CN115028565A - 5,6-二羟基吲哚的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种5,6‑二羟基吲哚的制备方法，按以下步骤进行：(1)将左旋多巴/左旋多巴衍生物、溶剂和添加剂混合，加酸，溶质全部溶解制成溶液A；(2)六氰合铁(III)酸钾和碱溶于水中，制成溶液B；(3)将溶液A滴加到溶液B中；(4)搅拌制成反应溶液；(5)加还原剂淬灭反应；(6)还原溶液用滤袋和滤膜过滤；(7)加入萃取剂，分出油层和水层；(8)水层分离出去，向油层中加入磷酸盐缓冲溶液和饱和食盐水分出二次油层和二次水层，二次水层分离出去，剩余的二次油层加入干燥剂吸水，过滤获得二次滤液，减压蒸馏。本发明的方法采用配加药剂组合的方式，使反应进行所需水大幅减少，且收率较高，产品纯度较高，更适合工业化生产，具有良好的应用前景。

Description

5,6-二羟基吲哚的制备方法
技术领域
本发明属于日用化学技术领域，具体涉及一种5,6-二羟基吲哚的制备方法。
背景技术
目前市场上销售的染发剂主要是以苯胺类化合物作为黑色素的来源，该类化合物具有致癌性、遗传毒性，致畸性，容易导致过敏，安全风险极大。因此对安全有效使用便利的染发剂需求十分迫切。5,6-二羟基吲哚作为一种天然的黑色素合成原料，安全性高，作用机制明确，染色效果好成为日化行业关注的新焦点。
该化合物目前有较多合成工艺，早在70年代就已经有大量研究工作开始报导，目前应用比较多是以胡椒醛、香兰素、二羟基苯甲醛和多巴胺为起始原料的合成方法，使用到高温、硝化、过渡金属催化、氢化等危险、环境不友好、合成难度高、产率低的方法。
5,6-二羟基吲哚对pH、温度、光照和氧气都十分敏感，保存条件需要严格控制，运输储存，称取都是会限制其应用半径，良好的供应链将是下游企业重点解决的难点问题。
文献Inorg.Chem.2006,45,3657-3664报道了以左旋多巴为原料一步合成5,6-二羟基吲哚的方法，该合成方法以水为溶剂，0.99克左旋多巴使用500mL水，用水量巨大，如将该工艺应用到生产中必然会产生大量废水，处理成本极高。
发明内容
本发明的目的是提供一种5,6-二羟基吲哚的制备方法，以左旋多巴或左旋多巴盐为起始物料，配合添加剂减少水的使用量，使得工艺更适合工业化生产。
本发明的方法按以下步骤进行：
(1)在氮气气氛和搅拌条件下，将左旋多巴、溶剂和添加剂混合，加酸调节pH值为2～6，在20～100℃条件下，当溶质全部溶解制成溶液A；或者在氮气气氛和搅拌条件下，将左旋多巴衍生物、溶剂和添加剂混合，加酸调节pH值为2～6，在20～100℃条件下，当溶质全部溶解制成溶液A；
(2)在氮气气氛和搅拌条件下，将六氰合铁(III)酸钾和碱溶于水中，制成溶液B；
(3)在氮气气氛和搅拌条件下，将溶液A滴加到溶液B中，制成混合溶液；
(4)将混合溶液在20～100℃条件下，搅拌反应2～8h，制成反应溶液；
(5)待反应溶液降至室温后，在氮气气氛和搅拌条件下，向反应溶液中加入还原剂，进行淬灭反应，搅拌均匀制成还原溶液；
(6)将还原溶液用100～400目滤袋过滤，然后用0.22～0.45微米滤膜过滤，获得滤液；
(7)向滤液中加入萃取剂，混合均匀后静置，分出油层和水层；
(8)将水层分离出去，向剩余的油层中加入磷酸盐缓冲溶液，然后加入饱和食盐水混合均匀，然后静置分出二次油层和二次水层，将二次水层分离出去，剩余的二次油层加入干燥剂吸收水分，最后过滤分离出干燥剂，获得二次滤液；
(9)将二次滤液通过减压蒸馏的方式去除溶剂，获得固体粗品；
(10)将良溶剂加入到固体粗品中，制成二次混合溶液；向二次混合溶液加入不良溶剂，至晶体析出，至完成重结晶；然后过滤获得析出物，将析出物真空干燥制成5,6-二羟基吲哚。
上述的步骤(1)中，溶剂为水、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种或两种以上。
上述的步骤(1)中，优选溶剂为水和叔丁醇中的混合物，水和叔丁醇的比例为(0.2～0.5)﹕1。
上述的步骤(1)中，添加剂为表面活性剂、药用辅料和助溶剂中的一种或两种；表面活性剂为吐温80、HS15和聚氧乙烯蓖麻油中的一种或两种以上；药用辅料为环糊精、α-环糊精(α-CD)、β-环糊精(β-CD)、磺丁基-β-环糊精或γ-环糊精(γ-CD)；助溶剂为苯甲酸钠、水杨酸钠或乙酰胺；添加剂与左旋多巴或左旋多巴衍生物的质量比为1﹕(10～1000)；其中，当添加剂为表面活性剂、药用辅料和助溶剂中的两种时，两者的质量比为1﹕(1～20)。
