BR112020008675A2

BR112020008675A2 - método para a produção de di-hidroxiindóis

Info

Publication number: BR112020008675A2
Application number: BR112020008675-4A
Authority: BR
Inventors: Masayoshi NAKAMOTO; Norihiro Ito
Original assignee: Kao Corporation
Priority date: 2017-11-01
Filing date: 2018-10-31
Publication date: 2020-10-27
Also published as: US20200270208A1; SG11202004021RA; TW201922701A; EP3705473A4; US10947195B2; CN111225902A; EP3705473B1; WO2019088152A1; JPWO2019088152A1; EP3705473A1

Abstract

  Um método para a produção de di-hidroxiindóis inclui: uma etapa 1 de obter uma primeira solução aquosa, que inclui di-hidroxiindóis obtidos mediante induzir pelo menos um material selecionado do grupo que consiste em 3-(3,4-dihidroxifenil)alanina e um derivado de 3-(3,4-dihidroxifenil)alanina a reagir com um agente oxidante; e uma etapa 2 de obtenção de uma segunda solução oleaginosa na qual os di-hidroxiindóis são extraídos num solvente de extração mediante mistura da primeira solução obtida na etapa 1 com o solvente de extração. Antes de a primeira solução obtida na etapa 1 ser misturada com o solvente de extração na etapa 2, um subproduto insolúvel em água é removido da primeira solução

Description

MÉTODO PARA A PRODUÇÃO DE DI-HIDROXIINDÓIS CAMPO TÉCNICO

[0001] A presente invenção está relacionada a um método para a produção de di-hidroxiindóis.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[0002] A melanina é um pigmento amarelo a preto formado em animais e plantas, sendo conhecida por ter uma função de absorção ultravioleta, uma função de captura de radicais, uma função de antioxidação e outras funções. A melanina é um material seguro de origem biológica e, portanto, tem sido amplamente utilizada para cosméticos, produtos alimentícios, produtos plásticos e outros produtos. Por exemplo, a melanina é usada como absorvedor de ultravioleta em, por exemplo, protetor solar e óculos de sol, é usada como antioxidante em, por exemplo, produtos alimentícios e plásticos, sendo usada como pigmento em, por exemplo, um tingidor de uso capilar.

[0003] Em um corpo vivo, a 3-(3,4-di-hidroxifenil)alanina (DOPA) como um composto do substrato é oxidada por catálise da tirosinase como uma enzima da melanogênese para gerar di- hidroxiindóis (por exemplo, 5,6-di-hidroxiindol e ácido 5,6- di-hidroxiindol-2-carboxílico) como precursor da melanina através da dopaquinona. Estes di-hidroxiindóis são polimerizados para biossintetizar melanina. A melanina assim biossintetizada é um composto macromolecular estável que está presente na forma de pequenas partículas nas células produtoras de melanina, tal como pele e cabelo, é insolúvel em água e em um solvente orgânico e não é dissolvida sem o uso de ácido sulfúrico concentrado a quente ou de álcali forte. Assim, no caso de usar a melanina como corante para fibras,

couro e similares, por exemplo, mesmo quando a melanina é usada como aditivo sem qualquer tratamento, a melanina, que é insolúvel em água e solvente orgânico, não pode ser usada para tingir por imersão em tecidos de um objeto de tingimento. Em vista disso, di-hidroxiindóis solúveis em água são usados como aditivo para formar melanina em um objeto a ser tingido.

[0004] Como método para produzir di-hidroxiindóis para uso em tal pedido, o Documento de Patente 1, por exemplo, descreve um método com o qual o hexacianoferrato(III) é adicionado a uma solução aquosa contendo 3-(3,4-di-hidroxifenil)alanina para reação de modo a produzir di-hidroxiindóis e remover um complexo de hexacianoferrato(II) de uma solução aquosa contendo os di-hidroxiindóis obtidos. Os Documentos não patentários 1 e 2 divulgam métodos com os quais o hexacianoferrato(III) é adicionado a uma solução aquosa contendo 3-(3,4-di-hidroxifenil)alanina para reação, a fim de produzir di-hidroxiindóis, e uma solução aquosa contendo os di-hidroxiindóis obtidos é suplementada com um solvente de extração de acetato de etila para assim extrair di- hidroxiindóis.

LISTA DE CITAÇÕES

[0005] DOCUMENTO DE PATENTE

[0006] DOCUMENTO DE PATENTE 1: Patente U.S. No. 5704949

[0007] DOCUMENTO NÃO PATENTE

[0008] DOCUMENTO NÃO PATENTE 1: Wakamatsu, K. and Ito, S. (1988) Analytical Biochemistry 170, 335-340

[0009] DOCUMENTO NÃO PATENTE 2: R. Edge, M. d'lschia, E. J. Land, A. Napolitano, S. Navaratham, L. Panzella, A. Pezzella, C. A. Ramsden and P. A. Riley (2006) Pigment Cell Res.19;443- 450

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[00010] A presente invenção refere-se a um método que inclui: uma etapa 1 de obter uma primeira solução aquosa que inclui di-hidroxiindóis, mediante induzir pelo menos um material selecionado do grupo que consiste em 3-(3,4-di- hidroxifenil)alanina e um derivado de 3-(3, 4-di- hidroxifenil)alanina para reagir com um agente oxidante; e uma etapa 2 de obtenção de uma segunda solução oleaginosa na qual os di-hidroxiindóis são extraídos em um solvente de extração mediante mistura da primeira solução obtida na etapa 1 com o solvente de extração, em que antes da primeira solução obtida na etapa 1 ser misturada com o solvente de extração no etapa 2, um subproduto insolúvel em água é removido da primeira solução.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[00011] A Figura 1 é uma vista que ilustra uma configuração de um equipamento de reação.

[00012] A Figura 2A é uma vista que ilustra uma configuração de um equipamento para realizar a filtragem por circulação.

[00013] A Figura 2B é uma vista que ilustra uma configuração de equipamento para realizar a filtragem em passagem única.

[00014] A Figura 3 é uma vista que ilustra uma configuração de um filtro que inclui um único meio filtrante.

[00015] A Figura 4A é uma vista que ilustra uma configuração de um filtro que inclui uma pluralidade de meios filtrantes dispostos em série.

[00016] A Figura 4B é uma vista que ilustra uma configuração de um filtro que inclui uma pluralidade de meios filtrantes dispostos em paralelo.

[00017] A Figura 4C é uma vista que ilustra uma configuração de um filtro que inclui uma pluralidade de meios filtrantes dispostos em paralelo e em série.

[00018] A Figura 5A é uma primeira ilustração de um processo de refino.

[00019] A Figura 5B é uma segunda ilustração do processo de refino.

[00020] A Figura 6A é uma primeira ilustração de um processo de substituição de solvente.

[00021] A Figura 6B é uma segunda ilustração do processo de substituição de solvente.

[00022] A Figura 6C é uma terceira ilustração do processo de substituição de solvente.

DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES Uma modalidade será descrita em detalhes abaixo.

[00023] Um método para a produção de di-hidroxiindóis de acordo com uma modalidade inclui um processo de reação (etapa 1), um processo de refino (etapa 2) e um processo de substituição de solvente (etapa 3) como um processo opcional. Nesta especificação, a 3-(3,4-di-hidroxifenil)alanina será abreviada como DOPA, um ou mais materiais selecionados do grupo que consiste em 3-(3,4-di-hidroxifenil)alanina e um derivado será abreviado como DOPAs, 5,6-di-hidroxiindol será abreviado como DHI, e os di-hidroxiindóis serão abreviados como DHIs.

Processo de reação (etapa 1)

[00024] Em um processo de reação, DOPAs e um agente oxidante são levados a reagir entre si, de modo que os DHIs são produzidos, obtendo assim uma primeira solução aquosa L1 que inclui DHIs. Neste momento, é adequado misturar uma solução

DOPAs D de uma solução aquosa de DOPA ou uma suspensão aquosa com uma solução de agente oxidante O de uma solução aquosa ou suspensão aquosa de agente oxidante. A reação entre DOPAs e o agente oxidante é uma reação de oxi-redução.

[00025] A Figura 1 ilustra um exemplo de um equipamento de reação 10 usado no processo de reação (etapa 1).

[00026] O equipamento de reação 10 inclui um tanque de reação 11 e um tanque de agente oxidante 12. Um duto de suprimento de agente oxidante 13 que se estende a partir do fundo do tanque de agente oxidante 12 é introduzido em uma porção superior do tanque de reação 11. Um duto de descarga 14 se estende do fundo do tanque de reação 11. O tanque de reação 11 e o tanque de agente oxidante 12 são fornecidos com agitadores 151 e 152, respectivamente. Os impulsores agitadores 151a e 152a dos agitadores 151 e 152 precisam apenas agitar suficientemente uma solução de baixa viscosidade e podem ser, por exemplo, impulsores de pás, turbinas de disco, impulsores de pás de inclinação ou impulsores de ancoragem. O tanque de reação 11 é fornecido com uma camisa 16 para ajustar a temperatura no tanque.

