TW201927751A - 二羥基吲哚類之製造方法 - Google Patents

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Abstract

本發明之二羥基吲哚類之製造方法包括：步驟1，其使DOPA類與六氰合鐵(III)酸鹽反應而生成DHI類，獲得水性之第1液體；步驟2，其將步驟1所獲得之第1液體與萃取劑進行混合，將DHI類萃取至萃取劑中，獲得油性之第2液體；及步驟3，其將步驟2所獲得之第2液體與水進行混合並將萃取劑蒸餾去除而獲得水性之第3液體。於A槽中進行步驟2之DHI類之萃取，自A槽排出第2液體後，將第2液體供給至B槽，於B槽中進行步驟3。

Description

二羥基吲哚類之製造方法
本發明係關於一種二羥基吲哚類之製造方法。
關於黑色素，已知係於動物或植物中所形成之黃色或黑色之色素，且具有紫外線吸收功能、自由基捕獲功能、抗氧化功能等。又，黑色素由於係源自生物之安全性較高之物質，因此廣泛地含有於化妝料、食品、塑膠製品等中，例如於防曬霜或太陽眼鏡等中被用作紫外線吸收劑，又，於食品或塑膠製品等中被用作抗氧化劑，進而於白髮染色等中被用作色素。
然而，於生物內，黑色素係作為基質化合物之3-(3,4-二羥基苯基)丙胺酸(DOPA)藉由作為黑色素生成酵素之酪胺酸酶之觸媒作用而氧化，經由多巴醌生成黑色素前驅物二羥基吲哚類(5,6-二羥基吲哚、5,6-二羥基吲哚-2-羧酸等)，並藉由該二羥基吲哚類聚合而生物合成。以此方式生物合成之黑色素係於皮膚或毛髮等之黑色素產生細胞內以小粒存在且若不使用熱濃硫酸或強鹼則不溶解之不溶於水或有機溶劑之穩定高分子化合物。因此，例如於將黑色素作為纖維或皮革等之染料之情形時，即便將黑色素直接用作添加劑，亦無法使不溶於水或有機溶劑之黑色素滲透至染色對象物之組織進行染色，因此使用水溶性之二羥基吲哚類作為添加劑，使染色對象物中形成黑色素。
作為此種用途中使用之二羥基吲哚類之製造方法，例如於專利文獻1中揭示有：藉由於含有3-(3,4-二羥基苯基)丙胺酸之水溶液中添加六氰合鐵(III)酸鹽使之進行反應而生成二羥基吲哚類，並將六氰合鐵(II)酸鹽製成錯合物而自所獲得之含有二羥基吲哚類之水溶液中去除。又，於非專利文獻1及2中揭示有：藉由於含有3-(3,4-二羥基苯基)丙胺酸之水溶液中添加六氰合鐵(III)酸鹽進行反應而生成二羥基吲哚類，並於所獲得之含有二羥基吲哚類之水溶液中添加萃取劑乙酸乙酯而萃取二羥基吲哚類。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]美國專利第5704949號說明書 [非專利文獻]
[非專利文獻1]Wakamatsu,K. and Ito,S. (1988) Analytical Biochemistry 170, 335-340. [非專利文獻2]R.Edge, M.d'lschia, E.J.Land, A.Napolitano, S.Navaratham, L.Panzella, A.Pezzella, C.A.Ramsden and P.A.Riley (2006) Pigment Cell Res.19; 443-450.
本發明係一種二羥基吲哚類之製造方法，其包括：步驟1，其使選自3-(3,4-二羥基苯基)丙胺酸及其衍生物之群中之1種或2種以上與六氰合鐵(III)酸鹽反應而生成二羥基吲哚類，獲得水性之第1液體；步驟2，其將上述步驟1所獲得之上述第1液體與萃取劑進行混合而獲得將上述二羥基吲哚類萃取至上述萃取劑中而成之油性之第2液體；及步驟3，其將上述步驟2所獲得之上述第2液體與水混合並將上述萃取劑蒸餾去除而獲得水性之第3液體；且於A槽中進行上述步驟2之上述二羥基吲哚類之萃取，自上述A槽排出上述第2液體後，將上述第2液體供給至B槽，於上述B槽中進行上述步驟3。
以下，針對實施形態詳細地進行說明。
實施形態之二羥基吲哚類之製造方法包括反應步驟(步驟1)、精製步驟(步驟2)、及溶劑置換步驟(步驟3)。再者，於本說明書中，簡稱分別為：「3-(3,4-二羥基苯基)丙胺酸：DOPA」、「選自3-(3,4-二羥基苯基)丙胺酸及其衍生物之群中之1種或2種以上：DOPA類」、「5,6-二羥基吲哚：DHI」、及「二羥基吲哚類：DHI類」。
＜反應步驟(步驟1)＞ 反應步驟中，使DOPA類與六氰合鐵(III)酸鹽反應而生成DHI類，獲得水性之第1液體L1。此時，較佳為將DOPA類之水溶液或水性懸浮液即DOPA類液體D與六氰合鐵(III)酸鹽之水溶液或水性懸浮液即氧化劑液體O混合。又，DOPA類與六氰合鐵(III)酸鹽之反應係氧化還原反應。
圖1表示反應步驟(步驟1)中使用之反應裝置10之一例。
反應裝置10具有反應槽11及氧化劑槽12。於反應槽11之上部導入有自氧化劑槽12之底部延伸之氧化劑供給管13。排出管14自反應槽11之底部延伸。於反應槽11及氧化劑槽12分別設置有攪拌機151、152。攪拌機151、152之攪拌葉151a、152a只要為能夠充分地攪拌低黏度液體者即可，例如可列舉槳葉、圓盤渦輪、傾斜槳葉、錨葉等。於反應槽11設置有用以對槽內進行溫度調整之夾套16。
