SE410597B - Trijod-isoftalsyra-monoaminosyraamider till anvendning som rontgenkontrastmedel - Google Patents
Trijod-isoftalsyra-monoaminosyraamider till anvendning som rontgenkontrastmedelInfo
- Publication number
- SE410597B SE410597B SE7302156A SE7302156A SE410597B SE 410597 B SE410597 B SE 410597B SE 7302156 A SE7302156 A SE 7302156A SE 7302156 A SE7302156 A SE 7302156A SE 410597 B SE410597 B SE 410597B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- triiodobenzoyl
- carboxy
- acid
- methylamide
- decomposition
- Prior art date
Links
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- QMADWSQEVHUFFJ-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(I)=C(I)C(C(O)=O)=C1I QMADWSQEVHUFFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- -1 asparticin Chemical compound 0.000 description 115
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 68
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 65
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 10
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 8
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 6
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 4
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGZSVTHSXMFSBA-UHFFFAOYSA-N S(=O)(Cl)Cl.COCC(=O)O Chemical compound S(=O)(Cl)Cl.COCC(=O)O HGZSVTHSXMFSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009608 myelography Methods 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(dimethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CN(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- RLIHXKPTGKETCC-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-(benzylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NCC1=CC=CC=C1 RLIHXKPTGKETCC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- XWKAVQKJQBISOL-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-anilinopropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CC=CC=C1 XWKAVQKJQBISOL-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- LEELWLKZRKDMAS-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethoxy-3-methylsulfanylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C(OC)=C1SC LEELWLKZRKDMAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYZNZBKTJDYJKQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-methylacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CNC(=O)CN ZYZNZBKTJDYJKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHOQLXVRCKUUQZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-methylbutanamide Chemical compound CCC(N)C(=O)NC ZHOQLXVRCKUUQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDOMKUVUXZRECL-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound NC1=C(C(O)=O)C=CC=C1C(O)=O LDOMKUVUXZRECL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWCAGVVCRLRQSN-UHFFFAOYSA-N 3-anilino-n-methylpropanamide Chemical compound CNC(=O)CCNC1=CC=CC=C1 IWCAGVVCRLRQSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRBYEHQWEFNKNA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-[[2,4,6-triiodo-3-[(2-methoxyacetyl)amino]-5-(methylcarbamoyl)benzoyl]amino]propanoic acid Chemical compound CNC(=O)C1=C(I)C(NC(=O)COC)=C(I)C(C(=O)NC(CO)C(O)=O)=C1I CRBYEHQWEFNKNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical class CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001377828 Dipodium Species 0.000 description 1
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010008488 Glycylglycine Proteins 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001341 alkaline earth metal compounds Chemical group 0.000 description 1
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229940043257 glycylglycine Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminoacetate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 231100000342 urinary toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/36—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
Description
7302156-o CO-X J ' J R-CO-HN CO-N-(CH2)n-CH-CO-Y ' å J R3 N i vilken R betecknar en alkylgrupp med 1-6 kolatomer, som även kan vara substituerad med en hydroxi- eller alkoxí grupp med 1-6 kol- atomer, n är 0, varvid R3 betecknar väte eller en metylgrupp och Ru betecknar-väte eller en rak eller grenad alkylgrupp med 1-B kol- atomer, som eventuellt är substituerad med en fenyl- eller hydroxi- grupp, eller H3 och Ru betecknar tillsammans en propylengrupp, eller n är l, varvid R betecknar väte eller fenyl och Ru betecknar väteg och X och Y är olika och betecknar en hydroxigrupp eller gruppen i vilken R1 och R2 oberoende av varandra betecknar väteatomer, even- tuellt med hydroxigrupper substituerade alkylgrupper med l-6 kolato- mer, eller R1 och H2 betecknar tillsammans med kväveatomen en hete- rocyklisk rest, som kan innehålla en ytterligare heteroatom, samt deras salter med fysiologiskt fördragbara baser.