[00027] Especificamente, primeiro, a água é vertida no tanque de reação 11. A água é adequadamente água que passou por troca iônica ou água destilada, por exemplo. É adequado usar água cuja concentração de oxigênio dissolvido tenha sido reduzida mediante fornecer um gás inerte; tal como o nitrogênio ou argônio. A concentração do oxigênio dissolvido na agua é adequadamente de 1,0 mg/L ou menos e mais adequadamente de 0,5 mg/L ou menos. A concentração de oxigênio dissolvido desta água é medida com um medidor de oxigênio dissolvido disponível no mercado (o mesmo daqui em diante).

[00028] No tanque de reação 11, antes ou depois de derramar água, a concentração de oxigênio é adequadamente reduzida mediante fornecer um gás inerte, tal como um gás nitrogênio ou um gás argônio. A concentração de oxigênio de uma fase gasosa no tanque de reação 11 é adequadamente de 1,0% em volume ou menos e mais adequadamente de 0% em volume. A concentração de oxigênio da fase gasosa no tanque de reação 11 é medida com um medidor de concentração de oxigênio disponível no mercado (o mesmo daqui em diante). O fornecimento do gás inerte para a fase gasosa no tanque de reação 11 é adequadamente realizado de forma continuada durante uma operação neste processo de reação.

[00029] Em seguida, enquanto a água é agitada pelo acionamento do agitador 151 disposto no tanque de reação 11, os DOPAs são fornecidos para serem dissolvidos ou dispersos, obtendo assim uma solução de DOPAs D. Este método para preparar a solução de DOPAs D é um exemplo específico adequado, e pode ser um método no qual os DOPAs são fornecidos primeiro no tanque de reação 11 e, em seguida, a água é fornecida ao tanque de reação 11, um método no qual a água e os DOPAs são fornecidos ao tanque de reação 11 ao mesmo tempo, ou um método em que cada um de água e DOPAs é dividida em partes e essas partes são providas alternadamente ao tanque de reação 11.

[00030] Exemplos de um DOPA entre DOPAs incluem D-DOPA (3,4- di-hidroxi-D-fenilalanina) e L-DOPA (3,4-di-hidroxi-L- fenilalanina). Exemplos de um derivado de DOPA entre DOPAs incluem derivados de 2-3’,4’-di-hidroxifeniletilamina (por exemplo, N-octanoil-4-(2-aminoetil)benzeno-1,2-diol e N- octanoil-4,2-(3,4-di-hidrofeni) etilamina), 4-(2-

aminoetil)benzeno-1,2-diol (dopamina), sal de D-DOPA (por exemplo, sal de potássio e sal sódico), sal de L-DOPA (por exemplo, sal de potássio e sal sódico), éster alquílico inferior (número de carbono de 1 a 4) de DOPA, α-inferior (número carbono de 1 ou mais e 4 ou menos) alquil DOPA e seus isômeros. A solução de DOPAs D pode conter uma substância química inativa para os DOPAs, tal como benzoatos, bem como os DOPAs.

[00031] O teor de DOPAs na solução DOPAs D é adequadamente de 0,10% em massa ou mais, mais adequadamente de 0,20% em massa ou mais e muito mais adequadamente de 0,30% em massa ou mais, do ponto de vista da obtenção de alta produtividade, sendo adequadamente de 1,0% em massa ou menos, mais adequadamente de 0,70% em massa ou menos e muito mais adequadamente de 0,50% em massa ou menos, do ponto de vista de aumentar o rendimento de DHIs enquanto suprimindo o progresso de uma reação paralela. O teor de DOPAs na solução DOPAs é adequadamente de 0,10% em massa ou mais e de 1,0% em massa ou menos, mais adequadamente de 0,20% em massa ou mais e de 0,70% em massa ou menos e muito mais adequadamente de 0,30% em massa ou mais e de 0,50% em massa ou menos.

[00032] Além disso, a água é vertida no tanque de agente oxidante 12. A água é adequadamente água obtida por troca iônica ou água destilada, por exemplo. É adequado usar água cuja concentração de oxigênio dissolvido tenha sido reduzida mediante fornecimento de um gás inerte, tal como um gás nitrogênio ou um gás argônio. A concentração de oxigênio dissolvido na água é adequadamente de 1,0 mg/L ou menos e mais adequadamente de 0,5 mg/L ou menos.

[00033] Em seguida, enquanto a água é agitada pelo acionamento do agitador 152 disposto no tanque de agente oxidante 12, o hexacianoferrato(III) é colocado e dissolvido ou disperso, obtendo-se assim uma solução de agente oxidante O. Este método de preparação para a solução de agente oxidante O é um exemplo específico adequado. Alternativamente, o agente oxidante pode ser primeiramente fornecido no tanque do agente oxidante 12 com água e depois ser fornecido ao tanque do agente oxidante 12, ou água e o agente oxidante pode ser fornecido ao tanque do agente oxidante 12 ao mesmo tempo ou alternadamente, ou cada uma das águas e DOPAs pode ser dividida em partes para que essas partes de água e DOPAs sejam fornecidas alternadamente ao tanque de agente oxidante 12.

[00034] Exemplos do agente oxidante incluem: sais de metais alcalinos do ácido hexacianoferrato(III), tal como hexacianoferrato de potássio (III), hexacianoferrato de sódio (III) e hexacianoferrato de lítio (III); hexacianoferrato(III); óxido metálico, tal como dióxido de manganês, óxido de prata, dióxido de paládio e permanganato de potássio; e sais metálicos, tal como cloreto de ferro, óxido de tricloreto de vanádio(V) e sulfato de cério(IV). Como agente oxidante, um ou mais desses materiais são adequadamente utilizados. Do ponto de vista da produtividade, o hexacianoferrato(III) é adequadamente de utilizado e um sal de metal alcalino do ácido hexacianoferrato(III) é mais adequadamente de utilizado. Do ponto de vista da versatilidade, o hexacianoferrato de potássio (III) é mais adequado. Na presença de um catalisador de metal como cobre, manganês ou níquel, o oxigênio pode ser usado como agente oxidante.

[00035] No caso de utilização de hexacianoferrato(III), tal como um sal de metal alcalino do ácido hexacianoferrato(III), tal como agente oxidante, o teor de hexacianoferrato(III), tal como um sal de metal alcalino, do ácido hexacianoferrato(III) do agente oxidante na solução de agente oxidante O em relação ao número molar de DOPAs na solução DOPAs D é adequadamente de 2,0 equivalentes ou mais, mais adequadamente de 2,6 equivalentes ou mais e muito mais adequadamente de 3,5 equivalentes ou mais, do ponto de vista de melhorar a rendimento de DHIs ao promover uma reação, sendo adequadamente de 6,0 equivalentes ou menos, mais adequadamente de 5,5 equivalentes ou menos e muito mais adequadamente de 4,6 equivalentes ou menos, do ponto de vista de aumentar o rendimento de DHIs enquanto suprimindo o progresso de uma reação paralela. O teor de hexacianoferrato(III), tal como um sal de metal alcalino do ácido hexacianoferrato(III) do agente oxidante na solução de agente oxidante O em relação ao número molar de DOPAs na solução DOPAs DOPA é adequadamente de 2,0 equivalentes ou mais e de 6,0 equivalentes ou menos, mais adequadamente de 2,6 equivalentes ou mais e de 5,5 equivalentes ou menos, e muito mais adequadamente de 3,5 equivalentes ou mais e de 4,6 equivalentes ou menos.

[00036] A solução de agente oxidante O inclui adequadamente um agente básico, do ponto de vista de promover uma reação enquanto mantém o pH durante a reação com uma fraca basicidade. Exemplos do agente básico incluem sal de metal alcalino de íons hidrogenocarbonato, tal como hidrogenocarbonato de potássio e hidrogenocarbonato de sódio e sal de metal alcalino de íons carbonato, tal como carbonato de potássio e carbonato de sódio. Como agente básico, um ou mais desses materiais são usados adequadamente. A solução do agente oxidante O pode adicionalmente incluir uma substância química que seja inativa ao agente oxidante, tal como benzoatos.

[00037] Do ponto de vista de promover uma reação mediante manter o pH durante a reação com uma basicidade fraca moderada, o teor do agente básico na solução de agente oxidante O em relação ao número molar de DOPAs na solução de DOPAs D é adequadamente de 3,9 equivalentes ou mais, mais adequadamente de 5,1 equivalentes ou mais e muito mais adequadamente de 5.9 equivalentes ou mais, e de um ponto de vista semelhante, são adequadamente 9,0 equivalentes ou menos, mais adequadamente de 7,8 equivalentes ou menos e muito mais adequadamente de 6,3 equivalentes ou menos. O teor do agente básico na solução de agente oxidante O em relação à toupeira o número de DOPAs na solução DOPAs é adequadamente de 3,9 equivalentes ou mais e 9,0 equivalentes ou menos, mais adequadamente de 5,1 equivalentes ou mais e 7,8 equivalentes ou menos e muito mais adequadamente de 5,9 equivalentes ou mais e 6,3 equivalentes ou menos.

