CN111225902A - 二羟基吲哚类的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的二羟基吲哚类的制造方法包括：工序1，使选自3‑(3,4‑二羟基苯基)丙氨酸及其衍生物中的一种或两种以上与氧化剂发生反应而生成二羟基吲哚类，得到水性的第一液；及工序2，将上述工序1中所得到的上述第一液与萃取剂进行混合而将上述二羟基吲哚类萃取至上述萃取剂中，得到油性的第二液。在上述工序2中与上述萃取剂混合之前，对于上述工序1中所得到的上述第一液进行水不溶性副产物的去除操作。
Description
技术领域
本发明涉及一种二羟基吲哚类的制造方法。
背景技术
已知黑色素是在动物或植物中所形成的黄色乃至黑色的色素，且具有紫外线吸收功能、自由基捕获功能、抗氧化功能等。另外，由于黑色素是源自生物的安全性高的物质，因此广泛地含有于化妆品、食品、塑料制品等中，例如，在防晒霜或太阳眼镜等中被用作紫外线吸收剂，另外，在食品或塑料制品等中被用作抗氧化剂，进一步在白发染色剂等中被用作色素。
然而，在生物体内，黑色素是由作为基质化合物的3-(3,4-二羟基苯基)丙氨酸(DOPA)通过作为黑色素生成酶的酪氨酸酶的催化作用而氧化，经由多巴醌生成黑色素前体二羟基吲哚类(5,6-二羟基吲哚、5,6-二羟基吲哚-2-羧酸等)，并通过该二羟基吲哚类的聚合而生物合成。以此方式生物合成的黑色素在皮肤或毛发等的黑色素产生细胞内以小颗粒形态存在，其是如果不使用热浓硫酸或强碱则不溶解的不溶于水或有机溶剂的稳定的高分子化合物。因此，例如，在将黑色素作为纤维或皮革等的染料的情况下，即便将黑色素直接用作添加剂，也无法使不溶于水或有机溶剂的黑色素渗透至染色对象物的组织中进行染色，因此使用水溶性的二羟基吲哚类作为添加剂，在染色对象物中使黑色素形成。
作为用于这种用途中的二羟基吲哚类的制造方法，例如，专利文献1中公开了如下内容：通过在含有3-(3,4-二羟基苯基)丙氨酸的水溶液中添加六氰合铁(III)酸盐使其进行反应而生成二羟基吲哚类，并将六氰合铁(II)酸盐制成络合物而从所得到的含有二羟基吲哚类的水溶液中去除。另外，在非专利文献1及2中公开了如下内容：通过在含有3-(3,4-二羟基苯基)丙氨酸的水溶液中添加六氰合铁(III)酸盐进行反应而生成二羟基吲哚类，并在所得到的含有二羟基吲哚类的水溶液中添加萃取剂乙酸乙酯来萃取二羟基吲哚类。
[现有技术文献]
[专利文献]
专利文献1：美国专利第5704949号说明书
[非专利文献]
非专利文献1：Wakamatsu,K.and Ito,S.(1988)Analytical Biochemistry 170,335-340.
非专利文献2：R.Edge,M.d'lschia,E.J.Land,A.Napolitano,S.Navaratham,L.Panzella,A.Pezzella,C.A.Ramsden and P.A.Riley(2006)Pigment Cell Res.19；443-450.
发明内容
本发明涉及一种二羟基吲哚类的制造方法，其中，包括：工序1，使选自3-(3,4-二羟基苯基)丙氨酸及其衍生物中的一种或两种以上与氧化剂发生反应而生成二羟基吲哚类，得到水性的第一液；及工序2，其将上述工序1中所得到的上述第一液与萃取剂进行混合而将上述二羟基吲哚类萃取至上述萃取剂中，得到油性的第二液；并且，在上述工序2中与上述萃取剂混合之前，对上述工序1中所得到的上述第一液进行水不溶性副产物的去除操作。
附图说明
图1是表示反应装置的构成的图。
图2A是表示进行循环过滤的装置的构成的图。
图2B是表示进行单程过滤的装置的构成的图。
图3是表示设置单一的滤材的过滤器的构造的图。
图4A是表示串联地设置多个滤材的过滤器的构造的图。
图4B是表示并联地设置多个滤材的过滤器的构造的图。
图4C是表示并联且串联地设置多个滤材的过滤器的构造的图。
图5A是表示精制工序的第一说明图。
图5B是表示精制工序的第二说明图。
图6A是表示溶剂置换工序的第一说明图。
图6B是表示溶剂置换工序的第二说明图。
图6C是表示溶剂置换工序的第三说明图。
具体实施方式
以下，参照附图对实施方式进行详细说明。
实施方式的二羟基吲哚类的制造方法包括反应工序(工序1)、精制工序(工序2)、及作为任意工序的溶剂置换工序(工序3)。另外，在本说明书中，简称分别为如下：“3-(3,4-二羟基苯基)丙氨酸：DOPA”、“选自3-(3,4-二羟基苯基)丙氨酸及其衍生物中的一种或两种以上：DOPA类”、“5,6-二羟基吲哚：DHI”、及“二羟基吲哚类：DHI类”。
＜反应工序(工序1)＞
反应工序中，使DOPA类与氧化剂反应而得到生成了DHI类的水性的第一液L1。此时，优选为将DOPA类的水溶液或水性悬浊液即DOPA类液D与氧化剂的水溶液或水性悬浊液即氧化剂液O混合。另外，DOPA类与氧化剂的反应是氧化还原反应。
图1表示反应工序(工序1)中使用的反应装置10的一例。
反应装置10具有反应槽11及氧化剂槽12。在反应槽11的上部导入有从氧化剂槽12的底部延伸的氧化剂供给管13。排出管14从反应槽11的底部延伸。在反应槽11及氧化剂槽12分别设置有搅拌机151、152。关于搅拌机151、152的搅拌叶151a、152a，只要能够充分地搅拌低粘度液体即可，例如，可列举：桨叶、圆盘涡轮、倾斜桨叶、锚叶等。在反应槽11设置有用以对槽内进行温度调节的夹套16。
