JPH11322669A - マロン酸モノエチルカリウムの製造方法 - Google Patents
マロン酸モノエチルカリウムの製造方法Info
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- JPH11322669A JPH11322669A JP11106951A JP10695199A JPH11322669A JP H11322669 A JPH11322669 A JP H11322669A JP 11106951 A JP11106951 A JP 11106951A JP 10695199 A JP10695199 A JP 10695199A JP H11322669 A JPH11322669 A JP H11322669A
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- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/34—Esters of acyclic saturated polycarboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
- C07C69/38—Malonic acid esters
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 従来の技術における欠点を避けた新規のマロ
ン酸モノエチルカリウムの製造方法を提供する。 【解決手段】 少なくとも１．５のモル比のマロン酸ジ
エチルエステルに水酸化カリウムを加え、かつ効果的に
分散させる。 【効果】 大量のアルコールを併用しないで、高い収率
かつ純粋であり、マロン酸ジエチル分が少なくかつ容易
に濾過できるマロン酸モノエチルカリウムが得られる。
ン酸モノエチルカリウムの製造方法を提供する。 【解決手段】 少なくとも１．５のモル比のマロン酸ジ
エチルエステルに水酸化カリウムを加え、かつ効果的に
分散させる。 【効果】 大量のアルコールを併用しないで、高い収率
かつ純粋であり、マロン酸ジエチル分が少なくかつ容易
に濾過できるマロン酸モノエチルカリウムが得られる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、水酸化カリウムを
用いるマロン酸ジエチル（またはマロン酸ジエチルエス
テル：以下にはＤＥＭと呼ぶ）の選択的鹸化によるマロ
ン酸モノエチルカリウム（またはマロン酸モノエチルエ
ステルのカリウム塩：以下にはＫＥＭと呼ぶ）の製造方
法であって、その際、目的化合物が、高い純度で得られ
る方法に関する。
用いるマロン酸ジエチル（またはマロン酸ジエチルエス
テル：以下にはＤＥＭと呼ぶ）の選択的鹸化によるマロ
ン酸モノエチルカリウム（またはマロン酸モノエチルエ
ステルのカリウム塩：以下にはＫＥＭと呼ぶ）の製造方
法であって、その際、目的化合物が、高い純度で得られ
る方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】ＫＥＭは、キノロン構造を有する薬剤有
効成分の合成のための原料製品として使用される。とり
わけ、薬剤分野における合成のための使用には、製品の
純度に高い要求が課される。殊に、マロン酸ジカリウム
（以下ＤＫＭと呼ぶ）の高い含有量は望ましくない。
効成分の合成のための原料製品として使用される。とり
わけ、薬剤分野における合成のための使用には、製品の
純度に高い要求が課される。殊に、マロン酸ジカリウム
（以下ＤＫＭと呼ぶ）の高い含有量は望ましくない。
【０００３】すでに前世紀において、フォン・ファント
・ホッフ(von van't Hoff, Ber. Dtsch. Chem. Ges.,
7, 1572) が記載し、かつ今日でも実用化されているマ
ロン酸モノエチルカリウムの合成は、ＤＥＭから出発
し、これを水酸化カリウムと一緒に選択的に鹸化する。
欧州特許（ＥＰ）第０７２０９８１Ａ１号明細書による
と、これは等モル量の原料を用いてアルコール性媒体中
で行われる。ただし、目的とする選択的鹸化は、不十分
な程度にしか進まず、ＤＫＭにより著しく汚染された目
標製品が得られるに過ぎない。ＤＫＭの含有率は、通常
数重量％の程度である。マロン酸ジカリウムのマロン酸
モノエチルカリウムからの分離は、後者の薬剤原料とし
ての利用のために必要であるが、困難であり、かつ多数
の精製操作を含む。公知の方法の別の欠点は、その中で
この方法が実施されなければならない比較的高い希釈度
にある。水酸化カリウムに対して、１９〜２８倍の重量
のアルコールを使用する。この高いアルコール量は、空
時収率に不利に作用し、かつ溶剤の回収のための経費を
高くする。上記の方法において、ＤＥＭがアルコール溶
液としても使用されるので、アルコール量はさらに高く
