CN107056753A - 一种兰索拉唑粗品精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种兰索拉唑粗品精制方法。该方法是将粗品先溶解、脱色后冷却、过滤得到固体，得到的固体在环氧丙烷/四烃呋喃/二氯甲烷的混合溶剂中进行冷冻析晶处理，所得晶体经过滤、洗涤、干燥后得到兰索拉唑精制品。该方法经过一次处理就能得到极高收率和极低杂质的兰索拉唑精制品，制得的兰索拉唑精制品中不含水和乙醇的溶剂化物，收率可以达到83％～88％，纯度不低于99.76％，杂质硫化物和砜含量分别低于0.07％和0.14％。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一种对兰索拉唑粗品进行提纯的方法。
背景技术
兰索拉唑化学名为：2-[[[3-甲基-4(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑，属于取代苯并咪唑类胃酸抑制剂，由日本武田公司在1991年开发上市，该物质通过作用于胃壁细胞的H+-K+-ATP酶，减少胃酸分泌，从而有效地治疗各种类型的消化性溃疡以及胃酸分泌亢进引起的疾病，治疗效果显著，受性良好。
兰索拉唑的化学性质不稳定，在酸中易分解，对光、热、湿等均敏感，研究表明，兰索拉唑的降解产物有严重的过敏反应，兰索拉唑成品中杂质含量过高，会在存放过程中颜色变深，因此，降解杂质，提高兰索拉唑的纯度能降低药物对人体的毒副作用。
制备兰索拉唑粗品时，粗品存在的杂质包括过度氧化产生的杂质兰索拉唑砜及原料硫醚反应不完全的残留(硫化物)，现有兰索拉唑精制是通过重结晶方式分离，然而仍然会有少量杂质硫化物和砜是现有精制方法不能有效去除的。
目前已有多种兰索拉唑的制备和精制方法，例如CN101289443A将兰索拉唑用无水乙醇溶解，活性碳吸附，过滤冷冻析晶，洗涤，干燥，得到兰索拉唑精制品。由于兰索拉唑容易形成一分子水和一分子乙醇的溶剂化物，仅仅冷冻析晶和干燥，无法有效去除其中的溶剂化物，容易造成原料药乙醇含量超标，而且采用无水乙醇做溶剂，对杂质硫化物和砜的去除率较低。
CN102659763A通过不对称氧化制备右兰索拉唑，反应完后将反应混合物倒入大量石油醚中，沉淀出油状物，该方法得到的粗品较难分离，析出油状物吸附在反应器壁上，再用乙酸乙酯溶解，再洗涤，离心加入正己烷等析出得产品，操作复杂，经过溶剂反复溶解收率低，总收率仅在40％左右。
CN106478600A《一种兰索拉唑的精制方法》公开了将兰索拉唑粗品先溶解至有机溶剂中，降温、加碱、过滤重结晶得到兰索拉唑盐，再向兰索拉唑盐的水溶液中加入晶种，通二氧化碳气体，过滤水洗后得到兰索拉唑湿品，在向其中加入活性炭和氨气/乙醇溶液，加热过滤后降温析晶，得到兰索拉唑精制品。该方法过程复杂，必须先要得到性质更稳定的兰索拉唑盐，再通入二氧化碳，游离为兰索拉唑湿品，最后用氨气/乙醇重结晶，由于最后要水洗得到湿品，湿品在氨水/乙醇溶液中重结晶得到精制品，仍然会不可避免的会有兰索拉唑形成一分子水和一分子乙醇的溶剂化物，同样存在杂质硫化物和砜的去除率不高。
发明内容
鉴于现有技术存在的不足，本发明的目的是提供制备过程中不会有溶剂化物产生、且能够有效去除粗品中杂质硫化物和砜的兰索拉唑粗品精制方法。
为了实现本发明的目的，通过大量氧化法制备兰索拉唑粗品的精制工艺进行研究，最终获得如下技术方案：一种兰索拉唑粗品精制方法，包括如下步骤：
①将兰索拉唑粗品加入无水乙醇中，在20-30℃搅拌溶解后，再加入活性炭脱色，溶液抽滤，收集滤液，其中兰索拉唑粗品与无水乙醇的质量比为1：(5～10)；
②将滤液冷却至0～5℃，过滤得到固体；
③在10～20℃下，将所得固体溶于环氧丙烷/四烃呋喃/二氯甲烷的混合溶剂中，混合溶剂中环氧丙烷、四烃呋喃、二氯甲烷的摩尔比为3：(5～6)：(2～4)，搅拌溶解；
④将③得到的溶液降温至–10～–5℃，进行冷冻析晶，析晶时间5～8h，过滤、洗涤、干燥，得到兰索拉唑精制品。
优选地，步骤①中所述的兰索拉唑粗品与无水乙醇的质量比为1：(6～8)。