[00038] Em seguida, enquanto a solução de DOPAs D é agitada com o agitador 151 no tanque de reação 11, a solução de agente oxidante O é gotejada na solução de DOPAs D no tanque de reação 11 a partir do tanque de agente oxidante 12 através do duto de alimentação de agente oxidante 13.

[00039] Do ponto de vista da possibilidade de aplicação à produção em massa, o tempo de despejo da solução oxidante O é adequadamente de um minuto ou mais, mais adequadamente de 3 minutos ou mais e muito mais adequadamente de 5 minutos ou mais, e do ponto de vista de aumentar o rendimento de DHIs enquanto suprimindo o progresso de uma reação paralela, é adequadamente de uma hora ou menos, mais adequadamente de 30 minutos ou menos e muito mais adequadamente de 10 minutos ou menos. O tempo de despejo da solução de agente oxidante O é adequadamente de um minuto ou mais e uma hora ou menos, mais adequadamente de 3 minutos ou mais e 30 minutos ou menos e muito mais adequadamente de 5 minutos ou mais e 10 minutos ou menos.

[00040] Então, pelo despejo da solução de agente oxidante O na solução de DOPAs D, a reação de oxi-redução entre DOPAs e hexacianoferrato(III) é levada a progredir para produzir DHIs. Embora a solução de agente oxidante O do tanque de agente oxidante 12 seja adicionada à solução de DOPAs D no tanque de reação 11 nesta modalidade, a técnica aqui divulgada não se limita a este exemplo, desde que a solução de DOPAs D e a solução de agente oxidante O são misturados. Por exemplo, a solução de DOPAs D pode ser adicionada à solução de agente oxidante O, ou a solução de DOPAs D e a solução de agente oxidante O podem ser fornecidas a um tanque de solução ao mesmo tempo ou alternadamente.

[00041] Do ponto de vista de reduzir o tempo de reação mediante o aumento da velocidade de reação, a temperatura da reação dos DOPAs e do agente oxidante é adequadamente de 10 °C ou mais, mais adequadamente de 25 °C ou mais e muito mais adequadamente de 30 °C ou mais, e do ponto de vista de aumentar o rendimento de DHIs enquanto suprimindo o progresso de uma reação paralela, é adequadamente de 50 °C ou menos, mais adequadamente de 45 °C ou menos e muito mais adequadamente de 40 °C ou menos. A temperatura da reação dos DOPAs e do agente oxidante é adequadamente de 10 °C ou mais e 50 °C ou menos, e mais adequadamente de 25 °C ou mais e 45 °C ou menos e muito mais adequadamente de 30 °C ou mais e 40 °C ou menos. Esta temperatura de reação pode ser controlada mediante ajuste de uma temperatura do líquido com a camisa 16 disposta no tanque de reação 11 e, na preparação da solução de DOPAs D no tanque de reação 11, a temperatura do líquido da solução de DOPAs D é adequadamente ajustada nessa temperatura de reação.

[00042] Do ponto de vista de aumento do rendimento de DHIs, o tempo de reação (tempo de envelhecimento) de DOPAs e hexacianoferrato(III) é adequadamente de 2 horas ou mais, mais adequadamente de 3 horas ou mais e muito mais adequadamente de 4 horas ou mais, desde o início do despejo da solução O do agente oxidante, e do ponto de vista do aumento da produtividade, é adequadamente de 22 horas ou menos, mais adequadamente de 6 horas ou menos e muito mais adequadamente de 5 horas ou menos. O tempo de reação de DOPAs e hexacianoferrato(III) é adequadamente de 2 horas ou mais e 22 horas ou menos, mais adequadamente de 3 horas ou mais e 6 horas ou menos e muito mais adequadamente de 4 horas ou mais e 5 horas ou menos.

[00043] Os DHIs produzidos dependem dos DOPAs como matéria- prima, e exemplos dos DHIs incluem DHI, sal do mesmo (por exemplo, sal de potássio e sal sódico), ácido 5,6-di- hidroxiindol-2-carboxílico e sal dos mesmos (por exemplo, sal de potássio e sal sódico). Os DHIs incluem adequadamente um ou mais desses materiais.

[00044] Do modo descrito acima, no tanque de reação 11, é obtida a primeira solução aquosa L1 contendo DHIs.

[00045] Do ponto de vista dos DHIs estabilizantes, a obtida primeira solução L1 é adequadamente submetida a ajuste de pH adicionando um ajustador de pH. Exemplos de ajustador de pH incluem uma solução aquosa de ácido fosfórico, ácido sulfúrico diluído e ácido clorídrico diluído. Como ajustador de pH, um ou mais desses materiais são usados adequadamente. Do ponto de vista de aumentar o rendimento de DHIs estabilizantes, o pH da primeira solução L1 após o ajuste do pH é adequadamente de 3,0 ou mais, mais adequadamente de 3,3 ou mais e muito mais adequadamente de 3,5 ou mais, e do ponto de vista de aprimorar uma filtragem A taxa durante a filtragem descrita Em seguida e a obtenção de uma excelente divisão de fase na extração é adequadamente de 5,5 ou menos, mais adequadamente de 5,3 ou menos e muito mais adequadamente de 5,0 ou menos. O pH da primeira solução L1 após o ajuste do pH é adequadamente de 3,0 ou mais e de 5,5 ou menos, mais adequadamente de 3,3 ou mais e de 5,3 ou menos e muito mais adequadamente de 3,5 ou mais e de 5,0 ou menos.

[00046] No método para produzir DHIs de acordo com esta modalidade, antes da primeira solução L1 obtida neste processo de reação ser misturada com um solvente de extração em um próximo processo de refino, um subproduto insolúvel em água é removido da primeira solução L1. O “subproduto insolúvel em água” neste documento é um subproduto da reação de oxi-redução entre DOPAs e o agente oxidante e refere-se a um subproduto cuja solubilidade em 20 °C é de 1 mg/100g-H2O ou menos. Exemplos do subproduto insolúvel em água incluem melanina e um intermediário da mesma.

[00047] Na técnica divulgada no Documento de Patente 1, um complexo de hexacianoferrato(II) é removido de uma solução de reação contendo DHIs. A solução da reação, no entanto, contém outras impurezas, tais como materiais que não reagiram. Assim, do ponto de vista do aumento da pureza dos DHIs, os di-

hidroxiindóis são adequadamente extraídos em um solvente de extração a ser separado, conforme divulgado nos Documentos Não Patentes 1 e 2. Para essa extração de DHIs usando o solvente de extração, foi necessário aprimorar o rendimento de extração.

[00048] Por outro lado, os inventores descobriram que uma mistura de um solvente de extração com a primeira solução L1, que inclui um subproduto insolúvel em água, causa a emulsão em pó de um subproduto insolúvel em água, próximo à interface entre a primeira solução L1 e o solvente de extração para formar inadvertidamente uma terceira fase, de modo que a separação de fases entre a primeira solução L1 e a segunda solução L2 é dificultada. Os inventores também descobriram que a formação desta terceira fase é uma causa de uma diminuição no rendimento de extração de DHIs. Para resolver esse problema, as fases da primeira solução L1 e o solvente de extração são adequadamente separadas, removendo o subproduto insolúvel em água da primeira solução L1, para que o rendimento da extração de DHIs no solvente de extração possa ser aumentado e a fase a separação pode ser realizada mais rapidamente. Em vista disso, no método para a produção de DHIs de acordo com esta modalidade, o subproduto insolúvel em água é removido conforme descrito acima antes da primeira solução aquosa L1 produzida pela geração de DHIs no processo de reação ser misturada com um solvente de extração em um próximo processo de refino. Por conseguinte, o rendimento de extração de DHIs usando o solvente de extração no próximo processo de refino pode ser aumentado. O “rendimento de extração” neste documento refere-se a uma porcentagem da quantidade molar de DHIs incluída no solvente de extração coletado após a separação da extração em relação à quantidade molar de DHIs geradas pela reação.

[00049] Exemplos da operação de remoção do subproduto insolúvel em água incluem filtragem e separação centrífuga. Entre essas operações, a operação de remoção do subproduto insolúvel em água é adequadamente de filtrada, do ponto de vista de conveniência da operação.

[00050] O método para remover o subproduto insolúvel em água da primeira solução L1 por filtragem não se limita a um método específico e pode ser, por exemplo, um método no qual um duto de circulação 181 fornecido com um filtro 171 é disposto no tanque de reação 11 no qual a primeira solução L1 é levada a circular para a filtragem por circulação, e a primeira solução L1, que é um filtrado após a filtragem, armazenada no tanque de reação 11, tal como ilustrado na Figura 2A. O número de passagens para a primeira solução L1 no duto de circulação 181 é calculado dividindo-se pelo volume da primeira solução L1 no tanque de reação 11, a quantidade total de líquido de circulação obtida pela multiplicação da vazão da primeira solução L1 no duto de circulação 181 por um tempo de circulação. Do ponto de vista de aumentar o rendimento da extração removendo o subproduto insolúvel em água, o número de passes é adequadamente de duas vezes ou mais, mais adequadamente de três vezes ou mais e muito mais adequado quatro vezes ou mais e do ponto de vista de reduzir um tempo de processo de filtragem e aumento da produtividade é adequadamente de 10 vezes ou menos, mais adequadamente de oito vezes ou menos, muito mais adequadamente de seis vezes ou menos. Como ilustrado na Figura 2B, o método acima pode ser um método no qual um duto de acoplamento inter-tanque 182 que se estende do tanque de reação 11 é fornecido com um filtro 172 sendo conectado a um tanque de filtrado 19 no qual a primeira solução L1 é distribuída e submetida a filtragem em passagem única, de modo que a primeira solução L1 como um filtrado da filtragem seja armazenada no tanque de filtrado 19.