なる。
・ホッフ(von van't Hoff, Ber. Dtsch. Chem. Ges.,
7, 1572) が記載し、かつ今日でも実用化されているマ
ロン酸モノエチルカリウムの合成は、ＤＥＭから出発
し、これを水酸化カリウムと一緒に選択的に鹸化する。
欧州特許（ＥＰ）第０７２０９８１Ａ１号明細書による
と、これは等モル量の原料を用いてアルコール性媒体中
で行われる。ただし、目的とする選択的鹸化は、不十分
な程度にしか進まず、ＤＫＭにより著しく汚染された目
標製品が得られるに過ぎない。ＤＫＭの含有率は、通常
数重量％の程度である。マロン酸ジカリウムのマロン酸
モノエチルカリウムからの分離は、後者の薬剤原料とし
ての利用のために必要であるが、困難であり、かつ多数
の精製操作を含む。公知の方法の別の欠点は、その中で
この方法が実施されなければならない比較的高い希釈度
にある。水酸化カリウムに対して、１９〜２８倍の重量
のアルコールを使用する。この高いアルコール量は、空
時収率に不利に作用し、かつ溶剤の回収のための経費を
高くする。上記の方法において、ＤＥＭがアルコール溶
液としても使用されるので、アルコール量はさらに高く
なる。
【０００４】ボックスら(Box et al., Heterocycles, V
ol.32, No.2, 1991 245ff)は、ＫＥＭが中間製品となる
β−ラクトンおよびβ−ラクタムの合成を記載してい
る。実験の部において、２４７頁に、ＤＥＭおよびＫＯ
ＨからＫＥＭの製造が記載されている。両方の原料は、
欧州特許（ＥＰ）第０７２０９８１Ａ１号明細書の方法
と同様に、等モル量、すなわちいずれも１００ミリモル
が使用される。しかし、ＤＥＭ２０．２２５ｇは１２６
ミリモルであり、これはＫＯＨに対して１．２６倍のモ
ル量に相当するので、ＤＥＭのＫＯＨに対するモル比は
誤って計算されている。さらに、使用された水酸化カリ
ウムが通常市販されているように約９０重量％（残りは
水）のＫＯＨ含有率を有すると考えると、ＤＥＭ２０．
２２５ｇはＫＯＨ（１００％として計算）の１．３８倍
のモル量に相当する。モル比１．２６：１および１．３
８：１を用いて追試すると、この方法により、ＤＫＭ
０．５重量％以下を含有する純ＫＥＭが得られるが、し
かしこの生成ＫＥＭは、濾過が著しく困難である。実験
生成物では、２時間以上の濾過時間に達した。このよう
な時間は、工業規模の製造には禁止的である。さらに、
ボックスらによると、上記の欧州特許（ＥＰ）第０７２
０９８１Ａ１号明細書の場合と同様に、大量のアルコー
ルが必要である。さらに、ＫＥＭの収率も満足できな
い。
ol.32, No.2, 1991 245ff)は、ＫＥＭが中間製品となる
β−ラクトンおよびβ−ラクタムの合成を記載してい
る。実験の部において、２４７頁に、ＤＥＭおよびＫＯ
ＨからＫＥＭの製造が記載されている。両方の原料は、
欧州特許（ＥＰ）第０７２０９８１Ａ１号明細書の方法
と同様に、等モル量、すなわちいずれも１００ミリモル
が使用される。しかし、ＤＥＭ２０．２２５ｇは１２６
ミリモルであり、これはＫＯＨに対して１．２６倍のモ
ル量に相当するので、ＤＥＭのＫＯＨに対するモル比は
誤って計算されている。さらに、使用された水酸化カリ
ウムが通常市販されているように約９０重量％（残りは
水）のＫＯＨ含有率を有すると考えると、ＤＥＭ２０．
２２５ｇはＫＯＨ（１００％として計算）の１．３８倍
のモル量に相当する。モル比１．２６：１および１．３
８：１を用いて追試すると、この方法により、ＤＫＭ
０．５重量％以下を含有する純ＫＥＭが得られるが、し
かしこの生成ＫＥＭは、濾過が著しく困難である。実験
生成物では、２時間以上の濾過時間に達した。このよう
な時間は、工業規模の製造には禁止的である。さらに、
ボックスらによると、上記の欧州特許（ＥＰ）第０７２
０９８１Ａ１号明細書の場合と同様に、大量のアルコー
ルが必要である。さらに、ＫＥＭの収率も満足できな
い。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、上記
の欠点を避けた、すなわち大量のアルコールを一緒に使
用しなくても、高い収率で純粋であり、ＤＫＭ分が少な
くかつ容易に濾過できるＫＥＭが得られるマロン酸モノ
エチルカリウムの製造方法の提供である。
の欠点を避けた、すなわち大量のアルコールを一緒に使
用しなくても、高い収率で純粋であり、ＤＫＭ分が少な
くかつ容易に濾過できるＫＥＭが得られるマロン酸モノ
エチルカリウムの製造方法の提供である。
【０００６】
【課題を解決するための方法】この課題は、本発明によ
り、水酸化カリウムを用いるマロン酸ジエチルエステル
の選択的鹸化によるマロン酸モノエチルカリウムの製造
方法において、水酸化カリウムをマロン酸ジエチルエス
テルに加え、マロン酸ジエチルエステルおよび水酸化カ
リウムを少なくとも１．５のモル比において使用し、か
