CN103910631A - 雷奈酸锶关键中间体3-氧代戊二酸二乙(甲)酯的制备方法 - Google Patents

雷奈酸锶关键中间体3-氧代戊二酸二乙(甲)酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种雷奈酸锶关键中间体3-氧代戊二酸二乙(甲)酯的制备方法，该方法为反应器中先加入溶剂后降温，投入固体超强酸催化剂，再投入一水柠檬酸缓慢升温，升温保温反应，无明显气泡后，加热至保温反至结束，过滤得滤液，滤饼为催化剂回收套用，滤液回收溶剂后，加入到冰水中，加二氯甲烷萃取，萃取液依次用碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤后，减压蒸馏得产品。所述的催化剂为固体超强酸，反应条件为：反应温度-20℃～60℃，反应时间2h～12h(保温时间之和)。本发明涉及的工艺不使用任何液体酸催化剂，反应温和，步骤短，操作简便，无酸性废水排放，绿色环保。

Description

雷奈酸锶关键中间体3-氧代戊二酸二乙(甲)酯的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体而言，涉及雷奈酸锶关键中间体3-氧代戊二酸二乙(甲)酯的制备方法。
背景技术
骨质疏松症是一种以骨量减少、骨组织微结构破坏导致骨脆性增加和骨折危险性增加为特征的一种系统性、全身性骨骼疾病，多发于老年人和绝经后妇女。该病通常会影响到全身骨骼，其中骨折是骨质疏松的主要并发症，最常见的是引起脊椎和髋骨的骨折。我国60岁以上老人有2亿多，已进入老龄化社会。其中60～70岁的老人有1/3患骨质疏松症，80岁以上的女性患有该病的更多，占到2/3。骨质疏松症的发病率逐渐增加，使用安全有效的预防和治疗骨质疏松的药物很必要。目前临床用于治疗骨质疏松症的药物主要分为骨吸收抑制剂和骨形成刺激剂两类，分别作用于破骨细胞和成骨细胞。雷奈酸锶是目前唯一同时作用于破骨细胞和成骨细胞的药物，是具有划时代意义的新一代骨质疏松治疗药物，其对降低骨质疏松引起的骨折风险、增强骨强度和骨密度都有肯定的疗效，因此开发雷奈酸锶具有重大社会与经济效益。
关于雷奈酸锶的合成路线，国内外大多数文献报道以3-氧代戊二酸二乙（甲）酯为起始原料，经过环合、烷基化、水解、成盐生成。3-氧代戊二酸二乙（甲）酯是最关键的起始原料，目前合成3-氧代戊二酸二乙（甲）酯以无水柠檬酸为原料在发烟硫酸氧化下脱羧生成3-氧代戊二酸，再以酸为催化剂与乙（甲）醇脂化得到3-氧代戊二酸二乙（甲）酯。1925年，Adams等人用氯化氢为酯化催化剂制备了3-氧代戊二酸二乙酯，收率低，只有42%左右。1952年，Baker等人用浓硫酸作为酯化催化剂得到3-氧代戊二酸，该法与用氯化氢基本原理一致，只是改变了一下催化剂，催化效果变强，产率提高了3%。唐新军利用浓硫酸/氯磺酸为催化剂串联法合成了3-氧代戊二酸二乙酯，合成路线如下：
该方法采用无水柠檬酸为原料，浓硫酸/氯磺酸既可以作为氧化剂又可以作为酯化反应催化剂的酸进行反应后，无需进一步分离，直接与乙醇室温反应得到丙酮二羧酸二乙酯，反应条件温和。浓硫酸经常用作酯化反应的催化剂时，是价格低廉的均相催化剂，催化效果好，但是在酯化反应的同时，浓硫酸具有氧化作用，会导致一系列副反应发生，给产品后处理到来困难。此方法虽然反应简单，收率较高，但是成品易分解，产品纯度不高，无水柠檬酸原料贵且不易得，发烟硫酸/氯磺酸工业应用对设备腐蚀性大，生产周期长，工艺复杂，催化剂难以回收利用，后处理中和水洗时酸性废水量很大，污染环境，不符合当今绿色环保要求，特别是氯磺酸属于剧毒物品，这些都限制了它的工业应用。