上述的步骤(1)中，酸为盐酸、硫酸溶液、硝酸溶液、磷酸溶液、甲磺酸溶液、柠檬酸溶液、冰乙酸溶液、马来酸溶液、富马酸溶液、硬脂酸溶液、草酸溶液或棕榈酸溶液；或者为甲磺酸、柠檬酸、冰乙酸液、马来酸、富马酸、硬脂酸、草酸或棕榈酸；或者为氯化氢-乙酸乙酯溶液或氯化氢-乙醇溶液。
上述的步骤(1)中，左旋多巴衍生物的分子式为：
Figure BDA0003662398090000021
其中的R基团为叔丁氧羰基，叔丁基二甲硅基、三甲基硅基、特戊酰基、二(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基、二苯甲基、N,N-二苯基氨基酰基、吡啶基、苯甲基磺酰基、咪唑基、N,N-二甲基氨基磺酰基、烯丙基、苯基、苄基、对甲苯磺酰基、苯磺酰基、4-溴苯基等、N,N-二甲基氨基酰基或
Figure BDA0003662398090000022
上述的步骤(1)中，左旋多巴或左旋多巴衍生物与溶剂的用量按质量比为1﹕(10～300)。
上述的步骤(1)中，优选添加剂的用量为左旋多巴或左旋多巴衍生物质量的0.1～0.5％。
上述的步骤(2)中，碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、三乙胺、三乙醇胺或N,N-二异丙基乙胺。
上述的步骤(2)中，六氰合铁(III)酸钾在溶液B中的当量浓度为1～10N，碱在溶液B中的当量浓度为1～10N。
上述的步骤(3)中，溶液A和溶液B的质量比为10﹕(0.1～2)。
上述的步骤(3)中，滴加过程持续3～20h，滴加完成后继续搅拌2～10h，搅拌过程中控制真空度为-0.40～-0.085MPa。
上述的步骤(5)中，还原剂为硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠或亚硫酸氢钾；还原剂的加入量为按还原剂在反应溶液中的当量浓度为0.5～5N。
上述的步骤(7)中，萃取剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯和甲基叔丁基醚中的一种或两种以上，萃取剂与滤液的体积比为1﹕(0.1～0.5)。
上述的步骤(8)中，磷酸盐缓冲溶液为磷酸氢二钾和磷酸二氢钾混合溶液，溶质的质量浓度为5～10％，其中磷酸氢二钾和磷酸二氢钾的质量比为4～6；磷酸盐缓冲溶液与油层的体积比为1﹕(0.5～2)。
上述的步骤(8)中，饱和食盐水与油层的体积比为1﹕(0.5～2)。
上述的步骤(8)中，干燥剂为无水硫酸钠，加入量为二次油层质量的3～8％。
上述的步骤(9)中，减压蒸馏的压力为-0.10～-0.085MPa。
上述的步骤(10)中，良溶剂为乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲苯和二甲苯中的一种或两种以上；不良溶剂为正己烷、环己烷、石油醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、苯甲醚和正庚烷中的一种或两种以上；其中良溶剂的用量为左旋多巴或左旋多巴衍生物的质量的0.5～10倍，不良溶剂的用量为左旋多巴或左旋多巴衍生物的质量的2～50倍。
上述的步骤(10)中，进行真空干燥的真空度为-0.10～-0.085MPa，温度为20～60℃。
上述方法中，当采用的左旋多巴衍生物为原料时，反应式为：
Figure BDA0003662398090000031
上述方法中，5,6-二羟基吲哚的收率为40～80％。
上述方法中，5,6-二羟基吲哚的纯度为81～97％。
本发明的方法采用配加药剂组合的方式，使反应进行所需水大幅减少，且收率较高，产品纯度较高，更适合工业化生产，具有良好的应用前景。
附图说明
图1为本发明实施例中制备的5,6-二羟基吲哚核磁共振图。
具体实施方式
除非另有说明，本发明所用在说明书和权利要求书中的术语具有下述定义；
(1)现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明；本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内；本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明；