具体而言，首先，在反应槽11中添加水。关于水，例如优选为使用离子交换水或蒸馏水。关于水，优选为使用通过供给氮气或氩气等惰性气体而降低了溶氧浓度的水。水的溶氧浓度优选为1.0mg/L以下，更优选为0.5mg/L以下。该水的溶氧浓度是使用市售的溶氧测定仪进行测定的(以下相同)。
反应槽11内，在添加水之前或之后，优选为通过供给氮气或氩气等惰性气体而降低氧浓度。反应槽11内的气相的氧浓度优选为1.0体积％以下，最优选为0体积％。反应槽11内的气相的氧浓度是通过市售的氧浓度计进行测定的(以下相同)。优选为在该反应工序的操作中持续地进行向反应槽11内的气相的惰性气体的供给。
然后，启动设置于反应槽11的搅拌机151，一边搅拌水一边投入DOPA类使其溶解或分散，由此得到DOPA类液D。另外，该DOPA类液D的制备方法是合适的具体例，也可以是先将DOPA类添加至反应槽11中后再对反应槽11供给水，也可以是将水及DOPA类同时地供给至反应槽11，或者，也可以是将水及DOPA类分别分批交替地供给至反应槽11。
作为DOPA类中的DOPA，可列举D-DOPA(3,4-二羟基-D-苯丙氨酸)及L-DOPA(3,4-二羟基-L-苯丙氨酸)。作为DOPA类中的DOPA衍生物，例如，可列举：2-3',4'-二羟基苯基乙基胺衍生物(N-辛酰基-4-(2-氨基乙基)苯-1,2-二酚、N-辛酰基-4,2-(3,4-二氢苯基)乙基胺等)、4-(2-氨基乙基)苯-1,2-二酚(多巴胺)、D-DOPA的盐(钾盐、钠盐等)、L-DOPA的盐(钾盐、钠盐等)、DOPA的低级(碳原子数1～4)烷基酯、α-低级(碳原子数1以上且4以下)烷基DOPA、及它们的异构体等。另外，在DOPA类液D中，除含有DOPA类以外，也可以含有苯甲酸盐类等对DOPA类惰性的化学物质。
关于DOPA类液D中的DOPA类的含量，从得到高生产性的观点而言，优选为0.10质量％以上，更优选为0.20质量％以上，进一步优选为0.30质量％以上，另外，从抑制副反应的进行从而提高DHI类的产率的观点而言，优选为1.0质量％以下，更优选为0.70质量％以下，进一步优选为0.50质量％以下。DOPA类液D中的DOPA类的含量优选为0.10质量％以上且1.0质量％以下，更优选为0.20质量％以上且0.70质量％以下，进一步优选为0.30质量％以上且0.50质量％以下。
另外，在氧化剂槽12中添加水。作为水，例如优选为使用离子交换水或蒸馏水。优选为使用通过供给氮气或氩气等惰性气体而降低了溶氧浓度的水。水的溶氧浓度优选为1.0mg/L以下，更优选为0.5mg/L以下。
然后，启动设置于氧化剂槽12的搅拌机152，一边搅拌水一边投入氧化剂使其溶解或分散，由此得到氧化剂液O。另外，该氧化剂液O的制备方法是合适的具体例，也可以是先将氧化剂添加至氧化剂槽12中后再将水供给至氧化剂槽12，也可以是将水及氧化剂同时地或交替地供给至氧化剂槽12，或者，也可以是将水及氧化剂分别分批地交替地供给至氧化剂槽12。
作为氧化剂，例如，可列举：六氰合铁(III)酸钾、六氰合铁(III)酸钠、六氰合铁(III)酸锂等六氰合铁(III)酸的碱金属盐，以及六氰合铁(III)酸盐；二氧化锰、氧化银、二氧化钯、过锰酸钾等金属氧化物；氯化铁、三氯氧化钒(V)、硫酸铈(IV)等金属盐等。作为氧化剂，优选为使用它们中的一种或两种以上，从生产性的观点而言，优选为使用六氰合铁(III)酸盐，更优选为使用六氰合铁(III)酸的碱金属盐，另外，从通用性的观点而言，进一步优选为使用六氰合铁(III)酸钾。另外，可以在铜、锰、镍等金属催化剂的存在下将氧气用作氧化剂。
在使用六氰合铁(III)酸的碱金属盐等六氰合铁(III)酸盐作为氧化剂的情况下，从促进反应从而提高DHI类的产率的观点而言，相对于DOPA类液D中的DOPA类的摩尔数，氧化剂液O中的氧化剂六氰合铁(III)酸的碱金属盐等六氰合铁(III)酸盐的含量优选为2.0当量以上，更优选为2.6当量以上，进一步优选为3.5当量以上，另外，从抑制副反应的进行从而提高DHI类的产率的观点而言，优选为6.0当量以下，更优选为5.5当量以下，进一步优选为4.6当量以下。相对于DOPA类液D中的DOPA类的摩尔数，氧化剂液O中的氧化剂六氰合铁(III)酸的碱金属盐等六氰合铁(III)酸盐的含量优选为2.0当量以上且6.0当量以下，更优选为2.6当量以上且5.5当量以下，进一步优选为3.5当量以上且4.6当量以下。
从使反应时的pH值保持弱碱性从而促进反应的观点而言，氧化剂液O优选为含有碱剂。作为碱剂，例如，可列举：碳酸氢钾或碳酸氢钠等碳酸氢根离子的碱金属盐、碳酸钾或碳酸钠等碳酸根离子的碱金属盐等。作为碱剂，优选为使用它们中的一种或两种以上。另外，除此之外，氧化剂液O中也可以含有苯甲酸盐类等对氧化剂呈惰性的化学物质。
从使反应时的pH值适度地保持弱碱性从而促进反应的观点而言，相对于DOPA类液D中的DOPA类的摩尔数，氧化剂液O中的碱剂的含量优选为3.9当量以上，更优选为5.1当量以上，进一步优选为5.9当量以上，另外，从相同的观点而言，优选为9.0当量以下，更优选为7.8当量以下，进一步优选为6.3当量以下。相对于DOPA类液D中的DOPA类的摩尔数，氧化剂液O中的碱剂的含量优选为3.9当量以上且9.0当量以下，更优选为5.1当量以上且7.8当量以下，进一步优选为5.9当量以上且6.3当量以下。
然后，在反应槽11中一边利用搅拌机151对DOPA类液D进行搅拌，一边从氧化剂槽12经由氧化剂供给管13对反应槽11内的DOPA类液D滴加氧化剂液O。