Såsom fysiologiskt fördragbara baser kommer exempelvis natron- lut, glukamin, N-metylglukamin, N,N-dimetylglukamin, etanolamin, di- etanolamin, morfolin etc. i fråga. Man kan i viss omfattning även er- sätta alkalimetallföreningar med Jordalkalisk-metallföreningar, t.ex. kalcium- och magnesiumhydroxid. Man kan även använda blandningar av salter.
Aminoacylresten härrör från en bruklig aminokarbonsyra och aminokarbonsyran kan ha en godtycklig konfiguration. En eller tvâ aminogrupper kan stå i godtycklig ställning; även om u-aminokarbonsy- rorna föredrages. Dessutom kan aminokarbonsyrorna även vara omättade, grenade, flerbasiska och på brukligt sätt substituerade, t.ex. med hydroxi- eller merkaptogrupper, eventuellt substituerade aryl-, cyk- loalkyl- eller heterocykliska grupper. Aminogruppen kan dessutom vara substítuerad med alifatiska, aromatiska eller blandat romatiskalifa- tiska grupper. _ Såsom föredragna aminokarbonsyror skall exempelvis nämnas glycin, sarkosin, alanin, N-fenylalanin, N-bensylalanin, valin, leucin, isoleucin, serin, treonin, cystein, metionin, ornitin,J lysin, asparaginsyra, glutaminsyra, asparagin, glutamin, arginin, F 1302156-o fenylalanin, tyrosin, prolin, oxiprolin, tryptofan, histidin, dessutom även B-aminosyror, såsom 3-alanin, eller oligopeptider, såsom glycyl-glycin, glycyl-l-leucin etc.
H1 och R2 betecknatillsammans med kväveatomen företrädes- vis en pyrrolidin-, morfolin- eller piperazingrupp; Med alkyl och alkoxi skola företrädesvis förstås lägre grupper med 1-6 kolatomer.
De nya föreningarna utgöra värdefulla röntgenkontrast- medel. Koncentrerade vattenlösningar av salter av dessa syror med oorganiska eller organiska baser ha en ringa toxicitet, en hög utskiljningsförmåga, till största delen via urinsystemet, och äro i utomordentligt hög grad fördragbara intracerebralt och cerebralt.
Beträffande den oisternala fördragbarheten äro de nya föreningarna överlägsna de kända röntgenkontrastmedlen. De vattenhaltiga lös- ningarna av salterna kunna insättas såsom injektionspreparat för uro-, angio- och myelografi. I den följande tabellen äro de be- stämmande egenskaperna hos föreningarna enligt uppfinningen A, B, O, D, E, F och G och egenskaperna hos den strukturellt jämförbara, kända substansen H angivna.
A: Ne(5-karboxi-5-acetamido-2,4,6-trijod-bensoyl)-glycin-amid.
B: N-(5-karboxi-5-acetamido-2,4,6-trijod-bensoyl)-DL-alanin- metylamid.
~ N-(5-karboxi-5-metoxiacetamido-2,4,6-trijod-bensoyl)-g1ycin- metylamid.
D: N-(5-metylaminokarbonyl-5-acetamido-2,4,6-trijod-bensoyl)- sarkosin.
N-(5-aminokarbonyl-5-acetamido-2,4,6-trijod-bensoyl)-glycin.
. N-(5-karboxi-5-metoxiacetamido-2,4,6-trijod-bensoyl)-DL- serin-metylamid. i ° N-(5-karboxi-5-hydroxiacetamido-2,4,6-trijod-bensoyï)-glycin- metylamid. ' _ H: (Iotalamat = 5-acetamido-5-metylkarbamoyl-2,4,6-trijod-bensoe- ' syra (amerikanskapatentskriften 5 'lll-S 197).
Samtliga prövade substanser förelàgo såsom metylglukamin- salter med 200 mg J/ml lösning. ' Den intracerebrala fördragbarheten bestämdes på råttor enligt ïalzelli Zfled. exp. 44 (1964), 25-2§7.
För bestämning av den cisternala fördragbarheten inji- cerades de testade föreningarna i varierande dosering (0,008~O,20O ml/kg) med en Hamilton-spruta Nr. 710 direkt i den cisterna '7302156-0 suboccipitalis på råttor under lätt eternarkos.