(2)应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供；反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供；
(3)除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义；本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明；
(4)除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义：出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致；此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and JerryMarch,John Wiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文；
(5)除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”；因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词；例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用；
(6)本发明所使用的术语“当量”或“eq”数，是按照化学反应的当量关系，以每步中所用基本原料为基准(1当量)，所需要的其他原材料的当量用量；
(7)术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容；
(8)另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响；
(9)本发明所述的各反应步骤所使用的溶剂没有特别限制，任何在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂均包含在本发明中；另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的溶剂，溶剂组合，及溶剂组合的不同比例，均视为本发明的包含范围；本发明给出了各反应步骤所使用的较佳的溶剂；
(10)在本说明书中，如果在化学名称和化学结构间存在任何差异，以结构为准；
(11)所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多与本发明所述的化合物相似的化合物；所属领域的技术人员通过修饰方法，如适当的保护基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改也可以实现本发明，这些常规的制备方法修改也应当认为是属于本发明的范围；另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于其他与本发明所述的化合物相似的化合物的制备。
本发明实施例中，添加剂为表面活性剂、药用辅料和助溶剂中的一种或两种；表面活性剂为吐温80、HS15和聚氧乙烯蓖麻油中的一种或两种以上；药用辅料为环糊精、α-环糊精(α-CD)、β-环糊精(β-CD)、磺丁基-β-环糊精或γ-环糊精(γ-CD)；助溶剂为苯甲酸钠、水杨酸钠或乙酰胺；添加剂与左旋多巴或左旋多巴衍生物的质量比为1﹕(10～1000)；其中，当添加剂为表面活性剂、药用辅料和助溶剂中的两种时，两者的质量比为1﹕(1～20)。
本发明实施例中的聚氧乙烯蓖麻油为聚氧乙烯(35)蓖麻油。
本发明实施例中MS的测定用Agilen-6120 Quadrupole LC/MS质谱仪；
本发明实施例中薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254硅胶板。
本发明实施例中柱层析使用青岛海洋化工200目～300目或300目～400目硅胶为载体。
本发明实施例中采用的药剂为市购产品，或由市购产品配制。
本发明实施例中无特殊说明时，反应均在氮气氛下进行。
本发明实施例中反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂体系有：二氯甲烷和甲醇体系、二氯甲烷和乙酸乙酯体系和石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
本发明实施例中HPLC是指高效液相色谱。
