JP3549767B2 - マロン酸モノエチルカリウムの製造方法 - Google Patents
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Description
【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は、水酸化カリウムを用いるマロン酸ジエチル(またはマロン酸ジエチルエステル:以下にはDEMと呼ぶ)の選択的鹸化によるマロン酸モノエチルカリウム(またはマロン酸モノエチルエステルのカリウム塩:以下にはKEMと呼ぶ)の製造方法であって、その際、目的化合物が、高い純度で得られる方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
KEMは、キノロン構造を有する薬剤有効成分の合成のための原料製品として使用される。とりわけ、薬剤分野における合成のための使用には、製品の純度に高い要求が課される。殊に、マロン酸ジカリウム(以下DKMと呼ぶ)の高い含有量は望ましくない。
【0003】
すでに前世紀において、フォン・ファント・ホッフ(von van’t Hoff, Ber. Dtsch. Chem. Ges., 7, 1572) が記載し、かつ今日でも実用化されているマロン酸モノエチルカリウムの合成は、DEMから出発し、これを水酸化カリウムと一緒に選択的に鹸化する。欧州特許(EP)第0720981A1号明細書によると、これは等モル量の原料を用いてアルコール性媒体中で行われる。ただし、目的とする選択的鹸化は、不十分な程度にしか進まず、DKMにより著しく汚染された目標製品が得られるに過ぎない。DKMの含有率は、通常数重量%の程度である。マロン酸ジカリウムのマロン酸モノエチルカリウムからの分離は、後者の薬剤原料としての利用のために必要であるが、困難であり、かつ多数の精製操作を含む。公知の方法の別の欠点は、その中でこの方法が実施されなければならない比較的高い希釈度にある。水酸化カリウムに対して、19〜28倍の重量のアルコールを使用する。この高いアルコール量は、空時収率に不利に作用し、かつ溶剤の回収のための経費を高くする。上記の方法において、DEMがアルコール溶液としても使用されるので、アルコール量はさらに高くなる。
【0004】
ボックスら(Box et al., Heterocycles, Vol.32, No.2, 1991 245ff)は、KEMが中間製品となるβ−ラクトンおよびβ−ラクタムの合成を記載している。実験の部において、247頁に、DEMおよびKOHからKEMの製造が記載されている。両方の原料は、欧州特許(EP)第0720981A1号明細書の方法と同様に、等モル量、すなわちいずれも100ミリモルが使用される。しかし、DEM20.225gは126ミリモルであり、これはKOHに対して1.26倍のモル量に相当するので、DEMのKOHに対するモル比は誤って計算されている。さらに、使用された水酸化カリウムが通常市販されているように約90重量%(残りは水)のKOH含有率を有すると考えると、DEM20.225gはKOH(100%として計算)の1.38倍のモル量に相当する。モル比1.26:1および1.38:1を用いて追試すると、この方法により、DKM0.5重量%以下を含有する純KEMが得られるが、しかしこの生成KEMは、濾過が著しく困難である。実験生成物では、2時間以上の濾過時間に達した。このような時間は、工業規模の製造には禁止的である。さらに、ボックスらによると、上記の欧州特許(EP)第0720981A1号明細書の場合と同様に、大量のアルコールが必要である。さらに、KEMの収率も満足できない。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、上記の欠点を避けた、すなわち大量のアルコールを一緒に使用しなくても、高い収率で純粋であり、DKM分が少なくかつ容易に濾過できるKEMが得られるマロン酸モノエチルカリウムの製造方法の提供である。
【0006】
【課題を解決するための方法】