つ、水酸化カリウムをマロン酸ジエチルエステル中に効
果的に分散させる方法により解決された。
り、水酸化カリウムを用いるマロン酸ジエチルエステル
の選択的鹸化によるマロン酸モノエチルカリウムの製造
方法において、水酸化カリウムをマロン酸ジエチルエス
テルに加え、マロン酸ジエチルエステルおよび水酸化カ
リウムを少なくとも１．５のモル比において使用し、か
つ、水酸化カリウムをマロン酸ジエチルエステル中に効
果的に分散させる方法により解決された。
【０００７】本発明による方法では、薬剤合成に必要と
されるＤＫＭ含有率１重量％以下を有するマロン酸モノ
エチルカリウムが生成し、許容できる濾過時間を示し、
かつアルコールおよび過剰のマロン酸ジエチルエステル
の回収のために、比較的少ないエネルギー消費を要する
だけである。ＫＥＭの高い純度は意外であったが、それ
というのも本発明による方法は、同族体のマロン酸ジメ
チルエステル（またはマロン酸ジメチル：ＤＭＭ）の場
合には比較できるような効果を示さないからである。比
較例２および３から、ＤＭＭは、本発明によるＫＯＨと
ＤＥＭのモル比でなくても、かつ水酸化カリウムの効果
的な分散がなくても、低いＤＫＭ含有量を有するマロン
酸モノメチルカリウム（ＫＭＭ）が得られることは明ら
かである。さらに、ＫＥＭは、比較例６から明らかなよ
うに、本発明によると決定的に良好な濾過が可能である
ことも意外であり、工業的規模の製造のために有利であ
る。この効果は、後になってからでも説明できない。さ
らに、ＫＥＭと同様に、マロン酸モノエチルナトリウム
（ＮａＥＭ）は本発明による条件下において、マロン酸
ジナトリウムの含有率が高いＮａＥＭが得られるが、し
かし不良な収率であることは意外であり、これは比較例
４に示されている。さらに、ＮａＥＭ反応混合物は、相
当する本発明によるＫＥＭ混合物よりも著しく不良な濾
過性である。前者の濾過は、約１０倍の時間を要し、同
時にこれに相当して不良な空時収率である。
されるＤＫＭ含有率１重量％以下を有するマロン酸モノ
エチルカリウムが生成し、許容できる濾過時間を示し、
かつアルコールおよび過剰のマロン酸ジエチルエステル
の回収のために、比較的少ないエネルギー消費を要する
だけである。ＫＥＭの高い純度は意外であったが、それ
というのも本発明による方法は、同族体のマロン酸ジメ
チルエステル（またはマロン酸ジメチル：ＤＭＭ）の場
合には比較できるような効果を示さないからである。比
較例２および３から、ＤＭＭは、本発明によるＫＯＨと
ＤＥＭのモル比でなくても、かつ水酸化カリウムの効果
的な分散がなくても、低いＤＫＭ含有量を有するマロン
酸モノメチルカリウム（ＫＭＭ）が得られることは明ら
かである。さらに、ＫＥＭは、比較例６から明らかなよ
うに、本発明によると決定的に良好な濾過が可能である
ことも意外であり、工業的規模の製造のために有利であ
る。この効果は、後になってからでも説明できない。さ
らに、ＫＥＭと同様に、マロン酸モノエチルナトリウム
（ＮａＥＭ）は本発明による条件下において、マロン酸
ジナトリウムの含有率が高いＮａＥＭが得られるが、し
かし不良な収率であることは意外であり、これは比較例
４に示されている。さらに、ＮａＥＭ反応混合物は、相
当する本発明によるＫＥＭ混合物よりも著しく不良な濾
過性である。前者の濾過は、約１０倍の時間を要し、同
時にこれに相当して不良な空時収率である。
【０００８】本発明による方法の重要な特徴は、反応の
経過の間に常に過剰に存在するマロン酸ジエチルエステ
ルに水酸化カリウムを加えることである。水酸化カリウ
ムは、有利には溶液、殊にはアルコール溶液の形で使用
される。エステル交換を避けるために、有利にはエタノ
ールをアルコール溶剤として使用する。このために、共
沸混合物として水−アルコール混合物を蒸留の際に生成
する９６重量％エタノールが使用できる。あるいは、他
の同様な低い水含有率のエタノールまたは有利にはいわ
ゆる純粋で無水のアルコールも使用できる。溶液は、さ
らに不活性の低沸点溶剤、例えば脂肪族、脂環式または
芳香族炭化水素を特別の利点を伴うことなく含むことが
できる。溶液中で、アルコールおよび場合によりその他
の溶剤は通常、水酸化カリウムに対して３〜１０倍、有
利には４〜８倍の重量で存在する。本発明による方法
は、このように従来技術による上記の方法よりも少ない
アルコールおよび溶剤を用いる。
経過の間に常に過剰に存在するマロン酸ジエチルエステ
ルに水酸化カリウムを加えることである。水酸化カリウ
ムは、有利には溶液、殊にはアルコール溶液の形で使用
される。エステル交換を避けるために、有利にはエタノ
ールをアルコール溶剤として使用する。このために、共
沸混合物として水−アルコール混合物を蒸留の際に生成
する９６重量％エタノールが使用できる。あるいは、他
の同様な低い水含有率のエタノールまたは有利にはいわ