本发明实施例中HPLC的测定使用安捷伦1200高压液相色谱仪(Zorbax EclipsePlus C18150×4.6mm色谱柱)。
本发明实施例中HPLC测试条件：运行时间：30min；柱温：35；PDA：210nm，254nm，320nm；流动相：A相H2O，B相乙腈，流速1.0mL/min。
本发明实施例中化合物的结构是通过核磁共振(1H-NMR、13C-NMR)来确定的；1H-NMR、13C-NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出；1H-NMR、13C-NMR的测定是用Bruker Ultrashield-400核磁共振谱仪和Bruker Avance III HD 600核磁共振谱仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)或者氘代DMSO(DMSO-d6)，用TMS(0ppm)或氘代氯仿(7.26ppm)作为参照标准；当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，dd(doublet of doublets，四重峰)，dt(doublet of triplets，双三重峰)，ddd(doublet ofdoubletof doublets，双双二重峰)，ddt(doublet of doublet of triplets，双双三重峰)，td(triplet of doublets，三双重峰)，brs(broadened singlet，宽单峰)；偶合常数J，用赫兹(Hz)表示。
本发明实施例公开了制备5,6-二羟基吲哚的高效合成方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，或者适当改进工艺参数来实现本发明的内容；特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的范围中；本发明的方法已经通过实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明的技术。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
在氮气气氛和搅拌条件下，将左旋多巴、溶剂和添加剂混合，加酸调节pH值为5，在20℃条件下，当溶质全部溶解制成溶液A；
溶剂为水，水的用量为50倍左旋多巴质量；
酸为磷酸溶液；
在氮气气氛和搅拌条件下，将六氰合铁(III)酸钾和碱溶于水中，制成溶液B；碱为碳酸氢钠；六氰合铁(III)酸钾在溶液B中的当量浓度为1N，碱在溶液B中的当量浓度为1N；
在氮气气氛和搅拌条件下，将溶液A滴加到溶液B中，制成混合溶液；溶液A和溶液B的质量比为10﹕0.1；滴加过程持续3h，滴加完成后继续搅拌2h，搅拌过程中控制真空度为-0.40～-0.085MPa；
将混合溶液在20℃条件下，搅拌反应8h，制成反应溶液；
待反应溶液降至室温后，在氮气气氛和搅拌条件下，向反应溶液中加入还原剂，进行淬灭反应，搅拌均匀制成还原溶液；还原剂为硫代硫酸钠；还原剂的加入量为按还原剂在反应溶液中的当量浓度为0.5N；
将还原溶液用100目滤袋过滤，然后用0.22微米滤膜过滤，获得滤液；
向滤液中加入萃取剂，混合均匀后静置，分出油层和水层；萃取剂为乙酸乙酯，萃取剂与滤液的体积比为1﹕0.1；
将水层分离出去，向剩余的油层中加入磷酸盐缓冲溶液，然后加入饱和食盐水混合均匀，然后静置分出二次油层和二次水层，将二次水层分离出去，剩余的二次油层加入干燥剂吸收水分，最后过滤分离出干燥剂，获得二次滤液；磷酸盐缓冲溶液为磷酸氢二钾和磷酸二氢钾混合溶液，溶质的质量浓度为5％，其中磷酸氢二钾和磷酸二氢钾的质量比为6；磷酸盐缓冲溶液与油层的体积比为1﹕0.5；饱和食盐水与油层的体积比为1﹕0.5；干燥剂为无水硫酸钠，加入量为二次油层质量的3％；
将二次滤液通过减压蒸馏的方式去除溶剂，获得固体粗品；减压蒸馏的压力为-0.10～-0.085MPa，蒸馏终点的温度为20～40℃；
将良溶剂加入到固体粗品中，制成二次混合溶液；向二次混合溶液加入不良溶剂，至晶体析出，至完成重结晶；然后过滤获得析出物，将析出物真空干燥制成5,6-二羟基吲哚；良溶剂为乙酸乙酯；不良溶剂为正己烷；其中良溶剂的用量为左旋多巴的质量的0.5倍，不良溶剂的用量为左旋多巴的质量的2倍；
进行真空干燥的真空度为-0.10～-0.085MPa，温度为20～60℃；