综上所述，探索一条雷奈酸锶关键中间体的绿色合成工艺具有重要的现实意义。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明人通过对传统工艺的反应原料及工艺参数进行改进，从而提供一种雷奈酸锶关键中间体的绿色合成法。与现有的工艺相比，本发明具有不使用任何液体酸，催化剂易与反应体系分离可重复使用，操作及后处理简便，反应温度适中，收率高，条件温和，操作安全和无酸性废水排放等优点，符合绿色化学发展方向。
具体地，为了实现本发明的目的，发明人通过大量试验研究和探索，最终获得了如下技术方案：
一种雷奈酸锶关键中间体3-氧代戊二酸二乙(甲)酯的制备方法，该方法包括如下步骤：在反应器中先加入溶剂后降温至-20~0℃，投入固体超强酸作为催化剂，再投入一水柠檬酸，缓慢升温，升温至25℃时保温反应，无明显气泡后，加热至45~60℃保温反应至结束，过滤得滤液，滤饼为催化剂回收套用，滤液回收溶剂后，加入到10℃以下的冷水中，加二氯甲烷萃取，萃取液依次用碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤后，减压蒸馏得3-氧代戊二酸二乙(甲)酯产品。该合成路线的反应的方程式如下所示：
优选地，如上所述的雷奈酸锶关键中间体3-氧代戊二酸二乙(甲)酯的制备方法，其中所述的固体超强酸为SaOb 2-/MxOy固体超强酸，与一水柠檬酸的重量用量比为1：5～50。
进一步优选地，如上所述的雷奈酸锶关键中间体3-氧代戊二酸二乙(甲)酯的制备方法，其中所述的SaOb 2-/MxOy固体超强酸选自SO4 2-/SnO2、SO4 2-/ZrO2、SO4 2-/ZnO、SO4 2-/TiO2和SO4 2-/ Fe2O3的一种，或选自S2O8 2-/SnO2、S2O8 2-/ZrO2、 S2O8 2-/ZnO、S2O8 2-/TiO2和S2O8 2-/Fe2O3的一种。
本发明所涉及的固体超强酸的制备方法为：采用相应金属的化合物无机盐或者醇盐，通过沉淀法或者溶胶-凝胶法制得金属氢氧化物固体，在高温下焙烧得到表面酸根促进的金属氧化物SaOb 2-/MxOy固体超强酸催化剂。如上所述的雷奈酸锶关键中间体3-氧代戊二酸二乙(甲)酯的制备方法，优选地，其中制备方法为溶胶-凝胶法，所述的SaOb 2-/MxOy固体超强酸为SO4 2-/ TiO2或S2O8 2-/TiO2，与一水柠檬酸的重量用量比为1：15～25。
优选地，如上所述的雷奈酸锶关键中间体3-氧代戊二酸二乙(甲)酯的制备方法，其中所述的反应溶剂与一水柠檬酸的重量用量比为2～20：1。
在本发明最优选的实施例中，如上所述的雷奈酸锶关键中间体3-氧代戊二酸二乙(甲)酯的制备方法，其中该方法包括如下步骤：在反应器中先加入乙醇或甲醇作为溶剂后降温至-5℃，投入SO4 2-/ TiO2或S2O8 2-/TiO2固体超强酸作为催化剂，再投入一水柠檬酸，缓慢升温，升温至25℃时保温反应1-2.5h，无明显气泡后，加热至50℃保温反应3-4.5h，过滤得滤液，滤饼为催化剂回收套用，滤液经回收溶剂后，加入到10℃以下的冷水中，加二氯甲烷萃取，萃取液依次用碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤后，减压蒸馏得3-氧代戊二酸二乙(甲)酯产品；所述的催化剂与一水柠檬酸的重量用量比为1：15～25，所述的溶剂与一水柠檬酸的重量用量比为2～20：1。
