100g中间体2、200ml乙醇，搅拌，30℃缓慢滴加46.2g 二乙胺，1h内滴加完毕，滴加完毕后保持30℃继续搅拌反应1h；加入纯化水，搅拌 0.5h后过滤，滤饼烘干，得122.8g酚磺乙胺粗品。收率88.7％。
(4)将100g粗品、70％异丙醇水溶液200ml加入反应瓶中，升温至回流，再加入5g活性炭保温搅拌1.5h，趁热过滤，降温至0℃，抽滤，40℃减压干燥70min，得90.8g酚磺乙胺化合物。收率90.5％。
实施例3 1/20水酚磺乙胺化合物的制备
(1)向反应瓶中加入对二乙酰氧基苯195g、二氯乙烷800g，搅拌，降温至10℃，缓慢滴加116g氯磺酸，1.5h内滴加完毕，滴加完毕后升温至100℃，保温搅拌1h，降至室温；向反应液加入纯化水，分液，取有机相，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相；无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得249.5g中间体1。收率90.6％
(2)配制10％氢氧化钠水溶液，将配制好的870g氢氧化钠溶液加入反应瓶中，再加入200g中间体1，于40℃下搅拌反应2h；降至室温，再用浓盐酸调节溶液pH 值至1.5，加入二氯甲烷萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得126.4g中间体2。收率91.1％
(3)向反应瓶中加入100g中间体2、200ml乙醇，搅拌，25℃缓慢滴加46.2g 二乙胺，2h内滴加完毕，滴加完毕后保持25℃继续搅拌反应1.5h；加入纯化水，搅拌0.5h后过滤，滤饼烘干，得125.3g酚磺乙胺粗品。收率90.5％。
(4)将100g粗品、80％异丙醇水溶液200ml加入反应瓶中，升温至回流，再加入5g活性炭保温搅拌1h，趁热过滤，降温至5℃，抽滤，50℃减压干燥60min，得 92.5g酚磺乙胺化合物。收率92.2％。
实施例4 酚磺乙胺药物组合物的制备
处方：
酚磺乙胺 250g
焦亚硫酸钠 4g
注射用水 加至2000ml
制备过程：
(1)安瓿瓶处理：安瓿瓶经超声波清洗，注射用水精洗，高温干燥后使用。
(2)在配料罐中加入2/3总配量的注射用水，通二氧化碳至饱和，将焦亚硫酸钠加入注射用水中，搅拌溶解。将酚磺乙胺置入上述溶液中搅拌溶解。
(3)补加注射用水至全量，按0.02％加入针剂用活性炭，回流30分钟。
(4)粗滤除炭，取样，药液检验合格后，经0.22μm精滤器过滤，药液可见异物合格后灌封。
(5)灌装、封口并按要求检查装量。
(6)流通蒸汽100℃灭菌30min，检漏。
(7)灯检、包装、检验、入库。
实施例5 酚磺乙胺药物组合物的制备
处方：
酚磺乙胺 500g
焦亚硫酸钠 4g
注射用水 加至2000ml
制备过程：
(1)安瓿瓶处理：安瓿瓶经超声波清洗，注射用水精洗，高温干燥后使用。
(2)在配料罐中加入2/3总配量的注射用水，通二氧化碳至饱和，将焦亚硫酸钠加入注射用水中，搅拌溶解。将酚磺乙胺置入上述溶液中搅拌溶解。
(3)补加注射用水至全量，按0.02％加入针剂用活性炭，回流30分钟。
(4)粗滤除炭，取样，药液检验合格后，经0.22μm精滤器过滤，药液可见异物合格后灌封。
(5)灌装、封口并按要求检查装量。
(6)流通蒸汽100℃灭菌30min，检漏。
(7)灯检、包装、检验、入库。
实施例6 酚磺乙胺药物组合物的制备
处方：
酚磺乙胺 1000g
焦亚硫酸钠 10g
注射用水 加至5000ml
制备过程：
(1)安瓿瓶处理：安瓿瓶经超声波清洗，注射用水精洗，高温干燥后使用。
(2)在配料罐中加入2/3总配量的注射用水，通二氧化碳至饱和，将焦亚硫酸钠加入注射用水中，搅拌溶解。将酚磺乙胺置入上述溶液中搅拌溶解。
(3)补加注射用水至全量，按0.02％加入针剂用活性炭，回流30分钟。
(4)粗滤除炭，取样，药液检验合格后，经0.22μm精滤器过滤，药液可见异物合格后灌封。
(5)灌装、封口并按要求检查装量。
(6)流通蒸汽100℃灭菌30min，检漏。
(7)灯检、包装、检验、入库。
对比例1 酚磺乙胺化合物(无水)的制备
根据专利201410732806.X公开的酚磺乙胺的制备工艺，通过磺化反应、成盐反应，和进一步精制制备酚磺乙胺化合物。
