JPWO2019088152A1 - ジヒドロキシインドール類の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
反応工程では、DOPA類と酸化剤とを反応させてDHI類を生成させた水性の第1液L1を得る。このとき、DOPA類の水溶液又は水性懸濁液のDOPA類液Dと、酸化剤の水溶液又は水性懸濁液の酸化剤液Oとを混合することが好ましい。また、DOPA類と酸化剤との反応は、酸化還元反応である。
精製工程(工程2)では、反応工程(工程1)で得た第1液L1と抽剤とを混合して抽剤にDHI類を抽出した油性の第2液L2を得る。
任意工程としての溶媒置換工程(工程3)では、精製工程(工程2)で得た第2液L2と水Wとを混合して抽剤を留去することにより溶媒置換を行い、水性の第3液L3であるDHI類を含有する水溶液又は水分散液のDHI類液を得ることが好ましい。また、生産時の効率性の観点からは、この溶媒置換と共に濃度調整を行うことが好ましい。
以下の実施例1〜4及び比較例のDHIの製造実験を行った。なお、いずれの工程も窒素雰囲気下にて行った。それぞれの構成については表1にも示す。
・DHIの含有量(HPLC)
まず、容器内を窒素で置換した50mLのメスフラスコに、酸化防止剤であるアスコルビン酸ナトリウムを1.0g、安息香酸カリウムを0.2重量%含有した0.1重量%りん酸水溶液を2.0g及びDHI溶液を1.0gを混合した。次いで、メスフラスコに0.1重量%りん酸水溶液を50mLになるまで加えて溶液を調整し、それをHPLCにより測定してDHIの含有量を算出した。なお、いずれの溶液も窒素ガスを吹き込んで溶存酸素濃度を1.0mg/L以下にした溶液を使用した。
・純度の測定方法
DHIの純度は、HPLCにより測定された全ての物質のピーク面積値より、アスコルビン酸ナトリウム及び安息香酸カリウムの面積値を減じた値に対する、DHIのピーク面積値の百分率として算出した。
−反応工程(工程1)−
実施例1では、図1に示すのと同様に反応槽及び酸化剤槽を備え、また、図2Aに示すのと同様に反応槽に、濾過器が介設された循環配管が設けられた反応装置を準備した。反応槽は、容量が300Lであって、アンカー翼を有する撹拌機及び温度調節用のジャケットが設けられたものであった。酸化剤槽は、撹拌機が設けられたものであった。濾過器は、目開きが1.2μmの単一の濾材が設けられたものであった。
濾過により水不溶性副生成物を除去した第1液の一部を取出してNo.7スクリュー管に移した。次いで、スクリュー管内の第1液に、抽剤として酢酸エチルを、第1液に対して50体積%添加し、スクリュー管を手で振ってそれらをよく撹拌することにより、抽剤の酢酸エチルにDHIを抽出した油性の第2液を得た。その後、撹拌を止め、水性の第1液と油性の第2液とを相分離させた。その後、ピペットを用いて上層の第2液のみを回収し、得られた第2液の一部を取出し、そのDHIの含有量をHPLCにより測定し、回収した第2液におけるDHIのモル量を算出した。
−反応工程(工程1)−
実施例2では、まず、容量が500mLの反応槽に窒素ガスを継続的に供給し、そこに窒素ガスを吹き込んで溶存酸素濃度を1.0mg/L以下にした水を仕込んだ。反応槽内の水を撹拌しながら、そこにDOPAを投入して溶解させることにより、濃度が0.33質量%のDOPA水溶液(DOPA類液)を348mL調製した。このとき、DOPA水溶液の液温を35℃に調整した。
濾過により水不溶性副生成物を除去した第1液をNo.7スクリュー管に移した。次いで、スクリュー管内の第1液に、抽剤として酢酸エチルを、第1液に対して50体積%添加し、スクリュー管を手で振ってそれらをよく撹拌することにより、抽剤の酢酸エチルにDHIを抽出した油性の第2液を得た。その後、撹拌を止め、水性の第1液と油性の第2液とを相分離させた。その後、ピペットを用いて上層の第2液のみを回収し、得られた第2液の一部を取出し、そのDHIの含有量をHPLCにより測定し、回収した第2液におけるDHIのモル量を算出した。
実施例3では、目開きが5.0μmの濾材を用いたことを除いて実施例2と同様の操作を行った。
実施例4では、水不溶性副生成物の除去を、第1液を遠心分離することにより行ったことを除いて実施例2と同様の操作を行った。遠心分離は、反応槽内の第1液を容量が15mLの遠沈管に7mL取り、回転数を5000rpm及び回転時間を2分として行った。
比較例では、濾過による水不溶性副生成物の除去操作を行わなかったことを除いて実施例2と同様の操作を行った。
実施例1〜4及び比較例それぞれで得た油性の第2液について抽出収率を求めた。抽出収率は、第1液におけるDHIの含有モル量に対する、第2液におけるDHIの含有モル量の百分率として算出した。
O 酸化剤液
L1 第1液
L2 第2液
L3 第3液
W 水
10 反応装置
11 反応槽
12 酸化剤槽
13 酸化剤供給管
14 排出管
151,152 撹拌機
151a,152a 撹拌翼
16 ジャケット
171,172 濾過器
17a 濾材
181 循環配管
182 槽間連結配管
19 濾液槽
Claims (9)
- 3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アラニン及びその誘導体の群から選ばれる1種又は2種以上と酸化剤とを反応させてジヒドロキシインドール類を生成させた水性の第1液を得る工程1と、
前記工程1で得た前記第1液と抽剤とを混合して前記抽剤に前記ジヒドロキシインドール類を抽出した油性の第2液を得る工程2と、
を含むジヒドロキシインドール類の製造方法であって、
前記工程1で得た前記第1液に、前記工程2で前記抽剤と混合する前に、水不溶性副生成物の除去操作を行う製造方法。 - 前記水不溶性副生成物の除去操作が濾過である、請求項1に記載された製造方法。
- 前記濾過で用いる濾材の目開きが5.0μm以下である、請求項2に記載された製造方法。
- 前記濾過で用いる濾材の目開きが2.5μm以下である、請求項2に記載された製造方法。
- 前記濾過で用いる濾材の目開きが2.0μm以下である、請求項2に記載された製造方法。
- 前記濾過で用いる濾材の目開きが1.5μm以下である、請求項2に記載された製造方法。
- 前記工程1では、前記3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アラニン及びその誘導体の群から選ばれる1種又は2種以上を0.2質量%以上含有する水溶液又は水性懸濁液と、前記酸化剤の水溶液又は水性懸濁液とを混合する、請求項1乃至6のいずれかに記載された製造方法。
- 前記工程1では、前記3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アラニン及びその誘導体の群から選ばれる1種又は2種以上を0.3質量%以上含有する水溶液又は水性懸濁液と、前記酸化剤の水溶液又は水性懸濁液とを混合する、請求項1乃至7のいずれかに記載された製造方法。
- 前記抽剤が、オクタノール/水分配係数が0以上4.0以下の有機溶剤を含む、請求項1乃至8のいずれかに記載された製造方法。
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