CN111247124A - 二羟基吲哚类的制造方法 - Google Patents

Abstract

本发明的二羟基吲哚类的制造方法包括：工序1，使DOPA类与六氰合铁(III)酸盐发生反应而生成DHI类，得到水性的第一液；工序2，将工序1中所得到的第一液与萃取剂进行混合而将DHI类萃取到萃取剂中，得到油性的第二液；及工序3，将工序2中所得到的第二液与水进行混合并将萃取剂蒸馏去除而得到水性的第三液。在A槽中进行工序2的DHI类的萃取，从A槽排出第二液后，将第二液供给至B槽，在B槽中进行工序3。

Description

二羟基吲哚类的制造方法

技术领域

本发明涉及一种二羟基吲哚类的制造方法。

背景技术

已知黑色素是在动物或植物中所形成的黄色乃至黑色的色素，且具有紫外线吸收功能、自由基捕获功能、抗氧化功能等。另外，由于黑色素是源自生物的安全性高的物质，因此广泛地含有于化妆品、食品、塑料制品等中，例如，在防晒霜或太阳眼镜等中被用作紫外线吸收剂，另外，在食品或塑料制品等中被用作抗氧化剂，进一步，在白发染色剂等中被用作色素。

然而，在生物体内，黑色素是由作为基质化合物的3-(3,4-二羟基苯基)丙氨酸(DOPA)通过作为黑色素生成酶的酪氨酸酶的催化作用而氧化，经由多巴醌生成黑色素前体二羟基吲哚类(5,6-二羟基吲哚、5,6-二羟基吲哚-2-羧酸等)，并通过该二羟基吲哚类的聚合而生物合成。以此方式生物合成的黑色素在皮肤或毛发等的黑色素产生细胞内以小颗粒形态存在，其是如果不使用热浓硫酸或强碱则不溶解的不溶于水或有机溶剂的稳定的高分子化合物。因此，例如，在将黑色素作为纤维或皮革等的染料的情况下，即便将黑色素直接用作添加剂，也无法使不溶于水或有机溶剂的黑色素渗透至染色对象物的组织中进行染色，因此使用水溶性的二羟基吲哚类作为添加剂，在染色对象物中使黑色素形成。

作为用于这种用途中的二羟基吲哚类的制造方法，例如，专利文献1中公开了如下内容：通过在含有3-(3,4-二羟基苯基)丙氨酸的水溶液中添加六氰合铁(III)酸盐使其进行反应而生成二羟基吲哚类，并将六氰合铁(II)酸盐制成络合物而从所得到的含有二羟基吲哚类的水溶液中去除。另外，在非专利文献1及2中公开了如下内容：通过在含有3-(3,4-二羟基苯基)丙氨酸的水溶液中添加六氰合铁(III)酸盐进行反应而生成二羟基吲哚类，并在所得到的含有二羟基吲哚类的水溶液中添加萃取剂乙酸乙酯来萃取二羟基吲哚类。

[现有技术文献]

[专利文献]

专利文献1：美国专利第5704949号说明书

[非专利文献]

非专利文献1：Wakamatsu,K.and Ito,S.(1988)Analytical Biochemistry 170,335-340.

非专利文献2：R.Edge,M.d'lschia,E.J.Land,A.Napolitano,S.Navaratham,L.Panzella,A.Pezzella,C.A.Ramsden and P.A.Riley(2006)Pigment Cell Res.19；443-450.

发明内容

本发明涉及一种二羟基吲哚类的制造方法，其中，包括：工序1，使选自3-(3,4-二羟基苯基)丙氨酸及其衍生物中的1种或2种以上与六氰合铁(III)酸盐发生反应而生成二羟基吲哚类，得到水性的第一液；工序2，将上述工序1中所得到的上述第一液与萃取剂进行混合而将上述二羟基吲哚类萃取到上述萃取剂中，得到油性的第二液；及工序3，将上述工序2中所得到的上述第二液与水混合并将上述萃取剂蒸馏去除而得到水性的第三液；并且，在A槽中进行上述工序2的上述二羟基吲哚类的萃取，从上述A槽排出上述第二液后，将上述第二液供给至B槽，在上述B槽中进行上述工序3。

附图说明

图1是表示反应装置的构成的图。

图2A是表示进行循环过滤的装置的构成的图。

图2B是表示进行单程过滤的装置的构成的图。

图3A是表示精制工序的第一说明图。

图3B是表示精制工序的第二说明图。

图4A是表示溶剂置换工序的第一说明图。

图4B是表示溶剂置换工序的第二说明图。

图4C是表示溶剂置换工序的第三说明图

图4D是表示溶剂置换工序的第四说明图。

具体实施方式

以下，对实施方式进行详细说明。

实施方式的二羟基吲哚类的制造方法包括反应工序(工序1)、精制工序(工序2)、及溶剂置换工序(工序3)。另外，在本说明书中，简称分别为如下：“3-(3,4-二羟基苯基)丙氨酸：DOPA”、“选自3-(3,4-二羟基苯基)丙氨酸及其衍生物中的1种或2种以上：DOPA类”、“5,6-二羟基吲哚：DHI”、及“二羟基吲哚类：DHI类”。

＜反应工序(工序1)＞

反应工序中，使DOPA类与六氰合铁(III)酸盐发生反应而生成DHI类，得到水性的第一液L1。此时，优选为将DOPA类的水溶液或水性悬浊液即DOPA类液D与六氰合铁(III)酸盐的水溶液或水性悬浊液即氧化剂液O混合。另外，DOPA类与六氰合铁(III)酸盐的反应是氧化还原反应。

图1表示反应工序(工序1)中使用的反应装置10的一例。

反应装置10具有反应槽11及氧化剂槽12。在反应槽11的上部导入有从氧化剂槽12的底部延伸的氧化剂供给管13。排出管14从反应槽11的底部延伸。在反应槽11及氧化剂槽12分别设置有搅拌机151、152。关于搅拌机151、152的搅拌叶151a、152a，只要能够充分地搅拌低粘度液体即可，例如，可列举：桨叶、圆盘涡轮、倾斜桨叶、锚叶等。在反应槽11设置有用以对槽内进行温度调节的夹套16。

具体而言，首先，在反应槽11中添加水。关于水，例如优选为使用离子交换水或蒸馏水。关于水，优选为使用通过供给氮气或氩气等惰性气体而降低了溶氧浓度的水。水的溶氧浓度优选为1.0mg/L以下，更优选为0.5mg/L以下。该水的溶氧浓度是使用市售的溶氧测定仪进行测定的(以下相同)。

在反应槽11内，在添加水之前或之后，优选为通过供给氮气或氩气等惰性气体而降低氧浓度。反应槽11内的气相的氧浓度优选为1.0体积％以下，最优选为0体积％。反应槽11内的气相的氧浓度是通过市售的氧浓度计进行测定的(以下相同)。优选为在该反应工序的操作中持续地进行向反应槽11内的气相的惰性气体的供给。

然后，启动设置于反应槽11的搅拌机151，一边搅拌水一边投入DOPA类使其溶解或分散，由此得到DOPA类液D。另外，该DOPA类液D的制备方法是合适的具体例，也可以是先将DOPA类添加至反应槽11中后再向反应槽11供给水，也可以是将水及DOPA类同时地供给至反应槽11，或者，也可以是将水及DOPA类分别分批交替地供给至反应槽11。