具體而言，首先，於反應槽11中添加水。水例如較佳為使用離子交換水或蒸餾水。水較佳為使用藉由供給氮氣或氬氣等惰性氣體而降低了溶氧濃度者。水之溶氧濃度較佳為1.0 mg/L以下，更佳為0.5 mg/L以下。該水之溶氧濃度係使用市售之溶氧測定儀進行測定(以下相同)。
反應槽11內較佳為藉由於添加水之前或之後供給氮氣或氬氣等惰性氣體而降低氧濃度。反應槽11內之氣相之氧濃度較佳為1.0體積%以下，最佳為0體積%。反應槽11內之氣相之氧濃度係藉由市售之氧濃度計進行測定(以下相同)。惰性氣體向反應槽11內之氣相之供給較佳為於該反應步驟之操作中持續地進行。
繼而，啟動設置於反應槽11之攪拌機151，一面攪拌水一面投入DOPA類使之溶解或分散，藉此獲得DOPA類液體D。再者，該DOPA類液體D之製備方法係較佳之具體例，亦可先將DOPA類添加至反應槽11，繼而對反應槽11供給水，亦可將水及DOPA類同時地供給至反應槽11，或亦可將水及DOPA類分別分批交替地供給至反應槽11。
作為DOPA類中之DOPA，可列舉D-DOPA(3,4-二羥基-D-苯丙胺酸)及L-DOPA(3,4-二羥基-L-苯丙胺酸)。作為DOPA類中之DOPA衍生物，例如可列舉：2-3',4'-二羥基苯基乙基胺衍生物(N-辛醯基-4-(2-胺基乙基)苯-1,2-二酚、N-辛醯基-4,2-(3,4-二氫苯基)乙基胺等)、4-(2-胺基乙基)苯-1,2-二酚(多巴胺)、D-DOPA之鹽(鉀鹽、鈉鹽等)、L-DOPA之鹽(鉀鹽、鈉鹽等)、DOPA之低級(碳數1～4)烷基酯、α-低級(碳數1以上且4以下)烷基DOPA、及該等之異構物等。再者，可使DOPA類液體D中除DOPA類以外亦含有苯甲酸鹽類等對DOPA類惰性之化學物質。
DOPA類液體D中之DOPA類之含量就獲得較高之生產性之觀點而言，較佳為0.10質量%以上，更佳為0.20質量%以上，進而較佳為0.30質量%以上，又，就抑制副反應之進展從而提高DHI類之產率之觀點而言，較佳為1.0質量%以下，更佳為0.70質量%以下，進而較佳為0.50質量%以下。DOPA類液體D中之DOPA類之含量較佳為0.10質量%以上且1.0質量%以下，更佳為0.20質量%以上且0.70質量%以下，進而較佳為0.30質量%以上且0.50質量%以下。
又，於氧化劑槽12中添加水。作為水，例如較佳為使用離子交換水或蒸餾水。水較佳為使用藉由供給氮氣或氬氣等惰性氣體而降低了溶氧濃度者。水之溶氧濃度較佳為1.0 mg/L以下，更佳為0.5 mg/L以下。
繼而，啟動設置於氧化劑槽12之攪拌機152，一面攪拌水一面投入六氰合鐵(III)酸鹽使之溶解或分散，藉此獲得氧化劑液體O。
作為六氰合鐵(III)酸鹽，例如可列舉六氰合鐵(III)酸鉀、六氰合鐵(III)酸鈉、六氰合鐵(III)酸鋰等六氰合鐵(III)酸之鹼金屬鹽等。六氰合鐵(III)酸鹽較佳為使用該等中之1種或2種以上。
氧化劑液體O中之六氰合鐵(III)酸鹽之含量就促進反應從而提高DHI類之產率之觀點而言，相對於DOPA類液體D中之DOPA類之莫耳數，較佳為2.0當量以上，更佳為2.6當量以上，進而較佳為3.5當量以上，又，就抑制副反應之進展從而提高DHI類之產率之觀點而言，較佳為6.0當量以下，更佳為5.5當量以下，進而較佳為4.6當量以下。氧化劑液體O中之六氰合鐵(III)酸鹽之含量相對於DOPA類液體D中之DOPA類之莫耳數，較佳為2.0當量以上且6.0當量以下，更佳為2.6當量以上且5.5當量以下，進而較佳為3.5當量以上且4.6當量以下。
氧化劑液體O就使反應時之pH值保持弱鹼性從而促進反應之觀點而言，較佳為含有鹼劑。作為鹼劑，例如可列舉碳酸氫鉀或碳酸氫鈉等碳酸氫根離子之鹼金屬鹽、碳酸鉀或碳酸鈉等碳酸根離子之鹼金屬鹽等。鹼劑較佳為使用該等中之1種或2種以上。再者，氧化劑液體O亦可另外含有苯甲酸鹽類等對六氰合鐵(III)酸鹽惰性之化學物質。
氧化劑液體O中之鹼劑之含量就使反應時之pH值適度地保持弱鹼性從而促進反應之觀點而言，相對於DOPA類液體D中之DOPA類之莫耳數，較佳為3.9當量以上，更佳為5.1當量以上，進而較佳為5.9當量以上，又，就相同之觀點而言，較佳為9.0當量以下，更佳為7.8當量以下，進而較佳為6.3當量以下。氧化劑液體O中之鹼劑之含量相對於DOPA類液體D中之DOPA類之莫耳數較佳為3.9當量以上且9.0當量以下，更佳為5.1當量以上且7.8當量以下，進而較佳為5.9當量以上且6.3當量以下。
繼而，於反應槽11中一面利用攪拌機151對DOPA類液體D進行攪拌一面自氧化劑槽12經由氧化劑供給管13對反應槽11內之DOPA類液體D滴加氧化劑液體O。