优选地，步骤①中所述活性炭的加入量为兰索拉唑粗品的1～2％。
优选地，步骤③中所述的混合溶剂中环氧丙烷、四烃呋喃、二氯甲烷的摩尔比为3：5：3。
优选地，步骤③中固液比(即兰索拉唑粗品与混合溶剂的质量比)为1：(7～10)，因为不同溶剂混合后，混合溶剂的体积并非各个溶剂体积之和，且不同溶剂的混合比例也会影响混合溶剂体积，因此本发明中混合溶剂是按照各溶剂质量比进行配比，后面实施例中提及的混合溶剂也为按照该思路进行的配比。
步骤④中所述洗涤步骤是在0～5℃下采用冰丙酮对得到的晶体进行淋洗。
步骤④中所述干燥步骤采用真空干燥，真空干燥温度为5～20℃，真空度为0.05～0.1KPa。
本发明中提及的兰索拉唑粗品是通过氧化法制备的粗品。
具体为以2-氯甲基-3-甲基-4-(三氟乙氧基)吡啶盐酸盐与2-疏基苯并缩合后以间氯过氧苯甲酸为氧化剂制得兰索拉唑粗品。
本发明相对于现有技术，具有如下技术效果：
本发明方法经过一次处理就能得到极高收率和极低杂质的兰索拉唑精制品，且制备得到的兰索拉唑精制品中不含水或乙醇的溶剂化物，收率可以达到83％～88％，纯度不低于99.76％，杂质硫化物和砜含量分别低于0.07％和0.14％。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步详细说明。但本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。另外，实施例中未注明具体技术操作步骤或条件者，均按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
HPLC纯度检测方法(避光操作照高效液相色谱法)：
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂：柱长0.25m，内径4.6mm，甲醇-水-三乙胺-磷酸(700∶300∶5∶1.5)，用磷酸溶液(1→10)调节PH值至7.3为流动相；检测波长为284nm。理论塔板数按兰索拉唑峰计算，应不低于1500，兰索拉唑峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
对照品溶液的制备：取兰索拉唑对照品50mg(市售)，精密称量，置于25ml棕色量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml置25ml棕色量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，即得。
供试品溶液的制备：取本品50mg，精密称定，置25ml棕色量瓶中，加甲醇溶解并稀释到刻度，摇匀，精密量取2ml，置25ml棕色量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，即得。
测定法：精密量取对照品溶液与供试品溶液各10ml，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按峰面积计算含量，记录色谱图至主峰保留时间的2倍为结束。
本发明中兰索拉唑粗品是通过如下方法制备得到。
合成路线如下：
在50L的反应釜中加入2-疏基苯并咪唑0.9kg，2-氯甲基-3-甲基-4-(三氟乙氧基)吡啶盐酸盐1.38kg和甲醇6L，升温至70℃回流，在回流下滴加氢氧化钠0.8kg的甲醇(6.5L)溶液，2h滴加完，再反应2h，TLC检测反应终点，浓缩除去甲醇，加入7L水于室温下搅拌1h，过滤，用水洗至pH＝7，烘干得到白色固体(2)1.74kg，收率为97％；
将1.74kg中间体(2)32L乙酸乙酯加入50L反应釜中，搅拌下降温至-15℃，保持该温度，滴加间氯过氧苯甲酸0.97kg的乙酸乙酯(5L)溶液，2h滴加完毕后在-15℃下反应2h，TLC检测反应，反应结束后，分别加入1mol/L的碳酸钠溶液(5L*2)，水(7L*2)，饱和食盐水(5L)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩去除乙酸乙酯，冷却至0℃搅拌2h，析出结晶，过滤，烘干得到兰索拉唑粗品(3)1.51kg，收率为81％，HPLC检测为：纯度96.34％，存在0.68％硫化物和1.14％的砜。