从应用于大量生产中的可能性的观点而言，氧化剂液O的滴加时间优选为1分钟以上，更优选为3分钟以上，进一步优选为5分钟以上，另外，从抑制副反应的进行从而提高DHI类的产率的观点而言，优选为1小时以下，更优选为30分钟以下，进一步优选为10分钟以下。氧化剂液O的滴加时间优选为1分钟以上且1小时以下，更优选为3分钟以上且30分钟以下，进一步优选为5分钟以上且10分钟以下。
然后，通过上述向DOPA类液D的氧化剂液O的滴加，而使DOPA类与六氰合铁(III)酸盐的氧化还原反应进行，生成DHI类。另外，本实施方式中设为向反应槽11内的DOPA类液D添加来自氧化剂槽12的氧化剂液O的构成，但是，只要是将DOPA类液D与氧化剂液O进行混合的构成即可，并不特别限定于上述方式，例如，也可以为向氧化剂液O添加DOPA类液D的构成，另外，也可以为向液槽同时地或交替地供给DOPA类液D及氧化剂液O的构成。
从提高反应速度从而缩短反应时间的观点而言，DOPA类与氧化剂的反应温度优选为10℃以上，更优选为25℃以上，进一步优选为30℃以上，另外，从抑制副反应的进行从而提高DHI类的产率的观点而言，优选为50℃以下，更优选为45℃以下，进一步优选为40℃以下。DOPA类与氧化剂的反应温度优选为10℃以上且50℃以下，更优选为25℃以上且45℃以下，进一步优选为30℃以上且40℃以下。另外，该反应温度可通过利用设置于反应槽11的夹套16进行液温设定而控制，另外，在反应槽11中制备DOPA类液D时，优选为预先将DOPA类液D的液温设定为该反应温度。
关于DOPA类与氧化剂的反应时间(熟化时间)，从提高DHI类的产率的观点而言，从氧化剂液O的滴加开始时起计，优选为2小时以上，更优选为3小时以上，进一步优选为4小时以上，另外，从提高生产性的观点而言，优选为22小时以下，更优选为6小时以下，进一步优选为5小时以下。DOPA类与氧化剂的反应时间优选为2小时以上且22小时以下，更优选为3小时以上且6小时以下，进一步优选为4小时以上且5小时以下。
生成的DHI类与原料DOPA类对应，例如，可列举：DHI及其盐(钾盐、钠盐等)、5,6-二羟基吲哚-2-羧酸及其盐(钾盐、钠盐等)等。DHI类优选为含有它们中的一种或两种以上。
用以上方式，在反应槽11中可得到含有DHI类的水性的第一液L1。
对于所得到的第一液L1而言，从使DHI类稳定化的观点而言，优选向其添加pH值调节剂以进行pH值调节。作为pH值调节剂，例如，可列举：磷酸水溶液、稀硫酸、稀盐酸等。作为pH值调节剂，优选为使用它们中的一种或两种以上。从使DHI类稳定化从而提高其产率的观点而言，pH值调节后的第一液L1的pH值优选为3.0以上，更优选为3.3以上，进一步优选为3.5以上，另外，从提高下述过滤时的过滤速度并且在萃取时得到良好的分相的观点而言，优选为5.5以下，更优选为5.3以下，进一步优选为5.0以下。pH值调节后的第一液L1的pH值优选为3.0以上且5.5以下，更优选为3.3以上且5.3以下，进一步优选为3.5以上且5.0以下。
实施方式的DHI类的制造方法中，对于该反应工序中所得到的第一液L1，在下一工序即精制工序中混合萃取剂之前，进行水不溶性副产物的去除操作。在本申请中，所谓“水不溶性副产物”，是指DOPA类与氧化剂的氧化还原反应的副产物，且20℃下的溶解度为1mg/100g-H2O以下的物质。作为水不溶性副产物，例如，可列举：黑色素或其中间产物等。
另外，专利文献1中所公开的技术中，将六氰合铁(II)酸盐制成络合物而从生成DHI类的反应液中去除。但是，在反应液中除此以外也包含未反应原料等杂质，因此，从提高DHI类的纯度的观点而言，优选为如非专利文献1及2所公开的那样，将二羟基吲哚类萃取至萃取剂中来进行分离。并且，在这种使用萃取剂进行的DHI类的萃取中，要求其萃取产率的提高。
对此，本发明者们发现：如果对包含水不溶性副产物的第一液L1混合萃取剂，则在第一液L1与萃取剂的界面附近，水不溶性副产物会发生粉体乳化而形成第三相，且会阻碍第一液L1与第二液L2的相分离。另外，发现该第三相的形成会成为使DHI类的萃取产率降低的因素。作为解决该问题的方法，发现：通过从第一液L1去除水不溶性副产物，使第一液L1与萃取剂适当地相分离，从而能够提高DHI类向萃取剂的萃取产率，且能够实现迅速的相分离。由此，根据实施方式的DHI类的制造方法，通过对在该反应工序中生成DHI类而得到的水性的第一液L1，在下一工序即精制工序中混合萃取剂之前，以如上所述方式进行水不溶性副产物的去除操作，由此，能够提高在下一精制工序中的通过萃取剂进行的DHI类的萃取产率。另外，在本申请中，所谓“萃取产率”，是指萃取分离后回收的萃取剂中所包含的DHI类的摩尔量相对于反应液中所含有的反应中生成的DHI类的摩尔量的百分率。
在此，作为水不溶性副产物的去除操作，例如，可列举：过滤、离心分离等。关于水不溶性副产物的去除操作，从操作的简便性的观点而言，优选为它们中的过滤。
作为通过过滤将第一液L1的水不溶性副产物去除的方法，并无特别限定，例如，可为如下方法：如图2A所示，在反应槽11设置循环配管181(其中设有过滤器171)，使第一液L1在其中循环而进行循环过滤，将过滤后的滤液即第一液L1贮存于反应槽11中。第一液L1在循环配管181的行程次数，是通过循环配管181中的第一液L1的流量乘以循环时间而得的总循环液量除以反应槽11内的第一液L1的体积而算出的，从将水不溶性副产物去除从而提高萃取产率的观点而言，优选为2次以上，更优选为3次以上，进一步优选为4次以上，另外，从缩短过滤的工序时间从而提高生产性的观点而言，优选为10次以下，更优选为8次以下，进一步优选为6次以下。另外，也可以为如下方法：如图2B所示，在从反应槽11延伸的槽间连接配管182中设置过滤器172并且将槽间连接配管182与滤液槽19连接，使第一液L1在其中流通而进行单程过滤，将过滤后的滤液即第一液L1贮存于滤液槽19。