5,6-二羟基吲哚的收率为50％；5,6-二羟基吲哚的纯度为89％。
实施例2
方法同实施例1，不同点在于：
(1)在氮气气氛和搅拌条件下，将左旋多巴衍生物、溶剂和添加剂混合，加酸调节pH值为4，在30℃条件下，当溶质全部溶解制成溶液A；
左旋多巴衍生物的分子式为：
Figure BDA0003662398090000071
其中的R基团为叔丁氧羰基或H；
溶剂为水和叔丁醇中的混合物，水和叔丁醇的质量比为0.2﹕1，水的用量为30倍左旋多巴衍生物质量；
酸为柠檬酸溶液；
(2)在氮气气氛和搅拌条件下，将六氰合铁(III)酸钾和碱溶于水中，制成溶液B；碱为碳酸氢钾；六氰合铁(III)酸钾在溶液B中的当量浓度为2N，碱在溶液B中的当量浓度为2N；
(3)在氮气气氛和搅拌条件下，将溶液A滴加到溶液B中，制成混合溶液；溶液A和溶液B的质量比为10﹕0.2；滴加过程持续4h，滴加完成后继续搅拌3h；
(4)将混合溶液在30℃条件下，搅拌反应7h，制成反应溶液；
(5)还原剂为亚硫酸氢钠；还原剂的加入量为按还原剂在反应溶液中的当量浓度为1N；
(6)将还原溶液用200目滤袋过滤，然后用0.35微米滤膜过滤，获得滤液；
(7)萃取剂为二氯甲烷，萃取剂与滤液的体积比为1﹕0.2；
(8)磷酸盐缓冲溶液为磷酸氢二钾和磷酸二氢钾混合溶液，溶质的质量浓度为6％，其中磷酸氢二钾和磷酸二氢钾的质量比为5；磷酸盐缓冲溶液与油层的体积比为1﹕0.6；饱和食盐水与油层的体积比为1﹕0.6；干燥剂为无水硫酸钠，加入量为二次油层质量的4％；
(9)良溶剂为甲基叔丁基醚；不良溶剂为环己烷；其中良溶剂的用量为左旋多巴衍生物的质量的1倍，不良溶剂的用量为左旋多巴衍生物的质量的5倍；
5,6-二羟基吲哚的收率为62％；5,6-二羟基吲哚的纯度为93％。
实施例3
方法同实施例1，不同点在于：
(1)加酸调节pH值为3，在40℃条件下，当溶质全部溶解制成溶液A；
溶剂为水和叔丁醇的混合物，水和叔丁醇的质量比为0.5﹕1，水的用量为30倍左旋多巴质量；
酸为冰乙酸溶液；
(2)在氮气气氛和搅拌条件下，将六氰合铁(III)酸钾和碱溶于水中，制成溶液B；碱为氢氧化钠；六氰合铁(III)酸钾在溶液B中的当量浓度为3N，碱在溶液B中的当量浓度为3N；
(3)在氮气气氛和搅拌条件下，将溶液A滴加到溶液B中，制成混合溶液；溶液A和溶液B的质量比为10﹕0.4；滴加过程持续5h，滴加完成后继续搅拌4h；
(4)将混合溶液在40℃条件下，搅拌反应6h，制成反应溶液；
(5)还原剂为亚硫酸氢钾；还原剂的加入量为按还原剂在反应溶液中的当量浓度为1.5N；
(6)将还原溶液用300目滤袋过滤，然后用0.45微米滤膜过滤，获得滤液；
(7)萃取剂为甲苯，萃取剂与滤液的体积比为1﹕0.3；
(8)磷酸盐缓冲溶液为磷酸氢二钾和磷酸二氢钾混合溶液，溶质的质量浓度为7％，其中磷酸氢二钾和磷酸二氢钾的质量比为4；磷酸盐缓冲溶液与油层的体积比为1﹕0.7；饱和食盐水与油层的体积比为1﹕0.7；干燥剂为无水硫酸钠，加入量为二次油层质量的5％；
(9)良溶剂为甲醇；不良溶剂为石油醚；其中良溶剂的用量为左旋多巴的质量的2倍，不良溶剂的用量为左旋多巴的质量的10倍；
5,6-二羟基吲哚的收率为41％；5,6-二羟基吲哚的纯度为97％。
实施例4
方法同实施例1，不同点在于：
(1)加酸调节pH值为2，在50℃条件下，当溶质全部溶解制成溶液A；
溶剂为四氢呋喃和水，四氢呋喃和水的质量比为1﹕1，水的用量为30倍左旋多巴质量；
酸为草酸溶液；
(2)在氮气气氛和搅拌条件下，将六氰合铁(III)酸钾和碱溶于水中，制成溶液B；碱为氢氧化钾；六氰合铁(III)酸钾在溶液B中的当量浓度为4N，碱在溶液B中的当量浓度为4N；
(3)在氮气气氛和搅拌条件下，将溶液A滴加到溶液B中，制成混合溶液；溶液A和溶液B的质量比为10﹕0.6；滴加过程持续6h，滴加完成后继续搅拌5h；
(4)将混合溶液在50℃条件下，搅拌反应5h，制成反应溶液；
(5)还原剂为亚硫酸氢钾；还原剂的加入量为按还原剂在反应溶液中的当量浓度为2N；
(6)将还原溶液用400目滤袋过滤，然后用0.45微米滤膜过滤，获得滤液；
(7)萃取剂为甲基叔丁基醚，萃取剂与滤液的体积比为1﹕0.4；
(8)磷酸盐缓冲溶液为磷酸氢二钾和磷酸二氢钾混合溶液，溶质的质量浓度为8％，其中磷酸氢二钾和磷酸二氢钾的质量比为4；磷酸盐缓冲溶液与油层的体积比为1﹕0.8；饱和食盐水与油层的体积比为1﹕0.8；干燥剂为无水硫酸钠，加入量为二次油层质量的6％；