实施例1
第一步：室温下，取兰索拉唑粗品50g加入320ml无水乙醇中，搅拌至溶解，再向其中加入0.5g颗粒活性炭，脱色处理20min，将脱色后溶液进行抽滤处理，微孔滤膜孔径为0.45微米；
第二步：将得到的滤液冷却至5℃，过滤得到固体；
第三步：在10℃下，将所得固体溶于350g环氧丙烷/四烃呋喃/二氯甲烷的混合溶剂中，混合溶剂中环氧丙烷、四烃呋喃、二氯甲烷的质量分别为86.55g、179.08g、84.37g，搅拌至固体完全溶解；
第四步：将步骤三得到的溶液降温至-10℃，进行冷冻析晶，冷冻析晶时间为8h，过滤后产物用冰丙酮在5℃下淋洗2次，之后将得到晶体进行放入真空干燥箱中，使得干燥室内温度为18℃，真空度为0.1KPa，真空干燥2h，得到兰索拉唑精制品41.8g，收率83.6％，HPLC检测为：纯度99.76％，存在0.07％硫化物和0.14％的砜。
实施例2
第一步：取兰索拉唑粗品50g加入630ml无水乙醇中，搅拌至溶解，再向其中加入1g活性炭，脱色处理30min，将溶液进行抽滤处理，微孔滤膜孔径为0.35微米；
第二步：将得到的滤液冷却至0℃，过滤得到固体；
第三步：在20℃下，将所得固体溶于500g环氧丙烷/四烃呋喃/二氯甲烷的混合溶剂中，混合溶剂中环氧丙烷、四烃呋喃、二氯甲烷的质量分别为92.03g、228.53g、179.44g，搅拌至固体完全溶解；
第四步：将步骤三得到的溶液降温至-5℃，进行冷冻析晶，冷冻析晶时间为12h，过滤后产物用冰丙酮在0℃下淋洗2次，之后将得到晶体进行放入真空干燥箱中，使得干燥室内温度为8℃，真空度为0.05KPa，真空干燥3h，得到兰索拉唑精制品42.85g，收率85.7％，HPLC检测为：纯度99.82％，存在0.05％硫化物和0.13％的砜。
实施例3
第一步：取兰索拉唑粗品100g加入825ml无水乙醇中，30℃搅拌至溶解，再向其中加入1g活性炭，脱色处理30min，将溶液进行抽滤处理，微孔滤膜孔径为0.35微米；
第二步：将得到的滤液冷却至0℃，过滤得到固体；
第三步：在15℃下，将所得固体溶于800g环氧丙烷/四烃呋喃/二氯甲烷的混合溶剂中，混合溶剂中环氧丙烷、四烃呋喃、二氯甲烷的质量分别为185.58g、384.01g、230.41g，搅拌至固体完全溶解；
第四步：将步骤三得到的溶液降温至-8℃，进行冷冻析晶，冷冻析晶时间为10h，过滤后产物用冰丙酮在0℃下淋洗2次，之后将得到晶体进行放入真空干燥箱中，使得干燥室内温度为15℃，真空度为0.08KPa，真空干燥3h，得到兰索拉唑精制品88.6g，收率88.6％，HPLC检测为：纯度99.87％，存在0.02％硫化物和0.11％的砜。
实施例4
保持其它条件与实施例1相同，混合溶剂用量不变，改变环氧丙烷、四烃呋喃、二氯甲烷的质量比，对最终得到的精制品进行检测，结果如下。
当环氧丙烷、四烃呋喃、二氯甲烷的加入量分别为128.25g、159.23g、62.52g，得到兰索拉唑精制品36.7g，收率73.4％，HPLC检测为：纯度98.23％，存在0.28％硫化物和0.65％的砜。
当环氧丙烷、四烃呋喃、二氯甲烷的加入量分别为55.25g、160.08g、134.67g，得到兰索拉唑精制品37.1g，收率74.6％，HPLC检测为：纯度98.52％，存在0.23％硫化物和0.47％的砜。
为了进一步验证混合溶剂的配比对精制品收率和杂质含量有影响，在实施例1的基础上改变混合溶剂组成，对兰索拉唑精制品进行检测，具体如下：
当混合溶剂中物质组成为环氧丙烷、四烃呋喃，且各自质量百分含量为40％、60％，精制品收率为54.7％，HPLC检测为：纯度96.85％，存在0.59％硫化物和0.87％的砜。
同样作为环氧丙烷(40％)、二氯甲烷(60％)，四烃呋喃(60％)、二氯甲烷(40％)的两个组合配比，检测发现得到的精制品收率都不到70％，硫化物杂质和砜杂质含量分别超过0.5％和0.7％。