过滤器171、172中，可以如图3所示那样设置单一的滤材17a，另外，也可以设置多个滤材17a。在过滤器171、172中设置有多个滤材17a的情况下，如图4A所示，多个滤材17a可以沿着第一液L1的流动方向串联地设置。串联地设置的多个滤材17a可以相互空出间隔地设置。对于串联地设置的多个滤材17a而言，其网眼可以是相同的，另外，其网眼也可以不同。在后者的情况下，串联地设置的多个滤材17a优选为以在上游侧设置网眼较大的滤材17a且在下游侧设置网眼较小的滤材17a的方式进行设置，更优选为以从上游侧向下游侧其网眼阶段性地变小的方式进行设置。另外，多个滤材17a也可以是：如图4B所示，以使在过滤器171、172内分流的第一液L1的各自通过的方式并联地设置。并联地设置的多个滤材17a优选为其网眼是相同的。进一步，多个滤材17a也可以设置成将图4A及图4B的构成加以组合的方式。即，多个滤材17a也可以是：如图4C所示，以使在过滤器171、172内分流的第一液L1的各自通过的方式并联地设置，并且，进一步针对它们各自沿着第一液L1的流动方向串联地设置。
关于设置于过滤器171、172的滤材17a的网眼，从提高过滤速度的观点而言，优选为0.1μm以上，更优选为0.5μm以上，进一步优选为1.0μm以上，另外，从将水不溶性副产物去除而提高DHI类向萃取剂的萃取产率的观点而言，优选为5.0μm以下，更优选为2.0μm以下，进一步优选为1.5μm以下。设置于过滤器171、172的滤材17a的网眼为0.1μm以上且5.0μm以下，更优选为0.5μm以上且2.0μm以下，进一步优选为1.0μm以上且1.5μm以下。
从去除水不溶性副产物的观点而言，对于滤材17a的材质并无特别限定，从提高过滤速度的观点而言，优选为由亲水性材料形成。
＜精制工序(工序2)＞
精制工序(工序2)中，将反应工序(工序1)中所得到的第一液L1与萃取剂进行混合而将DHI类萃取至萃取剂中，得到油性的第二液L2。
作为具体的一例，如图5A所示，在贮存反应工序中所得到的第一液L1的A槽20A中，一边搅拌第一液L1一边添加萃取剂，由此将DHI类萃取至萃取剂中，另外，此时相分离为下层的水相的第一液L1及上层的将DHI类萃取至萃取剂中而成的油相的第二液L2，其后，如图5B所示，将下层的第一液L1从A槽20A的底部排出，由此得到油性的第二液L2。在此，A槽20A可以是在反应工序中所使用的图1及图2A及图2B中所示的反应槽11，另外，也可以为图2B所示的滤液贮藏槽19，进一步，也可以为从它们移送第一液L1后的其他液槽。另外，本实施方式中，设为对第一液L1添加萃取剂的构成，但是，从反应槽11移送第一液L1的情况下，只要为将第一液L1与萃取剂进行混合的构成即可，并不特别限定于上述方式，例如，也可以为对萃取剂添加第一液L1的构成，另外，也可以为对液槽同时地或交替地供给第一液L1及萃取剂的构成。
优选为通过向A槽20A内供给氮气或氩气等惰性气体而降低氧浓度。A槽20A内的气相的氧浓度优选为1.0体积％以下，最优选为0体积％。优选为在该精制工序的操作中持续地进行向A槽20A内的气相的惰性气体的供给。
从分层性的观点而言，萃取剂优选为辛醇/水分配系数(LogP)为0以上且4.0以下的有机溶剂。作为萃取剂，例如，可列举：辛醇/水分配系数小于0.90的有机溶剂如乙酸乙酯(0.73)、二乙醚(0.89)；辛醇/水分配系数大于0.90的有机溶剂如甲基异丁基酮(1.4)、二氯甲烷(1.3)、环己烷(3.4)等(括号内的数值为辛醇/水分配系数)。作为萃取剂，优选为使用它们中的一种或两种以上，从提高萃取效率的观点而言，更优选为包含辛醇/水分配系数优选为1.5以下、更优选为小于0.90的有机溶剂来使用，进一步优选为包含乙酸乙酯来使用。另外，在第一液L1中可与萃取剂一并添加苯甲酸盐类或磷酸盐类等对DHI类呈惰性的化学物质。
从提高DHI类向萃取剂中的萃取产率的观点而言，相对于反应结束时的第一液L1的体积，对于第一液L1的萃取剂的混合量优选为20体积％以上，更优选为30体积％以上，进一步优选为50体积％以上，另外，从降低废液量从而削减制造成本的观点而言，优选为400体积％以下，更优选为200体积％以下，进一步优选为100体积％以下。相对于反应结束时的第一液L1的体积，对于第一液L1的萃取剂的混合量优选为20体积％以上且400体积％以下，更优选为30体积％以上且200体积％以下，进一步优选为50体积％以上且100体积％以下。
从提高DHI类向萃取剂中的萃取产率的观点而言，优选为对第一液L1添加萃取剂之后对它们的混合液进行搅拌，或者一边添加一边对它们的混合液进行搅拌。
在添加萃取剂之后对混合液进行搅拌的情况下，从提高DHI类向萃取剂中的萃取产率的观点而言，混合液的搅拌时间(萃取时间)优选为10分钟以上，更优选为15分钟以上，进一步优选为20分钟以上，另外，从提高生产性的观点而言，优选为120分钟以下，更优选为90分钟以下，进一步优选为60分钟以下。混合液的搅拌时间(萃取时间)优选为10分钟以上且120分钟以下，更优选为15分钟以上且90分钟以下，进一步优选为20分钟以上且60分钟以下。