Den cerebrala fördragbarheten bestämdes likaledes på råttor. I en operation under lätt eternarkos fastsattes genom bindning en kateter i den vänstra A. carotis comm., vars distala ände efter genom- föring genom halsens laterala bindväv fixerades i ryggens mitt. 3 timmar efter prepareringen injicerades de testade föreningarna i varierande dosering (lH,0-26,0 ml/kg) i A. carotis comm. cranial.
Som mått på fördragbarheten angives i vart fall EDSO, dvs. den dos, vid vilken en icke önskvärd neurologisk symptomatik (kramper och död) utlöses hos 50 % av djuren. 5 Tabell 1 ED i mg J/kg l) Iotalamat (H) 2) Förening A-G 50 Myelografi Angiografi Intracerebral Cisternal för- Cerebral fördragbarhet dragbarhet fördragbarhet Förening enligt Valzelli 1) 60,86 2) 70,72 l) 10,56 2) 11,17 1) 61,92 2) 66,30 1) 10,9 2) 16,7 1) 61,28 2) 53,97 _1) 10,07 2) 20,011 1) 59,83 2) 76,21 1) 10,30 2) 11,93 1) 3,38 2) 3,99 1) 56,59 2) 69,814 1) 10,56 2) 1l4,l)2 1) 59,83 2) 81,32 1) 11,8 2) 22,8 1) 14,20 2) 3,78 1) 56,59 2) 62,62 1) 9,8- 2) 11,8 1) 3,20 2) 3,55 CIGJWUOCUP Det framgår av tabellen, att föreningarna enligt uppfinningen är tydligt överlägsna den kända föreningen H, isynnerhet beträffande cisternal fördragbarhet.
Försök har utförts beträffande toxicitet, utsöndring med urinen och intracerebral och cisternal fördragbarhet mellan föreningarna A och F och föreningen enligt exempel 4 i den amerikanska patentskriften 3 102 880, 5-acetamido-2,4,6-trijod-isoftaloyldiglycin. De erhållna resultaten är angivna i nedanstående tabell.
Tabell 2 Förening LD50 (råtta i.v.) Utsöndring med Fördragbarhet g/kg urinen (råtta) Iotalamat=l efter 3 tim. Intra- Cisternal efter administ- cerebral rering A 15,0 89 0,81 .0,95 20,0 83 '0,77 0,53 7zb2156-o 5-acetamido- 2,ü,6-trijod- isoftaloyldi- %âågrikanska 6'7'5 76 l*5l “'02 patentskriften 3 102 880) (exempel H) Det framgår av ovanstående tabell, att föreningarna enligt uppfinningen framförallt har en mindre toxicitet och utmärker sig genom en betydligt bättre cisternal fördragbarhet än föreningen enligt den amerikanska patentskriften 3 102 880.
Försök har även utförts beträffande toxicitet och utsöndring med urinen mellan föreningarna C och F och föreningen N-ÃÜ3-(N-etylpropionyl- amino)-5-etylkarbamoyl-2,N,6-trijodbensoyl7-aminoättiksyra som beskrives i Helv. Chim. Acta âfl, 2551 (1971) (exempel ll). De erhållna resultaten är angivna i nedanstående tabell.
Tabell 3 Förening LD50 (råtta i.v.) Utsöndring med urinen /k (råtta) i.v. g S 3 tim. efter administrering C >18 82 F 20 83 N-[Ü3-(N-ety1propionyl- amino)-5-etylkarbamoy1- -2,4,5-trijodbensoylÅ7- 5,0 38 -aminoättiksyra enligt Helv. Chim. Acta âfl, 2551 (1971) (exempel ll) Det framgår av ovanstående tabell, att föreningarna enligt upp- finningen uppvisar en betydligt mindre toxicitet och en betydligt högre, önskad utsöndring med urinen än den i nämnda publikation beskrivna föreningen.