ゆる純粋で無水のアルコールも使用できる。溶液は、さ
らに不活性の低沸点溶剤、例えば脂肪族、脂環式または
芳香族炭化水素を特別の利点を伴うことなく含むことが
できる。溶液中で、アルコールおよび場合によりその他
の溶剤は通常、水酸化カリウムに対して３〜１０倍、有
利には４〜８倍の重量で存在する。本発明による方法
は、このように従来技術による上記の方法よりも少ない
アルコールおよび溶剤を用いる。
【０００９】本発明による方法の別の重要な特徴は、マ
ロン酸ジエチルエステルが使用されるモル過剰にあり、
かつしかも有利には塊状で、すなわち溶剤または希釈剤
を用いないことである。水酸化カリウム１モルに対して
マロン酸ジエチルエステル１．５〜１２モル、有利には
２〜８モルおよび殊には３〜５モルのモル比を用いて、
一方では本発明による方法の特徴である高い純度に達
し、かつ他方では、反応混合物が、結晶として析出する
目標製品であっても懸濁液として処理できる状態となる
ことを確実にする。水酸化カリウム溶液のために使用さ
れるアルコールならびにその他の溶剤の量が上記の限界
内の上方の部分にある場合に、過剰量は、上記の限界内
において低くてもよい。過剰のマロン酸ジエチルエステ
ルは、蒸留により実質的に完全に回収できる。
ロン酸ジエチルエステルが使用されるモル過剰にあり、
かつしかも有利には塊状で、すなわち溶剤または希釈剤
を用いないことである。水酸化カリウム１モルに対して
マロン酸ジエチルエステル１．５〜１２モル、有利には
２〜８モルおよび殊には３〜５モルのモル比を用いて、
一方では本発明による方法の特徴である高い純度に達
し、かつ他方では、反応混合物が、結晶として析出する
目標製品であっても懸濁液として処理できる状態となる
ことを確実にする。水酸化カリウム溶液のために使用さ
れるアルコールならびにその他の溶剤の量が上記の限界
内の上方の部分にある場合に、過剰量は、上記の限界内
において低くてもよい。過剰のマロン酸ジエチルエステ
ルは、蒸留により実質的に完全に回収できる。
【００１０】本発明の第三の重要な特徴は、混合物に対
するせん断力の作用による過剰のマロン酸ジエチルエス
テル中における添加した水酸化カリウムの効果的な分散
（または良好な混合）にある。これは例えば反応混合物
の殊に効果的な撹拌および／またはポンプ循環、場合に
よれば混合を促進する内部構造を有する管によりおよび
／または混合ノズルにより得ることができる。この特徴
「効果的な分散」は、定量的な記述には適しない。条件
決定のための試験により、最適な分散（または効果的な
混合）を困難なく得ることができる。これは、その他は
同じ条件下におけるエネルギー投入の上昇が、収率およ
び／または製品品質の向上につながらならない場合に得
られる。
するせん断力の作用による過剰のマロン酸ジエチルエス
テル中における添加した水酸化カリウムの効果的な分散
（または良好な混合）にある。これは例えば反応混合物
の殊に効果的な撹拌および／またはポンプ循環、場合に
よれば混合を促進する内部構造を有する管によりおよび
／または混合ノズルにより得ることができる。この特徴
「効果的な分散」は、定量的な記述には適しない。条件
決定のための試験により、最適な分散（または効果的な
混合）を困難なく得ることができる。これは、その他は
同じ条件下におけるエネルギー投入の上昇が、収率およ
び／または製品品質の向上につながらならない場合に得
られる。
【００１１】本発明による方法は、好ましくは温度８０
℃未満、有利には６０℃未満および殊には０℃〜約３０
℃において実施される。この条件下では、マロン酸ジエ
チルエステルの部分鹸化は、迅速かつ選択的に進行す
る。反応は、すべての水酸化カリウムが添加されると実
質的に終了し、これ以上の長い継続反応時間は不要であ
る。反応終了後に、場合によれば低沸点成分、例えばエ
タノールまたはその他の低沸点溶剤を留去して、温度を
上昇させることができる。
℃未満、有利には６０℃未満および殊には０℃〜約３０
℃において実施される。この条件下では、マロン酸ジエ
チルエステルの部分鹸化は、迅速かつ選択的に進行す
る。反応は、すべての水酸化カリウムが添加されると実
質的に終了し、これ以上の長い継続反応時間は不要であ
る。反応終了後に、場合によれば低沸点成分、例えばエ
タノールまたはその他の低沸点溶剤を留去して、温度を
上昇させることができる。
【００１２】本発明による方法は、例えば非連続的に実
施でき、その場合には、マロン酸ジエチルエステルを室
温において撹拌式反応器中に装入し、かつできるだけ水
分が低いかまたは無水の水酸化カリウムのエタノール溶
液を強く撹拌しながら３０分間〜４時間以内に次々と流
下させる。その際、撹拌の強度が水酸化カリウム溶液添
加の速度を決定する。マロン酸ジエチルエステルは、例
えば回収した過剰マロン酸ジエチルエステルを使用また
は併用する場合に、希釈しないで添加するかまたは溶剤