对比例2 酚磺乙胺药物组合物的制备
根据专利201710495452.5公开的一种酚磺乙胺注射液及其制备方法
在配制容器内加入注射用水600ml，开启搅拌，取125g的酚磺乙胺加到该配制容器中；取适量注射用水，溶解亚硫酸氢纳1.75g和亚硫酸钠0.25g，配制形成预混液；把预混液加入到该配制容器内，在该配制容器内加注射用水至995ml，调节溶液 pH值至4.5～6.0。最后加注射用水至溶液总体积为1000ml。药液经除菌过滤后，灌装、封口、灭菌检漏、包装。
试验例1 纯度比较
本发明人对本发明实施例1～3和对比例1制备的酚磺乙胺化合物进行了纯度检测，结果如下：
实施例 实施例1 实施例2 实施例3 对比例1
纯度(％) 99.6 99.5 99.4 97.3
结论：由上表数据可明显看出，本发明实施例1～3制备的酚磺乙胺化合物纯度明显好于对比例1制备的样品，说明了本发明技术方案对提高酚磺乙胺化合物纯度具有显著效果。
试验例2 热稳定性试验
本发明人将本发明实施例1～3和对比例1制备的酚磺乙胺化合物置于温度60℃，相对湿度75％条件下30天，分别于0、10、20、30天进行检测，考察指标为性状、澄清度与颜色、含量和氢醌。结果如下：
Figure BDA0002238442330000081
Figure BDA0002238442330000091
结论：由上表数据可明显看出，本发明实施例1～3制备的酚磺乙胺化合物热稳定性明显好于对比例1制备的样品，说明了本发明技术方案对提高酚磺乙胺化合物热稳定性具有显著效果。
试验例3 吸湿性考察
本发明人将本发明实施例1～3和对比例1制备的酚磺乙胺化合物置于开口洁净培养皿中，摊成≤5mm厚的薄层，各两份，分别放入横式密闭容器中，在25℃分别于相对湿度75％和92.5％条件下放置10天，于第5天和第10天取样，通过水分检测试验测量各样品的水分含量，试验结果与0天比较，结果如下：
Figure BDA0002238442330000092
结论：由上表数据可明显看出，本发明实施例1～3制备的酚磺乙胺化合物吸湿性明显小于对比例1制备的样品，基本不吸湿，说明了本发明技术方案对改善酚磺乙胺化合物吸湿性具有显著效果。
试验例4 稳定性考察
本发明人将本发明实施例4～5和对比例2制备的酚磺乙胺化合物进行加速和长期稳定性考察试验。加速试验考察条件为温度40±2℃，相对湿度75％±5％，放置6个月，分别于0、1、2、3、6月取样；长期试验考察条件为温度25±2℃，相对湿度60％±5％，放置24个月，分别于0、3、6、9、12月取样。考察指标为性状、pH、颜色和含量。
结果如下：
加速试验结果：
Figure BDA0002238442330000093
Figure BDA0002238442330000101
长期试验结果：
结论：由上表数据可明显看出，本发明实施例4～6制备的酚磺乙胺药物组合物稳定性明显好于对比例2制备的样品，说明了本发明技术方案对提高酚磺乙胺药物组合物稳定性具有显著效果。
试验例5 1/20水酚磺乙胺化合物的确认
为了充分验证本发明酚磺乙胺化合物中的1/20水为结晶水，本发明人通过热重分析法、60℃热稳定性10天、冷冻真空干燥失重法三种方法，考察各实施例和对比例的水分结果，具体如下：
1、热重分析法
热重分析是样品在高温状态下分解前的失重，是验证结晶水或吸附水的重要方法，本发明人分别对各实施例和对比例制备的酚磺乙胺化合物进行了热重分析，结果汇总如下：
实施例 热重法失重(％)
实施例1 0.34
实施例2 0.33
实施例3 0.33
对比例1 0.40
结果，实施例1～3制备的1/20水酚磺乙胺化合物失重与含有的1/20个水的结果(理论值0.34％)基本一致。推断本发明实施例1～3制备的酚磺乙胺化合物所含水为结晶水。
2、60℃热稳定性10天
将本发明实施例制备的1/20水酚磺乙胺化合物和对比例1制备的酚磺乙胺化合物分别置于60℃烘箱中10天，分别于0、10天用卡尔费休法检测水分，结果如下：
实施例 0天(％) 10天(％)
实施例1 0.35 0.33
实施例2 0.36 0.34
实施例3 0.34 0.33
对比例1 0.41 0.07