[00051] Como ilustrado na Figura 3, cada um dos filtros 171 e 172 pode incluir um único meio filtrante 17a ou pode incluir uma pluralidade de meios filtrantes 17a. No caso em que cada um dos filtros 171 e 172 inclui a pluralidade de meios filtrantes 17a, a pluralidade de meios filtrantes 17a pode ser disposta em série ao longo da direção do fluxo da primeira solução L1, tal como ilustrado na Figura 4A. A pluralidade de meios filtrantes 17a dispostos em série pode estar afastados um do outro. A pluralidade de meios filtrantes 17a dispostos em série pode ter a mesma abertura ou pode ter aberturas diferentes. No último caso, na pluralidade de meios filtrantes 17a dispostos em série, o meio filtrante 17a com uma grande abertura está adequadamente localizado no lado a montante com o meio filtrante 17a tendo uma abertura menor localizada no lado a jusante. Mais adequadamente, as aberturas podem diminuir gradualmente do lado a montante para o lado a jusante. Como ilustrado na Figura 4B, a pluralidade de meios filtrantes 17a pode ser disposta em paralelo, de modo que partes da primeira solução L1 ramificada nos filtros 171 e 172 passem através dos meios filtrantes individuais 17a. A pluralidade de meios filtrantes 17a dispostos em paralelo possui adequadamente a mesma abertura. As configurações da pluralidade de meios filtrantes 17a ilustradas nas Figuras 4A e 4B podem ser combinados. Especificamente, tal como ilustrado na Figura 4C, a pluralidade de meios filtrantes 17a pode ser disposta de maneira que a pluralidade de meios filtrantes 17a esteja disposta em paralelo, de modo que partes da primeira solução L1 ramificada nos filtros 171 e 172 passem através dos meios filtrantes individuais 17a e partes da pluralidade de meios filtrantes 17a correspondentes a cada uma das partes divididas da primeira solução L1 são dispostos em série ao longo da direção do fluxo da primeira solução L1.

[00052] Do ponto de vista do aumento da taxa de filtragem, a abertura de cada meio filtrante 17a disposto nos filtros 171 e 172 é adequadamente de 0,1 μm ou mais, mais de 0,5 μm ou mais e muito mais adequadamente de 1,0 μm ou mais, e do ponto de vista de aumentar o rendimento de extração de DHIs no solvente de extração, mediante remoção do subproduto insolúvel em água, é adequadamente de 5,0 μm ou menos, mais adequadamente de 2,0 μm ou menos e muito mais adequadamente de 1,5 μm ou menos. A abertura de cada meio filtrante 17a disposto nos filtros 171 e 172 é de 0,1 μm ou mais e 5,0 μm ou menos, mais adequadamente de 0,5 μm ou mais e 2,0 μm ou menos, e muito mais adequadamente de 1,0 μm ou mais e de 1,5 μm ou menos.

[00053] Do ponto de vista da remoção de subproduto insolúvel em água, o meio filtrante 17a não está limitado a um material específico. Do ponto de vista do aumento da taxa de filtragem, o meio filtrante 17a é adequadamente feito de um material hidrofílico. Processo de refino (etapa 2)

[00054] No processo de refino (etapa 2), a primeira solução L1 obtida no processo de reação (etapa 1) é misturada com um solvente de extração, de modo que os DHIs sejam extraídos no solvente de extração, obtendo assim uma segunda solução oleaginosa L2.

[00055] Como um exemplo específico, tal como ilustrado na Figura 5A, em um tanque A 20A no qual a primeira solução L1 obtida no processo de reação é armazenada, um solvente de extração é adicionado enquanto a primeira solução L1 é agitada para que os DHIs sejam extraídos no solvente de extração e, neste momento, a solução é separada em fase em: uma camada inferior de uma primeira solução de fase aquosa L1 na qual permanece o cianeto; e uma camada superior de uma segunda solução L2 em fase oleosa na qual os DHIs são extraídos no solvente de extração e, em seguida, conforme ilustrado na Figura 5B, a camada inferior da primeira solução L1 é descarregada do fundo do tanque A 20A, obtendo assim a segunda solução oleaginosa L2. Aqui, o tanque A 20A pode ser o tanque de reação 11 usado no processo de reação e ilustrado nas Figuras 1, 2A e 2B, pode ser o tanque de filtrado 19 ilustrado na Figura 2B, ou pode ser outro tanque de solução para o qual a primeira solução L1 é então transferida. Embora o solvente de extração seja adicionado à primeira solução L1 na configuração desta modalidade, no caso de transferência da primeira solução L1 do tanque de reação 11, a técnica divulgada aqui não se limita a essa configuração desde que a primeira solução L1 é misturada com o solvente de extração. Por exemplo, a primeira solução L1 pode ser adicionada ao solvente de extração, ou a primeira solução L1 e o solvente de extração podem ser adicionados ao tanque de solução ao mesmo tempo ou alternadamente.

[00056] No tanque A 20A, a concentração de oxigênio é adequadamente reduzida mediante alimentação de um gás inerte, tal como um gás nitrogênio ou um gás argônio. A concentração de oxigênio da fase gasosa no tanque A 20A é adequadamente de

1,0% em volume ou menos e mais adequadamente de 0% em volume. O suprimento de gás inerte para a fase gasosa no tanque A 20A é adequadamente realizado continuamente durante uma operação deste processo de refino.

[00057] Do ponto de vista da separação de camadas, o solvente de extração é adequadamente de um solvente orgânico com um coeficiente de distribuição de octanol/água (LogP) igual a 0 (zero) ou mais e 4,0 ou menor. Exemplos de solvente de extração incluem acetato de etila (0,73) e éter dietílico (0,89) que são solventes orgânicos, cada um com um coeficiente de distribuição de octanol/água menor que 0,90, metil isobutil cetona (1,4), diclorometano (1,3) e ciclo-hexano (3,4) que são solventes orgânicos cada um com um coeficiente de distribuição de octanol/água maior que 0,90 (os valores entre parênteses são coeficientes de distribuição de octanol/água). Como solvente de extração, um ou mais desses materiais são usados adequadamente e, do ponto de vista do aumento da eficiência da extração, é adequado que o solvente de extração inclua um solvente orgânico com um coeficiente de distribuição de octanol/água de 1,5 ou menos e mais adequadamente inferior a 0,90, sendo muito mais adequado para o solvente de extração incluir acetato de etila. Uma substância química que seja inativa para DHIs, tal como benzoatos e fosfatos, pode ser adicionada à primeira solução L1, bem como ao solvente de extração.

[00058] Do ponto de vista de aumentar o rendimento da extração de DHIs no solvente de extração, a quantidade de mistura do solvente de extração na primeira solução L1 em relação ao volume da primeira solução L1 no final da reação é adequadamente de 20% em volume ou mais, mais adequadamente de

30% em volume ou mais, e muito mais adequadamente de 50% em volume, e do ponto de vista de reduzir custos de fabricação, reduzindo a quantidade de resíduos líquidos, é adequadamente de 400% em volume ou menos, mais adequadamente de 200 % em volume ou menos e muito mais adequadamente de 100% em volume ou menos. A quantidade de mistura do solvente de extração na primeira solução L1 é adequadamente de 20% em volume ou mais e 400% em volume ou menos, mais adequadamente de 30% em volume ou mais e 200% em volume ou menos e muito mais adequadamente de 50% em volume ou mais e 100% em volume ou menos, em relação ao volume da primeira solução L1 no final da reação.

[00059] Do ponto de vista de aumentar o rendimento da extração de DHIs no solvente de extração, é adequado agitar uma solução mista da primeira solução L1 e o solvente de extração após ou ao mesmo tempo como adição do solvente de extração à primeira solução L1.

[00060] No caso de agitar a solução misturada após a adição do solvente de extração, do ponto de vista de aumentar o rendimento da extração de DHIs no solvente de extração, o tempo de agitação (tempo de extração) da solução misturada é adequadamente de 10 minutos ou mais, mais adequadamente de 15 minutos ou mais, e muito mais adequadamente de 20 minutos ou mais, e do ponto de vista do aumento da produtividade, é adequadamente de 120 minutos ou menos, mais adequadamente de 90 minutos ou menos e muito mais adequadamente de 60 minutos ou menos. O tempo de agitação (tempo de extração) da solução misturada é adequadamente de 10 minutos ou mais e 120 minutos ou menos, mais adequadamente de 15 minutos ou mais e 90 minutos ou menos e muito mais adequadamente de 20 minutos ou mais e 60 minutos ou menos.