本发明的有益效果是：以固体超强酸催化合成3-氧代戊二酸二乙酯，由于添加了固体超强酸，其巨大的比表面积为反应物提供了较大的接触面积，在快速搅拌下固体超强酸能够与反应物充分接触，固体超强酸酸性比浓H2S04/氯磺酸更强，且对设备无腐蚀的固体超强酸，提高了反应速度，缩短了反应时间。另外，本方法不使用任何液体酸催化剂，同时具有步骤短，操作简单、经济、绿色环保无大量酸性废水排放等特点。此外一水柠檬酸比无水柠檬酸便宜，固体超强酸可重复套用多次，新工艺原料成本比以氯磺酸/浓硫酸为催化剂的老工艺低。
具体实施方式
以下通过实施例形式对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1：SO4 2-/TiO2型或S2O8 2-/TiO2固体超强酸制备
将3000 mL 钛酸四丁酯溶于3000 mL 的无水乙醇中，在室温搅拌条件下，滴加冰醋酸，加完后继续搅拌，随后加入4500 mL 浓度为0.6 mol· L-1 的(NH4)2SO4 或(NH4)2S2O8溶液，继续搅拌，将混合溶液置于80 ℃水浴中进行溶胶—凝胶转化，待凝胶老化后，放于干燥箱中70 ℃下干燥24 h，得干凝胶，粉碎后于600 ℃下焙烧3 h 即得所需固体酸催化剂样品。
实施例2：SO4 2-/SnO2、SO4 2-/ZrO2、SO4 2-/ZnO、SO4 2-/ Fe2O3、 S2O8 2-/SnO2、S2O8 2-/ZrO2、 S2O8 2-/ZnO、和S2O8 2-/Fe2O3型固体超强酸制备
在10%的Fe2(SO4)3/SnCl2/ZnSO4/Zr(SO4)2的水溶液中加入浓氨水，调节PH为9-10,得到沉淀，用水洗至中性，在120℃下烘干，然后研磨至得到粉末，过100目筛，用浓度1 mol· L-1 的(NH4)2SO4 或(NH4)2S2O8溶液浸泡2h，离心后120℃烘干12h，于600 ℃下焙烧3 h 即得所需SO4 2-/SnO2、SO4 2-/ZrO2、SO4 2-/ZnO、SO4 2-/ Fe2O3、 S2O8 2-/SnO2、S2O8 2-/ZrO2、 S2O8 2-/ZnO、和S2O8 2-/Fe2O3 型固体超强酸催化剂样品。
实施例3：3-氧代戊二酸二乙酯的制备
在10L三口烧瓶中加入1400g乙醇，降温至-5℃，先投入SO4 2-/TiO2或S2O8 2-/TiO2固体超强酸催化剂140g，再投入一水柠檬酸700g缓慢升温，升温过程中有气泡（一氧化碳），加热至25℃计时保温反应1h，无明显气泡后，加热至50℃计时保温反应3h，过滤得滤液，滤饼为固体超强酸催化剂回收套用，滤液回收乙醇后，将反应液缓慢倒入冰水中 （10℃以下），加2000ml二氯甲烷搅拌静置分层，取有机相，有机相亮黄色、水相略显白色浑浊，水相用500mL×2次二氯甲烷萃取，合并有机相，先用1000mL饱和碳酸氢钠溶液洗一次，再用500ml水洗涤一次，最后用1000mL饱和食盐水水洗一次，无水硫酸镁干燥后有机相颜色为淡黄色，取有机相减压蒸馏得到546g/575g淡黄色液体,收率81.1%/85.4%，纯度98.1%/98.7%。1HNMR (CDCl3) :δ3.56(4H, s, -COCH2) ，4.08~4.24(4H, m,-CH2CH3)，1.18~1.27（6H, m, -CH2CH3）
实施例4：3-氧代戊二酸二甲酯的制备