实施例5
其它过程如实施例1所示，改变干燥条件：
当干燥温度为45℃，真空度0.5KPa，得到的兰索拉唑收率75.4％，HPLC检测为：纯度97.45％，存在0.11％硫化物和0.24％的砜。
当干燥温度为45℃，采用石灰石作为干燥剂，得到的兰索拉唑收率72.1，HPLC检测为：纯度96.89％，存在0.17％硫化物和0.29％的砜。
对比例1
兰索拉唑粗品提纯：将兰索拉唑粗品80g，加入300ml无水乙醇中，加热40℃，搅拌使其完全溶解，再加入0.8g活性炭脱色，搅拌60min后趁热过滤，滤液缓慢降温1h后置于-10℃静置析晶12h，抽滤后滤饼用无水乙醇洗涤两次，再在45℃下干燥8h，得到白色结晶性粉末63.1g，收率78.9％，HPLC纯度为97.43％，存在0.28％硫化物和0.47％的砜。
对比例2
兰索拉唑粗品提纯：将兰索拉唑粗品80g，加入1000ml丙酮：无水乙醇＝2:1混合溶剂中，加热40℃，搅拌使其完全溶解，再加入0.8g活性炭脱色，搅拌60min后趁热过滤，滤液缓慢降温4h后置于10℃静置析晶6h，抽滤后滤饼用无水乙醇洗涤两次，再在40℃下干燥6h，得到白色结晶性粉末68.0g，收率85.0％，HPLC纯度97.35％，存在0.44％硫化物和0.73％的砜。
对比例3
取兰索拉唑粗品200g，加3000ml 95％乙醇，40℃加热，搅拌使其完全溶解，再加入5g活性炭脱色，用0.45微米滤膜过滤，滤液搅拌40min，自然冷却，置于-10℃静置析晶10h，抽滤后滤饼用无水乙醇洗涤两次，在40℃下干燥10h，得到白色结晶性粉末183.4g，收率91.7％，HPLC纯度97.46％，存在0.25％硫化物和0.39％的砜。
对比例4
在50L反应釜中加入兰索拉唑粗品200g，在乙醇/水/三乙胺(65/7/0.25，2L)的混合溶液中重结晶，得到兰索拉唑160g，收率80.0％，HPLC检测为：纯度98.26％，存在0.27％硫化物和0.44％的砜。
重复上述操作2次，得到精制兰索拉唑135.1g，精制收率67.6％，HPLC检测为：纯度99.97％，存在0.21％硫化物和0.35％的砜。
Claims (8)
1.一种兰索拉唑粗品精制方法，其特征在于包括如下步骤：
①将兰索拉唑粗品加入无水乙醇中，在20-30℃搅拌溶解后，再加入活性炭脱色，溶液抽滤，收集滤液，其中兰索拉唑粗品与无水乙醇的质量比为1：(5～10)；
②将滤液冷却至0～5℃，过滤得到固体；
③在10～20℃下，将所得固体溶于环氧丙烷/四烃呋喃/二氯甲烷的混合溶剂中，混合溶剂中环氧丙烷、四烃呋喃、二氯甲烷的摩尔比为3：(5～6)：(2～4)，搅拌溶解；
④将③得到的溶液降温至–10～–5℃，进行冷冻析晶，析晶时间5～8h，过滤、洗涤、干燥，得到兰索拉唑精制品。
2.根据权利要求1所述兰索拉唑粗品精制方法，其特征在于：步骤①中所述的兰索拉唑粗品与无水乙醇的质量比为1：(6～8)。
3.根据权利要求1所述兰索拉唑粗品精制方法，其特征在于：步骤①中所述活性炭的加入量为兰索拉唑粗品的1～2％。
4.根据权利要求1所述兰索拉唑粗品精制方法，其特征在于：步骤③中所述的混合溶剂中环氧丙烷、四烃呋喃、二氯甲烷的摩尔比为3：5：3。
5.根据权利要求1所述兰索拉唑粗品精制方法，其特征在于：步骤③中固液比为1：(7～10)。
6.根据权利要求1所述兰索拉唑粗品精制方法，其特征在于：步骤④中所述洗涤步骤是在0～5℃下采用冰丙酮对得到的晶体进行淋洗。
7.根据权利要求1所述兰索拉唑粗品精制方法，其特征在于：步骤④中所述干燥步骤采用真空干燥，真空干燥温度为5～20℃，真空度为0.05～0.1KPa。
8.根据权利要求1-7任一项所述兰索拉唑粗品精制方法，其特征在于：所述的兰索拉唑粗品是通过氧化法制备的粗品。
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| GR01 | Patent grant | ||
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