(9)良溶剂为乙醇；不良溶剂为甲基叔丁基醚；其中良溶剂的用量为左旋多巴的质量的3倍，不良溶剂的用量为左旋多巴的质量的15倍；
5,6-二羟基吲哚的收率为79％；5,6-二羟基吲哚的纯度为82％。
实施例5
方法同实施例1，不同点在于：
(1)加酸调节pH值为6，在60℃条件下，当溶质全部溶解制成溶液A；
溶剂为甲醇和水，甲醇和水的质量比为0.2﹕1，水的用量为50倍左旋多巴质量；
酸为棕榈酸溶液；
(2)在氮气气氛和搅拌条件下，将六氰合铁(III)酸钾和碱溶于水中，制成溶液B；碱为甲醇钠；六氰合铁(III)酸钾在溶液B中的当量浓度为5N，碱在溶液B中的当量浓度为5N；
(3)在氮气气氛和搅拌条件下，将溶液A滴加到溶液B中，制成混合溶液；溶液A和溶液B的质量比为10﹕0.8；滴加过程持续7h，滴加完成后继续搅拌6h；
(4)将混合溶液在60℃条件下，搅拌反应4h，制成反应溶液；
(5)还原剂为亚硫酸氢钾；还原剂的加入量为按还原剂在反应溶液中的当量浓度为2.5N；
(6)将还原溶液用400目滤袋过滤，然后用0.45微米滤膜过滤，获得滤液；
(7)萃取剂为二氯甲烷，萃取剂与滤液的体积比为1﹕0.5；
(8)磷酸盐缓冲溶液为磷酸氢二钾和磷酸二氢钾混合溶液，溶质的质量浓度为9％，其中磷酸氢二钾和磷酸二氢钾的质量比为4；磷酸盐缓冲溶液与油层的体积比为1﹕1；饱和食盐水与油层的体积比为1﹕1；干燥剂为无水硫酸钠，加入量为二次油层质量的7％；
(9)良溶剂为四氢呋喃；不良溶剂为异丙醚；其中良溶剂的用量为左旋多巴的质量的4倍，不良溶剂的用量为左旋多巴的质量的20倍；
5,6-二羟基吲哚的收率为73％；5,6-二羟基吲哚的纯度为86％。
实施例6
方法同实施例1，不同点在于：
(1)加酸调节pH值为5，在70℃条件下，当溶质全部溶解制成溶液A；
溶剂为乙醇和水，乙醇和水的质量比为0.2﹕1，水的用量为50倍左旋多巴质量；
酸为盐酸；
(2)在氮气气氛和搅拌条件下，将六氰合铁(III)酸钾和碱溶于水中，制成溶液B；碱为三乙胺；六氰合铁(III)酸钾在溶液B中的当量浓度为6N，碱在溶液B中的当量浓度为6N；
(3)在氮气气氛和搅拌条件下，将溶液A滴加到溶液B中，制成混合溶液；溶液A和溶液B的质量比为10﹕1.1；滴加过程持续8h，滴加完成后继续搅拌7h；
(4)将混合溶液在70℃条件下，搅拌反应3h，制成反应溶液；
(5)还原剂为亚硫酸氢钾；还原剂的加入量为按还原剂在反应溶液中的当量浓度为3N；
(6)将还原溶液用400目滤袋过滤，然后用0.45微米滤膜过滤，获得滤液；
(7)萃取剂为甲苯，萃取剂与滤液的体积比为1﹕0.5；
(8)磷酸盐缓冲溶液为磷酸氢二钾和磷酸二氢钾混合溶液，溶质的质量浓度为10％，其中磷酸氢二钾和磷酸二氢钾的质量比为4；磷酸盐缓冲溶液与油层的体积比为1﹕1.2；饱和食盐水与油层的体积比为1﹕1.3；干燥剂为无水硫酸钠，加入量为二次油层质量的8％；
(9)良溶剂为甲苯；不良溶剂为苯甲醚；其中良溶剂的用量为左旋多巴物的质量的5倍，不良溶剂的用量为左旋多巴的质量的25倍；
5,6-二羟基吲哚的收率为64％；5,6-二羟基吲哚的纯度为88％。
实施例7
方法同实施例2，不同点在于：
加酸调节pH值为4，在80℃条件下，当溶质全部溶解制成溶液A；
左旋多巴衍生物的R基团为三甲基硅基；
溶剂为异丙醇和水，异丙醇和水的比例为0.2﹕1，水的用量为50倍左旋多巴衍生物质量；
酸为硫酸溶液；
(2)在氮气气氛和搅拌条件下，将六氰合铁(III)酸钾和碱溶于水中，制成溶液B；碱为三乙醇胺；六氰合铁(III)酸钾在溶液B中的当量浓度为7N，碱在溶液B中的当量浓度为7N；
(3)在氮气气氛和搅拌条件下，将溶液A滴加到溶液B中，制成混合溶液；溶液A和溶液B的质量比为10﹕1.3；滴加过程持续12h，滴加完成后继续搅拌8h；
(4)将混合溶液在80℃条件下，搅拌反应2h，制成反应溶液；
(5)还原剂为亚硫酸氢钾；还原剂的加入量为按还原剂在反应溶液中的当量浓度为3.5N；
(6)将还原溶液用400目滤袋过滤，然后用0.45微米滤膜过滤，获得滤液；
(7)萃取剂为甲基叔丁基醚，萃取剂与滤液的体积比为1﹕0.4；
(8)磷酸盐缓冲溶液为磷酸氢二钾和磷酸二氢钾混合溶液，溶质的质量浓度为10％，其中磷酸氢二钾和磷酸二氢钾的质量比为4；磷酸盐缓冲溶液与油层的体积比为1﹕1.4；饱和食盐水与油层的体积比为1﹕1.5；干燥剂为无水硫酸钠，加入量为二次油层质量的7％；
(9)良溶剂为二甲苯；不良溶剂为正庚烷；其中良溶剂的用量为左旋多巴衍生物的质量的6倍，不良溶剂的用量为左旋多巴衍生物的质量的30倍；