を含んでいてもよい。使用する原料の量に応じて、温度
は特別な手段を用いなくても上記の範囲内に留まるか、
または間接冷却により温度がこの範囲内に留まるように
操作する。
施でき、その場合には、マロン酸ジエチルエステルを室
温において撹拌式反応器中に装入し、かつできるだけ水
分が低いかまたは無水の水酸化カリウムのエタノール溶
液を強く撹拌しながら３０分間〜４時間以内に次々と流
下させる。その際、撹拌の強度が水酸化カリウム溶液添
加の速度を決定する。マロン酸ジエチルエステルは、例
えば回収した過剰マロン酸ジエチルエステルを使用また
は併用する場合に、希釈しないで添加するかまたは溶剤
を含んでいてもよい。使用する原料の量に応じて、温度
は特別な手段を用いなくても上記の範囲内に留まるか、
または間接冷却により温度がこの範囲内に留まるように
操作する。
【００１３】本方法の連続法実施態様の場合に、水酸化
カリウム溶液を過剰のマロン酸ジエチルエステル中に添
加し、かつ混合物を分散ノズルを通じて、数秒ないし数
分間で部分鹸化が進行する混合流路内に導く。
カリウム溶液を過剰のマロン酸ジエチルエステル中に添
加し、かつ混合物を分散ノズルを通じて、数秒ないし数
分間で部分鹸化が進行する混合流路内に導く。
【００１４】目的製品のマロン酸モノエチルカリウム
は、固体の形で析出し、かつ反応終了後、場合によれば
これも連続法により、通常の固／液分離、例えば吸引濾
過、フィルタープレスまたは遠心分離により分離でき
る。低沸点溶剤、有利にはアルコールを用いる洗浄によ
り、付着している過剰のマロン酸ジエチルエステルを除
去する。マロン酸モノエチルカリウムを容易に濾過で
き、かつ洗浄できる形で析出させることも本発明による
方法のもう１つの特徴であり、これは同時に高い製品純
度および比較的低い溶剤使用量に寄与する。濾液として
得られる母液ならびに洗浄液は、部分鹸化により形成さ
れるかもしくは水酸化カリウムを同伴しているアルコー
ルならびに場合によれば追加して反応中に導入された溶
剤の分離の後、および消費されたマロン酸ジエチルエス
テルの補充の後に、原料および反応媒体として本方法に
再循環させる、すなわち新たに不連続法原料として使用
されるか、または連続法に再循環させることもできる。
アルコールおよび溶剤は、温和な条件下、すなわち減圧
下および／または共沸混合物形成性の不活性共留剤を一
緒に用いて分離できる。これにより、望ましくない副製
品の生成を防止する。アルコールの留去を容易にする不
活性共留剤の例としては、殊には脂肪族および／または
芳香族炭化水素が挙げられ、これらは、反応終了後また
は反応の間またはその前でも加えることができる。
は、固体の形で析出し、かつ反応終了後、場合によれば
これも連続法により、通常の固／液分離、例えば吸引濾
過、フィルタープレスまたは遠心分離により分離でき
る。低沸点溶剤、有利にはアルコールを用いる洗浄によ
り、付着している過剰のマロン酸ジエチルエステルを除
去する。マロン酸モノエチルカリウムを容易に濾過で
き、かつ洗浄できる形で析出させることも本発明による
方法のもう１つの特徴であり、これは同時に高い製品純
度および比較的低い溶剤使用量に寄与する。濾液として
得られる母液ならびに洗浄液は、部分鹸化により形成さ
れるかもしくは水酸化カリウムを同伴しているアルコー
ルならびに場合によれば追加して反応中に導入された溶
剤の分離の後、および消費されたマロン酸ジエチルエス
テルの補充の後に、原料および反応媒体として本方法に
再循環させる、すなわち新たに不連続法原料として使用
されるか、または連続法に再循環させることもできる。
アルコールおよび溶剤は、温和な条件下、すなわち減圧
下および／または共沸混合物形成性の不活性共留剤を一
緒に用いて分離できる。これにより、望ましくない副製
品の生成を防止する。アルコールの留去を容易にする不
活性共留剤の例としては、殊には脂肪族および／または
芳香族炭化水素が挙げられ、これらは、反応終了後また
は反応の間またはその前でも加えることができる。
【００１５】以下の実施例は、本発明をさらに説明する
ためのものもであり、その利用分野を制限するものでは
ない。
ためのものもであり、その利用分野を制限するものでは
ない。
【００１６】
【実施例】実施例１−ＫＥＭの製造 ９８％エタノール５００ｇ中のＫＯＨ１１１．１ｇ（９
１重量％；１．８モル）の溶液を１５〜２０℃において
約２時間以内に強く撹拌しながらＤＥＭ９００ｇ（５．
６モル）に加える。撹拌は、毎分３００回転で駆動され
ているＫＰＧ攪拌機を用いて行う。生成する懸濁液を濾
別する。吸引濾過器および水流真空を用いる濾過は、約
３分間を要する。濾過ケークをエタノールを用いて十分
に洗浄し、真空中で乾燥させる。ＫＥＭ２６１．９ｇが
得られ、これはＫＯＨに対して理論値の８５．５％に相
当する。ＤＫＭの含有率は０．３重量％である。これ