この課題は、本発明により、水酸化カリウムを用いるマロン酸ジエチルエステルの選択的鹸化によるマロン酸モノエチルカリウムの製造方法において、水酸化カリウムをマロン酸ジエチルエステルに加え、マロン酸ジエチルエステルおよび水酸化カリウムを少なくとも1.5のモル比において使用し、かつ、水酸化カリウムをマロン酸ジエチルエステル中に効果的に分散させる方法により解決された。
【0007】
本発明による方法では、薬剤合成に必要とされるDKM含有率1重量%以下を有するマロン酸モノエチルカリウムが生成し、許容できる濾過時間を示し、かつアルコールおよび過剰のマロン酸ジエチルエステルの回収のために、比較的少ないエネルギー消費を要するだけである。KEMの高い純度は意外であったが、それというのも本発明による方法は、同族体のマロン酸ジメチルエステル(またはマロン酸ジメチル:DMM)の場合には比較できるような効果を示さないからである。比較例2および3から、DMMは、本発明によるKOHとDEMのモル比でなくても、かつ水酸化カリウムの効果的な分散がなくても、低いDKM含有量を有するマロン酸モノメチルカリウム(KMM)が得られることは明らかである。さらに、KEMは、比較例6から明らかなように、本発明によると決定的に良好な濾過が可能であることも意外であり、工業的規模の製造のために有利である。この効果は、後になってからでも説明できない。さらに、KEMと同様に、マロン酸モノエチルナトリウム(NaEM)は本発明による条件下において、マロン酸ジナトリウムの含有率が高いNaEMが得られるが、しかし不良な収率であることは意外であり、これは比較例4に示されている。さらに、NaEM反応混合物は、相当する本発明によるKEM混合物よりも著しく不良な濾過性である。前者の濾過は、約10倍の時間を要し、同時にこれに相当して不良な空時収率である。
【0008】
本発明による方法の重要な特徴は、反応の経過の間に常に過剰に存在するマロン酸ジエチルエステルに水酸化カリウムを加えることである。水酸化カリウムは、有利には溶液、殊にはアルコール溶液の形で使用される。エステル交換を避けるために、有利にはエタノールをアルコール溶剤として使用する。このために、共沸混合物として水−アルコール混合物を蒸留の際に生成する96重量%エタノールが使用できる。あるいは、他の同様な低い水含有率のエタノールまたは有利にはいわゆる純粋で無水のアルコールも使用できる。溶液は、さらに不活性の低沸点溶剤、例えば脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素を特別の利点を伴うことなく含むことができる。溶液中で、アルコールおよび場合によりその他の溶剤は通常、水酸化カリウムに対して3〜10倍、有利には4〜8倍の重量で存在する。本発明による方法は、このように従来技術による上記の方法よりも少ないアルコールおよび溶剤を用いる。
【0009】
本発明による方法の別の重要な特徴は、マロン酸ジエチルエステルが使用されるモル過剰にあり、かつしかも有利には塊状で、すなわち溶剤または希釈剤を用いないことである。水酸化カリウム1モルに対してマロン酸ジエチルエステル1.5〜12モル、有利には2〜8モルおよび殊には3〜5モルのモル比を用いて、一方では本発明による方法の特徴である高い純度に達し、かつ他方では、反応混合物が、結晶として析出する目標製品であっても懸濁液として処理できる状態となることを確実にする。水酸化カリウム溶液のために使用されるアルコールならびにその他の溶剤の量が上記の限界内の上方の部分にある場合に、過剰量は、上記の限界内において低くてもよい。過剰のマロン酸ジエチルエステルは、蒸留により実質的に完全に回収できる。
【0010】
本発明の第三の重要な特徴は、混合物に対するせん断力の作用による過剰のマロン酸ジエチルエステル中における添加した水酸化カリウムの効果的な分散(または良好な混合)にある。これは例えば反応混合物の殊に効果的な撹拌および/またはポンプ循環、場合によれば混合を促進する内部構造を有する管によりおよび/または混合ノズルにより得ることができる。この特徴「効果的な分散」は、定量的な記述には適しない。条件決定のための試験により、最適な分散(または効果的な混合)を困難なく得ることができる。これは、その他は同じ条件下におけるエネルギー投入の上昇が、収率および/または製品品質の向上につながらならない場合に得られる。