作为DOPA类中的DOPA，可列举D-DOPA(3,4-二羟基-D-苯丙氨酸)及L-DOPA(3,4-二羟基-L-苯丙氨酸)。作为DOPA类中的DOPA衍生物，例如，可列举：2-3',4'-二羟基苯基乙基胺衍生物(N-辛酰基-4-(2-氨基乙基)苯-1,2-二酚、N-辛酰基-4,2-(3,4-二氢苯基)乙基胺等)、4-(2-氨基乙基)苯-1,2-二酚(多巴胺)、D-DOPA的盐(钾盐、钠盐等)、L-DOPA的盐(钾盐、钠盐等)、DOPA的低级(碳原子数1～4)烷基酯、α-低级(碳原子数1以上且4以下)烷基DOPA、及它们的异构体等。另外，在DOPA类液D中，除含有DOPA类以外，也可以含有苯甲酸盐类等对DOPA类惰性的化学物质。

从得到高生产性的观点而言，DOPA类液D中的DOPA类的含量优选为0.10质量％以上，更优选为0.20质量％以上，进一步优选为0.30质量％以上，另外，从抑制副反应的进行从而提高DHI类的产率的观点而言，优选为1.0质量％以下，更优选为0.70质量％以下，进一步优选为0.50质量％以下。DOPA类液D中的DOPA类的含量优选为0.10质量％以上且1.0质量％以下，更优选为0.20质量％以上且0.70质量％以下，进一步优选为0.30质量％以上且0.50质量％以下。

另外，在氧化剂槽12中添加水。作为水，例如，优选为使用离子交换水或蒸馏水。优选为使用通过供给氮气或氩气等惰性气体而降低了溶氧浓度的水。水的溶氧浓度优选为1.0mg/L以下，更优选为0.5mg/L以下。

然后，启动设置于氧化剂槽12的搅拌机152，一边搅拌水一边投入六氰合铁(III)酸盐使其溶解或分散，由此得到氧化剂液O。

作为六氰合铁(III)酸盐，例如，可列举：六氰合铁(III)酸钾、六氰合铁(III)酸钠、六氰合铁(III)酸锂等六氰合铁(III)酸的碱金属盐等。作为六氰合铁(III)酸盐，优选为使用它们中的1种或2种以上。

从促进反应从而提高DHI类的产率的观点而言，相对于DOPA类液D中的DOPA类的摩尔数，氧化剂液O中的六氰合铁(III)酸盐的含量优选为2.0当量以上，更优选为2.6当量以上，进一步优选为3.5当量以上，另外，从抑制副反应的进行从而提高DHI类的产率的观点而言，优选为6.0当量以下，更优选为5.5当量以下，进一步优选为4.6当量以下。相对于DOPA类液D中的DOPA类的摩尔数，氧化剂液O中的六氰合铁(III)酸盐的含量优选为2.0当量以上且6.0当量以下，更优选为2.6当量以上且5.5当量以下，进一步优选为3.5当量以上且4.6当量以下。

从使反应时的pH值保持弱碱性从而促进反应的观点而言，氧化剂液O优选为含有碱剂。作为碱剂，例如，可列举碳酸氢钾或碳酸氢钠等碳酸氢根离子的碱金属盐、碳酸钾或碳酸钠等碳酸根离子的碱金属盐等。作为碱剂，优选为使用它们中的1种或2种以上。另外，除此之外，氧化剂液O中也可以含有苯甲酸盐类等对六氰合铁(III)酸盐呈惰性的化学物质。

从使反应时的pH值适度地保持弱碱性从而促进反应的观点而言，相对于DOPA类液D中的DOPA类的摩尔数，氧化剂液O中的碱剂的含量优选为3.9当量以上，更优选为5.1当量以上，进一步优选为5.9当量以上，另外，从相同的观点而言，优选为9.0当量以下，更优选为7.8当量以下，进一步优选为6.3当量以下。相对于DOPA类液D中的DOPA类的摩尔数，氧化剂液O中的碱剂的含量优选为3.9当量以上且9.0当量以下，更优选为5.1当量以上且7.8当量以下，进一步优选为5.9当量以上且6.3当量以下。

然后，在反应槽11中一边利用搅拌机151对DOPA类液D进行搅拌，一边从氧化剂槽12经由氧化剂供给管13向反应槽11内的DOPA类液D滴加氧化剂液O。

从应用于大量生产中的可能性的观点而言，氧化剂液O的滴加时间优选为1分钟以上，更优选为3分钟以上，进一步优选为5分钟以上，另外，从抑制副反应的进行从而提高DHI类的产率的观点而言，优选为1小时以下，更优选为30分钟以下，进一步优选为10分钟以下。氧化剂液O的滴加时间优选为1分钟以上且1小时以下，更优选为3分钟以上且30分钟以下，进一步优选为5分钟以上且10分钟以下。

然后，通过上述向DOPA类液D的氧化剂液O的滴加，而使DOPA类与六氰合铁(III)酸盐的氧化还原反应进行，生成DHI类。另外，本实施方式中设为向反应槽11内的DOPA类液D添加来自氧化剂槽12的氧化剂液O的构成，但是，只要是将DOPA类液D与氧化剂液O进行混合的构成即可，并不特别限定于上述方式，例如，也可以为向氧化剂液O添加DOPA类液D的构成，另外，也可以为向液槽同时地或交替地供给DOPA类液D及氧化剂液O的构成。

从提高反应速度从而缩短反应时间的观点而言，DOPA类与六氰合铁(III)酸盐的反应温度优选为10℃以上，更优选为25℃以上，进一步优选为30℃以上，另外，从抑制副反应的进行从而提高DHI类的产率的观点而言，优选为50℃以下，更优选为45℃以下，进一步优选为40℃以下。DOPA类与六氰合铁(III)酸盐的反应温度优选为10℃以上且50℃以下，更优选为25℃以上且45℃以下，进一步优选为30℃以上且40℃以下。另外，该反应温度可通过利用设置于反应槽11的夹套16进行液温设定而控制，另外，在反应槽11中制备DOPA类液D时，优选为预先将DOPA类液D的液温设定为该反应温度。

关于DOPA类与六氰合铁(III)酸盐的反应时间(熟化时间)，从提高DHI类的产率的观点而言，从氧化剂液O的滴加开始时起计，优选为2小时以上，更优选为3小时以上，进一步优选为4小时以上，另外，从提高生产性的观点而言，优选为22小时以下，更优选为6小时以下，进一步优选为5小时以下。DOPA类与六氰合铁(III)酸盐的反应时间优选为2小时以上且22小时以下，更优选为3小时以上且6小时以下，进一步优选为4小时以上且5小时以下。

生成的DHI类与原料DOPA类对应，例如，可列举DHI及其盐(钾盐、钠盐等)、5,6-二羟基吲哚-2-羧酸及其盐(钾盐、钠盐等)等。作为DHI类，优选为含有它们中的1种或2种以上。

用以上方式，在反应槽11中可得到含有DHI类的水性的第一液L1。

从使DHI类稳定化的观点而言，优选为向所得到的第一液L1添加pH值调节剂进行pH值调节。作为pH值调节剂，例如，可列举磷酸水溶液、稀硫酸、稀盐酸等。作为pH值调节剂，优选为使用它们中的1种或2种以上。从使DHI类稳定化从而提高其产率的观点而言，pH值调节后的第一液L1的pH值优选为3.0以上，更优选为3.3以上，进一步优选为3.5以上，另外，从提高下述过滤时的过滤速度并且在萃取时得到良好的分相的观点而言，优选为5.5以下，更优选为5.3以下，进一步优选为5.0以下。pH值调节后的第一液L1的pH值优选为3.0以上且5.5以下，更优选为3.3以上且5.3以下，进一步优选为3.5以上且5.0以下。