5,6-二羟基吲哚的收率为59％；5,6-二羟基吲哚的纯度为90％。
实施例8
方法同实施例2，不同点在于：
加酸调节pH值为3，在90℃条件下，当溶质全部溶解制成溶液A；
左旋多巴衍生物的R基团为特戊酰基；
溶剂为叔丁醇和水，叔丁醇和水的质量比为0.5﹕1，水的用量为50倍左旋多巴衍生物质量；
酸为硝酸溶液；
(2)在氮气气氛和搅拌条件下，将六氰合铁(III)酸钾和碱溶于水中，制成溶液B；碱为N,N-二异丙基乙胺；六氰合铁(III)酸钾在溶液B中的当量浓度为8N，碱在溶液B中的当量浓度为8N；
(3)在氮气气氛和搅拌条件下，将溶液A滴加到溶液B中，制成混合溶液；溶液A和溶液B的质量比为10﹕1.5；滴加过程持续15h，滴加完成后继续搅拌9h；
(4)将混合溶液在90℃条件下，搅拌反应2h，制成反应溶液；
(5)还原剂为亚硫酸氢钾；还原剂的加入量为按还原剂在反应溶液中的当量浓度为4N；
(6)将还原溶液用400目滤袋过滤，然后用0.45微米滤膜过滤，获得滤液；
(7)萃取剂为甲基叔丁基醚，萃取剂与滤液的体积比为1﹕0.3；
(8)磷酸盐缓冲溶液为磷酸氢二钾和磷酸二氢钾混合溶液，溶质的质量浓度为9％，其中磷酸氢二钾和磷酸二氢钾的质量比为4；磷酸盐缓冲溶液与油层的体积比为1﹕1.6；饱和食盐水与油层的体积比为1﹕1.7；干燥剂为无水硫酸钠，加入量为二次油层质量的6％；
(9)良溶剂为甲醇；不良溶剂为异丙醚；其中良溶剂的用量为左旋多巴衍生物的质量的7倍，不良溶剂的用量为左旋多巴衍生物的质量的35倍；
5,6-二羟基吲哚的收率为67％；5,6-二羟基吲哚的纯度为92％。
实施例9
方法同实施例2，不同点在于：
加酸调节pH值为2，在100℃条件下，当溶质全部溶解制成溶液A；
左旋多巴衍生物的R基团为二苯甲基；
溶剂为水和叔丁醇中的混合物，水和叔丁醇的质量比为0.3﹕1，水的用量为50倍左旋多巴衍生物质量；
酸为甲磺酸；
(2)在氮气气氛和搅拌条件下，将六氰合铁(III)酸钾和碱溶于水中，制成溶液B；碱为氢氧化钠；六氰合铁(III)酸钾在溶液B中的当量浓度为9N，碱在溶液B中的当量浓度为9N；
(3)在氮气气氛和搅拌条件下，将溶液A滴加到溶液B中，制成混合溶液；溶液A和溶液B的质量比为10﹕1.7；滴加过程持续18h，滴加完成后继续搅拌10h；
(4)将混合溶液在100℃条件下，搅拌反应2h，制成反应溶液；
(5)还原剂为亚硫酸氢钾；还原剂的加入量为按还原剂在反应溶液中的当量浓度为4.5N；
(6)将还原溶液用400目滤袋过滤，然后用0.45微米滤膜过滤，获得滤液；
(7)萃取剂为乙酸乙酯，萃取剂与滤液的体积比为1﹕0.3；
(8)磷酸盐缓冲溶液为磷酸氢二钾和磷酸二氢钾混合溶液，溶质的质量浓度为8％，其中磷酸氢二钾和磷酸二氢钾的质量比为4；磷酸盐缓冲溶液与油层的体积比为1﹕1.8；饱和食盐水与油层的体积比为1﹕1.9；干燥剂为无水硫酸钠，加入量为二次油层质量的5％；
(9)良溶剂为乙醇；不良溶剂为苯甲醚；其中良溶剂的用量为左旋多巴衍生物的质量的8倍，不良溶剂的用量为左旋多巴衍生物的质量的40倍；
5,6-二羟基吲哚的收率为66％；5,6-二羟基吲哚的纯度为86％。
实施例10
方法同实施例2，不同点在于：
加酸调节pH值为6，在55℃条件下，当溶质全部溶解制成溶液A；
左旋多巴衍生物的R基团为N,N-二苯基氨基酰基；
溶剂为水和叔丁醇中的混合物，水和叔丁醇的质量比为0.5﹕1，水的用量为50倍左旋多巴衍生物质量；
酸为硬脂酸；
(2)在氮气气氛和搅拌条件下，将六氰合铁(III)酸钾和碱溶于水中，制成溶液B；碱为甲醇钠；六氰合铁(III)酸钾在溶液B中的当量浓度为10N，碱在溶液B中的当量浓度为10N；
(3)在氮气气氛和搅拌条件下，将溶液A滴加到溶液B中，制成混合溶液；溶液A和溶液B的质量比为10﹕2；滴加过程持续20h，滴加完成后继续搅拌10h；
(4)将混合溶液在100℃条件下，搅拌反应2h，制成反应溶液；
(5)还原剂为亚硫酸氢钾；还原剂的加入量为按还原剂在反应溶液中的当量浓度为5N；
(6)将还原溶液用400目滤袋过滤，然后用0.45微米滤膜过滤，获得滤液；
(7)萃取剂为乙酸乙酯，萃取剂与滤液的体积比为1﹕0.3；
(8)磷酸盐缓冲溶液为磷酸氢二钾和磷酸二氢钾混合溶液，溶质的质量浓度为7％，其中磷酸氢二钾和磷酸二氢钾的质量比为4；磷酸盐缓冲溶液与油层的体积比为1﹕2；饱和食盐水与油层的体积比为1﹕2；干燥剂为无水硫酸钠，加入量为二次油层质量的5％；