Föreningarna enligt uppfinningen med den allmänna formeln E kan framställas, genom att man omsätter de nya föreningarna med den all- männa formeln Z COX H N CO-A-Y Z _ 7302156-0 6 där A, X och Y beteckna detsamma som ovan med ett acyleringsmedel och eventuellt omvandlar de erhållna syrorna med fysiologiskt för- dragbara baser till deras salter. - Acyleringsmedlet RCO-W, där W betecknar en funktionell grupp, kan exempelvis vara en syraanhydrid i närvaro av katalytiska mängder av en mineralsyra, t.eX. svavelsyra eller perklorsyra. Som lösningsmedel kunna exempelvis överskottet av syraanhydrid, syra eller syraester eller blandningar därav tjäna.
Föredragna acylàringsmedel äro dock syrahalogenider, företrädesvis i ett polärt lösningsmedel, t.ex. dimetylacetamid. 7 Slutprodukterna med den allmänna formeln E, i vilken X betecknar gruppen R //.1 N\\š Ra och Y betecknar en hydroxigrupp, kunna även framställas genom att man omsätter föreningar med den allmänna formeln Z' , R _ co-Ni: 1 R 2 J J R-co-HN co-cl z' med aminosyror i närvaro av organiska eller oorganiska baser eller med aminosyraestrar och eventuellt därefter förtvålar de erhållna estrarna och eventuellt omvandlar erhållna syror med fysiologiskt fördragbara baser till deras salter.
Omsättningen med aminosyror eller aminosyraestrar ut- föres företrädesvis i cykliska etrar, t.ex. dioxan eller tetrahydro- furan.
De föreningar med den allmänna formeln Z', som användas såsom utgångsföreningar, äro beskrivna i den tyska utläggnings- skriften 2 031 724.
Föreningarna med den allmänna formeln Z, en särskilt viktig grupp av utgângsföreningar, kunna framställas på i och för sig känt sätt. 7302156-0 i För framställning av föreningarna Z, i vilka X beteck- nar en hydroxigrupp och,Y betecknar gruppen N/ 1” \ RE, omsättes exempelvis 5-metoxikarbonyl-5-nitrobensoylklorid ÅF. Med.
Chem. Q, 24 (196§)7 med en aminosyraamid till motsvarande N-(5- metoxikarbonyl-5-nitrobensoyl)-aminosyraamid (I). Denna förtvålas på brukligt sätt till syra (II), omvandlas genom reduktion (tryck- hydrering med Raney-nickel som katalysator) till amino-isoftalsyra- monoaminosyraamid (III), som därefter kan joderas¿ exempelvis med KJCIB, till den önskade föreningen (IV).
Aminosyraamiderna framställas pá i och för sig känt sätt genom omsättning av aminosyraalkylestrar med ammoniak eller med motsvarande aminer.
Föreningarna med den allmänna formeln Z, i vilken X betecknar gruppen /Rfl N.
\R2 och Y betecknar en hydroxigrupp, kunna framställas genom att man omsätter exempelvis 5-metoxikarbonyl-5-nitrobensoylklorid 13. Med.
Chem. Q, 24 (196§)7 med en aminosyra till motsvarande N-(3-metoxi- karbonyl-5-nitrobensoyl)-aminosyra (VI), därefter amiderar metoxi- karbonylgruppen med en motsvarande substituerad amin eller med ammoniak till föreningen (VII), hydrerar nitrogruppen och joderar aminoföreningen (VIII) till föreningen (IX).
Man kan även framställa N-(5-metoxikarbonyl-5-nitro- bensoyl)- aminosyraamiden (I) genom omsättning av motsvarande aminosyra (VI) med en amin, exempelvis enligt förfarandet med blandade anhydrider.
Omsättningarna belysas närmare mede hjälp av följande formelschema. “7302156-0 II III EGO-HN COOCH Wël ”\ COOCH5 Q /31 O2N, CO-A-N l M2 'i-l <'-l 5 COCl 8 _.. _ "*"- \ 5 CO-A-OH O2N VII \ 112 o2N oo-A-oH \\ VIII m H2 H N co-A-oH H2N CO~A-OH J i 22 coN\ JR2 ECO-' CO-A-OH P4 Li '7302156-0 Utgångsföreningarna kunna framställas på följande sätt.