从去除杂质的观点而言，优选为对所得到的第一液L1进行过滤。作为过滤方法，有如下方法：如图2A所示，在反应槽11设置循环配管181(其中设有过滤器171)，使第一液L1在其中循环而进行循环过滤，将过滤后的滤液即第一液L1贮存于反应槽11中。另外，有如下方法：如图2B所示，在从反应槽11延伸的过滤配管182中设置过滤器172并且将过滤配管182与滤液槽19连接，使第一液L1在其中流通而进行单程过滤，将过滤后的滤液即第一液L1贮存于滤液槽19。从提高过滤速度的观点而言，设置于过滤器171、172的滤材的网眼优选为0.1μm以上，更优选为0.5μm以上，进一步优选为1.0μm以上，另外，从去除杂质的观点而言，优选为5.0μm以下，更优选为2.0μm以下，进一步优选为1.5μm以下。设置于过滤器171、172的滤材的网眼为0.1μm以上且5.0μm以下，更优选为0.5μm以上且2.0μm以下，进一步优选为1.0μm以上且1.5μm以下。从去除水不溶性副产物的观点而言，对于滤材的材质并无特别限定，而从提高过滤速度的观点而言，滤材优选为由亲水性材料形成。

＜精制工序(工序2)＞

精制工序(工序2)中，将反应工序(工序1)中所得到的第一液L1与萃取剂进行混合而将DHI类萃取到萃取剂中，得到油性的第二液L2。

作为具体的一例，如图3A所示，在贮存反应工序中所得到的第一液L1的A槽20A中，一边搅拌第一液L1一边添加萃取剂，由此将DHI类萃取到萃取剂中，另外，此时相分离为下层的残留氰化物的水相的第一液L1及上层的将DHI类萃取到萃取剂中而成的油相的第二液L2，其后，如图3B所示，将下层的第一液L1从A槽20A的底部排出，由此得到油性的第二液L2。此处，A槽20A可以是反应工序中所使用的图1及2A所示的反应槽11，另外，也可以为图2B所示的滤液贮藏槽19，进一步，也可以为从它们移送第一液L1后的其他液槽。另外，本实施方式中，设为向第一液L1添加萃取剂的构成，但是，从反应槽11移送第一液L1的情况下，只要为将第一液L1与萃取剂进行混合的构成即可，并不特别限定于上述方式，例如，也可以为对萃取剂添加第一液L1的构成，另外，也可以为对液槽同时地或交替地供给第一液L1及萃取剂的构成。

优选为通过向A槽20A内供给氮气或氩气等惰性气体而降低氧浓度。A槽20A内的气相的氧浓度优选为1.0体积％以下，最优选为0体积％。优选为在该精制工序的操作中持续地进行向A槽20A内的气相的惰性气体的供给。

从分层性的观点而言，萃取剂优选为辛醇/水分配系数(LogP)为0以上且4.0以下的有机溶剂。作为萃取剂，例如，可列举：辛醇/水分配系数小于0.90的有机溶剂如乙酸乙酯(0.73)、二乙醚(0.89)；辛醇/水分配系数大于0.90的有机溶剂如甲基异丁基酮(1.4)、二氯甲烷(1.3)、环己烷(3.4)等(括号内的数值为辛醇/水分配系数)。作为萃取剂，优选为使用它们中的1种或2种以上，从提高萃取效率的观点而言，所使用的萃取剂更优选为包含辛醇/水分配系数优选为1.5以下、更优选为小于0.90的有机溶剂，所使用的萃取剂进一步优选为包含乙酸乙酯。另外，在第一液L1中可与萃取剂一并添加苯甲酸盐类或磷酸盐类等对DHI类呈惰性的化学物质。

从提高DHI类的产率的观点而言，相对于反应结束时的第一液L1的体积，对于第一液L1的萃取剂的混合量优选为20体积％以上，更优选为30体积％以上，进一步优选为50体积％以上，另外，从降低废液量从而削减制造成本的观点而言，优选为400体积％以下，更优选为200体积％以下，进一步优选为100体积％以下。相对于反应结束时的第一液L1的体积，对于第一液L1的萃取剂的混合量优选为20体积％以上且400体积％以下，更优选为30体积％以上且200体积％以下，进一步优选为50体积％以上且100体积％以下。

从提高DHI类的产率的观点而言，优选为向第一液L1添加萃取剂之后对它们的混合液进行搅拌，或者，一边向第一液L1添加萃取剂一边对它们的混合液进行搅拌。

在添加萃取剂之后对混合液进行搅拌的情况下，从提高DHI类的产率的观点而言，混合液的搅拌时间(萃取时间)优选为10分钟以上，更优选为15分钟以上，进一步优选为20分钟以上，另外，从提高生产性的观点而言，优选为120分钟以下，更优选为90分钟以下，进一步优选为60分钟以下。混合液的搅拌时间(萃取时间)优选为10分钟以上且120分钟以下，更优选为15分钟以上且90分钟以下，进一步优选为20分钟以上且60分钟以下。

另外，在一边添加萃取剂一边搅拌第一液L1的情况下，从提高DHI类的产率的观点而言，第一液L1的从添加萃取剂开始时起计的搅拌时间(萃取时间)优选为10分钟以上，更优选为15分钟以上，进一步优选为20分钟以上，另外，从提高生产性的观点而言，优选为120分钟以下，更优选为90分钟以下，进一步优选为60分钟以下。第一液L1的搅拌时间(萃取时间)优选为10分钟以上且120分钟以下，更优选为15分钟以上且90分钟以下，进一步优选为20分钟以上且60分钟以下。

混合上述萃取剂之后，对于所形成的油性的第二液L2来说，从去除杂质的观点而言，优选为进行与水性的液体的分离操作，其后，从进一步去除杂质的观点而言，优选为对所得到的第二液L2进行利用清洗水进行的清洗。作为清洗方法，有如下方法：在贮存所得到的第二液L2的A槽20A中，一边搅拌第二液L2一边添加清洗水，由此使清洗水充分地与第二液L2接触，其后，将相分离后的上层的第二液L2的油相及下层的水相中的后者从A槽20A的底部排出。

从使清洗水的pH值稳定地保持于中性附近的观点而言，相对于第二液L2的体积，向第二液L2的清洗水的添加量优选为10体积％以上，更优选为20体积％以上，进一步优选为30体积％以上，另外，从提高DHI类的产率的观点而言，优选为100体积％以下，更优选为80体积％以下，进一步优选为50体积％以下。相对于第二液L2的体积，向第二液L2的清洗水的添加量优选为10体积％以上且100体积％以下，更优选为20体积％以上且80体积％以下，进一步优选为30体积％以上且50体积％以下。

从使清洗水的pH值稳定地保持于中性附近的观点而言，第二液L2的利用清洗水的清洗时间优选为30分钟以上，更优选为45分钟以上，进一步优选为60分钟以上，另外，从提高DHI类的产率的观点而言，优选为120分钟以下，更优选为105分钟以下，进一步优选为90分钟以下。第二液L2的利用清洗水的清洗时间优选为30分钟以上且120分钟以下，更优选为45分钟以上且105分钟以下，进一步优选为60分钟以上且90分钟以下。