(9)良溶剂为四氢呋喃；不良溶剂为正己烷、环己烷、石油醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、苯甲醚和正庚烷中的一种或两种以上；其中良溶剂的用量为左旋多巴衍生物的质量的10倍，不良溶剂的用量为左旋多巴衍生物的质量的50倍；
5,6-二羟基吲哚的收率为71％；5,6-二羟基吲哚的纯度为85％。

Claims (10)

1.一种5,6-二羟基吲哚的制备方法，其特征在于按以下步骤进行：
(1)在氮气气氛和搅拌条件下，将左旋多巴、溶剂和添加剂混合，加酸调节pH值为2～6，在20～100℃条件下，当溶质全部溶解制成溶液A；或者在氮气气氛和搅拌条件下，将左旋多巴衍生物、溶剂和添加剂混合，加酸调节pH值为2～6，在20～100℃条件下，当溶质全部溶解制成溶液A；
(2)在氮气气氛和搅拌条件下，将六氰合铁(III)酸钾和碱溶于水中，制成溶液B；
(3)在氮气气氛和搅拌条件下，将溶液A滴加到溶液B中，制成混合溶液；
(4)将混合溶液在20～100℃条件下，搅拌反应2～8h，制成反应溶液；
(5)待反应溶液降至室温后，在氮气气氛和搅拌条件下，向反应溶液中加入还原剂，进行淬灭反应，搅拌均匀制成还原溶液；
(6)将还原溶液用100～400目滤袋过滤，然后用0.22～0.45微米滤膜过滤，获得滤液；
(7)向滤液中加入萃取剂，混合均匀后静置，分出油层和水层；
(8)将水层分离出去，向剩余的油层中加入磷酸盐缓冲溶液，然后加入饱和食盐水混合均匀，然后静置分出二次油层和二次水层，将二次水层分离出去，剩余的二次油层加入干燥剂吸收水分，最后过滤分离出干燥剂，获得二次滤液；
(9)将二次滤液通过减压蒸馏的方式去除溶剂，获得固体粗品；
(10)将良溶剂加入到固体粗品中，制成二次混合溶液；向二次混合溶液加入不良溶剂，至晶体析出，至完成重结晶；然后过滤获得析出物，将析出物真空干燥制成5,6-二羟基吲哚。
2.根据权利要求1所述的一种5,6-二羟基吲哚的制备方法，其特征在于步骤(1)中，溶剂为水、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种或两种以上。
3.根据权利要求1所述的一种5,6-二羟基吲哚的制备方法，其特征在于步骤(1)中，优选溶剂为水和叔丁醇中的混合物，水和叔丁醇的比例为(0.2～0.5)﹕1。
4.根据权利要求1所述的一种5,6-二羟基吲哚的制备方法，其特征在于步骤(1)中，添加剂为表面活性剂、药用辅料和助溶剂中的一种或两种；表面活性剂为吐温80、HS15和聚氧乙烯蓖麻油中的一种或两种以上；药用辅料为环糊精、α-环糊精、β-环糊精、磺丁基-β-环糊精或γ-环糊精；助溶剂为苯甲酸钠、水杨酸钠或乙酰胺；添加剂与左旋多巴或左旋多巴衍生物的质量比为1﹕(10～1000)；其中，当添加剂为表面活性剂、药用辅料和助溶剂中的两种时，两者的质量比为1﹕(1～20)。
5.根据权利要求1所述的一种5,6-二羟基吲哚的制备方法，其特征在于步骤(1)中，酸为盐酸、硫酸溶液、硝酸溶液、磷酸溶液、甲磺酸溶液、柠檬酸溶液、冰乙酸溶液、马来酸溶液、富马酸溶液、硬脂酸溶液、草酸溶液或棕榈酸溶液；或者为甲磺酸、柠檬酸、冰乙酸液、马来酸、富马酸、硬脂酸、草酸或棕榈酸。
6.根据权利要求1所述的一种5,6-二羟基吲哚的制备方法，其特征在于步骤(1)中，左旋多巴或左旋多巴衍生物与溶剂的用量按质量比为1﹕(10～300)。
7.根据权利要求1所述的一种5,6-二羟基吲哚的制备方法，其特征在于步骤(3)中，溶液A和溶液B的质量比为10﹕(0.1～2)。
8.根据权利要求1所述的一种5,6-二羟基吲哚的制备方法，其特征在于步骤(7)中，萃取剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯和甲基叔丁基醚中的一种或两种以上，萃取剂与滤液的体积比为1﹕(0.1～0.5)。
9.根据权利要求1所述的一种5,6-二羟基吲哚的制备方法，其特征在于步骤(2)中，碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、三乙胺、三乙醇胺或N,N-二异丙基乙胺。
10.根据权利要求1所述的一种5,6-二羟基吲哚的制备方法，其特征在于步骤(2)中，六氰合铁(III)酸钾在溶液B中的当量浓度为1～10N，碱在溶液B中的当量浓度为1～10N。
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