は、本実施例および以下の実施例において、イオンクロ
マトグラフィーにより測定した。
１重量％；１．８モル）の溶液を１５〜２０℃において
約２時間以内に強く撹拌しながらＤＥＭ９００ｇ（５．
６モル）に加える。撹拌は、毎分３００回転で駆動され
ているＫＰＧ攪拌機を用いて行う。生成する懸濁液を濾
別する。吸引濾過器および水流真空を用いる濾過は、約
３分間を要する。濾過ケークをエタノールを用いて十分
に洗浄し、真空中で乾燥させる。ＫＥＭ２６１．９ｇが
得られ、これはＫＯＨに対して理論値の８５．５％に相
当する。ＤＫＭの含有率は０．３重量％である。これ
は、本実施例および以下の実施例において、イオンクロ
マトグラフィーにより測定した。
【００１７】濾液および洗浄液から、蒸留により、低沸
点物質を回収する。ボトム残留物は、過剰のＤＥＭなら
びに溶解残留物ならびに洗浄の際に再溶解したＫＥＭを
含む。反応により消費されたＤＥＭを追加し、回収低沸
点物質から調製した新たな追加ＫＯＨ溶液に加える。こ
のようにして、多数の再循環の後に、ＫＥＭは、平均収
率が理論値の約９５％、かつＤＫＭ平均含有率０．６重
量％以下で得られる。
点物質を回収する。ボトム残留物は、過剰のＤＥＭなら
びに溶解残留物ならびに洗浄の際に再溶解したＫＥＭを
含む。反応により消費されたＤＥＭを追加し、回収低沸
点物質から調製した新たな追加ＫＯＨ溶液に加える。こ
のようにして、多数の再循環の後に、ＫＥＭは、平均収
率が理論値の約９５％、かつＤＫＭ平均含有率０．６重
量％以下で得られる。
【００１８】比較例１−マロン酸モノエチルカリウムの
製造 実施例１と同様に操作するが、しかし、ＤＥＭ３２０．
４ｇ（２．１モル）のみを装入し、かつＫＰＧ攪拌機を
毎分５０回転で駆動する。ＫＥＭ２５２．５ｇが得ら
れ、これは理論値の８２．６％に相当し、かつＤＫＭ含
有率５重量％以上である。
製造 実施例１と同様に操作するが、しかし、ＤＥＭ３２０．
４ｇ（２．１モル）のみを装入し、かつＫＰＧ攪拌機を
毎分５０回転で駆動する。ＫＥＭ２５２．５ｇが得ら
れ、これは理論値の８２．６％に相当し、かつＤＫＭ含
有率５重量％以上である。
【００１９】実施例１および比較例２から、過剰のＤＥ
Ｍと良好な撹拌との組合せは、収率および製品品質を改
善することが明らかである。
Ｍと良好な撹拌との組合せは、収率および製品品質を改
善することが明らかである。
【００２０】比較例２−マロン酸モノメチルカリウム
（ＫＭＭ）の製造 ＫＯＨ１１１．６ｇ（１．８モル）をメタノール５００
ｇ中に溶かし、溶液を２時間以内に室温においてマロン
酸ジメチル２６４．２ｇ（２モル）に加える。その際、
ＫＰＧ攪拌機を毎分５０回転で駆動する。これにより、
反応懸濁液は、不十分に撹拌され、広い境界ゾーンがほ
とんど撹拌されないまま残る。引き続き、反応懸濁液を
濾過し、濾過ケークをメタノールを用いて洗浄し、真空
中で乾燥する。ＫＭＭ２１４．２ｇが得られ、これは収
率が理論値の約７６％に相当し、かつＤＫＭ含有率０．
２重量％以下である。
（ＫＭＭ）の製造 ＫＯＨ１１１．６ｇ（１．８モル）をメタノール５００
ｇ中に溶かし、溶液を２時間以内に室温においてマロン
酸ジメチル２６４．２ｇ（２モル）に加える。その際、
ＫＰＧ攪拌機を毎分５０回転で駆動する。これにより、
反応懸濁液は、不十分に撹拌され、広い境界ゾーンがほ
とんど撹拌されないまま残る。引き続き、反応懸濁液を
濾過し、濾過ケークをメタノールを用いて洗浄し、真空
中で乾燥する。ＫＭＭ２１４．２ｇが得られ、これは収
率が理論値の約７６％に相当し、かつＤＫＭ含有率０．
２重量％以下である。
【００２１】比較例３−マロン酸モノメチルカリウムの
製造 比較例１と同様に操作するが、しかしＫＰＧ攪拌機を毎
分２００回転で駆動すると、ＫＭＭ２１７．８ｇが得ら
れ、これは理論値の約７７．５％に相当し、かつＤＫＭ
含有率０．２重量％以下である。
製造 比較例１と同様に操作するが、しかしＫＰＧ攪拌機を毎
分２００回転で駆動すると、ＫＭＭ２１７．８ｇが得ら
れ、これは理論値の約７７．５％に相当し、かつＤＫＭ
含有率０．２重量％以下である。
【００２２】比較例２および３から、ＫＭＭ製造の際
に、撹拌の方法は収率および製品品質にいかなる影響も
与えないことが明らかである。
に、撹拌の方法は収率および製品品質にいかなる影響も
与えないことが明らかである。
【００２３】比較例４−マロン酸モノエチルナトリウム
（ＮａＭＥ）の製造 比較例１と同様に操作するが、しかしカセイカリ溶液の
代わりに１２．６重量％カセイソーダ溶液４２９ｇ（Ｎ
ａＯＨ１．４モル）を用いる。ＮａＭＥ３９．０ｇが得
られ、これは理論値の約１５．２％に相当し、かつマロ
ン酸ジナトリウム（ＤＮａＭ）含有率１８．６重量％で
ある。
（ＮａＭＥ）の製造 比較例１と同様に操作するが、しかしカセイカリ溶液の
代わりに１２．６重量％カセイソーダ溶液４２９ｇ（Ｎ