N-(5-metoxikarbonyl-5-nitrobensgyl)-glycinmetylamid (la) Sätt 1 Till 195,5 g (1,55 mol) glycinmetylamid-hydroklorid i 5,75 liter vatten sättes under iskylning 578,0 g (4,5 mol) natrium- vätekarbonat. Därtill sättes droppvis inom 5 timmar 565,4 g 5- metoxikarbonyl-5-nitrobensoylklorid i 1,5 liter aceton. Därpå om- röres blandningen ytterligare 1% timme vid rumstemperatur. Produkt- en avsuges, tvättas saltfri med vatten och torkæ i vakuum vid 70°C.
Utbyte: 424 g. För analys omkristalliseras produkten från metanol eller acetonitril.
Sätt 2 8,5 g (0,05 mol) N-(5-metoxikarbonyl-5-nitrobensoyl)- glycin (Vla) löst i 150 ml abs. tetrahydrofuran kyles efter till- sättning av 4,2 ml trietanolamin till -1500 och därtill sättes under omrörning 5 ml klorkolsyraetylester. Man rör om blandningen ca 10 minuter vid -40 till -"OC och tillsätter droppvis långsamt under omrörning en till -1500 kyld lösning av 2,8 ml metylamin i 20 ml abs. tetrahydrofuran. Därefter omröres blandningen ytterliga- re 50 minuter vid -1500 och omröres därefter över natten vid rums- temperatur. Trietdaminhydrokloriden avfiltreras, filtratet indunstas i vakuum och återstoden omkristalliseras från aceto- nit-rii. smp.= 175471190.
N-(5-karboxi-5-nitrobensoyl)-glycinmetylamid (lla) 7 445,0 g (1,5 mol) N-(5-metoxikarbonyl-5-nitrobensoyl)- glycinmetylamid i 5,5 liter dioxan omröres under tillsättning av 5,5 liter 0,5-normal natronlut 2 timmar vid rumstemperatur. Där- efter tillsättes 400 ml vatten, dioxanen avdestilleras i vakuum, syran fälles ut med konc. klorvätesyra och avsuges, tvättas salt- fri med vatten och torkas i vakuum vid 7000. Utbyte: 408 g.
N-(5-karboxi-5-aminobensoyl)-glycinmetylamid_§lllg) 449,9 g (1,6 mol) N-(5-karboxi~5-nitrobensoyl)-glycin~ metylamid i 2 liter vatten löses med tillsättning av 880 ml 2-normal ammoniak och hydreras vid rumstemperatur med 10%-Raney- nickel som katalysator vid ca 120 överatmosfürcr. Sedan katalysa- torn avlägsnas användes hydreringslösningen som sådan för jodering.
Den fria föreningen kan erhålles från det i metanol lösta skum- artade ammoniumsaltet genom utfällning med trifluorättiksyra. i . _gaoz1s§-o 10 “N>(5-karboxi-5-amino-2,4,6-trijodbensoyl)-glycinmetyl- amia (Iva) ' _,_, En lösning av ammoniumsaltet av N-(5-karboxi-5-amino- bensoyl)-glycinmetylamid, framställt genom hydrering av 1,6 mol av motsvarande nitroförening, fylles upp med vatten till 140 liter och under omrörning tillsättes 5,6 liter konc. klorvätesyra och 5,5 liter 2-normal KJ0l2-lösning. Fällningen avsuges efter omrör- ning under 5 dagar. Fällningen tvättas därefter grundligt med vatten, röres sedan ut med vatten under 2 timmar, avsuges och_ tørkas i vaicuum via 7o°c. Utby-be: 91o,5 g.
N-(5-metoxikarbonyl-5-nitrobensoyl)-glyoin (vlgl ._ Till en lösning av 62,0 g (O,825 mol) glycin och 189,0 g natriumvätekarbonat i 5 liter vatten sättes droppvis med omrörning under 2% timme 185,0 g (0,75 mol) 5-metoxikarbonyl-5-nitrobensoyl- klorid i 750 ml aceton. Den först utskilda fällningen går efter ytterligare omrörning under 5 timmar efter hand åter i lösning.