[00061] No caso de agitar a primeira solução L1 enquanto da adição do solvente de extração, do ponto de vista de aumentar o rendimento de DHIs, o tempo de agitação (tempo de extração) da primeira solução L1 desde o início da adição do solvente de extração é adequadamente de 10 minutos ou mais, mais adequadamente de 15 minutos ou mais e muito mais adequadamente de 20 minutos ou mais, e do ponto de vista do aumento da produtividade, é adequadamente de 120 minutos ou menos, mais adequadamente de 90 minutos ou menos e muito mais adequadamente de 60 minutos ou menos. O tempo de agitação (tempo de extração) da primeira solução L1 é adequadamente de 10 minutos ou mais e de 120 minutos ou menos, mais adequadamente de 15 minutos ou mais e de 90 minutos ou menos e muito mais adequadamente de 20 minutos ou mais e de 60 minutos ou menos.

[00062] Após a mistura do solvente de extração, do ponto de vista da remoção de impurezas, a segunda solução oleaginosa L2 é adequadamente de separada da solução aquosa e, do ponto de vista da remoção adicional de impurezas, a segunda solução obtida L2 é então adequadamente lavada com lavagem água. O método de limpeza pode ser um método no qual no tanque A 20A, que armazena a segunda solução L2 obtida, a água de lavagem é posta em contato suficiente com a segunda solução L2, mediante adição da água de lavagem enquanto agita a segunda solução L2 e, em seguida, a fase aquosa da camada inferior separada da fase oleosa da camada superior da segunda solução L2 e a fase aquosa da camada inferior submetida à separação de fases são descarregadas do fundo do tanque A 20A.

[00063] Do ponto de vista de manter o pH da água de lavagem em torno de neutro com estabilidade, a quantidade de adição de água de lavagem à segunda solução L2 é adequadamente de 10% em volume ou mais, mais adequadamente de 20% em volume ou mais e muito mais adequadamente de 30% em volume ou mais, e do ponto de vista de aumentar o rendimento de DHIs, é adequadamente de 100% em volume ou menos, mais adequadamente de 80% em volume ou menos e muito mais adequadamente de 50% em volume ou menos. A quantidade de adição de água de lavagem à segunda solução L2 em relação ao volume da segunda solução L2 é adequadamente de 10% em volume ou mais e 100% em volume ou menos, mais adequadamente de 20% em volume ou mais e de 80% em volume ou menos e muito mais adequadamente de 30% em volume ou mais e de 50% em volume ou menos.

[00064] Do ponto de vista de manter o pH da água de lavagem em torno de neutro com estabilidade, o tempo de limpeza da segunda solução L2 com água de lavagem é adequadamente de 30 minutos ou mais, mais adequadamente de 45 minutos ou mais e muito mais adequadamente de 60 minutos ou mais, e do ponto de vista de aumentar o rendimento de DHIs, é adequadamente de 120 minutos ou menos, mais adequadamente de 105 minutos ou menos e muito mais adequadamente de 90 minutos ou menos. O tempo de limpeza da segunda solução L2 com água de lavagem é adequadamente de 30 minutos ou mais e de 120 minutos ou menos, mais adequadamente de 45 minutos ou mais e de 105 minutos ou menos e muito mais adequadamente de 60 minutos ou mais e de 90 minutos ou menos.

[00065] Do ponto de vista da manutenção do pH em torno do ponto morto, a água de lavagem pode conter sal de ácido polibásico. Exemplos de sal de ácido polibásico incluem sal de potássio de ácido fosfórico, sal de potássio de ácido cítrico, sal de potássio de ácido carbônico, sal sódico de ácido fosfórico, sal sódico de ácido cítrico e sal sódico de ácido carbônico. Como ácido polibásico, um ou mais desses materiais é usado adequadamente, e mais adequadamente, o ácido polibásico inclui sal de potássio do ácido fosfórico (hidrogenofosfato dipotássico e hidrogenofosfato dipotássico).

[00066] O rendimento da extração de DHIs no solvente de extração é adequadamente de 25 %mol ou mais, mais adequadamente de 50 %mol ou mais e muito mais adequadamente de 75 %mol.

Processo de substituição de solvente (etapa 3)

[00067] No processo de substituição de solvente (etapa 3), a segunda solução L2 obtida no processo de refino (etapa 2) é misturada com água W e um solvente de extração é evaporado para assim realizar o deslocamento do solvente, obtendo assim uma solução DHIs de uma solução aquosa ou uma dispersão aquosa contendo DHIs como uma terceira solução aquosa L3. Do ponto de vista da eficiência na produção, o ajuste da concentração é realizado adequadamente juntamente com o deslocamento do solvente.

[00068] Do ponto de vista do aumento da pureza da solução DHIs, o processo de substituição de solvente é realizado adequadamente no tanque B 20B, cujo interior foi limpo. Em vista disso, primeiro, tal como ilustrado na Figura 6A, a segunda solução L2 obtida no processo de refino é descarregada do tanque A 20A e transferida e, em seguida, é fornecida e armazenada no tanque B 20B cujo interior é limpo. O tanque B 20B pode ser um tanque de solução diferente de o tanque A 20A e pode ser o tanque original A 20A cujo interior foi limpo após a descarga da segunda solução L2.

[00069] No tanque B 20B, cujo interior foi limpo, a concentração de oxigênio é adequadamente reduzida mediante alimentação de um gás inerte, tal como um gás nitrogênio ou um gás argônio. A concentração de oxigênio da fase gasosa no tanque B 20B é adequadamente de 1,0% em volume ou menos e mais adequadamente de 0% em volume. O suprimento de gás inerte para a fase gasosa no tanque B 20B é adequadamente realizado continuamente durante uma operação deste processo de substituição de solvente.

[00070] Em seguida, tal como ilustrado na Figura 6B, a água W é adicionada à segunda solução L2 no tanque B 20B e, em seguida, a segunda solução L2 à qual a água W é adicionada é aquecida no tanque B 20B, de modo que um solvente de extração é evaporado e o solvente de extração é deslocado pela água W pelo deslocamento do solvente. Do ponto de vista da redução da concentração de um solvente orgânico, esse deslocamento do solvente por adição de água W e evaporação do solvente de extração é realizado adequadamente várias vezes. O número de deslocamentos de solvente é adequadamente de dois ou mais e quatro ou menos.

[00071] A água W a ser adicionada é adequadamente água obtida por troca iônica ou água destilada, por exemplo. A água W é adequadamente água cuja concentração de oxigênio dissolvido foi reduzida mediante fornecimento de um gás inerte, tal como um gás nitrogênio ou um gás argônio. A concentração de oxigênio dissolvido da água W é adequadamente de 1,0 mg/L ou menos e mais adequadamente de 0,5 mg/L ou menos.

[00072] A primeira adição de água W à segunda solução L2 no primeiro deslocamento de solvente pode ser realizada na segunda solução L2 fornecida ao tanque B 20B, ou pode ser realizada na segunda solução L2 que foi descarregada do tanque

A 20A e não tenha sido ainda alimentada ao tanque B 20B. A adição de água W no segundo deslocamento e nos deslocamentos subsequentes de solvente é realizada no líquido remanescente no tanque B 20B.

[00073] Do ponto de vista da execução eficiente do deslocamento de solvente, a quantidade de adição de água W em relação ao volume da segunda solução L2 no primeiro deslocamento de solvente ou em relação ao volume de líquido restante no tanque B 20B em o segundo deslocamento e nos subsequentes deslocamentos de solvente é adequadamente de 50% em volume ou mais, mais adequadamente de 80% em volume ou mais e muito mais adequadamente de 100% em volume ou mais e, de um ponto de vista semelhante, é adequadamente de 150% em volume ou menos, mais adequadamente de 120% em volume ou menos e muito mais adequadamente de 110% em volume ou menos. A quantidade de adição de água W em relação ao volume da segunda solução L2 no primeiro deslocamento de solvente ou ao volume de líquido restante no tanque B 20B no segundo deslocamento e nos deslocamentos subsequentes de solvente é adequadamente de 50% em volume ou mais e 150% em volume ou menos, mais adequadamente de 80% em volume ou mais e 120% em volume ou menos e muito mais adequadamente de 100% em volume ou mais e de 110% em volume ou menos.

[00074] Do ponto de vista do aumento da taxa de evaporação do solvente de extração, a temperatura do líquido na evaporação do solvente de extração é adequadamente de 40 °C ou mais, mais adequadamente de 50 °C ou mais e muito mais adequadamente de 60 °C ou mais, e do ponto de vista de suprimir a decomposição térmica de DHIs, é adequadamente de 90 °C ou menos, mais adequadamente de 85 °C ou menos e muito mais adequadamente de

80 °C ou menos. A temperatura do líquido na evaporação do solvente de extração é adequadamente de 40 °C ou mais e 90 °C ou menos, mais adequadamente de 50 °C ou mais e 85 °C ou menos e muito mais adequadamente de 60 °C ou mais e de 80 °C ou menos. O vapor do solvente de extração evaporado é adequadamente condensado, por exemplo, por um trocador de calor, e coletado.