另外，在一边添加萃取剂一边搅拌第一液L1的情况下，从提高DHI类向萃取剂中的萃取产率的观点而言，第一液L1的从添加萃取剂开始时起计的搅拌时间(萃取时间)优选为10分钟以上，更优选为15分钟以上，进一步优选为20分钟以上，另外，从提高生产性的观点而言，优选为120分钟以下，更优选为90分钟以下，进一步优选为60分钟以下。第一液L1的搅拌时间(萃取时间)优选为10分钟以上且120分钟以下，更优选为15分钟以上且90分钟以下，进一步优选为20分钟以上且60分钟以下。
混合上述萃取剂之后，对于形成的油性的第二液L2来说，从去除杂质的观点而言，优选为进行与水性的液体的分离操作，其后，从进一步去除杂质的观点而言，优选为对所得到的第二液L2进行利用清洗水进行的清洗。作为清洗方法，有如下方法：在贮存所得到的第二液L2的A槽20A中，一边搅拌第二液L2一边添加清洗水，由此使清洗水充分地与第二液L2接触，其后，将相分离的上层的第二液L2的油相及下层的水相中的后者从A槽20A的底部排出。
从使清洗水的pH值稳定地保持于中性附近的观点而言，相对于第二液L2的体积，向第二液L2的清洗水的添加量优选为10体积％以上，更优选为20体积％以上，进一步优选为30体积％以上，另外，从提高DHI类的产率的观点而言，优选为100体积％以下，更优选为80体积％以下，进一步优选为50体积％以下。相对于第二液L2的体积，向第二液L2的清洗水的添加量优选为10体积％以上且100体积％以下，更优选为20体积％以上且80体积％以下，进一步优选为30体积％以上且50体积％以下。
关于第二液L2的利用清洗水的清洗时间，从使清洗水的pH值稳定地保持于中性附近的观点而言，优选为30分钟以上，更优选为45分钟以上，进一步优选为60分钟以上，另外，从提高DHI类的产率的观点而言，优选为120分钟以下，更优选为105分钟以下，进一步优选为90分钟以下。第二液L2的利用清洗水的清洗时间优选为30分钟以上且120分钟以下，更优选为45分钟以上且105分钟以下，进一步优选为60分钟以上且90分钟以下。
从将pH值调节于中性附近的观点而言，清洗水中可以含有多元酸盐。作为多元酸盐，例如，可列举：磷酸的钾盐、柠檬酸的钾盐、碳酸的钾盐、磷酸的钠盐、柠檬酸的钠盐、碳酸的钠盐等。作为多元酸盐，优选为使用它们中的一种或两种以上，更优选为包含磷酸的钾盐(磷酸氢二钾及磷酸氢二钾)来使用。
DHI类向萃取剂中的萃取产率优选为25mol％以上，更优选为50mol％以上，进一步优选为75mol％以上。
＜溶剂置换工序(工序3)＞
作为任意工序的溶剂置换工序(工序3)中，优选为通过将精制工序(工序2)中所得到的第二液L2与水W进行混合并将萃取剂蒸馏去除而进行溶剂置换，得到水性的第三液L3即含有DHI类的水溶液或水分散液即DHI类液。另外，从生产时的效率性的观点而言，优选为与该溶剂置换一并进行浓度调节。
从提高DHI类液的纯度的观点而言，溶剂置换工序优选为在槽内经过清洗后的B槽20B中进行。因此，首先，如图6A所示，将精制工序中所得到的第二液L2从A槽20A排出，将其进行移送，其后，将该第二液L2供给至槽内经过清洗后的B槽20B进行贮存。B槽20B可以是与A槽20A不同的液槽，另外，也可以是在将第二液L2排出之后将槽内清洗过的原先的A槽20A。
在槽内清洗过的B槽20B的槽内，优选为通过供给氮气或氩气等惰性气体而降低氧浓度。B槽20B的槽内的气相的氧浓度优选为1.0体积％以下，最优选为0体积％。优选为在该溶剂置换工序的操作中持续地进行向B槽20B的槽内的气相的惰性气体的供给。
然后，如图6B所示，对B槽20B内的第二液L2添加水W，然后，在B槽20B中对添加有水W的第二液L2进行加热，由此将萃取剂蒸馏去除而将萃取剂溶剂置换为水W。从降低有机溶剂的浓度的观点而言，优选为进行多次该通过水W的添加及萃取剂的蒸馏去除而进行的溶剂置换。溶剂置换的次数优选为2次以上且4次以下。
关于添加的水W，例如，优选为使用离子交换水或蒸馏水。作为水W，优选为使用通过供给氮气或氩气等惰性气体而降低了溶氧浓度的水。水W的溶氧浓度优选为1.0mg/L以下，更优选为0.5mg/L以下。
首次的溶剂置换时的向第二液L2的水W的添加，可对供给至B槽20B之后的第二液L2进行，另外，也可以对从A槽20A排出并供给至B槽20B之间的第二液L2进行。另外，对于第二次以后的溶剂置换时的水W的添加而言，只要对残留于B槽20B的液体进行即可。
从有效率地进行溶剂置换的观点而言，相对于首次的溶剂置换中的第二液L2的体积、或相对于第二次以后的溶剂置换中的残留于B槽20B的液体的体积，水W的添加量优选为50体积％以上，更优选为80体积％以上，进一步优选为100体积％以上，另外，从相同的观点而言，优选为150体积％以下，更优选为120体积％以下，进一步优选为110体积％以下。相对于首次的溶剂置换中的第二液L2的体积、或相对于第二次以后的溶剂置换中的残留于B槽20B的液体的体积，水W的添加量优选为50体积％以上且150体积％以下，更优选为80体积％以上且120体积％以下，进一步优选为100体积％以上且110体积％以下。
关于将萃取剂蒸馏去除时的液温，从提高萃取剂的蒸馏去除速度的观点而言，优选为40℃以上，更优选为50℃以上，进一步优选为60℃以上，另外，从抑制DHI类的热分解的观点而言，优选为90℃以下，更优选为85℃以下，进一步优选为80℃以下。将萃取剂蒸馏去除时的液温优选为40℃以上且90℃以下，更优选为50℃以上且85℃以下，进一步优选为60℃以上且80℃以下。另外，对于蒸馏去除的萃取剂的蒸气，优选为通过热交换器等使其冷凝而进行回收。