ａＯＨ１．４モル）を用いる。ＮａＭＥ３９．０ｇが得
られ、これは理論値の約１５．２％に相当し、かつマロ
ン酸ジナトリウム（ＤＮａＭ）含有率１８．６重量％で
ある。
【００２４】この比較例は、ＤＥＭの過剰ならびに良好
な撹拌は、ＮａＭＥの場合には、ＫＥＭの場合に得られ
たような収率および製品品質とはならないことを示して
いる。
な撹拌は、ＮａＭＥの場合には、ＫＥＭの場合に得られ
たような収率および製品品質とはならないことを示して
いる。
【００２５】比較例５−マロン酸モノエチルカリウム
（ＫＭＭ）の製造 ＫＯＨ２８．２ｇ（９１重量％；０．４６モル）を９８
％エタノール５００ｍｌ中に溶かす。溶液を滴下して１
時間以内にＫＰＧ攪拌機（毎分２５０回転）を用いて撹
拌している９８％エタノール５００ｍｌ中のＤＥＭ１０
０．９ｇ（０．６３ミリモル）の溶液に加え、その際、
温度を０℃に保持した。反応混合物を室温に加温し、さ
らに１時間撹拌し、析出する結晶を真空濾過（水流ポン
プ真空）により分離し、９８％アルコールを用いて洗浄
した。濾過には２．３時間を要した。ＫＥＭ５３．３ｇ
が得られ、理論値の６８．８％に相当し、かつＤＫＭ含
有率０．１重量％であった。
（ＫＭＭ）の製造 ＫＯＨ２８．２ｇ（９１重量％；０．４６モル）を９８
％エタノール５００ｍｌ中に溶かす。溶液を滴下して１
時間以内にＫＰＧ攪拌機（毎分２５０回転）を用いて撹
拌している９８％エタノール５００ｍｌ中のＤＥＭ１０
０．９ｇ（０．６３ミリモル）の溶液に加え、その際、
温度を０℃に保持した。反応混合物を室温に加温し、さ
らに１時間撹拌し、析出する結晶を真空濾過（水流ポン
プ真空）により分離し、９８％アルコールを用いて洗浄
した。濾過には２．３時間を要した。ＫＥＭ５３．３ｇ
が得られ、理論値の６８．８％に相当し、かつＤＫＭ含
有率０．１重量％であった。
【００２６】この比較例は、ボックスら（上記文献）の
実験条件が、著しく純粋なＫＥＭは生成するが、不満足
な収率となり、さらに大量のエタノールを使用し、かつ
長い濾過時間を要することを示している。
実験条件が、著しく純粋なＫＥＭは生成するが、不満足
な収率となり、さらに大量のエタノールを使用し、かつ
長い濾過時間を要することを示している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マルセル フェルト ドイツ連邦共和国 ケルン イム ロッホ ガルテン 56
Claims (10)
- 【請求項１】 水酸化カリウムを用いるマロン酸ジエチ
ルエステルの選択的鹸化によるマロン酸モノエチルカリ
ウムの製造方法において、水酸化カリウムをマロン酸ジ
エチルエステルに加え、マロン酸ジエチルエステルおよ
び水酸化カリウムを少なくとも１．５のモル比において
使用し、かつ水酸化カリウムをマロン酸ジエチルエステ
ル中に効果的に分散させることを特徴とする、マロン酸
モノエチルカリウムの製造方法。 - 【請求項２】 場合によればさらに他の不活性の低沸点
溶剤を含むエタノール溶液の形の水酸化カリウムを使用
する、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 選択的鹸化が、温度８０℃未満で行われ
る、請求項１または２に記載の方法。 - 【請求項４】 選択的鹸化が、温度６０℃未満で行われ
る、請求項１または２に記載の方法。 - 【請求項５】 選択的鹸化が、温度０℃から３０℃にお
いて行われる、請求項１または２に記載の方法。 - 【請求項６】 マロン酸ジエチルエステルおよび水酸化
カリウムが、モル比１．５から１２の間で使用される、
請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項７】 マロン酸ジエチルエステルおよび水酸化
カリウムが、モル比２から８の間で使用される、請求項
１から５までのいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項８】 マロン酸ジエチルエステルおよび水酸化
カリウムが、モル比３から５の間で使用される、請求項
１から５までのいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項９】 固体のマロン酸モノエチルカリウムを分
離した後に得られる母液ならびに形成されたアルコール
および付加的に反応に導入された不活性の低沸点溶剤の
分離の後および消費されたマロン酸ジエチルエステルの
補充の後の洗浄液を原料および反応媒体として工程に再
循環させる、請求項１から５までのいずれか１項に記載
の方法。 - 【請求項１０】 水酸化カリウムを、アルコール溶液と
して、かつマロン酸ジエチルエステルを塊状で使用し、
その際、アルコールを水酸化カリウムに対して３から１
０倍の重量で使用する、請求項１から９のいずれかに記
載の方法。