氧化劑液體O之滴加時間就於大量生產中之可應用性之觀點而言，較佳為1分鐘以上，更佳為3分鐘以上，進而較佳為5分鐘以上，又，就抑制副反應之進展從而提高DHI類之產率之觀點而言，較佳為1小時以下，更佳為30分鐘以下，進而較佳為10分鐘以下。氧化劑液體O之滴加時間較佳為1分鐘以上且1小時以下，更佳為3分鐘以上且30分鐘以下，進而較佳為5分鐘以上且10分鐘以下。
繼而，藉由上述向DOPA類液體D之氧化劑液體O之滴加，而使DOPA類與六氰合鐵(III)酸鹽之氧化還原反應進行，生成DHI類。再者，本實施形態係設為對反應槽11內之DOPA類液體D添加來自氧化劑槽12之氧化劑液體O之構成，但只要為將DOPA類液體D與氧化劑液體O進行混合之構成即可，並不特別限定於此，例如亦可為對氧化劑液體O添加DOPA類液體D之構成，又，亦可為對液槽同時地或交替地供給DOPA類液體D及氧化劑液體O之構成。
DOPA類與六氰合鐵(III)酸鹽之反應溫度就提高反應速度從而縮短反應時間之觀點而言，較佳為10℃以上，更佳為25℃以上，進而較佳為30℃以上，又，就抑制副反應之進展從而提高DHI類之產率之觀點而言，較佳為50℃以下，更佳為45℃以下，進而較佳為40℃以下。DOPA類與六氰合鐵(III)酸鹽之反應溫度較佳為10℃以上且50℃以下，更佳為25℃以上且45℃以下，進而較佳為30℃以上且40℃以下。再者，該反應溫度可藉由利用設置於反應槽11之夾套16進行液溫設定而控制，又，於反應槽11中製備DOPA類液體D時，較佳為預先將DOPA類液體D之液溫設定為該反應溫度。
DOPA類與六氰合鐵(III)酸鹽之反應時間(熟成時間)就提高DHI類之產率之觀點而言，自氧化劑液體O之滴加開始時起較佳為2小時以上，更佳為3小時以上，進而較佳為4小時以上，又，就提高生產性之觀點而言，較佳為22小時以下，更佳為6小時以下，進而較佳為5小時以下。DOPA類與六氰合鐵(III)酸鹽之反應時間較佳為2小時以上且22小時以下，更佳為3小時以上且6小時以下，進而較佳為4小時以上且5小時以下。
生成之DHI類與原料DOPA類對應，例如可列舉DHI及其鹽(鉀鹽、鈉鹽等)、5,6-二羥基吲哚-2-羧酸及其鹽(鉀鹽、鈉鹽等)等。DHI類較佳為含有該等中之1種或2種以上。
用以上方式，於反應槽11中可獲得含有DHI類之水性之第1液體L1。
所獲得之第1液體L1就使DHI類穩定化之觀點而言，較佳為添加pH值調整劑進行pH值調整。作為pH值調整劑，例如可列舉磷酸水溶液、稀硫酸、稀鹽酸等。pH值調整劑較佳為使用該等中之1種或2種以上。pH值調整後之第1液體L1之pH值就使DHI類穩定化從而提高其產率之觀點而言，較佳為3.0以上，更佳為3.3以上，進而較佳為3.5以上，又，就提高下述過濾時之過濾速度並且於萃取時獲得良好之分相之觀點而言，較佳為5.5以下，更佳為5.3以下，進而較佳為5.0以下。pH值調整後之第1液體L1之pH值較佳為3.0以上且5.5以下，更佳為3.3以上且5.3以下，進而較佳為3.5以上且5.0以下。
所獲得之第1液體L1就去除雜質之觀點而言，較佳為進行過濾。作為過濾方法，有如下方法：如圖2A所示，於反應槽11設置介設有過濾器171之循環配管181，使第1液體L1於其中循環而進行循環過濾，將作為過濾後之濾液的第1液體L1貯存於反應槽11中。又，有如下方法：如圖2B所示，於自反應槽11延伸之過濾配管182介設過濾器172並且將過濾配管182與濾液槽19連接，使第1液體L1於其中流通而進行單程過濾，將作為過濾後之濾液的第1液體L1貯存於濾液槽19。設置於過濾器171、172之濾材之網眼就提高過濾速度之觀點而言，較佳為0.1 μm以上，更佳為0.5 μm以上，進而較佳為1.0 μm以上，又，就去除雜質之觀點而言，較佳為5.0 μm以下，更佳為2.0 μm以下，進而較佳為1.5 μm以下。設置於過濾器171、172之濾材之網眼為0.1 μm以上且5.0 μm以下，更佳為0.5 μm以上且2.0 μm以下，進而較佳為1.0 μm以上且1.5 μm以下。濾材就去除水不溶性副產物之觀點而言，材質並無特別限定，就提高過濾速度之觀點而言，較佳為由親水性材料形成。
＜精製步驟(步驟2)＞ 精製步驟(步驟2)中，將反應步驟(步驟1)所獲得之第1液體L1與萃取劑進行混合而獲得將DHI類萃取至萃取劑中而成之油性之第2液體L2。
作為具體之一例，如圖3A所示，於貯存反應步驟所獲得之第1液體L1之A槽20A中，一面攪拌第1液體L1一面添加萃取劑，藉此將DHI類萃取至萃取劑中，又，此時相分離為下層之殘留氰化物之水相之第1液體L1及上層之將DHI類萃取至萃取劑中而成之油相之第2液體L2，其後，如圖3B所示，將下層之第1液體L1自A槽20A之底部排出，藉此獲得油性之第2液體L2。此處，A槽20A可為反應步驟所使用之圖1及2A所示之反應槽11，又，亦可為圖2B所示之濾液貯藏槽19，進而亦可為自該等移送第1液體L1之其他液槽。再者，本實施形態中，設為對第1液體L1添加萃取劑之構成，但於自反應槽11移送第1液體L1之情形時，只要為將第1液體L1與萃取劑進行混合之構成即可，並不特別限定於此，例如亦可為對萃取劑添加第1液體L1之構成，又，亦可為對液槽同時地或交替地供給第1液體L1及萃取劑之構成。