关于将首次的溶剂置换中的萃取剂蒸馏去除时的压力，从提高萃取剂的蒸馏去除速度的观点而言，优选为大气压(101.325kPa(abs))以下，更优选为90kPa(abs)以下，进一步优选为80kPa(abs)以下。从提高萃取剂的蒸馏去除速度的观点而言，将第二次以后的溶剂置换中的萃取剂蒸馏去除时的压力优选为80kPa(abs)以下，更优选为40kPa(abs)以下，进一步优选为10kPa(abs)以下。
然后，如图6C所示，可通过对溶剂置换后残留于B槽20B的液体添加水及水溶性溶剂进行浓度调节，从而以水性的第三液L3即DHI类液体的形式得到DHI类。作为水溶性溶剂，例如，可列举：乙醇等。
所得到的第三液L3即DHI类液体中的DHI类的含量优选为0.3质量％以上，更优选为0.5质量％以上，进一步优选为1.0质量％以上。DHI类的含量是通过高效液相色谱法(HPLC)进行测定的。
所得到的第三液L3即DHI类液体中的有机溶剂的含量优选为1.5质量％以下，更优选为1.0质量％以下，进一步优选为0.5质量％以下。有机溶剂的含量是通过气相色谱法(GC)进行测定的。
然而，在将溶剂置换后的第三液L3即DHI类液体用于染发等染色用途的情况下，希望DHI类的含量为1质量％左右。从该观点而言，优选为在溶剂置换前对第二液L2进行浓缩。
关于第二液L2的浓缩操作，可以是如下：对精制工序中所得到的第二液L2在A槽20A中将萃取剂蒸馏去除而进行浓缩，其后，将浓缩的第二液L2从A槽20A排出，并将其供给至B槽20B进行贮存。另外，也可以是：将精制工序中所得到的第二液L2从A槽20A排出，并将其供给至B槽20B进行贮存，其后，通过在B槽20B中将萃取剂蒸馏去除而对第二液L2进行浓缩。进一步，也可以是：将精制工序中所得到的第二液L2从A槽20A排出，并将其供给至另一液槽，通过将萃取剂蒸馏去除而进行浓缩，其后从该液槽排出，并将浓缩的第二液L2供给至B槽20B进行贮存。
从提高萃取剂的蒸馏去除速度的观点而言，对第二液L2进行浓缩时的液温优选为40℃以上，更优选为50℃以上，进一步优选为60℃以上，另外，从抑制DHI类的热分解的观点而言，优选为90℃以下，更优选为85℃以下，进一步优选为80℃以下。对第二液L2进行浓缩时的液温优选为40℃以上且90℃以下，更优选为50℃以上且85℃以下，进一步优选为60℃以上且80℃以下。
从提高萃取剂的蒸馏去除速度的观点而言，对第二液L2进行浓缩时的压力优选为大气压(101.325kPa(abs))以下，更优选为100kPa(abs)以下，进一步优选为90kPa(abs)以下。
关于上述的实施方式还公开有以下的技术方案。
<1>一种DHI类的制造方法，其中，包括：工序1，使DOPA类与氧化剂发生反应而生成DHI类，得到水性第一液；工序2，将工序2中得到的上述第一液和萃取剂混合而将上述DLH萃取到上述萃取剂中，得到油性的第二液；其中，在上述工序2中与上述萃取剂混合之前，对于在上述工序1中得到的第一液进行水不溶性副产物的去除操作。
<2>根据<1>所述的制造方法，其中，上述水不溶性生成物的去除操作是过滤。
<3>根据<2>所述的制造方法，其中，上述过滤中使用的滤材的网眼为5.0μm以下。
<3－1>根据<2>所述的制造方法，其中，上述过滤中使用的滤材的网眼为2.0μm以下。
<3－2>根据<2>所述的制造方法，其中，上述过滤中使用的滤材的网眼为1.5μm以下。
<4>根据<2>～<3－2>中任一项所述的制造方法，其中，上述过滤中使用的滤材的网眼为0.1μm以上。
<4－1>根据<2>～<3－2>中任一项所述的制造方法，其中，上述过滤中使用的滤材的网眼为0.5μm以上。
<4－2>根据<2>～<3－2>中任一项所述的制造方法，其中，上述过滤中使用的滤材的网眼为1.0μm以上。
<5>根据<2>～<4－2>中任一项所述的制造方法，其中，通过使上述第一液在设有过滤器的循环配管中循环来进行上述过滤，上述过滤器中设置有上述滤材。
<6>根据<5>所述的制造方法，其中，向上述循环配管的上述第一液的循环次数优选为2次以上，更优选为3次以上，进一步优选为4次以上，且优选为10次以下，更优选为8次以下，进一步优选为6次以下。
<7>根据<2>～<4>中任一项所述的制造方法，其中，通过在设有过滤器的配管中流通进行单程过滤来进行上述过滤，上述过滤器中设置有上述滤材。
<8>根据<5>～<7>中任一项所述的制造方法，其中，设置于过滤器中的滤材是一个。
<9>根据<5>～<7>中任一项所述的制造方法，其中，设置于过滤器中的所述滤材有多个。
<10>根据<9>所述的制造方法，其中，沿着上述第一液的流动方向串联地设置有上述多个滤材。
<11>根据<10>所述的制造方法，其中，上述串联地设置的上述多个滤材以从上游侧向下游侧其网眼阶段性地变小的方式设置。
<12>根据<9>～<11>中任一项所述的制造方法，其中，上述多个滤材以使在上述过滤器内分流的上述第一液分别通过的方式并联地设置。
<13>根据<12>所述的制造方法，其中，上述并联地设置的上述多个滤材的网眼相同。
<14>根据<1>～<13>中任一项所述的制造方法，其中，在上述工序1中，将含有0.20质量％以上的上述DOPA类的水溶液或水性悬浊液与上述氧化剂的水溶液或水性悬浊液混合。