在10L三口烧瓶中加入1400g甲醇，降温至-5℃，先投入SO4 2-/TiO2或S2O8 2-/TiO2固体超强酸催化剂140g，再投入一水柠檬酸700g缓慢升温，升温过程中有气泡（一氧化碳），加热至25℃计时保温反应1h，无明显气泡后，加热至50℃计时保温反应3h，过滤得滤液，滤饼为固体超强酸催化剂回收套用，滤液回收乙醇后，将反应液缓慢倒入冰水中 （10℃以下），加2000ml二氯甲烷搅拌静置分层，取有机相，有机相亮黄色、水相略显白色浑浊，水相用500mL×2次 二氯甲烷萃取，合并有机相，先用1000mL饱和碳酸氢钠溶液洗一次，再用500ml水洗涤一次，最后用1000mL饱和食盐水水洗一次，无水硫酸镁干燥后有机相颜色为淡黄色，取有机相减压蒸馏得到492g/507g淡黄色液体，收率78.5%/80.9%，纯度97.5%/98.2%。bp.236~240℃,(lit234~239℃)。1HNMR (CDCl3) ：δ3.73(4H,s, -COCH2)，3.59(6H, s, -COCH3)。
实施例5：3-氧代戊二酸二乙酯的制备
在20L三口烧瓶中加入7700g乙醇，降温至-5℃，先投入SO4 2-/TiO2或S2O8 2-/TiO2固体超强酸催化剂35g，再投入一水柠檬酸700g缓慢升温，升温过程中有气泡（一氧化碳），加热至25℃计时保温反应1.5h，无明显气泡后，加热至50℃计时保温反应3.5h，过滤得滤液，滤饼为固体超强酸催化剂回收套用，滤液回收乙醇后，将反应液缓慢倒入冰水中 （10℃以下），加2000ml二氯甲烷搅拌静置分层，取有机相，有机相亮黄色、水相略显白色浑浊，水相用500mL×2次二氯甲烷萃取，合并有机相，先用1000mL饱和碳酸氢钠溶液洗一次，再用500ml水洗涤一次，最后用1000mL饱和食盐水水洗一次，无水硫酸镁干燥后有机相颜色为淡黄色，取有机相减压蒸馏得到547g/595g淡黄色液体,收率81.3%/88.4%，纯度98.8%/98.3%。
实施例6：3-氧代戊二酸二甲酯的制备
在20L三口烧瓶中加入7700g甲醇，降温至-5℃，先投入SO4 2-/TiO2或S2O8 2-/TiO2固体超强酸催化剂35g，再投入一水柠檬酸700g缓慢升温，升温过程中有气泡（一氧化碳），加热至25℃计时保温反应1.5h，无明显气泡后，加热至50℃计时保温反应3.5h，过滤得滤液，滤饼为固体超强酸催化剂回收套用，滤液回收乙醇后，将反应液缓慢倒入冰水中 （10℃以下），加2000ml二氯甲烷搅拌静置分层，取有机相，有机相亮黄色、水相略显白色浑浊，水相用500mL×2次 二氯甲烷萃取，合并有机相，先用1000mL饱和碳酸氢钠溶液洗一次，再用500ml水洗涤一次，最后用1000mL饱和食盐水水洗一次，无水硫酸镁干燥后有机相颜色为淡黄色，取有机相减压蒸馏得到483g/537g淡黄色液体，收率77.1%/85.7%，纯度98.7%/98.1%。
实施例7：3-氧代戊二酸二乙酯的制备
在30L反应釜中加入14000g乙醇，降温至-5℃，先投入SO4 2-/TiO2或S2O8 2-/TiO2固体超强酸催化剂14g，再投入一水柠檬酸700g缓慢升温，升温过程中有气泡（一氧化碳），加热至25℃计时保温反应2.5h，无明显气泡后，加热至50℃计时保温反应4.5h，过滤得滤液，滤饼为固体超强酸催化剂回收套用，滤液回收乙醇后，将反应液缓慢倒入冰水中 （10℃以下），加2000ml二氯甲烷搅拌静置分层，取有机相，有机相亮黄色、水相略显白色浑浊，水相用500mL×2次二氯甲烷萃取，合并有机相，先用1000mL饱和碳酸氢钠溶液洗一次，再用500ml水洗涤一次，最后用1000mL饱和食盐水水洗一次，无水硫酸镁干燥后有机相颜色为淡黄色，取有机相减压蒸馏得到480g/506g淡黄色液体,收率71.4%/75.1%，纯度97.4%/97.1%。
实施例8：3-氧代戊二酸二甲酯的制备