从将pH值调节于中性附近的观点而言，清洗水中可以含有多元酸盐。作为多元酸盐，例如，可列举磷酸的钾盐、柠檬酸的钾盐、碳酸的钾盐、磷酸的钠盐、柠檬酸的钠盐、碳酸的钠盐等。作为多元酸盐，优选为使用它们中的1种或2种以上，所使用的多元酸盐更优选为包含磷酸的钾盐(磷酸氢二钾及磷酸氢二钾)。

＜溶剂置换工序(工序3)＞

溶剂置换工序(工序3)中，通过将精制工序(工序2)中所得到的第二液L2与水W进行混合并将萃取剂蒸馏去除而进行溶剂置换，得到水性的第三液L3即含有DHI类的水溶液或水分散液即DHI类液。另外，从生产时的效率性的观点而言，优选为与该溶剂置换一并进行浓度调节。

具体而言，首先，将精制工序中所得到的第二液L2从A槽20A排出，将其进行移送，其后，将该第二液L2供给至B槽20B进行贮存。

此时，可如图4A所示，将精制工序中所得到的第二液L2从A槽20A排出，并将其供给至与A槽20A不同的B槽20B进行贮存。在此，B槽20B优选是对槽内进行了清洗从而在内壁实质上无氰化物的附着物的液槽，更优选为利用水洗而进行过该槽内的清洗的液槽。

另外，也可以如图4B所示，将精制工序中所得到的第二液L2从A槽20A排出，并将其暂时先供给至其他洁净的另一液槽21进行贮存，另一方面，在进行精制工序并排出第二液L2之后，对A槽20A的槽内进行清洗，从而实质上地清除内壁上的氰化物的附着物的残留，将该清洗过槽内的A槽20A作为B槽20B，从液槽21将第二液L2供给至B槽20B(A槽20A)进行贮存。用作B槽20B的A槽20A的槽内的清洗也优选为利用水洗来进行。

另外，对于槽内的清洗方法并无特别限定，可以在槽内贮存清洗液进行搅拌，另外，也可以对槽内的内壁喷射清洗液，也可以进一步利用毛刷等清洗用具擦拭槽内的内壁。

对于B槽20B的槽内，优选为通过供给氮气或氩气等惰性气体而降低氧浓度。B槽20B的槽内的气相的氧浓度优选为1.0体积％以下，最优选为0体积％。优选为在该溶剂置换工序的操作中持续地进行向B槽20B的槽内的气相的惰性气体的供给。

然后，对第二液L2添加水W。另外，本实施方式中，设为在将第二液L2供给至B槽20B之后添加水W的构成，但是，只要为将第二液L2与水W进行混合的构成即可，并不特别限定于此，例如，也可以为在将水W供给至B槽20B之后添加第二液L2的构成，另外，也可以为将第二液L2及水W同时地或交替地供给至B槽20B的构成。

然后，如图4C所示，在B槽20B中对添加有水W的第二液L2进行加热，由此将萃取剂蒸馏去除而将萃取剂溶剂置换为水W。从降低有机溶剂的浓度的观点而言，优选为进行多次该通过水W的添加及萃取剂的蒸馏去除而进行的溶剂置换。溶剂置换的次数优选为2次以上且4次以下。

关于添加的水W，例如，使用离子交换水或蒸馏水。作为水W，优选为使用通过供给氮气或氩气等惰性气体而降低了溶氧浓度的水。水W的溶氧浓度优选为1.0mg/L以下，更优选为0.5mg/L以下。

首次的溶剂置换时的向第二液L2的水W的添加，可对供给至B槽20B之后的第二液L2进行，另外，也可以对从A槽20A排出并供给至B槽20B之间的第二液L2进行。另外，对于第2次以后的溶剂置换时的水W的添加而言，只要对残留于B槽20B的液体进行即可。

从有效率地进行溶剂置换的观点而言，相对于首次的溶剂置换中的第二液L2的体积、或相对于第2次以后的溶剂置换中的残留于B槽20B的液体的体积，水W的添加量优选为50体积％以上，更优选为80体积％以上，进一步优选为100体积％以上，另外，从相同的观点而言，优选为150体积％以下，更优选为120体积％以下，进一步优选为110体积％以下。相对于首次的溶剂置换中的第二液L2的体积、或相对于第2次以后的溶剂置换中的残留于B槽20B的液体的体积，水W的添加量优选为50体积％以上且150体积％以下，更优选为80体积％以上且120体积％以下，进一步优选为100体积％以上且110体积％以下。

从提高萃取剂的蒸馏去除速度的观点而言，将萃取剂蒸馏去除时的液温优选为40℃以上，更优选为50℃以上，进一步优选为60℃以上，另外，从抑制DHI类的热分解的观点而言，优选为90℃以下，更优选为85℃以下，进一步优选为80℃以下。将萃取剂蒸馏去除时的液温优选为40℃以上且90℃以下，更优选为50℃以上且85℃以下，进一步优选为60℃以上且80℃以下。另外，对于蒸馏去除的萃取剂的蒸气，优选为通过热交换器等使其冷凝而进行回收。

从提高萃取剂的蒸馏去除速度的观点而言，将首次的溶剂置换中的萃取剂蒸馏去除时的压力优选为大气压(101.325kPa(abs))以下，更优选为90kPa(abs)以下，进一步优选为80kPa(abs)以下。从提高萃取剂的蒸馏去除速度的观点而言，将第二次以后的溶剂置换中的萃取剂蒸馏去除时的压力优选为80kPa(abs)以下，更优选为40kPa(abs)以下，进一步优选为10kPa(abs)以下。

然后，如图4D所示，可通过对溶剂置换后残留于B槽20B的液体添加水及水溶性溶剂进行浓度调节，从而以水性的第三液L3即DHI类液体的形式得到DHI类。作为水溶性溶剂，例如，可列举乙醇等。

所得到的第三液L3即DHI类液体中的DHI类的含量优选为0.3质量％以上，更优选为0.5质量％以上，进一步优选为1.0质量％以上。DHI类的含量是通过高效液相色谱法(HPLC)进行测定的。

所得到的第三液L3即DHI类液体中的总氰基浓度优选为10mg/L以下，更优选为5mg/L以下，进一步优选为1mg/L以下，进一步更优选为0.5mg/L以下。该总氰基浓度是第三液L3中的氰化物离子、氰化氢、金属氰化物、金属氰基络合物及有机氰基化合物中的所有氰基(cyan)的含量，且可通过苦味酸法进行测定。

另外，在所得到的第三液L3即DHI类液体中，相对于DHI类1质量份的氰基的含量优选为10mg/L以下，更优选为5mg/L以下，进一步更优选为1mg/L以下。该氰基量是通过苦味酸法进行测定的。

所得到的第三液L3即DHI类液体中的有机溶剂的含量优选为1.5质量％以下，更优选为1.0质量％以下，进一步优选为0.5质量％以下。有机溶剂的含量是通过气相色谱法(GC)进行测定的。

然而，在将溶剂置换后的第三液L3即DHI类液体用于染发等染色用途的情况下，希望DHI类的含量为1质量％左右。因此，从该观点而言，优选为在溶剂置换前对第二液L2进行浓缩。