【0011】
本発明による方法は、好ましくは温度80℃未満、有利には60℃未満および殊には0℃〜約30℃において実施される。この条件下では、マロン酸ジエチルエステルの部分鹸化は、迅速かつ選択的に進行する。反応は、すべての水酸化カリウムが添加されると実質的に終了し、これ以上の長い継続反応時間は不要である。反応終了後に、場合によれば低沸点成分、例えばエタノールまたはその他の低沸点溶剤を留去して、温度を上昇させることができる。
【0012】
本発明による方法は、例えば非連続的に実施でき、その場合には、マロン酸ジエチルエステルを室温において撹拌式反応器中に装入し、かつできるだけ水分が低いかまたは無水の水酸化カリウムのエタノール溶液を強く撹拌しながら30分間〜4時間以内に次々と流下させる。その際、撹拌の強度が水酸化カリウム溶液添加の速度を決定する。マロン酸ジエチルエステルは、例えば回収した過剰マロン酸ジエチルエステルを使用または併用する場合に、希釈しないで添加するかまたは溶剤を含んでいてもよい。使用する原料の量に応じて、温度は特別な手段を用いなくても上記の範囲内に留まるか、または間接冷却により温度がこの範囲内に留まるように操作する。
【0013】
本方法の連続法実施態様の場合に、水酸化カリウム溶液を過剰のマロン酸ジエチルエステル中に添加し、かつ混合物を分散ノズルを通じて、数秒ないし数分間で部分鹸化が進行する混合流路内に導く。
【0014】
目的製品のマロン酸モノエチルカリウムは、固体の形で析出し、かつ反応終了後、場合によればこれも連続法により、通常の固/液分離、例えば吸引濾過、フィルタープレスまたは遠心分離により分離できる。低沸点溶剤、有利にはアルコールを用いる洗浄により、付着している過剰のマロン酸ジエチルエステルを除去する。マロン酸モノエチルカリウムを容易に濾過でき、かつ洗浄できる形で析出させることも本発明による方法のもう1つの特徴であり、これは同時に高い製品純度および比較的低い溶剤使用量に寄与する。濾液として得られる母液ならびに洗浄液は、部分鹸化により形成されるかもしくは水酸化カリウムを同伴しているアルコールならびに場合によれば追加して反応中に導入された溶剤の分離の後、および消費されたマロン酸ジエチルエステルの補充の後に、原料および反応媒体として本方法に再循環させる、すなわち新たに不連続法原料として使用されるか、または連続法に再循環させることもできる。アルコールおよび溶剤は、温和な条件下、すなわち減圧下および/または共沸混合物形成性の不活性共留剤を一緒に用いて分離できる。これにより、望ましくない副製品の生成を防止する。アルコールの留去を容易にする不活性共留剤の例としては、殊には脂肪族および/または芳香族炭化水素が挙げられ、これらは、反応終了後または反応の間またはその前でも加えることができる。
【0015】
以下の実施例は、本発明をさらに説明するためのものもであり、その利用分野を制限するものではない。
【0016】
【実施例】
実施例1−KEMの製造
98%エタノール500g中のKOH111.1g(91重量%;1.8モル)の溶液を15〜20℃において約2時間以内に強く撹拌しながらDEM900g(5.6モル)に加える。撹拌は、毎分300回転で駆動されているKPG攪拌機を用いて行う。生成する懸濁液を濾別する。吸引濾過器および水流真空を用いる濾過は、約3分間を要する。濾過ケークをエタノールを用いて十分に洗浄し、真空中で乾燥させる。KEM261.9gが得られ、これはKOHに対して理論値の85.5%に相当する。DKMの含有率は0.3重量%である。これは、本実施例および以下の実施例において、イオンクロマトグラフィーにより測定した。
【0017】