[00075] Do ponto de vista do aumento da taxa de evaporação do solvente de extração, a pressão na evaporação do solvente de extração no primeiro deslocamento do solvente é adequadamente de uma pressão atmosférica (101,325 kPa (abs)) ou menos, mais adequadamente de 90 kPa (abs) ou menos e muito mais adequadamente de 80 kPa (abs) ou menos. Do ponto de vista do aumento da taxa de evaporação do solvente de extração, a pressão na evaporação do solvente de extração no segundo e deslocamentos subsequentes do solvente é adequadamente de 80 kPa (abs) ou menos, mais adequadamente de 40 kPa (abs) ou menos e muito mais adequadamente de 10 kPa (abs) ou menos.

[00076] Então, tal como ilustrado na Figura 4D, água e um solvente solúvel em água são adicionados ao líquido remanescente no tanque B 20B após o deslocamento do solvente e a concentração é ajustada para que os DHIs possam ser obtidos na forma de uma solução de DHIs, que é a terceira solução aquosa L3. Exemplos do solvente solúvel em água incluem etanóis.

[00077] O teor de DHIs na solução DHI da terceira solução obtida L3 é adequadamente de 0,3% em massa ou mais, mais adequadamente de 0,5% em massa ou mais e muito mais adequadamente de 1,0% em massa ou mais. O teor de DHIs é medido por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC).

[00078] O teor do solvente orgânico na solução DHIs da terceira solução obtida L3 é adequadamente de 1,5% em massa ou menos, mais adequadamente de 1,0% em massa ou menos e muito mais adequadamente de 0,5% em massa ou menos. O teor do solvente orgânico é medido por cromatografia gasosa (GC).

[00079] No caso em que a solução DHI da terceira solução L3 após o deslocamento do solvente é usada para tingir, tal como a tintura de cabelo, O teor de DHIs é adequadamente de cerca de 1% em massa. Deste ponto de vista, a segunda solução L2 é adequadamente de condensada antes do deslocamento do solvente.

[00080] A condensação da segunda solução L2 pode ser realizada de maneira que a segunda solução L2 obtida no processo de refino seja condensada por evaporação do solvente de extração no tanque A 20A e, em seguida, a segunda solução condensada L2 é descarregada do tanque A 20A e fornecida e armazenada no tanque B 20B. Alternativamente, a condensação pode ser realizada de tal maneira que a segunda solução L2 obtida no processo de refino é descarregada do tanque A 20A sendo fornecida e armazenada no tanque B 20B e, em seguida, a segunda solução L2 é condensada por evaporação do solvente de extração no tanque B 20B. A condensação também pode ser realizada de tal maneira que a segunda solução L2 obtida no processo de refino é descarregada do tanque A 20A sendo fornecida a outro tanque de solução e condensada por evaporação do solvente de extração e, em seguida, a solução resultante é descarregada do tanque de solução tal que a segunda solução condensada L2 seja fornecida e armazenada no tanque B 20B.

[00081] Do ponto de vista do aumento da taxa de evaporação do solvente de extração, a temperatura do líquido na condensação da segunda solução L2 é adequadamente de 40 °C ou mais, mais de 50 °C ou mais e muito mais adequadamente de 60 °C ou mais, e do ponto de vista de suprimir a decomposição térmica de DHIs, é adequadamente de 90 °C ou menos, mais adequadamente de 85 °C ou menos e muito mais adequadamente de 80 °C ou menos. A temperatura do líquido na condensação da segunda solução L2 é adequadamente de 40 °C ou mais e 90 °C ou menos, mais adequadamente de 50 °C ou mais e de 85 °C ou menos e muito mais adequadamente de 60 °C ou mais e de 80 °C ou menos.

[00082] Do ponto de vista do aumento da taxa de evaporação do solvente de extração, a pressão na condensação da segunda solução L2 é adequadamente de uma pressão atmosférica (101,325 kPa (abs)) ou menos, mais adequadamente de 100 kPa (abs) ou menos, e muito mais apropriadamente 90 kPa (abs) ou menos.

[00083] Em relação à modalidade descrita acima, a seguinte configuração será descrita.

[00084] <1> Um método para a produção de DHIs inclui: uma etapa 1 da obtenção de uma primeira solução aquosa, que inclui DHIs obtidos mediante induzir DOPAs e um agente oxidante a reagir entre si; e uma etapa 2 de obter uma segunda solução oleaginosa na qual os DHIs são extraídos em um solvente de extração mediante mistura da primeira solução obtida na etapa 1 com o solvente de extração e antes da primeira solução obtida na etapa 1 ser misturada com o solvente de extração na etapa 2, um subproduto insolúvel em água ser removido da primeira solução.

[00085] <2> O método descrito em <1>, no qual o subproduto insolúvel em água é removido por filtragem.

[00086] <3> O método descrito em <2>, no qual a filtragem utiliza um meio filtrante com uma abertura de 5,0 μm ou menos.

[00087] <3-1> O método descrito em <2>, no qual a filtragem utiliza um meio filtrante com uma abertura de 2,0 μm ou menos.

[00088] <3-2> O método descrito em <2>, no qual a filtragem utiliza um meio filtrante com uma abertura de 1,5 μm ou menos.

[00089] <4> O método descrito em qualquer um de <2> a <3-2>, no qual a filtragem utiliza um meio filtrante com uma abertura de 0,1 μm ou mais.

[00090] <4-1> O método descrito em qualquer um de <2> a <3- 2>, no qual a filtragem utiliza um meio filtrante com uma abertura de 0,5 μm ou mais.

[00091] <4-2> O método descrito em qualquer um de <2> a <3- 2>, no qual a filtragem utiliza um meio filtrante com uma abertura de 1,0 μm ou mais.

[00092] <5> O método descrito em qualquer um de <2> a <4-2>, no qual a filtragem é formada mediante induzir uma primeira solução a circular em um duto de circulação provido de um filtro que inclui o meio filtrante.

[00093] <6> O método descrito em <5>, no qual o número de circulações da primeira solução no duto de circulação é adequadamente de duas vezes ou mais, mais adequadamente de três vezes ou mais e muito mais adequadamente de quatro vezes ou mais, e adequadamente 10 vezes ou menos, mais adequadamente de oito vezes ou menos e muito mais adequadamente de seis vezes ou menos.

[00094] <7> O método descrito em qualquer um de <2> a <4>, no qual a filtragem é realizada por meio de uma passagem, mediante distribuir a primeira solução em um duto provido com um filtro que inclui o meio filtrante.

[00095] <8> O método descrito em qualquer um dos <5> a <7> nos quais o filtro inclui um único meio filtrante.

[00096] <9> O método descrito em qualquer um dos <5> a <7>, nos quais o filtro inclui uma pluralidade de meios filtrantes.

[00097] <10> O método descrito em <9>, no qual a pluralidade de meios filtrantes é disposta em série ao longo de uma direção de fluxo da primeira solução.

[00098] <11> O método descrito em <10>, no qual as aberturas da pluralidade de meios filtrantes dispostos em série diminuem a gradação de um lado a montante para um lado a jusante.

[00099] <12> O método descrito em qualquer um dos <9> a <11>, no qual a pluralidade de meios filtrantes está disposta em paralelo, tal que partes da primeira solução ramificada no filtro passem individualmente através da pluralidade de meios filtrantes.

[000100] <13> O método descrito em <12>, no qual a pluralidade de meios filtrantes dispostos em paralelo tem uma abertura idêntica.

[000101] <14> O método descrito em qualquer um de <1> a <13>, no qual na etapa 1 uma solução aquosa ou uma suspensão aquosa que inclui 0,20% em massa ou mais de DOPAs é misturada com uma solução aquosa ou uma suspensão aquosa do agente oxidante.

[000102] <15> O método descrito em <14>, em que um conteúdo das DOPAs é adequadamente de 0,30% em massa ou mais e adequadamente 1,0% em massa ou menos, mais adequadamente de 0,70% em massa ou menos e muito mais adequadamente de 0,50% em massa ou menos.

[000103] <16> O método descrito em <14> ou <15>, no qual o agente oxidante inclui sal de metal alcalino do ácido hexacianoferrato(III).

[000104] <17> O método descrito em <16>, no qual um teor de um metal alcalino do ácido hexacianoferrato(III) do agente oxidante em relação a um número molar de DOPAs é adequadamente de 2,0 equivalentes ou mais, mais adequadamente de 2,6 equivalentes ou mais, e muito mais adequadamente de 3,5 equivalentes ou mais sendo adequadamente de 6,0 equivalentes ou menos, mais adequadamente de 5,5 equivalentes ou menos e muito mais adequadamente de 4,6 equivalentes ou menos.

[000105] <18> O método descrito em qualquer um de <14> a <17>, em que uma solução aquosa ou uma suspensão aquosa do agente oxidante inclui um agente básico.

[000106] <19> O método descrito em <18>, no qual o agente básico inclui sal de metal alcalino de íons hidrogenocarbonato.