关于第二液L2的浓缩操作，可以是如下：对精制工序中所得到的第二液L2在A槽20A中通过将萃取剂蒸馏去除而进行浓缩，其后，将浓缩的第二液L2从A槽20A排出，并将其供给至B槽20B进行贮存。另外，也可以是：将精制工序中所得到的第二液L2从A槽20A排出，并将其供给至B槽20B进行贮存，其后，通过在B槽20B中将萃取剂蒸馏去除而将第二液L2进行浓缩。进一步，也可以是：将精制工序中所得到的第二液L2从A槽20A排出，并将其供给至另一液槽，通过将萃取剂蒸馏去除而进行浓缩，其后从该液槽排出，并将浓缩的第二液L2供给至B槽20B进行贮存。

从提高萃取剂的蒸馏去除速度的观点而言，将第二液L2进行浓缩时的液温优选为40℃以上，更优选为50℃以上，进一步优选为60℃以上，另外，从抑制DHI类的热分解的观点而言，优选为90℃以下，更优选为85℃以下，进一步优选为80℃以下。将第二液L2进行浓缩时的液温优选为40℃以上且90℃以下，更优选为50℃以上且85℃以下，进一步优选为60℃以上且80℃以下。

从提高萃取剂的蒸馏去除速度的观点而言，对第二液L2进行浓缩时的压力优选为大气压(101.325kPa(abs))以下，更优选为100kPa(abs)以下，进一步优选为90kPa(abs)以下。

然而，为了将利用非专利文献1及2中公开的方法所制造的二羟基吲哚类用作添加剂，从确保对人体的安全性的观点而言，需要降低氰化物及有机溶剂的含量。它们中的氰化物的含量可通过使用萃取剂从含有二羟基吲哚类的水溶液萃取出二羟基吲哚类而降低。另外，关于作为有机溶剂的萃取剂的含量，可通过将萃取剂蒸馏去除并且添加水进行溶剂置换而降低。然而，发现：在将萃取剂溶剂置换为水时，本应该降低的氰化物的含量反而上升的问题。

与此相对，根据以上实施方式的DHI类的制造方法，在A槽20A中进行精制工序的DHI类的萃取，并从A槽20A排出第二液L2后，将第二液L2供给至B槽20B，在B槽20B中进行溶剂置换工序的溶剂置换，由此，能够抑制在精制工序中将DHI类萃取到萃取剂之后在溶剂置换工序中利用水W对萃取剂进行溶剂置换时的氰化物的含量的上升。

其原因尚未明确，但认为如下：当在A槽20A中进行精制工序的DHI类的萃取并继续在A槽20A中进行溶剂置换工序的溶剂置换的情况下，由于在精制工序中与含有氰化物的水性的第一液L1接触，从而在A槽20A的内壁附着氰化物，在溶剂置换工序中该附着于A槽20A的内壁的氰化物再溶解于为了进行溶剂置换所添加的水中，因此，本应通过将DHI类萃取到萃取剂中而降低的氰化物的含量在溶剂置换后反而上升。因此，推测：实施方式的DHI类的制造方法中，通过在A槽20A进行精制工序的DHI类的萃取，从A槽20A排出第二液L2并供给至内壁上实质上无氰化物的附着物的B槽20B，并在该B槽20B中进行溶剂置换工序的溶剂置换，由此，氰化物不会溶解于为了进行溶剂置换所添加的水W中，能够抑制溶剂置换工序后的氰化物的含量的上升。

关于上述的实施方式，还公开有以下的技术方案。

<1>一种DHI类的制造方法，其中，包括：工序1，使DOPA类与六氰合铁(III)酸盐发生反应而生成DHI类，得到水性的第一液；工序2，将上述工序1中得到的上述第一液与萃取剂混合而将上述DHI类萃取到上述萃取剂中，得到油性的第二液；工序3，将上述工序2中得到的上述第二液与水混合并将上述萃取剂蒸馏去除而得到水性的第三液，其中，在A槽中进行上述工序2的上述DHI类的萃取，从上述A槽排出上述第二液后，将上述第二液供给到B槽，在上述B槽中进行上述工序3。

＜2＞根据＜1＞所述的制造方法，其中，上述DOPA类包含选自D-DOPA、L-DOPA、2-3′,4′-二羟基苯乙胺衍生物、4-(2-氨基乙基)苯-1,2-二酚、D-DOPA的钾盐及钠盐、L-DOPA的钾盐及钠盐、DOPA的低级(碳原子数1～4)烷基酯、α-低级(碳原子数1以上且4以下)烷基DOPA以及这些的异构体中的一种或两种以上。

<3>根据<1>或<2>所述的制造方法，其中，上述六氰合铁(III)酸盐包含六氰合铁(III)酸钾、六氰合铁(III)酸锂中的一种或两种以上。

<4>根据<1>～<3>中任一项所述的制造方法，其中，在上述工序1中，将含有上述DOPA类的水溶液或水性悬浮液的DOPA类液与含有上述六氰合铁(III)酸盐的水溶液或水性悬浮液的氧化剂液混合。

<5>根据＜4＞所述的制造方法，其中，上述DOPA类液中的上述DOPA类的含量优选为0.10质量％以上，更优选为0.20质量％以上，进一步优选为0.30质量％以上，且优选为1.0质量％以下，更优选为0.7质量％以下，进一步优选为0.50质量％以下。

＜6＞根据<4>或<5>所述的制造方法，其中，相对于上述DOPA类液中的上述DOPA类的摩尔数，上述氧化剂液中的上述六氰合铁(III)酸盐的含量优选为2.0当量以上，更优选为2.6当量以上，进一步优选为3.5当量以上，且优选为6.0当量以下，更优选为5.5当量以下，进一步优选为4.6当量以下。

<7>根据<4>～<6>中任一项所述的制造方法，其中，上述氧化剂液中含有碱剂。

<8>根据<7>所述的制造方法，其中，上述碱剂包含碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾及碳酸钠中的一种或两种以上。

<9>根据<7>或<8>所述的制造方法，其中，相对于DOPA类液中的DOPA类的摩尔数，上述氧化剂液中的上述碱剂的含量优选为3.9当量以上，更优选为5.1当量以上，进一步优选为5.9当量以上，且优选为9.0当量以下，更优选是7.8当量以下，进一步优选是6.3当量以下。

<10>根据<4>～<9>中任一项所述的制造方法，其中，一边搅拌上述DOPA类液，一边将上述氧化剂液滴加到上述DOPA类液中。

<11>根据<10>所述的制造方法，其中，上述氧化剂液的滴加时间优选为1分钟以上，更优选为3分钟以上，进一步优选为5分钟以上，且优选为1小时以下，更优选为30分钟以下，进一步优选为10分钟以下。

＜12＞根据<1>～<11>中任一项所述的制造方法，其中，上述DOPA类与六氰合铁(III)酸盐的反应温度优选为10℃以上，更优选为25℃以上，进一步优选为30℃以上，且优选为50℃以下，更优选为45℃以下，进一步优选为40℃以下。

<13>根据<1>～<12>中任一项所述的制造方法，其中，上述DHI类包含DHI、DHI的钾盐及钠盐、5,6-二羟基吲哚-2-羧酸以及5,6-二羟基吲哚-2-羧酸的钾盐及钠盐中的一种或两种以上。

<14>根据<1>～<13>中任一项所述的制造方法，其中，在上述第一液中添加pH调节剂来进行pH调节。

＜15＞根据<13>或<14>所述的制造方法，其中，上述pH调节后的上述第一液的pH优选为3.0以上，更优选为3.3以上，进一步优选为3.5以上，且优选为5.5以下，更优选为5.3以下，进一步优选为5.0以下。