濾液および洗浄液から、蒸留により、低沸点物質を回収する。ボトム残留物は、過剰のDEMならびに溶解残留物ならびに洗浄の際に再溶解したKEMを含む。反応により消費されたDEMを追加し、回収低沸点物質から調製した新たな追加KOH溶液に加える。このようにして、多数の再循環の後に、KEMは、平均収率が理論値の約95%、かつDKM平均含有率0.6重量%以下で得られる。
【0018】
比較例1−マロン酸モノエチルカリウムの製造
実施例1と同様に操作するが、しかし、DEM320.4g(2.1モル)のみを装入し、かつKPG攪拌機を毎分50回転で駆動する。KEM252.5gが得られ、これは理論値の82.6%に相当し、かつDKM含有率5重量%以上である。
【0019】
実施例1および比較例2から、過剰のDEMと良好な撹拌との組合せは、収率および製品品質を改善することが明らかである。
【0020】
比較例2−マロン酸モノメチルカリウム(KMM)の製造
KOH111.6g(1.8モル)をメタノール500g中に溶かし、溶液を2時間以内に室温においてマロン酸ジメチル264.2g(2モル)に加える。その際、KPG攪拌機を毎分50回転で駆動する。これにより、反応懸濁液は、不十分に撹拌され、広い境界ゾーンがほとんど撹拌されないまま残る。引き続き、反応懸濁液を濾過し、濾過ケークをメタノールを用いて洗浄し、真空中で乾燥する。KMM214.2gが得られ、これは収率が理論値の約76%に相当し、かつDKM含有率0.2重量%以下である。
【0021】
比較例3−マロン酸モノメチルカリウムの製造
比較例1と同様に操作するが、しかしKPG攪拌機を毎分200回転で駆動すると、KMM217.8gが得られ、これは理論値の約77.5%に相当し、かつDKM含有率0.2重量%以下である。
【0022】
比較例2および3から、KMM製造の際に、撹拌の方法は収率および製品品質にいかなる影響も与えないことが明らかである。
【0023】
比較例4−マロン酸モノエチルナトリウム(NaME)の製造
比較例1と同様に操作するが、しかしカセイカリ溶液の代わりに12.6重量%カセイソーダ溶液429g(NaOH1.4モル)を用いる。NaME39.0gが得られ、これは理論値の約15.2%に相当し、かつマロン酸ジナトリウム(DNaM)含有率18.6重量%である。
【0024】
この比較例は、DEMの過剰ならびに良好な撹拌は、NaMEの場合には、KEMの場合に得られたような収率および製品品質とはならないことを示している。
【0025】
比較例5−マロン酸モノエチルカリウム(KMM)の製造
KOH28.2g(91重量%;0.46モル)を98%エタノール500ml中に溶かす。溶液を滴下して1時間以内にKPG攪拌機(毎分250回転)を用いて撹拌している98%エタノール500ml中のDEM100.9g(0.63ミリモル)の溶液に加え、その際、温度を0℃に保持した。反応混合物を室温に加温し、さらに1時間撹拌し、析出する結晶を真空濾過(水流ポンプ真空)により分離し、98%アルコールを用いて洗浄した。濾過には2.3時間を要した。KEM53.3gが得られ、理論値の68.8%に相当し、かつDKM含有率0.1重量%であった。
【0026】
この比較例は、ボックスら(上記文献)の実験条件が、著しく純粋なKEMは生成するが、不満足な収率となり、さらに大量のエタノールを使用し、かつ長い濾過時間を要することを示している。
【発明の属する技術分野】
本発明は、水酸化カリウムを用いるマロン酸ジエチル(またはマロン酸ジエチルエステル:以下にはDEMと呼ぶ)の選択的鹸化によるマロン酸モノエチルカリウム(またはマロン酸モノエチルエステルのカリウム塩:以下にはKEMと呼ぶ)の製造方法であって、その際、目的化合物が、高い純度で得られる方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
KEMは、キノロン構造を有する薬剤有効成分の合成のための原料製品として使用される。とりわけ、薬剤分野における合成のための使用には、製品の純度に高い要求が課される。殊に、マロン酸ジカリウム(以下DKMと呼ぶ)の高い含有量は望ましくない。
【0003】