[000107] <20> O método descrito em <18> ou <19>, no qual um conteúdo do agente básico em relação a um número molar de DOPAs é adequadamente de 3,9 equivalentes ou mais, mais adequadamente de 5,1 equivalentes ou mais, e muito mais adequadamente de 5,9 equivalentes ou mais sendo adequadamente de 9,0 equivalentes ou menos, mais adequadamente de 7,8 equivalentes ou menos, muito mais adequadamente de 6,3 equivalentes ou menos.

[000108] <21> O método descrito em qualquer um de <1> a <20>, no qual o solvente de extração inclui um solvente orgânico cujo coeficiente de distribuição de octanol/água é de 0 ou mais e de 4,0 ou menos.

[000109] <21-1> O método descrito em qualquer um de <1> a <20>, no qual o solvente de extração inclui um solvente orgânico cujo coeficiente de distribuição de octanol/água é adequadamente de 0 ou mais e de 1,5 ou menos, e mais adequadamente de 0 ou mais e menos que 0,9.

[000110] <22> O método descrito em <21>, no qual o solvente de extração inclui acetato de etila.

[000111] <23> O método descrito em qualquer um de <1> a <22>, no qual uma quantidade de mistura do solvente de extração na primeira solução em relação a um volume da primeira solução no final da reação é adequadamente de 20% em volume ou mais, mais adequadamente de 30% em volume ou mais e muito mais adequadamente de 50% em volume ou mais, sendo adequadamente de 400% em volume ou menos, mais adequadamente de 200% em volume ou menos e muito mais adequadamente de 100% em volume ou menos.

[000112] <24> O método descrito em qualquer um de <1> a <23>, no qual um rendimento de extração dos DHIs no solvente de extração é adequadamente de 25 %mol ou mais, mais adequadamente de 50 %mol ou mais e muito mais adequadamente de 75% mol ou mais.

EXEMPLOS Produção de DHI

[000113] Os testes para a produção de DHI foram conduzidos de acordo com o primeiro ao quarto exemplos e um exemplo comparativo. A produção foi realizada sob atmosfera de nitrogênio. Os resultados da produção também são mostrados na Tabela 1.

[000114] O teor (HPLC) e a pureza do DHI foram medidos da seguinte maneira.

Teor de DHI (HPLC)

[000115] Primeiramente, para 50 mL de um balão volumétrico cujo interior foi substituído por nitrogênio, 1,0 g de ascorbato de sódio como antioxidante, 2,0 g de uma solução aquosa de fosfato a 0,1% em peso contendo 0,2% em peso de benzoato de potássio e 1,0 g de uma solução de DHI foram adicionados e misturados. Em seguida, uma solução aquosa de fosfato a 0,1% em peso foi adicionada até 50 mL ao balão volumétrico para ajustar a solução, e a solução resultante foi medida por HPLC, e O teor de DHI foi calculado. Cada solução foi ajustada para ter uma concentração de oxigênio dissolvido de 1,0 mg/L ou menos, soprando um gás nitrogênio nela.

Método para Medir a Pureza

[000116] A pureza do DHI foi calculada como uma porcentagem do valor da área de pico do DHI em relação a um valor obtido subtraindo os valores da área de ascorbato de sódio e benzoato de potássio dos valores da área de pico de todos os materiais medidos por HPLC.

Primeiro Exemplo Processo de reação (etapa 1)

[000117] Em um primeiro exemplo, um equipamento de reação que inclui um tanque de reação e um tanque de agente oxidante semelhantes aos ilustrados na Figura 1 foi preparado. No equipamento de reação, um duto de circulação fornecido com um filtro foi disposto no tanque de reação de uma maneira semelhante à configuração ilustrada na Figura 2A. O tanque de reação tinha uma capacidade de 300L e foi fornecido com um agitador, que inclui um impulsor de âncora e uma camisa de ajuste de temperatura. O tanque do agente oxidante foi fornecido com um agitador. O filtro incluía um único meio filtrante com uma abertura de 1,2 μm.

[000118] Primeiramente, um gás nitrogênio foi continuamente fornecido ao tanque de reação, e a água cuja concentração de oxigênio dissolvido havia sido ajustada para 1,0 mg/L ou menos mediante sopragem de um gás nitrogênio, foi vertida no tanque de reação. Enquanto a água era agitada no tanque de reação, o DOPA foi colocado e dissolvido no tanque de reação, preparando assim 175L de uma solução aquosa de DOPA (solução de DOPAs) com uma concentração de 0,33% em massa. Nesse momento, água quente foi levada a fluir na camisa, de modo que a temperatura do líquido da solução aquosa de DOPA fosse ajustada para 35 °C.

[000119] Além disso, água foi vertida no tanque do agente oxidante. Enquanto a água era agitada no tanque do agente oxidante, o hexacianoferrato de potássio (III) de um agente oxidante e o hidrogenocarbonato de potássio de um agente básico foram colocados e dissolvidos no tanque do oxidante, preparando assim 25,2L de uma solução aquosa de hexacianoferrato de potássio (III) (solução oxidante) com uma concentração de 16,8% em massa. O teor de hexacianoferrato de potássio (III) nesta solução aquosa de hexacianoferrato de potássio (III) foi de 4,0 equivalentes em relação ao número molar de DOPA na solução aquosa de DOPA. O teor de hidrogenocarbonato de potássio do agente básico na solução aquosa de hexacianoferrato de potássio (III) foi de 6,0 equivalentes em relação ao número molar de DOPA na solução aquosa de DOPA.

[000120] Em seguida, enquanto a solução aquosa de DOPA era agitada no tanque de reação, a solução aquosa de hexacianoferrato de potássio (III) no tanque de agente oxidante foi deixada cair no tanque de reação por 10 minutos e envelhecida por quatro horas desde o início do despejo tal que a reação de oxidação-redução de DOPA e hexacianoferrato de potássio (III) foi induzida a ocorrer para gerar DHI, obtendo assim uma primeira solução aquosa. Durante esse processo, a temperatura do líquido da solução reacional no tanque de reação foi mantida a 35 °C.

[000121] Em seguida, enquanto a primeira solução no tanque de reação era agitada, uma solução aquosa de ácido fosfórico com uma concentração de oxigênio dissolvido de 1,0 mg/L ou menos e uma concentração de 10% em massa foi adicionada como um ajustador de pH à reação tanque para que o pH fosse ajustado para 4,7. Uma parte da primeira solução obtida foi retirada e O teor de DHI nesta parte foi medido por HPLC, calculando assim uma quantidade molar de DHI na primeira solução.

[000122] Então, a primeira solução no tanque de reação foi induzida a circular no duto de circulação e foi filtrada por um filtro, removendo desse modo um subproduto insolúvel em água. O número de passes para a primeira solução no duto de circulação foi de cinco.

Processo de refino (etapa 2)

[000123] Uma parte da primeira solução da qual o subproduto insolúvel em água foi removido por filtragem foi retirada e transferida para um duto roscado nº 7. Em seguida, a primeira solução no duto roscado foi suplementada com 50% em volume de acetato de etila em relação à primeira solução como solvente de extração, e o duto roscado foi agitado manualmente, para que a mistura fosse suficientemente agitada, obtendo-se assim uma segunda solução oleaginosa em que DHI foi extraído em acetato de etila como solvente de extração. Depois disso, a agitação foi interrompida e as fases da primeira solução aquosa e da segunda solução oleaginosa foram separadas. Em seguida, apenas a segunda solução da camada superior foi coletada usando uma pipeta, uma parte da segunda solução obtida foi retirada, o teor de DHI nesta parte foi medido por HPLC e uma quantidade molar de DHI na segunda solução coletada foi calculada.

Segundo Exemplo Processo de reação (etapa 1)

[000124] Em um segundo exemplo, primeiro, um gás nitrogênio foi continuamente fornecido a um tanque de reação com capacidade de 500 mL, e a água cuja concentração de oxigênio dissolvido havia sido ajustada para 1,0 mg/L ou menos, soprando um gás nitrogênio, foi vertida na reação tanque. Enquanto a água era agitada no tanque de reação, o DOPA foi colocado e dissolvido no tanque de reação, preparando assim 348 mL de uma solução aquosa de DOPA (solução de DOPAs) com uma concentração de 0,33% em massa. Neste momento, a temperatura do líquido da solução aquosa de DOPA foi ajustada para 35 °C.

[000125] Além disso, hexacianoferrato de potássio (III) de um agente oxidante e hidrogenocarbonato de potássio de um agente básico foram colocados e dissolvidos em água obtida por troca iônica, preparando assim 41 mL de uma solução aquosa de hexacianoferrato de potássio (III) (solução de agente oxidante) com uma concentração de 16,8% em massa. O teor de hexacianoferrato de potássio (III) nesta solução aquosa de hexacianoferrato de potássio (III) foi de 4,0 equivalentes em relação ao número molar de DOPA na solução aquosa de DOPA. O teor de hidrogenocarbonato de potássio do agente básico na solução aquosa de hexacianoferrato de potássio (III) foi de 6,0 equivalentes em relação ao número molar de DOPA na solução aquosa de DOPA.