结果，高温60℃放置10天，实施例1～3制备的1/20水酚磺乙胺化合物水分基本没有明显变化，对比例1制备的酚磺乙胺化合物水分明显降低，推断本发明实施例 1～3制备的酚磺乙胺化合物所含水为结晶水，对比例1制备的酚磺乙胺化合物所含水为吸附水。
3、冷冻真空干燥16h
将本发明实施例1～3制备的1/20水酚磺乙胺化合物和对比例1制备的酚磺乙胺化合物分别置于-35℃冷冻干燥机中抽真空16h，分别于0、16h用卡尔费休法检测水分，结果如下：
实施例 0h(％) 16h(％)
实施例1 0.35 0.34
实施例2 0.36 0.34
实施例3 0.34 0.32
对比例1 0.41 0.06
结果，低温-35℃冷冻真空干燥16h，实施例1～3制备的1/20水酚磺乙胺化合物水分基本没有明显变化，对比例1制备的酚磺乙胺化合物水分明显降低，推断本发明实施例1～3制备的酚磺乙胺化合物所含水为结晶水，对比例1制备的酚磺乙胺化合物所含水为吸附水。

Claims (9)

1.一种酚磺乙胺化合物，其特征在于，所述的酚磺乙胺化合物分子式为C10H17NO5S·1/20H2O，分子量为264.21，结构式如式(I)所示，
Figure FDA0002238442320000011
2.根据权利要求1所述的酚磺乙胺化合物，其特征在于该晶体化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示，在13.4°，17.2°，20.5°，21.4°，23.7°，24.5°，26.9°，28.0°，34.0°处显示出特征衍射峰。
3.根据权利要求1或2所述的酚磺乙胺化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
Figure FDA0002238442320000021
(1)向反应瓶中加入对二乙酰氧基苯、二氯乙烷，搅拌，降温至5～15℃，缓慢滴加氯磺酸，滴加完毕后升温至90～110℃，保温搅拌0.5-1.5h，降至室温；向反应液加入纯化水，分液，取有机相，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相；无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得中间体1；
(2)配制10％氢氧化钠水溶液，将配制好的氢氧化钠溶液加入反应瓶中，再加入中间体1，于30-50℃下搅拌反应；降至室温，再用浓盐酸调节溶液pH值，加入二氯甲烷萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得中间体2；
(3)向反应瓶中加入中间体2、乙醇，搅拌，30℃下缓慢滴加二乙胺，滴加完毕后保持20-30℃继续搅拌反应1-2h；加入纯化水，搅拌0.5h后过滤，滤饼烘干，得酚磺乙胺粗品；
(4)将粗品、异丙醇水溶液加入反应瓶中，升温至回流，再加入活性炭保温搅拌0.5-1.5h，趁热过滤，降温至0～10℃，抽滤，减压干燥，得1/20水酚磺乙胺化合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中滴加温度5～15℃，滴加时间1-2h；反应温度90～110℃，反应时间0.5-1.5h。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中反应温度30～50℃，反应时间1-3h；调节pH至1-2。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中滴加温度20-30℃，滴加时间1-3h；反应温度20～30℃，反应时间1-2h。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(4)中异丙醇与水的重量比为7:3-9:1；加入活性炭搅拌吸附0.5～1.5h；析晶温度0-10℃；减压干燥条件是40～60℃减压干燥50～70min。
8.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1～2任一项所述的酚磺乙胺化合物和药学上可接受的赋形剂。
9.一种药物组合物，其特征在于包含由权利要求3～7任一项所制备的酚磺乙胺化合物和药学上可接受的赋形剂。
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