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|---|---|
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010533644A (ja) * | 2007-05-31 | 2010-10-28 | 聡美 庭山 | ハーフエステルの合成方法 |
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|---|---|---|---|---|
| DE19934165A1 (de) * | 1999-07-21 | 2001-01-25 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von Alkalimetallsalzen der Malonsäuremonoalkylester |
| DK2681202T3 (en) | 2011-03-03 | 2015-01-26 | Bayer Ip Gmbh | METHOD OF PREPARING SODIUM OR POTASSIUM SALTS OF 4-HYDROXY-2-OXO-2,5-DIHYDROFURAN-3-CARBOXYL ACID ESTERS |
| JP6204470B2 (ja) | 2012-08-01 | 2017-09-27 | バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト | 特定の４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−カルボン酸エステル類のアルカリ金属塩の多段階製造方法 |
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|---|---|---|---|---|
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| EP0720981B1 (en) | 1995-01-05 | 1998-10-14 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Cyclohexyloxycarbonylacetohydrazides and method for producing 1H-1,2,4-triazoles using the hydrazides |
| US5750550A (en) * | 1995-09-15 | 1998-05-12 | Sanofi | 2-(pyrazol-5-yl-oxymethyl)-1,2-benzisothiazol-3 (2H)-One 1, 1-dioxides and compositions and method of use thereof |
-
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- 1998-04-17 DE DE19817101A patent/DE19817101A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-03-06 ES ES99104526T patent/ES2165716T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-06 EP EP99104526A patent/EP0950653B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-06 DE DE59900667T patent/DE59900667D1/de not_active Expired - Fee Related
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- 1999-04-19 US US09/294,011 patent/US6172257B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-09-25 US US09/668,299 patent/US6580004B1/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| JP2010533644A (ja) * | 2007-05-31 | 2010-10-28 | 聡美 庭山 | ハーフエステルの合成方法 |
| JP2013227345A (ja) * | 2007-05-31 | 2013-11-07 | Times Three Wireless Inc | ハーフエステルの合成方法 |
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