A槽20A內較佳為藉由供給氮氣或氬氣等惰性氣體而降低氧濃度。A槽20A內之氣相之氧濃度較佳為1.0體積%以下，最佳為0體積%。惰性氣體向A槽20A內之氣相之供給較佳為於該精製步驟之操作中持續地進行。
萃取劑就分層性之觀點而言，較佳為辛醇/水分配係數(LogP)為0以上且4.0以下之有機溶劑。作為萃取劑，例如可列舉作為辛醇/水分配係數未達0.90之有機溶劑之乙酸乙酯(0.73)、二乙醚(0.89)；作為辛醇/水分配係數大於0.90之有機溶劑之甲基異丁基酮(1.4)、二氯甲烷(1.3)、環己烷(3.4)等(括弧內之數值為辛醇/水分配係數)。萃取劑較佳為使用該等中之1種或2種以上，就提高萃取效率之觀點而言，更佳為包含辛醇/水分配係數較佳為1.5以下、更佳為未達0.90之有機溶劑使用，進而較佳為包含乙酸乙酯使用。再者，於第1液體L1中可與萃取劑一併添加苯甲酸鹽類或磷酸鹽類等對DHI類惰性之化學物質。
關於萃取劑相對於第1液體L1之混合量，就提高DHI類之產率之觀點而言，相對於反應結束時之第1液體L1之體積，較佳為20體積%以上，更佳為30體積%以上，進而較佳為50體積%以上，又，就降低廢液量從而削減製造成本之觀點而言，較佳為400體積%以下，更佳為200體積%以下，進而較佳為100體積%以下。關於萃取劑相對於第1液體L1之混合量，相對於反應結束時之第1液體L1之體積，較佳為20體積%以上且400體積%以下，更佳為30體積%以上且200體積%以下，進而較佳為50體積%以上且100體積%以下。
就提高DHI類之產率之觀點而言，較佳為對第1液體L1添加萃取劑之後或一面添加萃取劑一面對該等之混合液進行攪拌。
於添加萃取劑之後對混合液進行攪拌之情形時，混合液之攪拌時間(萃取時間)就提高DHI類之產率之觀點而言，較佳為10分鐘以上，更佳為15分鐘以上，進而較佳為20分鐘以上，又，就提高生產性之觀點而言，較佳為120分鐘以下，更佳為90分鐘以下，進而較佳為60分鐘以下。混合液之攪拌時間(萃取時間)較佳為10分鐘以上且120分鐘以下，更佳為15分鐘以上且90分鐘以下，進而較佳為20分鐘以上且60分鐘以下。
又，於一面添加萃取劑一面攪拌第1液體L1之情形時，自第1液體L1之萃取劑添加開始時起之攪拌時間(萃取時間)就提高DHI類之產率之觀點而言，較佳為10分鐘以上，更佳為15分鐘以上，進而較佳為20分鐘以上，又，就提高生產性之觀點而言，較佳為120分鐘以下，更佳為90分鐘以下，進而較佳為60分鐘以下。第1液體L1之攪拌時間(萃取時間)較佳為10分鐘以上且120分鐘以下，更佳為15分鐘以上且90分鐘以下，進而較佳為20分鐘以上且60分鐘以下。
混合上述萃取劑之後，形成之油性之第2液體L2就去除雜質之觀點而言，較佳為進行與水性之液體之分離操作，其後，所獲得之第2液體L2就進一步去除雜質之觀點而言，較佳為進行藉由洗淨水之洗淨。作為洗淨方法，有如下方法：於貯存所獲得之第2液體L2之A槽20A中，一面攪拌第2液體L2一面添加洗淨水，藉此使洗淨水充分地與第2液體L2接觸，其後，將相分離之上層之第2液體L2之油相及下層之水相中之後者自A槽20A之底部排出。
洗淨水向第2液體L2之添加量就使洗淨水之pH值穩定地保持於中性附近之觀點而言，相對於第2液體L2之體積，較佳為10體積%以上，更佳為20體積%以上，進而較佳為30體積%以上，又，就提高DHI類之產率之觀點而言，較佳為100體積%以下，更佳為80體積%以下，進而較佳為50體積%以下。洗淨水向第2液體L2之添加量相對於第2液體L2之體積，較佳為10體積%以上且100體積%以下，更佳為20體積%以上且80體積%以下，進而較佳為30體積%以上且50體積%以下。
第2液體L2之利用洗淨水之洗淨時間就使洗淨水之pH值穩定地保持於中性附近之觀點而言，較佳為30分鐘以上，更佳為45分鐘以上，進而較佳為60分鐘以上，又，就提高DHI類之產率之觀點而言，較佳為120分鐘以下，更佳為105分鐘以下，進而較佳為90分鐘以下。第2液體L2之利用洗淨水之洗淨時間較佳為30分鐘以上且120分鐘以下，更佳為45分鐘以上且105分鐘以下，進而較佳為60分鐘以上且90分鐘以下。
就將pH值調整於中性附近之觀點而言，可使洗淨水含有多元酸鹽。作為多元酸鹽，例如可列舉磷酸之鉀鹽、檸檬酸之鉀鹽、碳酸之鉀鹽、磷酸之鈉鹽、檸檬酸之鈉鹽、碳酸之鈉鹽等。多元酸較佳為使用該等中之1種或2種以上，更佳為包含磷酸之鉀鹽(磷酸氫二鉀及磷酸氫二鉀)使用。
＜溶劑置換步驟(步驟3)＞ 溶劑置換步驟(步驟3)中，藉由將精製步驟(步驟2)所獲得之第2液體L2與水W進行混合並將萃取劑蒸餾去除而進行溶劑置換，獲得作為水性之第3液體L3的含有DHI類之水溶液或水分散液即DHI類液體。又，就生產時之效率性之觀點而言，較佳為與該溶劑置換一併進行濃度調整。
具體而言，首先，將精製步驟所獲得之第2液體L2自A槽20A排出，將其進行移送，其後，將該第2液體L2供給至B槽20B進行貯存。