すでに前世紀において、フォン・ファント・ホッフ(von van’t Hoff, Ber. Dtsch. Chem. Ges., 7, 1572) が記載し、かつ今日でも実用化されているマロン酸モノエチルカリウムの合成は、DEMから出発し、これを水酸化カリウムと一緒に選択的に鹸化する。欧州特許(EP)第0720981A1号明細書によると、これは等モル量の原料を用いてアルコール性媒体中で行われる。ただし、目的とする選択的鹸化は、不十分な程度にしか進まず、DKMにより著しく汚染された目標製品が得られるに過ぎない。DKMの含有率は、通常数重量%の程度である。マロン酸ジカリウムのマロン酸モノエチルカリウムからの分離は、後者の薬剤原料としての利用のために必要であるが、困難であり、かつ多数の精製操作を含む。公知の方法の別の欠点は、その中でこの方法が実施されなければならない比較的高い希釈度にある。水酸化カリウムに対して、19〜28倍の重量のアルコールを使用する。この高いアルコール量は、空時収率に不利に作用し、かつ溶剤の回収のための経費を高くする。上記の方法において、DEMがアルコール溶液としても使用されるので、アルコール量はさらに高くなる。
【0004】
ボックスら(Box et al., Heterocycles, Vol.32, No.2, 1991 245ff)は、KEMが中間製品となるβ−ラクトンおよびβ−ラクタムの合成を記載している。実験の部において、247頁に、DEMおよびKOHからKEMの製造が記載されている。両方の原料は、欧州特許(EP)第0720981A1号明細書の方法と同様に、等モル量、すなわちいずれも100ミリモルが使用される。しかし、DEM20.225gは126ミリモルであり、これはKOHに対して1.26倍のモル量に相当するので、DEMのKOHに対するモル比は誤って計算されている。さらに、使用された水酸化カリウムが通常市販されているように約90重量%(残りは水)のKOH含有率を有すると考えると、DEM20.225gはKOH(100%として計算)の1.38倍のモル量に相当する。モル比1.26:1および1.38:1を用いて追試すると、この方法により、DKM0.5重量%以下を含有する純KEMが得られるが、しかしこの生成KEMは、濾過が著しく困難である。実験生成物では、2時間以上の濾過時間に達した。このような時間は、工業規模の製造には禁止的である。さらに、ボックスらによると、上記の欧州特許(EP)第0720981A1号明細書の場合と同様に、大量のアルコールが必要である。さらに、KEMの収率も満足できない。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、上記の欠点を避けた、すなわち大量のアルコールを一緒に使用しなくても、高い収率で純粋であり、DKM分が少なくかつ容易に濾過できるKEMが得られるマロン酸モノエチルカリウムの製造方法の提供である。
【0006】
【課題を解決するための方法】
この課題は、本発明により、水酸化カリウムを用いるマロン酸ジエチルエステルの選択的鹸化によるマロン酸モノエチルカリウムの製造方法において、水酸化カリウムをマロン酸ジエチルエステルに加え、マロン酸ジエチルエステルおよび水酸化カリウムを少なくとも1.5のモル比において使用し、かつ、水酸化カリウムをマロン酸ジエチルエステル中に効果的に分散させる方法により解決された。
【0007】
本発明による方法では、薬剤合成に必要とされるDKM含有率1重量%以下を有するマロン酸モノエチルカリウムが生成し、許容できる濾過時間を示し、かつアルコールおよび過剰のマロン酸ジエチルエステルの回収のために、比較的少ないエネルギー消費を要するだけである。KEMの高い純度は意外であったが、それというのも本発明による方法は、同族体のマロン酸ジメチルエステル(またはマロン酸ジメチル:DMM)の場合には比較できるような効果を示さないからである。比較例2および3から、DMMは、本発明によるKOHとDEMのモル比でなくても、かつ水酸化カリウムの効果的な分散がなくても、低いDKM含有量を有するマロン酸モノメチルカリウム(KMM)が得られることは明らかである。