<16>根据<1>～<15>中任一项所述的制造方法，其中，对上述第一液进行过滤。

<17>根据<16>所述的制造方法，其中，使上述第一液在设有过滤器的循环配管中循环而进行循环过滤。

<18>根据<16>所述的制造方法，其中，使上述第一液在设有过滤器的过滤配管中流通而进行单程过滤。

<19>根据<17>或<18>所述的制造方法，其中，设置于上述过滤器中的滤材的网眼优选为0.1μm以上，更优选为0.5μm以上，进一步优选为1.0μm以上，且优选为5.0μm以下，更优选为2.0μm以下，进一步优选为1.5μm以下。

<20>根据<1>～<19>中任一项所述的制造方法，其中，在上述工序2中，降低上述A槽内的氧浓度。

<21>根据<20>所述的制造方法，其中，通过向上述A槽内供给惰性气体来降低上述A槽内的氧浓度。

<22>根据<21>所述的制造方法，其中，在上述工序2的操作中持续地进行向上述A槽内的上述惰性气体的供给。

<23>根据<20>～<22>中任一项所述的制造方法，其中，上述A槽内的气相的氧浓度优选为1.0体积％以下，最优选为0体积％。

<24>根据<1>～<23>中任一项所述的制造方法，其中，上述萃取剂包含辛醇/水分配系数为0以上且4.0以下的有机溶剂。

<25>根据<1>～<24>中任一项所述的制造方法，其中，上述萃取剂包含辛醇/水分配系数优选为0以上且1.5以下，更优选为0以上且低于0.90的有机溶剂。

<26>根据<1>～<25>中任一项所述的制造方法，其中，上述萃取剂包含选自醋酸乙酯、二乙醚、甲基异丁基酮、二氯甲烷及环己烷中的一种或两种以上。

<27>根据<25>或<26>所述的制造方法，其中，上述萃取剂包含乙酸乙酯。

<28>根据<1>～<27>中任一项所述的制造方法，其中，相对于反应结束时的上述第一液的体积，向上述第一液的上述萃取剂的添加量优选为20体积％以上，更优选为30体积％以上，进一步优选为50体积％以上，且优选为400体积％以下，更优选为200体积％以下，进一步优选为100％体积％以下。

<29>根据<1>～<28>中任一项所述的制造方法，其中，在将上述第一液和上述萃取剂混合后、或者在向上述第一液添加上述萃取剂的同时，搅拌上述第一液。

＜30＞根据＜29＞所述的制造方法，其中，上述第一液的搅拌时间(萃取时间)优选为10分钟以上，更优选为15分钟以上，进一步优选为20分钟以上，且优选为120分钟以下，更优选为90分钟以下，进一步优选为60分钟以下。

<31>根据<1>～<30>中的任一项所述的制造方法，其中，对上述第二液进行利用清洗水的清洗。

<32>根据<31>所述的制造方法，其中，对上述第二液进行的利用上述清洗水的清洗是以如下方式进行的：通过一边搅拌上述第二液一边添加上述清洗水，使上述清洗水充分地接触上述第二液，然后使其相分离为上述第二液的油相及上述清洗水的水相。

<33>根据<32>所述的制造方法，其中，相对于上述第二液的体积，向上述第二液的上述清洗水的添加量优选为10体积％以上，更优选为20体积％以上，进一步优选为30体积％以上，且优选为100体积％以下，更优选为80体积％以下，进一步优选为50体积％以下。

<34>根据<31>～<33>中的任一项所述的制造方法，其中，上述第二液的利用上述清洗水进行的清洗时间优选为30分钟以上，更优选为45分钟以上，进一步优选为60分钟以上，且优选为120分钟以下，更优选为105分钟以下，进一步优选为90分钟以下。

<35>根据<31>～<34>中任一项所述的制造方法，其中，上述清洗水含有多元酸盐。

<36>根据<35>所述的制造方法，其中，上述多元酸盐包含磷酸钾盐、柠檬酸钾盐、碳酸钾盐、磷酸钠盐、柠檬酸钠盐和碳酸钠盐中的一种或两种以上。

<37>根据<1>～<36>中任一项所述的制造方法，其中，上述B槽是与上述A槽不同的液槽。

<38>根据<37>所述的制造方法，其中，上述B槽是清洗过槽内的槽。

<39>根据<1>～<36>中任一项所述的制造方法，其中，上述B槽是在进行上述工序2并将上述第二液排出之后将槽内清洗后的上述A槽。

<40>根据<38>或<39>所述的制造方法，其中，通过水洗来进行对上述B槽的槽内的清洗。

<41>根据<1>～<40>中任一项所述的制造方法，其中，在上述工序3中，降低上述B槽内的氧浓度。

<42>根据<41>所述的制造方法，其中，通过向上述B槽内供给惰性气体来进行上述B槽内的氧浓度的降低。

<43>根据<42>所述的制造方法，其中，在上述工序3的操作中持续地进行向上述B槽内的上述惰性气体的供给。

<44>根据<41>～<43>中任一项所述的制造方法，其中，上述B槽内的气相的氧浓度优选为1.0体积％，最优选为0体积％。

<45>根据<1>～<44>中任一项所述的制造方法，其中，上述水的溶氧浓度优选为1.0mg/L以下，更优选为0.5mg/L以下。

<46>根据<1>～<45>中任一项所述的制造方法，其中，对供给到上述B槽后的上述第二液进行首次的向上述第二液的上述水的添加。

<47>根据<1>～<45>中任一项所述的制造方法，其中，对从上述A槽排出并供给至上述B槽之间的上述第二液进行首次的向上述第二液的上述水的添加。

<48>根据<1>～<47>中任一项所述的制造方法，其中，相对于上述第二液的体积，上述水的添加量优选为50体积％以上，更优选为80体积％以上，进一步优选为100体积％以上，且优选为150体积％以下，更优选为120体积％以下，进一步优选为110体积％以下。

＜49＞根据<1>～<48>中任一项所述的制造方法，其中，蒸馏去除上述萃取剂时的液温优选为40℃以上，更优选为50℃以上，进一步优选为60℃以上，且优选为90℃以下，更优选为85℃以下，进一步优选为80℃以下。

＜50＞根据<1>～<49>中任一项所述的制造方法，其中，首次的蒸馏去除上述萃取剂时的压力优选为大气压(101.325kPa(abs))以下，更优选为90kPa(abs)以下，进一步优选为80kPa(abs)以下。

<51>根据<1>～<50>中任一项所述的制造方法，其中，进行多次向上述第二液的上述水的添加及上述萃取剂的蒸馏去除。

<52>根据<51>所述的制造方法，其中，进行2次以上且4次以下的向上述第二液的上述水的添加及上述萃取剂的蒸馏去除。

＜53＞根据＜51＞或＜52＞所述的制造方法，其中，第二次以后的蒸馏去除上述萃取剂时的压力优选为80kPa(abs)以下，更优选为40kPa(abs)以下，进一步优选为10kPa(abs)以下。

<54>根据＜1＞～＜53＞中任一项所述的制造方法，其中，在上述水的添加及上述萃取剂的蒸馏去除后，在残留于上述B槽中的液体中添加水及水溶性溶剂以进行浓度调节，由此得到上述第三液。

<55>根据<54>所述的制造方法，其中，上述水溶性溶剂含有乙醇。

<56>根据<1>～<55>中任一项所述的制造方法，其中，上述第三液中的上述DHI类的含量优选为0.3质量％以上，更优选为0.5质量％以上，进一步优选为1.0质量％以上。