<15>根据<14>所述的制造方法，其中，上述DOPA类的含量优选为0.30质量％以上，且优选为1.0质量％以下，更优选为0.70质量％以下，进一步优选为0.50质量％以下。
<16>根据<14>或<15>所述的制造方法，其中，上述氧化剂包含六氰合铁(III)酸的碱金属盐。
<17>根据<16>所述的制造方法，其中，相对于上述DOPA类的摩尔数，上述氧化剂的六氰合铁(III)酸的碱金属的含量优选为2.0当量以上，更优选为2.6当量以上，进一步优选为3.5当量以上，且优选为6.0当量以下，更优选为5.5当量以下，进一步优选为4.6当量以下。
<18>根据<14>～<17>中任一项所述的制造方法，其中，上述氧化剂的水溶液或水性悬浊液含有碱剂。
<19>根据<18>所述的制造方法，其中，上述碱剂包含碳酸氢根离子的碱金属盐。
＜20＞根据<18>或<19>所述的制造方法，其中，相对于上述DOPA类的摩尔数，上述碱剂的含量优选为3.9当量以上，更优选为5.1当量以上，进一步优选为5.9当量以上，且优选为9.0当量以下，更优选为7.8当量以下，进一步优选为6.3当量以下。
<21>根据<1>～<20>中任一项所述的制造方法，其中，上述萃取剂包含辛醇/水分配系数为0以上且4.0以下的有机溶剂。
<21－1>根据<1>～<20>中任一项所述的制造方法，其中，上述萃取剂包含辛醇/水分配系数优选为0以上且1.5以下、更优选为0以上且低于0.9的有机溶剂。
<22>根据<21>所述的制造方法，其中，上述萃取剂包含乙酸乙酯。
<23>根据<1>～<22>中任一项所述的制造方法，其中，相对于反应结束时上述第一液的体积，对于第一液的上述萃取剂的混合量优选为20体积％以上，更优选为30体积％以上，进一步优选为50体积％以上，且优选为400体积％以下，更优选为200体积％以下，进一步优选为100体积％以下。
<24>根据<1>～<23>中任一项所述的制造方法，其中，上述DHI类向上述萃取剂的萃取产率优选为25mol％以上，更优选为50mol％以上，进一步优选为75mol％以上。
[实施例]
(DHI的制造)
进行以下实施例1～4及比较例的DHI的制造实验。另外，任一工序均是在氮气氛围下进行的。关于各构成，也示于表1中。
另外，DHI的含量(HPLC)及纯度的测定是以如下方式进行的。
·DHI的含量(HPLC)
首先，在容器内经过氮气置换后的50mL的容量瓶中，混合作为抗氧化剂的抗坏血酸钠1.0g、含有0.2重量％苯甲酸钾的0.1重量％磷酸水溶液2.0g及DHI溶液1.0g。然后，在容量瓶中加入0.1重量％磷酸水溶液对溶液进行调节直至成为50mL，通过HPLC对其进行测定，并算出DHI的含量。另外，任一溶液均是使用通入氮气而使溶氧浓度设为1.0mg/L以下的溶液。
·纯度的测定方法
DHI的纯度是以DHI的峰面积值相对于从通过HPLC所测得的所有物质的峰面积值减去抗坏血酸钠及苯甲酸钾的面积值所得的值的百分率而算出的。
＜实施例1＞
-反应工序(工序1)-
实施例1中，准备与图1所示同样地具备反应槽及氧化剂槽并且与图2A所示同样地在反应槽设置有循环配管(其中设有过滤器)反应装置。反应槽的容量为300L且设置有具有锚叶的搅拌机及温度调节用的夹套。在氧化剂槽设置有搅拌机。过滤器中设置有网眼为1.2μm的一个滤材。
首先，对反应槽持续地供给氮气，并添加通过向其中通入氮气而使溶氧浓度设为1.0mg/L以下的水。在反应槽内一边搅拌水一边向其中投入DOPA加以溶解，由此制备浓度为0.33质量％的DOPA水溶液(DOPA类液体)175L。此时，使温水在夹套中流动，将DOPA水溶液的液温调节为35℃。
另外，在氧化剂槽中添加水。在氧化剂槽内一边搅拌水一边向其中投入氧化剂六氰合铁(III)酸钾及碱剂碳酸氢钾并加以溶解，由此制备浓度为16.8质量％的六氰合铁(III)酸钾水溶液(氧化剂液)25.2L。相对于DOPA水溶液中的DOPA的摩尔数，该六氰合铁(III)酸钾水溶液中的氧化剂六氰合铁(III)酸钾的含量为4.0当量。另外，相对于DOPA水溶液中的DOPA的摩尔数，该六氰合铁(III)酸钾水溶液中的碱剂碳酸氢钾的含量为6.0当量。
然后，一边搅拌反应槽内的DOPA水溶液一边历时10分钟向其中滴加氧化剂槽内的六氰合铁(III)酸钾水溶液，并从滴加开始起计熟化4小时，使DOPA与六氰合铁(III)酸钾进行氧化还原反应而得到生成了DHI的水性的第一液。其间，将反应槽内的反应液的液温维持于35℃。
然后，一边搅拌反应槽内的第一液一边向其中添加作为pH值调节剂的将溶氧浓度设为1.0mg/L以下的浓度为10质量％的磷酸水溶液，将pH值调节为4.7。取出所得到的第一液的一部分，通过HPLC对其DHI的含量进行测定，并算出第一液中的DHI的摩尔量。
然后，使反应槽内的第一液在循环配管中循环，从而利用过滤器进行过滤，由此将水不溶性副产物去除。第一液在循环配管中的行程次数设为5次。
-精制工序(工序2)-
取出通过过滤而将水不溶性副产物去除的第一液的一部分并移至No.7螺口瓶中。然后，对螺口瓶内的第一液添加相对于第一液为50体积％的作为萃取剂的乙酸乙酯，用手振荡螺口瓶将它们充分地搅拌，由此得到将DHI萃取至萃取剂乙酸乙酯中而成的油性的第二液。其后，停止搅拌，使水性的第一液与油性的第二液进行相分离。其后，使用移液管仅将上层的第二液回收，取出所得到的第二液的一部分，通过HPLC对其DHI的含量进行测定，并算出所回收的第二液中的DHI的摩尔量。
＜实施例2＞
-反应工序(工序1)-