[000126] Em seguida, enquanto a solução aquosa de DOPA era agitada no tanque de reação, a solução aquosa de hexacianoferrato de potássio (III) foi deixada cair no tanque de reação por cinco minutos e envelhecida por quatro horas desde o início da queda, para que a reação de oxi-redução de DOPA e hexacianoferrato de potássio(III) provocou a ocorrência de DHI, obtendo-se assim uma primeira solução aquosa. Durante este processo, a temperatura do líquido da solução de reação na reação do tanque de reação foi mantida a 35 °C.

[000127] Em seguida, enquanto a primeira solução no tanque de reação era agitada, uma solução aquosa de ácido fosfórico com uma concentração de oxigênio dissolvido de 1,0 mg/L ou menos e uma concentração de 10% em massa foi adicionada como um ajustador de pH à reação tanque para que o pH fosse ajustado para 4,7. Uma parte da primeira solução obtida foi retirada e o teor de DHI nesta parte foi medido por HPLC, calculando assim uma quantidade molar de DHI na primeira solução.

[000128] Em seguida, uma parte da primeira solução no tanque de reação foi retirada e filtrada com um meio filtrante com uma abertura de 2,0 µm, removendo assim um subproduto insolúvel em água.

Processo de refino (etapa 2)

[000129] A primeira solução da qual o subproduto insolúvel em água foi removido por filtragem foi transferida para um duto roscado nº 7. Em seguida, a primeira solução no duto roscado foi suplementada com 50% em volume de acetato de etila em relação à primeira solução como solvente de extração, e o duto roscado foi agitado manualmente, para que a mistura fosse suficientemente agitada, obtendo-se assim uma segunda solução oleaginosa em que DHI foi extraído em acetato de etila como solvente de extração. Depois disso, a agitação foi interrompida e as fases da primeira solução aquosa e da segunda solução oleaginosa foram separadas. Em seguida, apenas a segunda solução da camada superior foi coletada mediante uso de uma pipeta, uma parte da segunda solução obtida foi retirada, o teor de DHI nesta parte foi medido por HPLC e uma quantidade molar de DHI na segunda solução coletada foi calculada.

Terceiro Exemplo

[000130] Em um terceiro exemplo, uma operação semelhante à do segundo exemplo foi realizada, exceto pelo uso de um meio filtrante com uma abertura de 5,0 μm.

Quarto Exemplo

[000131] Em um quarto exemplo, uma operação semelhante à do segundo exemplo foi realizada, exceto quanto à remoção de um sub-produto insolúvel em água mediante realizar a separação centrífuga da primeira solução. A separação centrífuga foi realizada tal que 7 mL da primeira solução no tanque de reação foram colocados em um duto de centrífuga com capacidade de 15 mL, e a separação centrífuga foi realizada a uma velocidade de rotação de 5000 rpm por um tempo de rotação de dois minutos.

Exemplo Comparativo

[000132] Em um exemplo comparativo, uma operação semelhante à do segundo exemplo, exceto quanto à não remoção de um sub- produto insolúvel em água através de filtragem.

Tabela 1 Exemplo Exemplo 1 2 3 4 Comparativo Solução Tipo de DOPAs DOPA DOPA DOPA DOPA DOPA DOPAs Concentração (% em massa) 0,33 0,33 0,33 0,33 0,33 Solução Tipo de agente oxidante K3[Fe(CN)6] K3[Fe(CN)6] K3[Fe(CN)6] K3[Fe(CN)6] K3[Fe(CN)6] de Equivalente DOPAs (eq,) 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 agente Tipo de agente básico KHCO3 KHCO3 KHCO3 KHCO3 KHCO3 oxidante Equivalente DOPAs (eq,) 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 Remoção de sub-produto insolúvel em água feito feito feito feito não Separação Método de sub-produto insolúvel em água filtragem filtragem filtragem － centrífuga filtragem Abertura de filtro (μm) 1,2 2,0 5,0 －－ Condição Número de rotação de －－－ 5000 － Separação (rpm) remoção centrífuga Tempo de rotação －－－ 2 － (min,) Extração Acetato de Acetato de Acetato de Acetato de Acetato de Tipo de extração por solvente por etila etila etila etila etila solvente LogP 0,73 0,73 0,73 0,73 0,73 Rendimento de extração (%mol) 85 65 29 28 20 Taxa de separação de fases (cm/s) 0,28 0,069 0,054 0,044 0,042 Pureza (%) >95 >95 >95 >95 >95 Método de teste e resultado

[000133] Foi obtido um rendimento de extração para a segunda solução oleaginosa obtida em cada um do primeiro ao quarto exemplos e no exemplo comparativo. O rendimento da extração foi calculado como uma porcentagem da quantidade molar contida no DHI na segunda solução em relação à quantidade molar contida no DHI na primeira solução.

[000134] Também foi obtida uma taxa de separação de fases para cada um do primeiro ao quarto exemplos e o exemplo comparativo. A taxa de separação de fases foi obtida dividindo-se a altura do líquido quando o acetato de etila como solvente de extração foi adicionado à primeira solução por um tempo necessário para a separação de fases da parada de agitação agitando o duto roscado.

[000135] A tabela 1 mostra os resultados. A Tabela 1 mostra que o primeiro ao quarto exemplos em que o subproduto insolúvel em água foi removido mostra maiores rendimentos de extração e taxas de separação de fase mais altas do que aqueles no exemplo comparativo em que o subproduto insolúvel em água não foi removido.

APLICABILIDADE INDUSTRIAL

[000136] A presente invenção é útil para um campo técnico de um método para a produção de DHIs.

DESCRIÇÃO DAS REFERÊNCIAS. D Solução DOPAs D O Solução de agente oxidante L1 - Primeira solução L2 – Segunda solução L3 – Terceira solução W – Água 10 – Equipamento de reação 11 – Tanque de reação 12 – Tanque de agente oxidante 13 – Duto de alimentação de agente oxidante 14 – Duto de descarga 151, 152 – Agitador 151a- 152a – Impulsor de agitação 16 – Camisa 171, 172 – Filtro 181 – Duto de circulação 182 – Duto de acoplamento inter-tanques 19 – Tanque de filtrado

Claims

- REIVINDICAÇÕES -

1. MÉTODO PARA A PRODUÇÃO DE DI-HIDROXIINDÓIS, caracterizado por compreender: uma etapa 1 de obter uma primeira solução aquosa incluindo di-hidroxiindóis obtidos mediante induzir pelo menos um material selecionado do grupo que consiste em 3-(3,4-di- hidroxifenil)alanina e um derivado da 3-(3,4-di- hidroxifenil)alanina a reagir com um agente oxidante; uma etapa 2 de obter uma segunda solução oleaginosa na qual os di-hidroxiindóis são extraídos em um solvente de extração mediante mistura da primeira solução obtida na etapa 1 com o solvente de extração; em que antes da primeira solução obtida na etapa 1 ser misturada com o solvente de extração na etapa 2, um subproduto insolúvel em água ser removido da primeira solução.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o subproduto insolúvel em água ser removido por filtragem.

3. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por a filtragem usar um meio filtrante com uma abertura de 5,0 μm ou menos.

4. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por a filtragem usar um meio filtrante com uma abertura de 1,5 μm ou menos.

5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, caracterizado por a filtragem usar um meio filtrante com uma abertura de 0,1 μm ou mais.

6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5, caracterizado por a filtragem ser formada mediante induzir a primeira solução a circular em um duto de circulação provido de um filtro que inclui o meio filtrante.

7. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o número de circulações da primeira solução no duto de circulação ser duas vezes ou mais, e 10 vezes ou menos.

8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5, caracterizado por filtragem ser realizada por meio de filtragem em passagem única mediante distribuir a primeira solução em um duto provido com um filtro que inclui o meio filtrante.

9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por na etapa 1, uma solução aquosa ou uma suspensão aquosa que inclui 0,2% em massa ou mais de pelo menos um material selecionado do grupo que consiste em 3-(3,4-di-hidroxifenil)alanina e um derivado da 3-(3,4-di-hidroxifenil)alanina ser misturada com uma solução aquosa ou uma suspensão aquosa do agente oxidante.

10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por na etapa 1, uma solução aquosa ou uma suspensão aquosa que inclui 0,3% em massa ou mais de pelo menos um material selecionado do grupo que consiste em 3-(3,4-di-hidroxifenil)alanina e um derivado da 3-(3,4-di-hidroxifenil)alanina ser misturada com uma solução aquosa ou uma suspensão aquosa do agente oxidante.

11. Método, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado por o agente oxidante incluir sal de metal alcalino do ácido hexacianoferrato(III).

12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11, caracterizado por uma solução aquosa ou uma suspensão aquosa do agente oxidante incluir um agente básico.

13. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por o agente básico incluir sal de metal alcalino de íons hidrogenocarbonato.

14. Método, de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizado por o teor do agente básico em relação a um número molar de 3-(3,4-di-hidroxifenil)alanina e do derivado de 3-(3,4-di-hidroxifenil)alanina ser de 3,9 equivalentes ou mais e de 9,0 equivalentes ou menos.

15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado por o solvente de extração incluir um solvente orgânico cujo coeficiente de distribuição de octanol/água é de 0 ou mais e de 4,0 ou menos.

16. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por o solvente de extração incluir acetato de etila.