<57>根据<1>～<56>中任一项所述的制造方法，其中，上述第三液中的总氰基浓度优选为10mg/L以下，更优选为5mg/L以下，进一步优选为0.5mg/L以下。

<58>根据<1>～<57>中任一项所述的制造方法，其中，上述第三液中的相对于上述DHI类1质量份的氰基的含量优选为10mg/L以下，更优选为5mg/L以下，进一步优选为1mg/L以下。

<59>根据<1>～<58>中任一项所述的制造方法，其中，上述第三液中的有机溶剂的含量优选为1.5质量％以下，更优选为1.0质量％以下，进一步优选为0.5质量％以下。

<60>根据<1>～<59>中任一项所述的制造方法，其中，在上述水的添加及上述萃取剂的蒸馏去除之前，对上述第二液进行浓缩。

<61>根据<60>所述的制造方法，其中，在上述第二液的浓缩操作中，将在上述工序2中得到的上述第二液通过在上述A槽中蒸馏去除上述萃取剂而浓缩后，从上述A槽排出浓缩的上述第二液，并将其供给到上述B槽中贮存。

<62>根据<60>所述的制造方法，其中，在上述第二液的浓缩操作中，将在上述工序2中得到的上述第二液从上述A槽排出，并将其供给到上述B槽中贮存，之后，在上述B槽中蒸馏去除上述萃取剂，由此对上述第二液进行浓缩。

<63>根据<60>所述的制造方法，其中，在上述第二液的浓缩操作中，将在上述工序2中得到的上述第二液从上述A槽排出，并将其供给到另一液槽中，将上述萃取剂蒸馏去除而进行浓缩，之后，从该液槽排出，将浓缩后的上述第二液供给到上述B槽中贮存。

[实施例]

(DHI水溶液的制造)

进行以下实施例1～4及比较例1～2的DHI水溶液的制造。另外，任一工序均是在氮气氛围下进行的。关于具体的内容，也示于表1中。

＜实施例1＞

使用设置有具有锚叶的搅拌机及温度调节用的夹套的容量为300L且材质为SUS制的反应槽作为A槽，对该A槽持续地供给氮气，并向其中添加通入氮气而使溶氧浓度成为1.0mg/L以下的水。启动搅拌机，在A槽内一边搅拌水一边投入DOPA使其溶解，由此制备浓度为0.33质量％的DOPA水溶液175L。此时，通过利用夹套的加热将DOPA水溶液的液温调节为35℃。

另外，在设置有搅拌机的氧化剂槽中添加水。启动搅拌机，在氧化剂槽内一边搅拌水一边投入六氰合铁(III)酸钾及碳酸氢钾加以溶解，由此制备浓度为16.8质量％的六氰合铁(III)酸钾水溶液(氧化剂液体)25.2L。该六氰合铁(III)酸钾水溶液中的六氰合铁(III)酸钾的含量相对于DOPA水溶液中的DOPA的摩尔数为4.0当量。另外，该六氰合铁(III)酸钾水溶液中的碱剂碳酸氢钾的含量相对于DOPA水溶液中的DOPA的摩尔数为6.0当量。

然后，一边搅拌A槽内的DOPA水溶液一边历时10分钟向其中滴加氧化剂槽内的六氰合铁(III)酸钾水溶液，从滴加开始起熟化4小时使DOPA进行氧化反应，由此得到作为第一液的DHI水溶液。其间，将A槽内的反应液的液温维持于35℃。

然后，一边搅拌A槽内的第一液一边向其中添加作为pH值调节剂的将溶氧浓度设为1.0mg/L以下的浓度为10质量％的磷酸水溶液，将pH值调节为4.7。

然后，将A槽内的经pH值调节后的第一液通过循环过滤进行过滤。此时，作为过滤器的滤材，使用网眼为1.2μm的滤材。

然后，一边搅拌A槽内的经循环过滤的滤液的第一液一边向其中添加作为萃取剂的乙酸乙酯100L，进行20分钟将DHI萃取到萃取剂乙酸乙酯的处理，其后，将相分离的下层的水相排出，由此得到作为第二液的DHI乙酸乙酯溶液。乙酸乙酯的添加量相对于反应结束时的第一液的体积为50体积％。

然后，一边搅拌A槽内的第二液一边向其中添加使磷酸氢二钾及磷酸二氢钾溶解于水中而得的清洗水(盐浓度：8.33质量％，磷酸氢二钾/磷酸二氢钾(质量比)＝5.12)，进行第二液的清洗90分钟，其后，将相分离的下层的水相排出。此时，清洗水的添加量相对于第二液的体积设为40体积％。

然后，一边搅拌A槽内的清洗后的第二液一边将第二液的液温加热至80℃并且将槽内的压力减压至90kPa(abs)，将萃取剂乙酸乙酯蒸馏去除，由此进行第二液的浓缩。

然后，从A槽排出浓缩的第二液，并将其移送至与A槽不同的液槽B槽，作为该液槽B槽使用设置有具有锚叶的搅拌机及温度调节用的夹套的容量为10L的反应槽，并对该槽内进行水洗且向槽内通入氮气而将槽内的氧浓度设为0体积％。B槽的材质为SUS制。

然后，一边搅拌B槽内的浓缩的第二液一边向其中添加水，其后，将它们的液温加热至80℃并且将槽内的压力减压至80kPa(abs)，将萃取剂乙酸乙酯蒸馏去除，由此进行首次的溶剂置换。此时，水的添加量相对于第二液的体积设为100体积％。

然后，一边搅拌残留于B槽内的液体一边向其中添加水，其后，将它们的液温加热至80℃并且将槽内的压力减压至25kPa(abs)，使萃取剂乙酸乙酯蒸馏去除，由此进行第2次的溶剂置换。此时，水的添加量相对于残留于B槽的液体的体积设为100体积％。另外，通过相同的操作进行第3次溶剂置换。

然后，一边搅拌进行第3次溶剂置换而残留于B槽内的液体，一边向其中添加水及乙醇进行浓度调节，由此，得到作为第三液的DHI的含量为1.1质量％的DHI水溶液。将所得到的DHI水溶液作为实施例1。

＜实施例2＞

使用设置有具有倾斜桨叶的搅拌机及温度调节用的夹套的容量为8m³且材质为SUS制的反应槽作为A槽，使用具有倾斜桨叶且材质为SUS制的设置有搅拌机及温度调节用的夹套的容量为6m³的反应槽作为B槽，在A槽中制备浓度为0.33质量％的DOPA水溶液4.61m³，另外，在氧化剂槽中制备浓度为16.8质量％的六氰合铁(III)酸钾水溶液0.61m³，并进一步添加萃取剂乙酸乙酯2.65m³，除此以外，进行与实施例1相同的操作，将由此所得到的DHI水溶液作为实施例2。

＜实施例3＞

使用设置有具有锚叶的搅拌机及温度调节用的夹套的容量为30L且材质为聚四氟乙烯制的反应槽作为A槽，在A槽中制备浓度为0.33质量％的DOPA水溶液17.9L，另外，在氧化剂槽中制备浓度为16.8质量％的六氰合铁(III)酸钾水溶液2.38L，并进一步添加萃取剂乙酸乙酯10.0L，并且将从A槽排出的第二液暂时先供给至事先通过氮气将容器内的氧浓度设为0体积％的容量为1L的可密闭的玻璃容器中进行贮存，并对排出了第二液的A槽进行清洗，其后，使第二液从玻璃容器返回至A槽，即，将槽内经过清洗后的A槽用作B槽，除此以外，进行与实施例1相同的操作，将由此所得到的DHI水溶液作为实施例3。另外，对A槽的槽内的清洗是以如下方式进行的：在排出了第二液的A槽中添加水搅拌60分钟，其后，将该水排出。另外，将清洗后的A槽的槽内的氧浓度设为0体积％。