实施例2中，首先，对容量为500mL的反应槽持续地供给氮气，并添加通过向其中通入氮气而使溶氧浓度设为1.0mg/L以下的水。一边搅拌反应槽内的水一边向其中投入DOPA加以溶解，由此制备浓度为0.33质量％的DOPA水溶液(DOPA类液)348mL。此时，将DOPA水溶液的液温调节为35℃。
另外，在离子交换水中投入氧化剂六氰合铁(III)酸钾及碱剂碳酸氢钾加以溶解，由此制备浓度为16.8质量％的六氰合铁(III)酸钾水溶液(氧化剂液)41mL。相对于DOPA水溶液中的DOPA的摩尔数，该六氰合铁(III)酸钾水溶液中的六氰合铁(III)酸钾的含量为4.0当量。另外，相对于DOPA水溶液中的DOPA的摩尔数，该六氰合铁(III)酸钾水溶液中的碱剂碳酸氢钾的含量为6.0当量。
然后，一边搅拌反应槽内的DOPA水溶液一边历时5分钟向其中滴加六氰合铁(III)酸钾水溶液，并从滴加开始起计熟化4小时，使DOPA与六氰合铁(III)酸钾进行氧化还原反应而得到生成了DHI的水性的第一液。其间，将反应槽内的反应液的液温维持于35℃。
然后，一边搅拌反应槽内的第一液一边向其中添加作为pH值调节剂的将溶氧浓度设为1.0mg/L以下的浓度为10质量％的磷酸水溶液，将pH值调节为4.7。取出所得到的第一液的一部分，通过HPLC对其DHI的含量进行测定，并算出第一液中的DHI的摩尔量。
然后，取出反应槽内的第一液的一部分，使用网眼为2.0μm的滤材对其进行过滤，由此将水不溶性副产物去除。
-精制工序(工序2)-
将通过过滤而将水不溶性副产物去除的第一液移至No.7螺口瓶。然后，对螺口瓶内的第一液添加相对于第一液为体50体积％的作为萃取剂的乙酸乙酯，用手振荡螺口瓶将它们充分地搅拌，由此得到将DHI萃取至萃取剂乙酸乙酯中而成的油性的第二液。其后，停止搅拌，使水性的第一液与油性的第二液进行相分离。其后，使用移液管仅将上层的第二液回收，取出所得到的第二液的一部分，通过HPLC对其DHI的含量进行测定，并算出所回收的第二液中的DHI的摩尔量。
＜实施例3＞
实施例3中，使用网眼为5.0μm的滤材，除此以外，进行与实施例2相同的操作。
＜实施例4＞
实施例4中，通过对第一液进行离心分离而进行水不溶性副产物的去除，除此以外，进行与实施例2相同的操作。离心分离是以如下方式进行的：取反应槽内的第一液7mL至容量为15mL的离心沉淀管中，并将转数设为5000rpm，将旋转时间设为2分钟，以此进行。
＜比较例＞
比较例中，不进行通过过滤而将水不溶性副产物去除的操作，除此以外，进行与实施例2相同的操作。
[表1]
(实验方法及结果)
针对实施例1～4及比较例中分别得到的油性的第二液求出萃取产率。作为萃取产率，计算的是第二液中的DHI的含有摩尔量相对于第一液中的DHI的含有摩尔量的百分率。
另外，针对实施例1～4及比较例分别求出相分离速度。作为相分离速度，计算的是向第一液中添加萃取剂乙酸乙酯时的液体高度除以从停止通过振荡螺口瓶而进行的搅拌至相分离所需要的时间而得到的值。
将它们的结果示于表1中。根据表1，可知：与没有进行水不溶性副产物的去除操作的比较例相比，进行了水不溶性副产物的去除操作的实施例1～4的萃取产率更高，另外，相分离速度更快。
[产业上利用的可能性]
本发明在二羟基吲哚类的制造方法的技术领域中是有用的。
[符号说明]
D DOPA类液；
O 氧化剂液；
L1 第一液；
L2 第二液；
L3 第三液；
W 水；
10 反应装置；
11 反应槽；
12 氧化剂槽；
13 氧化剂供给管；
14 排出管；
151、152 搅拌机；
151a、152a 搅拌叶；
16 夹套；
171、172 过滤器；
17a 滤材；
181 循环配管；
182 槽间连接配管；
19 滤液槽。
Claims (9)
1.一种二羟基吲哚类的制造方法，其中，
包括：
工序1，使选自3-(3,4-二羟基苯基)丙氨酸及其衍生物中的一种或两种以上与氧化剂发生反应而生成二羟基吲哚类，得到水性的第一液；及
工序2，将所述工序1中所得到的所述第一液与萃取剂进行混合而将所述二羟基吲哚类萃取至所述萃取剂中，得到油性的第二液，并且
在所述工序2中与所述萃取剂进行混合之前，对于所述工序1中所得到的所述第一液进行水不溶性副产物的去除操作。
2.如权利要求1所述的制造方法，其中，
所述水不溶性副产物的去除操作为过滤。
3.如权利要求2所述的制造方法，其中，
所述过滤中所使用的滤材的网眼为5.0μm以下。
4.如权利要求2所述的制造方法，其中，
所述过滤中所使用的滤材的网眼为2.5μm以下。
5.如权利要求2所述的制造方法，其中，
所述过滤中所使用的滤材的网眼为2.0μm以下。
6.如权利要求2所述的制造方法，其中，
所述过滤中所使用的滤材的网眼为1.5μm以下。
7.如权利要求1～6中任一项所述的制造方法，其中，
所述工序1中，将含有0.2质量％以上的所述选自3-(3,4-二羟基苯基)丙氨酸及其衍生物中的一种或两种以上的水溶液或水性悬浊液与所述氧化剂的水溶液或水性悬浊液进行混合。
8.如权利要求1～7中任一项所述的制造方法，其中，
所述工序1中，将含有0.3质量％以上的所述选自3-(3,4-二羟基苯基)丙氨酸及其衍生物中的一种或两种以上的水溶液或水性悬浊液与所述氧化剂的水溶液或水性悬浊液进行混合。
9.如权利要求1～8中任一项所述的制造方法，其中，
所述萃取剂包含辛醇/水分配系数为0以上且4.0以下的有机溶剂。
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