さらに、KEMは、比較例6から明らかなように、本発明によると決定的に良好な濾過が可能であることも意外であり、工業的規模の製造のために有利である。この効果は、後になってからでも説明できない。さらに、KEMと同様に、マロン酸モノエチルナトリウム(NaEM)は本発明による条件下において、マロン酸ジナトリウムの含有率が高いNaEMが得られるが、しかし不良な収率であることは意外であり、これは比較例4に示されている。さらに、NaEM反応混合物は、相当する本発明によるKEM混合物よりも著しく不良な濾過性である。前者の濾過は、約10倍の時間を要し、同時にこれに相当して不良な空時収率である。
【0008】
本発明による方法の重要な特徴は、反応の経過の間に常に過剰に存在するマロン酸ジエチルエステルに水酸化カリウムを加えることである。水酸化カリウムは、有利には溶液、殊にはアルコール溶液の形で使用される。エステル交換を避けるために、有利にはエタノールをアルコール溶剤として使用する。このために、共沸混合物として水−アルコール混合物を蒸留の際に生成する96重量%エタノールが使用できる。あるいは、他の同様な低い水含有率のエタノールまたは有利にはいわゆる純粋で無水のアルコールも使用できる。溶液は、さらに不活性の低沸点溶剤、例えば脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素を特別の利点を伴うことなく含むことができる。溶液中で、アルコールおよび場合によりその他の溶剤は通常、水酸化カリウムに対して3〜10倍、有利には4〜8倍の重量で存在する。本発明による方法は、このように従来技術による上記の方法よりも少ないアルコールおよび溶剤を用いる。
【0009】
本発明による方法の別の重要な特徴は、マロン酸ジエチルエステルが使用されるモル過剰にあり、かつしかも有利には塊状で、すなわち溶剤または希釈剤を用いないことである。水酸化カリウム1モルに対してマロン酸ジエチルエステル1.5〜12モル、有利には2〜8モルおよび殊には3〜5モルのモル比を用いて、一方では本発明による方法の特徴である高い純度に達し、かつ他方では、反応混合物が、結晶として析出する目標製品であっても懸濁液として処理できる状態となることを確実にする。水酸化カリウム溶液のために使用されるアルコールならびにその他の溶剤の量が上記の限界内の上方の部分にある場合に、過剰量は、上記の限界内において低くてもよい。過剰のマロン酸ジエチルエステルは、蒸留により実質的に完全に回収できる。
【0010】
本発明の第三の重要な特徴は、混合物に対するせん断力の作用による過剰のマロン酸ジエチルエステル中における添加した水酸化カリウムの効果的な分散(または良好な混合)にある。これは例えば反応混合物の殊に効果的な撹拌および/またはポンプ循環、場合によれば混合を促進する内部構造を有する管によりおよび/または混合ノズルにより得ることができる。この特徴「効果的な分散」は、定量的な記述には適しない。条件決定のための試験により、最適な分散(または効果的な混合)を困難なく得ることができる。これは、その他は同じ条件下におけるエネルギー投入の上昇が、収率および/または製品品質の向上につながらならない場合に得られる。
【0011】
本発明による方法は、好ましくは温度80℃未満、有利には60℃未満および殊には0℃〜約30℃において実施される。この条件下では、マロン酸ジエチルエステルの部分鹸化は、迅速かつ選択的に進行する。反応は、すべての水酸化カリウムが添加されると実質的に終了し、これ以上の長い継続反応時間は不要である。反応終了後に、場合によれば低沸点成分、例えばエタノールまたはその他の低沸点溶剤を留去して、温度を上昇させることができる。
【0012】
本発明による方法は、例えば非連続的に実施でき、その場合には、マロン酸ジエチルエステルを室温において撹拌式反応器中に装入し、かつできるだけ水分が低いかまたは無水の水酸化カリウムのエタノール溶液を強く撹拌しながら30分間〜4時間以内に次々と流下させる。その際、撹拌の強度が水酸化カリウム溶液添加の速度を決定する。マロン酸ジエチルエステルは、例えば回収した過剰マロン酸ジエチルエステルを使用または併用する場合に、希釈しないで添加するかまたは溶剤を含んでいてもよい。使用する原料の量に応じて、温度は特別な手段を用いなくても上記の範囲内に留まるか、または間接冷却により温度がこの範囲内に留まるように操作する。