在30L反应釜中加入14000g甲醇，降温至-5℃，先投入SO4 2-/TiO2或S2O8 2-/TiO2固体超强酸催化剂14g，再投入一水柠檬酸700g缓慢升温，升温过程中有气泡（一氧化碳），加热至25℃计时保温反应2.5h，无明显气泡后，加热至50℃计时保温反应4.5h，过滤得滤液，滤饼为固体超强酸催化剂回收套用，滤液回收乙醇后，将反应液缓慢倒入冰水中 （10℃以下），加2000ml二氯甲烷搅拌静置分层，取有机相，有机相亮黄色、水相略显白色浑浊，水相用500mL×2次 二氯甲烷萃取，合并有机相，先用1000mL饱和碳酸氢钠溶液洗一次，再用500ml水洗涤一次，最后用1000mL饱和食盐水水洗一次，无水硫酸镁干燥后有机相颜色为淡黄色，取有机相减压蒸馏得到451g/446g淡黄色液体，收率72.1%/71.3%，纯度97.7%/97.2%。

Claims (6)

1.一种雷奈酸锶关键中间体3-氧代戊二酸二乙(甲)酯的制备方法，该方法包括如下步骤：在反应器中先加入溶剂后降温至-20℃~0℃，投入固体超强酸作为催化剂，再投入一水柠檬酸，缓慢升温，升温至25℃时保温反应，无明显气泡后，加热至45℃~60℃保温反应至结束，过滤得滤液，滤饼为催化剂回收套用，滤液回收溶剂后，加入到10℃以下的冷水中，加二氯甲烷萃取，萃取液依次用碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤后，减压蒸馏得3-氧代戊二酸二乙(甲)酯产品。
2.根据权利要求1所述的雷奈酸锶关键中间体3-氧代戊二酸二乙(甲)酯的制备方法，其特征在于：所述的固体超强酸为SaOb 2-/MxOy固体超强酸，与一水柠檬酸的重量用量比为1：5～50。
3.根据权利要求2所述的雷奈酸锶关键中间体3-氧代戊二酸二乙(甲)酯的制备方法，其特征在于：所述的SaOb 2-/MxOy固体超强酸选自SO4 2-/SnO2、SO4 2-/ZrO2、SO4 2-/ZnO、SO4 2-/TiO2和SO4 2-/ Fe2O3的一种，或选自S2O8 2-/SnO2、S2O8 2-/ZrO2、S2O8 2-/ZnO、S2O8 2-/TiO2和S2O8 2-/Fe2O3的一种。
4.根据权利要求2所述的雷奈酸锶关键中间体3-氧代戊二酸二乙(甲)酯的制备方法，其特征在于：所述的SaOb 2-/MxOy固体超强酸选自为SO4 2-/ TiO2或S2O8 2-/TiO2，与一水柠檬酸的重量用量比为1：15～25。
5.根据权利要求1所述的雷奈酸锶关键中间体3-氧代戊二酸二乙(甲)酯的制备方法，其特征在于：所述的溶剂与一水柠檬酸的重量用量比为2～20：1。
6.根据权利要求1所述的雷奈酸锶关键中间体3-氧代戊二酸二乙(甲)酯的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：在反应器中先加入乙醇或甲醇作为溶剂后降温至-5℃，投入SO4 2-/ TiO2或S2O8 2-/TiO2固体超强酸作为催化剂，再投入一水柠檬酸，缓慢升温，升温至25℃时保温反应1-2.5h，无明显气泡后，加热至50℃保温反应3-4.5h，过滤得滤液，滤饼为催化剂回收套用，滤液经回收溶剂后，加入到10℃以下的冷水中，加二氯甲烷萃取，萃取液依次用碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤后，减压蒸馏得3-氧代戊二酸二乙(甲)酯产品；所述的催化剂与一水柠檬酸的重量用量比为1：15～25，所述的溶剂与一水柠檬酸的重量用量比为2～20：1。
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