此時，可如圖4A所示，將精製步驟所獲得之第2液體L2自A槽20A排出，並將其供給至與A槽20A不同之B槽20B進行貯存。此處，B槽20B較佳為將槽內洗淨而於內壁實質上無氰化物之附著物之液槽，更佳為利用水洗而進行過該槽內之洗淨之液槽。
又，亦可如圖4B所示，將精製步驟所獲得之第2液體L2自A槽20A排出，並將其暫時先供給至其他潔淨之另一液槽21進行貯存，另一方面，於進行精製步驟並排出第2液體L2之後洗淨A槽20A之槽內，實質上地清除內壁之氰化物之附著物之殘存，將該洗淨過槽內之A槽20A作為B槽20B，自液槽21將第2液體L2供給至B槽20B(A槽20A)進行貯存。用作B槽20B之A槽20A之槽內之洗淨亦較佳為利用水洗進行。
再者，槽內之洗淨方法並無特別限定，可於槽內貯存洗淨液進行攪拌，又，亦可對槽內之內壁噴射洗淨液，亦可進而利用毛刷等洗淨用具擦拭槽內之內壁。
B槽20B之槽內較佳為藉由供給氮氣或氬氣等惰性氣體而降低氧濃度。B槽20B之槽內之氣相之氧濃度較佳為1.0體積%以下，最佳為0體積%。惰性氣體向B槽20B之槽內之氣相之供給較佳為於該溶劑置換步驟之操作中持續地進行。
繼而，對第2液體L2添加水W。再者，本實施形態係設為於將第2液體L2供給至B槽20B之後添加水W之構成，但只要為將第2液體L2與水W進行混合之構成即可，並不特別限定於此，例如亦可為於將水W供給至B槽20B之後添加第2液體L2之構成，又，亦可為將第2液體L2及水W同時地或交替地供給至B槽20B之構成。
繼而，如圖4C所示，於B槽20B中對添加有水W之第2液體L2進行加熱，藉此將萃取劑蒸餾去除而將萃取劑溶劑置換為水W。就降低有機溶劑之濃度之觀點而言，較佳為進行複數次該藉由水W之添加及萃取劑之蒸餾去除而進行之溶劑置換。溶劑置換之次數較佳為2次以上且4次以下。
添加之水W例如使用離子交換水或蒸餾水。水W較佳為使用藉由供給氮氣或氬氣等惰性氣體而降低了溶氧濃度者。水W之溶氧濃度較佳為1.0 mg/L以下，更佳為0.5 mg/L以下。
初次之溶劑置換時水W向第2液體L2之添加可對供給至B槽20B之後之第2液體L2進行，又，亦可對自A槽20A排出至供給至B槽20B之間之第2液體L2進行。再者，第2次以後之溶劑置換時之水W之添加只要對殘留於B槽20B之液體進行即可。
水W之添加量就有效率地進行溶劑置換之觀點而言，相對於初次之溶劑置換中之第2液體L2之體積、或相對於第2次以後之溶劑置換中之殘留於B槽20B之液體之體積，較佳為50體積%以上，更佳為80體積%以上，進而較佳為100體積%以上，又，就相同之觀點而言，較佳為150體積%以下，更佳為120體積%以下，進而較佳為110體積%以下。水W之添加量相對於初次之溶劑置換中之第2液體L2之體積、或相對於第2次以後之溶劑置換中之殘留於B槽20B之液體之體積，較佳為50體積%以上且150體積%以下，更佳為80體積%以上且120體積%以下，進而較佳為100體積%以上且110體積%以下。
將萃取劑蒸餾去除時之液溫就提高萃取劑之蒸餾去除速度之觀點而言，較佳為40℃以上，更佳為50℃以上，進而較佳為60℃以上，又，就抑制DHI類之熱分解之觀點而言，較佳為90℃以下，更佳為85℃以下，進而較佳為80℃以下。將萃取劑蒸餾去除時之液溫較佳為40℃以上且90℃以下，更佳為50℃以上且85℃以下，進而較佳為60℃以上且80℃以下。再者，蒸餾去除之萃取劑之蒸氣較佳為藉由熱交換器等使之冷凝進行回收。
將初次之溶劑置換中之萃取劑蒸餾去除時之壓力就提高萃取劑之蒸餾去除速度之觀點而言，較佳為大氣壓(101.325 kPa(abs))以下，更佳為90 kPa(abs)以下，進而較佳為80 kPa(abs)以下。將第2次以後之溶劑置換中之萃取劑蒸餾去除時之壓力就提高萃取劑之蒸餾去除速度之觀點而言，較佳為80 kPa(abs)以下，更佳為40 kPa(abs)以下，進而較佳為10 kPa(abs)以下。
繼而，可藉由如圖4D所示對溶劑置換後殘留於B槽20B之液體添加水及水溶性溶劑進行濃度調整而以水性之第3液體L3即DHI類液體之形式獲得DHI類。作為水溶性溶劑，例如可列舉乙醇等。
所獲得之第3液體L3即DHI類液體中之DHI類之含量較佳為0.3質量%以上，更佳為0.5質量%以上，進而較佳為1.0質量%以上。DHI類之含量係藉由高效液相層析法(HPLC)進行測定。
所獲得之第3液體L3即DHI類液體中之總氰基濃度較佳為10 mg/L以下，更佳為5 mg/L以下，進而較佳為1 mg/L以下，進而更佳為0.5 mg/L以下。該總氰基濃度係第3液體L3中之氰化物離子、氰化氫、金屬氰化物、金屬氰基錯合物、及有機氰基化合物中之所有氰基(cyan)之含量，且可藉由苦味酸法進行測定。
又，於所獲得之第3液體L3即DHI類液體中，氰基相對於DHI類1質量份之含量較佳為10 mg/L以下，更佳為5 mg/L以下，進而更佳為1 mg/L以下。該氰基量係藉由苦味酸法進行測定。
所獲得之第3液體L3即DHI類液體中之有機溶劑之含量較佳為1.5質量%以下，更佳為1.0質量%以下，進而較佳為0.5質量%以下。有機溶劑之含量係藉由氣相層析法(GC)進行測定。