【0013】
本方法の連続法実施態様の場合に、水酸化カリウム溶液を過剰のマロン酸ジエチルエステル中に添加し、かつ混合物を分散ノズルを通じて、数秒ないし数分間で部分鹸化が進行する混合流路内に導く。
【0014】
目的製品のマロン酸モノエチルカリウムは、固体の形で析出し、かつ反応終了後、場合によればこれも連続法により、通常の固/液分離、例えば吸引濾過、フィルタープレスまたは遠心分離により分離できる。低沸点溶剤、有利にはアルコールを用いる洗浄により、付着している過剰のマロン酸ジエチルエステルを除去する。マロン酸モノエチルカリウムを容易に濾過でき、かつ洗浄できる形で析出させることも本発明による方法のもう1つの特徴であり、これは同時に高い製品純度および比較的低い溶剤使用量に寄与する。濾液として得られる母液ならびに洗浄液は、部分鹸化により形成されるかもしくは水酸化カリウムを同伴しているアルコールならびに場合によれば追加して反応中に導入された溶剤の分離の後、および消費されたマロン酸ジエチルエステルの補充の後に、原料および反応媒体として本方法に再循環させる、すなわち新たに不連続法原料として使用されるか、または連続法に再循環させることもできる。アルコールおよび溶剤は、温和な条件下、すなわち減圧下および/または共沸混合物形成性の不活性共留剤を一緒に用いて分離できる。これにより、望ましくない副製品の生成を防止する。アルコールの留去を容易にする不活性共留剤の例としては、殊には脂肪族および/または芳香族炭化水素が挙げられ、これらは、反応終了後または反応の間またはその前でも加えることができる。
【0015】
以下の実施例は、本発明をさらに説明するためのものもであり、その利用分野を制限するものではない。
【0016】
【実施例】
実施例1−KEMの製造
98%エタノール500g中のKOH111.1g(91重量%;1.8モル)の溶液を15〜20℃において約2時間以内に強く撹拌しながらDEM900g(5.6モル)に加える。撹拌は、毎分300回転で駆動されているKPG攪拌機を用いて行う。生成する懸濁液を濾別する。吸引濾過器および水流真空を用いる濾過は、約3分間を要する。濾過ケークをエタノールを用いて十分に洗浄し、真空中で乾燥させる。KEM261.9gが得られ、これはKOHに対して理論値の85.5%に相当する。DKMの含有率は0.3重量%である。これは、本実施例および以下の実施例において、イオンクロマトグラフィーにより測定した。
【0017】
濾液および洗浄液から、蒸留により、低沸点物質を回収する。ボトム残留物は、過剰のDEMならびに溶解残留物ならびに洗浄の際に再溶解したKEMを含む。反応により消費されたDEMを追加し、回収低沸点物質から調製した新たな追加KOH溶液に加える。このようにして、多数の再循環の後に、KEMは、平均収率が理論値の約95%、かつDKM平均含有率0.6重量%以下で得られる。
【0018】
比較例1−マロン酸モノエチルカリウムの製造
実施例1と同様に操作するが、しかし、DEM320.4g(2.1モル)のみを装入し、かつKPG攪拌機を毎分50回転で駆動する。KEM252.5gが得られ、これは理論値の82.6%に相当し、かつDKM含有率5重量%以上である。
【0019】
実施例1および比較例2から、過剰のDEMと良好な撹拌との組合せは、収率および製品品質を改善することが明らかである。
【0020】
比較例2−マロン酸モノメチルカリウム(KMM)の製造
KOH111.6g(1.8モル)をメタノール500g中に溶かし、溶液を2時間以内に室温においてマロン酸ジメチル264.2g(2モル)に加える。その際、KPG攪拌機を毎分50回転で駆動する。これにより、反応懸濁液は、不十分に撹拌され、広い境界ゾーンがほとんど撹拌されないまま残る。引き続き、反応懸濁液を濾過し、濾過ケークをメタノールを用いて洗浄し、真空中で乾燥する。KMM214.2gが得られ、これは収率が理論値の約76%に相当し、かつDKM含有率0.2重量%以下である。