＜实施例4＞

使用设置有具有锚叶的搅拌机及温度调节用的夹套的容量为4m³且材质为SUS制的反应槽作为A槽，使用事先通过氮气将氧浓度设为0体积％的容量为200L的可流通氮气的SUS制开口桶(drum)作为贮存第二液的容器，在A槽中制备浓度为0.33质量％的DOPA水溶液2.36m³，另外，在氧化剂槽中制备浓度为16.7质量％的六氰合铁(III)酸钾水溶液0.31m³，并进一步添加萃取剂乙酸乙酯1.33m³，除此以外，进行与实施例3相同的操作，将由此所得到的DHI水溶液作为实施例4。

＜比较例1＞

在A槽中制备浓度为0.34质量％的DOPA水溶液17.8L，另外，在氧化剂槽中制备浓度为16.8质量％的六氰合铁(III)酸钾水溶液2.38L，并进一步添加萃取剂乙酸乙酯10.2L，并且，不使用B槽而仅使用A槽，除此以外，进行与实施例3相同的操作，将由此所得到的DHI水溶液作为比较例1。

＜比较例2＞

在A槽中制备浓度为0.33质量％的DOPA水溶液175L，另外，在氧化剂槽中制备浓度为16.8质量％的六氰合铁(III)酸钾水溶液25.2L，并进一步添加萃取剂乙酸乙酯100L，并且，不使用B槽而仅使用A槽，除此以外，进行与实施例1相同的操作，将由此所得到的DHI水溶液作为比较例2。

[表1]

(实验方法及结果)

针对实施例1～4及比较例1～2各自的DHI水溶液，使用共立理化学研究所公司制造的水质测定用试剂组No.46总氰基(R-1试剂：酸性粉末，R-2试剂：碱性粉末)及DIGITALPACKTEST-MULTI SP通过苦味酸法对总氰基浓度进行测定。具体而言，进行以下测定操作。

在蒸馏反应器的承液器中放入1个R-2试剂，从上方插入附棒的内管，在承液器内加入利用滴管所量取的1mL的离子交换水将R-2试剂打湿，其后，在承液器盖上盖。

然后，称量DHI水溶液1.0g至容量瓶并定容至50mL而得到调节后的检测水，将其加入至烧瓶中，向其中加入1平匙的R-1试剂，其后立即将承液器以弹簧固定于烧瓶中。

然后，将蒸馏反应器载置于电热调节器上进行加热，如果检测水沸腾则降低电热调节器的施加电压，蒸馏15分钟，其后，断开电热调节器的开关进行冷却。

然后，在确认冷却之后将盖取下并拔出内管，将附着于内管的液体利用少量的离子交换水清洗至承液器内，并将承液器从烧瓶取下，其后，利用离子交换水定容至25mL的刻度并充分地混合，由此得到测定溶液。

然后，将所得到的测定溶液全部移至No.6螺口瓶中，使用DIGITALPACKTEST-MULTISP对总氰基浓度进行测定。

将实验结果示于表1中。据此可知：在A槽中进行DHI的萃取，从A槽排出第二液之后，将第二液供给至槽内经过清洗后的B槽，并在该B槽中进行溶剂置换的实施例1～4中，总氰基浓度非常低，相较于此，在进行过DHI的萃取的A槽中直接进行溶剂置换的比较例1～2中，总氰基浓度非常高。

另外，根据仅在有无第二液的移送上不同的实施例1与比较例2的比较、及实施例3与比较例1的比较，可知：在进行了第二液的移送的实施例1及3中，将第二液从A槽排出并供给至B槽之后，在该B槽中对第二液进行溶剂置换而得到第三液的过程中，不存在从外部供给氰化物的因素，因此氰化物的含量理论上不可能上升，但是，在没有进行第二液的移送的比较例1及2中，在从第二液得到第三液的过程中发生了从外部的氰化物的供给，其含量上升，推测其供给源为A槽。

[产业上利用的可能性]

本发明在DHI类的制造方法的技术领域中是有用的。

[符号说明]

L1 第一液；

L2 第二液；

L3 第三液；

W 水；

10 反应装置；

11 反应槽；

12 氧化剂槽；

13 氧化剂供给管；

14 排出管；

151、152 搅拌机；

151a、152a 搅拌叶；

16 夹套；

171、172 过滤器；

181 循环配管；

182 过滤配管；

19 滤液槽；

20A A槽；

20B B槽；

21 液槽。

Claims (15)

1.一种二羟基吲哚类的制造方法，其中，

包括：

工序1，使选自3-(3,4-二羟基苯基)丙氨酸及其衍生物中的1种或2种以上与六氰合铁(III)酸盐发生反应而生成二羟基吲哚类，得到水性的第一液；

工序2，将所述工序1中所得到的所述第一液与萃取剂进行混合而将所述二羟基吲哚类萃取到所述萃取剂中，得到油性的第二液；及

工序3，将所述工序2中所得到的所述第二液与水混合并将所述萃取剂蒸馏去除而得到水性的第三液，并且

在A槽中进行所述工序2的所述二羟基吲哚类的萃取，从所述A槽排出所述第二液后，将所述第二液供给至B槽，在所述B槽中进行所述工序3。

2.如权利要求1所述的制造方法，其中，

所述B槽为与所述A槽不同的液槽。

3.如权利要求2所述的制造方法，其中，

所述B槽为将槽内清洗后的液槽。

4.如权利要求1所述的制造方法，其中，

所述B槽为在进行所述工序2并将所述第二液排出之后将槽内清洗后的所述A槽。

5.如权利要求3或4所述的制造方法，其中，

通过水洗来进行对所述B槽的槽内的清洗。

6.如权利要求1～5中任一项所述的制造方法，其中，

所述萃取剂包含辛醇/水分配系数小于0.90的有机溶剂。

7.如权利要求6所述的制造方法，其中，

所述萃取剂包含乙酸乙酯。

8.如权利要求1～7中任一项所述的制造方法，其中，

所述A槽的材质为不锈钢。

9.如权利要求1～8中任一项所述的制造方法，其中，

所述B槽的材质为不锈钢。

10.如权利要求1～9中任一项所述的制造方法，其中，

对从所述A槽排出并供给至所述B槽之间的所述第二液进行首次的向所述第二液的水的添加。

11.如权利要求1～10中任一项所述的制造方法，其中，

所述水的添加量相对于所述第二液的体积为50体积％以上且150体积％以下。

12.如权利要求1～11中任一项所述的制造方法，其中，

将所述萃取剂蒸馏去除时的液温为40℃以上且90℃以下。

13.如权利要求1～12中任一项所述的制造方法，其中，

进行多次向所述第二液的水的添加及所述萃取剂的蒸馏去除。

14.如权利要求1～13中任一项所述的制造方法，其中，

在进行所述水的添加及所述萃取剂的蒸馏去除之后，对残留于所述B槽中的液体添加水及水溶性溶剂进行浓度调节，由此得到所述第三液。

15.如权利要求14所述的制造方法，其中，

所述水溶性溶剂包含乙醇。

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