然而，於將溶劑置換後之第3液體L3即DHI類液體用於染毛等染色用途之情形時，較理想為DHI類之含量為1質量%左右。因此，就該觀點而言，較佳為於溶劑置換前將第2液體L2進行濃縮。
關於第2液體L2之濃縮操作，可藉由對精製步驟所獲得之第2液體L2於A槽20A中將萃取劑蒸餾去除而進行濃縮，其後，將濃縮之第2液體L2自A槽20A排出，並將其供給至B槽20B進行貯存。又，亦可將精製步驟所獲得之第2液體L2自A槽20A排出，並將其供給至B槽20B進行貯存，其後，藉由於B槽20B中將萃取劑蒸餾去除而將第2液體L2進行濃縮。進而，亦可將精製步驟所獲得之第2液體L2自A槽20A排出，並將其供給至另一液槽，藉由將萃取劑蒸餾去除而進行濃縮，其後自該液槽排出，並將濃縮之第2液體L2供給至B槽20B進行貯存。
將第2液體L2進行濃縮時之液溫就提高萃取劑之蒸餾去除速度之觀點而言，較佳為40℃以上，更佳為50℃以上，進而較佳為60℃以上，又，就抑制DHI類之熱分解之觀點而言，較佳為90℃以下，更佳為85℃以下，進而較佳為80℃以下。將第2液體L2進行濃縮時之液溫較佳為40℃以上且90℃以下，更佳為50℃以上且85℃以下，進而較佳為60℃以上且80℃以下。
將第2液體L2進行濃縮時之壓力就提高萃取劑之蒸餾去除速度之觀點而言，較佳為大氣壓(101.325 kPa(abs))以下，更佳為100 kPa(abs)以下，進而較佳為90 kPa(abs)以下。
然而，為了將利用非專利文獻1及2中揭示之方法所製造之二羥基吲哚類用作添加劑，就確保對人體之安全性之觀點而言，需要降低氰化物及有機溶劑之含量。該等中之氰化物之含量可藉由使用萃取劑自含有二羥基吲哚類之水溶液萃取出二羥基吲哚類而降低。又，作為有機溶劑之萃取劑之含量可藉由將萃取劑蒸餾去除並且添加水進行溶劑置換而降低。然而，發現於將萃取劑溶劑置換為水時，應已降低之氰化物之含量上升之問題。
相對於此，根據以上實施形態之DHI類之製造方法，藉由於A槽20A中進行精製步驟之DHI類之萃取，並自A槽20A排出第2液體L2後，將第2液體L2供給至B槽20B，於B槽20B中進行溶劑置換步驟之溶劑置換，能夠抑制於精製步驟中將DHI類萃取至萃取劑之後於溶劑置換步驟中利用水W對萃取劑進行溶劑置換時之氰化物之含量之上升。
關於其原因並不確定，認為在於：於在A槽20A中進行精製步驟之DHI類之萃取並繼而於A槽20A中進行溶劑置換步驟之溶劑置換之情形時，於精製步驟中接觸含有氰化物之水性之第1液體L1，氰化物附著於A槽20A之內壁，於溶劑置換步驟中該附著於A槽20A之內壁之氰化物再溶解於為了進行溶劑置換所添加之水中，因此本應藉由將DHI類萃取至萃取劑中而降低之氰化物之含量於溶劑置換後上升。因此推測：實施形態之DHI類之製造方法中，藉由於A槽20A進行精製步驟之DHI類之萃取，自A槽20A排出第2液體L2並供給至內壁實質上無氰化物之附著物之B槽20B，並於該B槽20B中進行溶劑置換步驟之溶劑置換，氰化物不會溶解於為了進行溶劑置換所添加之水W中，能夠抑制溶劑置換步驟後之氰化物之含量之上升。 [實施例]
(DHI水溶液之製造) 進行以下實施例1～4及比較例1～2之DHI水溶液之製造。再者，任一步驟均於氮氣氛圍下進行。關於各者之內容，亦示於表1。
＜實施例1＞ 使用設置有具有錨葉之攪拌機及溫度調節用之夾套之容量為300 L且材質為SUS製之反應槽作為A槽，對該A槽持續地供給氮氣，並向其中添加通入氮氣而使溶氧濃度成為1.0 mg/L以下之水。啟動攪拌機，於A槽內一面攪拌水一面投入DOPA使之溶解，藉此製備濃度為0.33質量%之DOPA水溶液175 L。此時，藉由利用夾套之加熱將DOPA水溶液之液溫調整為35℃。
又，於設置有攪拌機之氧化劑槽中添加水。啟動攪拌機，於氧化劑槽內一面攪拌水一面投入六氰合鐵(III)酸鉀及碳酸氫鉀加以溶解，藉此製備濃度為16.8質量%之六氰合鐵(III)酸鉀水溶液(氧化劑液體)25.2 L。該六氰合鐵(III)酸鉀水溶液中之六氰合鐵(III)酸鉀之含量相對於DOPA水溶液中之DOPA之莫耳數為4.0當量。又，該六氰合鐵(III)酸鉀水溶液中之鹼劑碳酸氫鉀之含量相對於DOPA水溶液中之DOPA之莫耳數為6.0當量。
繼而，一面攪拌A槽內之DOPA水溶液一面歷時10分鐘向其中滴加氧化劑槽內之六氰合鐵(III)酸鉀水溶液，自滴加開始起熟成4小時使DOPA進行氧化反應，藉此獲得作為第1液體之DHI水溶液。其間，將A槽內之反應液之液溫維持於35℃。
繼而，一面攪拌A槽內之第1液體一面向其中添加作為pH值調整劑之將溶氧濃度設為1.0 mg/L以下之濃度為10質量%之磷酸水溶液，將pH值調整為4.7。
繼而，將A槽內之經pH值調整之第1液體藉由循環過濾進行過濾。此時，作為過濾器之濾材，使用網眼為1.2 μm者。