【0021】
比較例3−マロン酸モノメチルカリウムの製造
比較例1と同様に操作するが、しかしKPG攪拌機を毎分200回転で駆動すると、KMM217.8gが得られ、これは理論値の約77.5%に相当し、かつDKM含有率0.2重量%以下である。
【0022】
比較例2および3から、KMM製造の際に、撹拌の方法は収率および製品品質にいかなる影響も与えないことが明らかである。
【0023】
比較例4−マロン酸モノエチルナトリウム(NaME)の製造
比較例1と同様に操作するが、しかしカセイカリ溶液の代わりに12.6重量%カセイソーダ溶液429g(NaOH1.4モル)を用いる。NaME39.0gが得られ、これは理論値の約15.2%に相当し、かつマロン酸ジナトリウム(DNaM)含有率18.6重量%である。
【0024】
この比較例は、DEMの過剰ならびに良好な撹拌は、NaMEの場合には、KEMの場合に得られたような収率および製品品質とはならないことを示している。
【0025】
比較例5−マロン酸モノエチルカリウム(KMM)の製造
KOH28.2g(91重量%;0.46モル)を98%エタノール500ml中に溶かす。溶液を滴下して1時間以内にKPG攪拌機(毎分250回転)を用いて撹拌している98%エタノール500ml中のDEM100.9g(0.63ミリモル)の溶液に加え、その際、温度を0℃に保持した。反応混合物を室温に加温し、さらに1時間撹拌し、析出する結晶を真空濾過(水流ポンプ真空)により分離し、98%アルコールを用いて洗浄した。濾過には2.3時間を要した。KEM53.3gが得られ、理論値の68.8%に相当し、かつDKM含有率0.1重量%であった。
【0026】
この比較例は、ボックスら(上記文献)の実験条件が、著しく純粋なKEMは生成するが、不満足な収率となり、さらに大量のエタノールを使用し、かつ長い濾過時間を要することを示している。
Claims (10)
- 水酸化カリウムを用いるマロン酸ジエチルエステルの選択的鹸化によるマロン酸モノエチルカリウムの製造方法において、水酸化カリウムをマロン酸ジエチルエステルに加え、その際、水酸化カリウム1モルに対してマロン酸ジエチルエステルを少なくとも1.5モルのモル比で使用し、かつ水酸化カリウムをマロン酸ジエチルエステル中に効果的に分散させることを特徴とする、マロン酸モノエチルカリウムの製造方法。
- 場合によればさらに他の不活性の低沸点溶剤を含むエタノール溶液の形の水酸化カリウムを使用する、請求項1記載の方法。
- 選択的鹸化が、温度80℃未満で行われる、請求項1または2に記載の方法。
- 選択的鹸化が、温度60℃未満で行われる、請求項1または2に記載の方法。
- 選択的鹸化が、温度0℃から30℃において行われる、請求項1または2に記載の方法。
- 水酸化カリウム1モルに対してマロン酸ジエチルエステル1.5から12モルの間のモル比で使用する、請求項1から5までのいずれか1項に記載の方法。
- 水酸化カリウム1モルに対してマロン酸ジエチルエステル2から8モルの間のモル比で使用する、請求項1から5までのいずれか1項に記載の方法。
- 水酸化カリウム1モルに対してマロン酸ジエチルエステル3から5モルの間のモル比で使用する、請求項1から5までのいずれか1項に記載の方法。
- 固体のマロン酸モノエチルカリウムを分離した後に得られる母液ならびに形成されたアルコールおよび付加的に反応に導入された不活性の低沸点溶剤の分離の後および消費されたマロン酸ジエチルエステルの補充の後の洗浄液を原料および反応媒体として工程に再循環させる、請求項1から5までのいずれか1項に記載の方法。
- 水酸化カリウムを、アルコール溶液として、かつマロン酸ジエチルエステルを塊状で使用し、その際、アルコールを水酸化カリウムに対して3から10倍の重量で使用する、請求項1から9のいずれかに記載の方法。
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