繼而，一面攪拌A槽內之經循環過濾之濾液之第1液體一面向其中添加作為萃取劑之乙酸乙酯100 L，進行將DHI萃取至萃取劑乙酸乙酯20分鐘，其後，將相分離之下層之水相排出，藉此獲得作為第2液體之DHI乙酸乙酯溶液。乙酸乙酯之添加量相對於反應結束時之第1液體之體積為50體積%。
繼而，一面攪拌A槽內之第2液體一面向其中添加使磷酸氫二鉀及磷酸二氫鉀溶解於水中而得之洗淨水(鹽濃度：8.33質量%，磷酸氫二鉀/磷酸二氫鉀(質量比)＝5.12)，進行第2液體之洗淨90分鐘，其後，將相分離之下層之水相排出。此時，洗淨水之添加量相對於第2液體之體積設為40體積%。
繼而，一面攪拌A槽內之經洗淨之第2液體一面將第2液體之液溫加熱至80℃並且將槽內之壓力減壓至90 kPa(abs)，將萃取劑乙酸乙酯蒸餾去除，藉此進行第2液體之濃縮。
繼而，自A槽排出濃縮之第2液體，並將其移送至使用設置有具有錨葉之攪拌機及溫度調節用之夾套之容量為10 L之反應槽，將槽內進行水洗且向槽內通入氮氣而將槽內之氧濃度設為0體積%的與A槽不同之液槽B槽。B槽之材質為SUS製。
繼而，一面攪拌B槽內之濃縮之第2液體一面向其中添加水，其後，將該等之液溫加熱至80℃並且將槽內之壓力減壓至80 kPa(abs)，將萃取劑乙酸乙酯蒸餾去除，藉此進行初次之溶劑置換。此時，水之添加量相對於第2液體之體積設為100體積%。
繼而，一面攪拌殘留於B槽內之液體一面向其中添加水，其後，將該等之液溫加熱至80℃並且將槽內之壓力減壓至25 kPa(abs)，使萃取劑乙酸乙酯蒸餾去除，藉此進行第2次之溶劑置換。此時，水之添加量相對於殘留於B槽之液體之體積設為100體積%。又，藉由相同之操作進行第3次溶劑置換。
繼而，一面攪拌進行第3次溶劑置換而殘留於B槽內之液體一面向其中添加水及乙醇進行濃度調整，藉此獲得作為第3液體之DHI之含量為1.1質量%之DHI水溶液。將所獲得之DHI水溶液作為實施例1。
＜實施例2＞ 使用設置有具有傾斜槳葉之攪拌機及溫度調節用之夾套之容量為8 m3 且材質為SUS製之反應槽作為A槽，使用具有傾斜槳葉且材質為SUS製之設置有攪拌機及溫度調節用之夾套之容量為6 m3 之反應槽作為B槽，於A槽中製備濃度為0.33質量%之DOPA水溶液4.61 m3 ，又，於氧化劑槽中製備濃度為16.8質量%之六氰合鐵(III)酸鉀水溶液0.61 m3 ，並進而添加萃取劑乙酸乙酯2.65 m3 ，除此以外，進行與實施例1相同之操作，將藉此所獲得之DHI水溶液作為實施例2。
＜實施例3＞ 使用設置有具有錨葉之攪拌機及溫度調節用之夾套之容量為30 L且材質為聚四氟乙烯製之反應槽作為A槽，於A槽中製備濃度為0.33質量%之DOPA水溶液17.9 L，又，於氧化劑槽中製備濃度為16.8質量%之六氰合鐵(III)酸鉀水溶液2.38 L，並進而添加萃取劑乙酸乙酯10.0 L，並且將自A槽排出之第2液體暫時先供給至事先藉由氮氣將容器內之氧濃度設為0體積%之容量為1 L之可密閉之玻璃容器中進行貯存，並將排出了第2液體之A槽洗淨，其後，使第2液體自玻璃容器返回至A槽，即，將槽內經洗淨之A槽用作B槽，除此以外，進行與實施例1相同之操作，將藉此所獲得之DHI水溶液作為實施例3。再者，A槽之槽內之洗淨係藉由於排出了第2液體之A槽中添加水攪拌60分鐘，其後，將該水排出而進行。又，將洗淨後之A槽之槽內之氧濃度設為0體積%。
＜實施例4＞ 使用設置有具有錨葉之攪拌機及溫度調節用之夾套之容量為4 m3 且材質為SUS製之反應槽作為A槽，使用事先藉由氮氣將氧濃度設為0體積%之容量為200 L之可流通氮氣之SUS製開口桶(drum)作為貯存第2液體之容器，於A槽中製備濃度為0.33質量%之DOPA水溶液2.36 m3 ，又，於氧化劑槽中製備濃度為16.7質量%之六氰合鐵(III)酸鉀水溶液0.31 m3 ，並進而添加萃取劑乙酸乙酯1.33 m3 ，除此以外，進行與實施例3相同之操作，將藉此所獲得之DHI水溶液作為實施例4。
＜比較例1＞ 於A槽中製備濃度為0.34質量%之DOPA水溶液17.8 L，又，於氧化劑槽中製備濃度為16.8質量%之六氰合鐵(III)酸鉀水溶液2.38 L，並進而添加萃取劑乙酸乙酯10.2 L，並且，不使用B槽而僅使用A槽，除此以外，進行與實施例3相同之操作，將藉此所獲得之DHI水溶液作為比較例1。
＜比較例2＞ 於A槽中製備濃度為0.33質量%之DOPA水溶液175 L，又，於氧化劑槽中製備濃度為16.8質量%之六氰合鐵(III)酸鉀水溶液25.2 L，並進而添加萃取劑乙酸乙酯100 L，並且，不使用B槽而僅使用A槽，除此以外，進行與實施例1相同之操作，將藉此所獲得之DHI水溶液作為比較例2。 [表1]
(實驗方法及結果) 針對實施例1～4及比較例1～2各者之DHI水溶液，使用共立理化學研究所公司製造之水質測定用試劑組 No.46 總氰基(R-1試劑：酸性粉末，R-2試劑：鹼性粉末)及DIGITALPACKTEST MULTI SP藉由苦味酸法對總氰基濃度進行測定。具體而言，進行以下測定操作。
於蒸餾反應器之承液器中放入1個R-2試劑，從上方插入附棒之內管，於承液器內加入利用滴管所量取之1 mL之離子交換水將R-2試劑打濕，其後於承液器蓋上蓋。
繼而，將稱量DHI水溶液1.0 g至容量瓶並定容至50 mL而調整的檢測水加入至燒瓶中，向其中加入1平匙之R-1試劑，其後立即將承液器以彈簧固定於燒瓶中。
繼而，將蒸餾反應器載置於電熱調整器進行加熱，若檢測水沸騰則降低電熱調整器之施加電壓，蒸餾15分鐘，其後，斷開電熱調整器之開關進行冷卻。
繼而，於確認冷卻之後將蓋取下並拔出內管，將附著於內管之液體利用少量之離子交換水清洗至承液器內，並將承液器自燒瓶取下，其後，利用離子交換水定容至25 mL之刻度並充分地混合，藉此獲得測定溶液。
繼而，將所獲得之測定溶液總量移至No.6螺旋管，使用DIGITALPACKTEST MULTI SP對總氰基濃度進行測定。
將實驗結果示於表1。據此可知：於A槽中進行DHI之萃取，自A槽排出第2液體之後將第2液體供給至槽內經洗淨之B槽並於該B槽中進行溶劑置換的實施例1～4中，總氰基濃度非常低，相較於此，於進行過DHI之萃取之A槽中直接進行溶劑置換之比較例1～2中，總氰基濃度非常高。
又，根據僅第2液體之移送之有無不同之實施例1與比較例2之比較、及實施例3與比較例1之比較，進行了第2液體之移送之實施例1及3中，將第2液體自A槽排出並供給至B槽之後，在該B槽中對第2液體進行溶劑置換而獲得第3液體之過程中，不存在自外部供給氰化物之因素，因此氰化物之含量理論上不可能上升，但未進行第2液體之移送之比較例1及2中，於自第2液體獲得第3液體之過程中自外部供給氰化物，其含量上升，推測其供給源為A槽。 [產業上之可利用性]
本發明對DHI類之製造方法之技術領域有用。
10‧‧‧反應裝置
11‧‧‧反應槽
12‧‧‧氧化劑槽
13‧‧‧氧化劑供給管
14‧‧‧排出管
16‧‧‧夾套
19‧‧‧濾液槽
20A‧‧‧A槽
20B‧‧‧B槽
21‧‧‧液槽
151‧‧‧攪拌機
151a‧‧‧攪拌葉
152‧‧‧攪拌機
152a‧‧‧攪拌葉
171‧‧‧過濾器
172‧‧‧過濾器
181‧‧‧循環配管
182‧‧‧過濾配管
D‧‧‧DOPA類液體
L1‧‧‧第1液體
L2‧‧‧第2液體
L3‧‧‧第3液體
O‧‧‧氧化劑液體
W‧‧‧水
圖1係表示反應裝置之構成之圖。 圖2A係表示進行循環過濾之裝置構成之圖。 圖2B係表示進行單程過濾之裝置構成之圖。 圖3A係表示精製步驟之第1說明圖。 圖3B係表示精製步驟之第2說明圖。 圖4A係表示溶劑置換步驟之第1說明圖。 圖4B係表示溶劑置換步驟之第2說明圖。 圖4C係表示溶劑置換步驟之第3說明圖 圖4D係表示溶劑置換步驟之第4說明圖。

Claims (15)

  1. 一種二羥基吲哚類之製造方法，其包括： 步驟1，其使選自3-(3,4-二羥基苯基)丙胺酸及其衍生物之群中之1種或2種以上與六氰合鐵(III)酸鹽反應而生成二羥基吲哚類，獲得水性之第1液體； 步驟2，其將上述步驟1所獲得之上述第1液體與萃取劑進行混合而將上述二羥基吲哚類萃取至上述萃取劑，獲得油性之第2液體；及 步驟3，其將上述步驟2所獲得之上述第2液體與水混合並將上述萃取劑蒸餾去除而獲得水性之第3液體；且 於A槽中進行上述步驟2之上述二羥基吲哚類之萃取，自上述A槽排出上述第2液體後，將上述第2液體供給至B槽，於上述B槽中進行上述步驟3。
  2. 如請求項1之製造方法，其中上述B槽為與上述A槽不同之液槽。
  3. 如請求項2之製造方法，其中上述B槽為槽內經洗淨之液槽。
  4. 如請求項1之製造方法，其中上述B槽為進行上述步驟2並將上述第2液體排出之後將槽內洗淨之上述A槽。
  5. 如請求項3或4之製造方法，其中利用水洗進行上述B槽之槽內之洗淨。
  6. 如請求項1至4中任一項之製造方法，其中上述萃取劑包含辛醇/水分配係數未達0.90之有機溶劑。
  7. 如請求項6之製造方法，其中上述萃取劑包含乙酸乙酯。
  8. 如請求項1至4中任一項之製造方法，其中上述A槽之材質為不鏽鋼。
  9. 如請求項1至4中任一項之製造方法，其中上述B槽之材質為不鏽鋼。
  10. 如請求項1至4中任一項之製造方法，其對自上述A槽排出至供給至上述B槽之間之上述第2液體進行初次之向上述第2液體中之水之添加。
  11. 如請求項1至4中任一項之製造方法，其中上述水之添加量相對於上述第2液體之體積為50體積%以上且150體積%以下。
  12. 如請求項1至4中任一項之製造方法，其中將上述萃取劑蒸餾去除時之液溫為40℃以上且90℃以下。
  13. 如請求項1至4中任一項之製造方法，其進行複數次向上述第2液體中之水之添加及上述萃取劑之蒸餾去除。
  14. 如請求項1至4中任一項之製造方法，其於上述水之添加及上述萃取劑之蒸餾去除之後，對殘留於上述B槽中之液體添加水及水溶性溶劑進行濃度調整，藉此獲得上述第3液體。
  15. 如請求項14之製造方法，其中上述水溶性溶劑包含乙醇。
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