Lösningen skakas ut två gånger med eter. Vattenfasen surgöres med konc. klorvâtesyra. Den utskilda oljan extraheras flera gånger med ättikester och till de förenade ättikesterextrakten sättes, efter tvättning med vatten och torkning med natriumsulfat, den beräknade mängden dicyklohexylamin. Sedan blandningen fått stå någon tid, avsuges det utskilda dicyklohexylammoniumsaltet (smp.: 204~205°C, från kloroformfeter), tvättas flera gånger med eter och syran frigöres på nytt genom fördelning mellan ättikester och 2-normal svavelsyra. Man erhåller, efter tvättning av ättikesterfaserna med vatten, torkning med natriumsulfat och indunstning i vakuum, 181,0 g av den här ovan angivna föreningen.
Ne(5-metylaminokarbonyl-5-nitrobensoyl)-glycinmetyl- -ammoniumsalt (VIIa) Till 42,5 g (0,15 mol) Ne(5-metoxikarbonyl~5-nitro- bensoyl)~glypin (VIa) i 150 ml metanol sättes 15 ml flytande metyl- amin vid 000 och blandningen får stå 5 dygn vid rumstemperatur.
Därefter indunstas reaktionsblandningen i vakuum till torrhet och återstoden behandlas med abs. alkohol under återflöde. Blandningen fat svalna och produkten avsuges, tvättas med alkohol och torkas i vakuum. Utbyte: 45,2 g.
NF(5-metylaminokarbonyl-5-aminotrijodbensoyl)-glycin (IXa) 45,7 g (0,14 mol) Ne(5-metylaminokarbonyl-5-nitro- bensoyl)-glycin-metylammoniumsalt (VIIa) i 0,6 liter vatten .- r-v- -f=:--.---«;w-. ..= -. erw-.w-fi-e- u.. Nm., 7'30f2156~0 ll . . _, ..-. hu.-. _ F hydreras med Raney-nickel som katalysator vid ca '140 överatmosfärer och rumstemperatur. Sedan katalysatorn avlägsnats, sättas 15,4 liter vatten, 280 ml konc. klorvätesyra och 280 ml går-normal KJCl2- lösning till filtratet och blandningen omröres 58 timmar vid rums- temperatur. Därefter avsuges fällningen, tvättas grundligt med vatten och produkten omröres någon tid med vatten och torkas i vakuum via 7o°c. Utbyte; 74,2 g.
På analogt sätt framställas även de andra utgångsföre- ningarna. I följande tabell äro utbytena och smältpunkterna för några föreningar I-IV och VI-IX sammanställda. 1302155-0 12 fiwnmnmfiomm cmpß mnmøm> mmflmømnwß How mflmnwßfim nä oNNNI mm Cm moN|moN mm Nïïoí mm m -m m m3 nmfmmn . . |wflm|Z^m mmmmmm mm Om mmN|NmN om o_\m|mom om mmo mmmïmwfl . . o ÅEÉHÉ mmNs.. mm Om _\mN|mmN mm o mmmmmN mm mmm. m mmmåmmm oNNP. mm Gm mmNfmmN Nm mvNmvN om . Mmm .m Eärmm? šNfmmN Nm Om mmN|mmN mm mmïmmv mm .. wmoammo mmm? NoNrvoN mm Cm Nmïvmv mm Nmrëmv m: moNmoNmm m mmmma ooNZ mm Am mNNrmNN mm mmïmmv mm .o\.l/.. mmm? .omNrmNN mm E mNNmNN mm Nmïš mm mmm m , så- . .- . fmimmmfim NmNfomN Nm mmNišN omNlmmm mm omNmvN mm mmm m mmmmmmfi omNlmmN mm Cm mNNrmNN mm omïmmv mm mmm m onmlmñm Nmmémm. mm mmmlmmm mmNrmmN mm moNèoN om mmm m mmmLäm NmN|omN\omv om ooN|mm_\ mmNrmmN om Nmïvmv mm .mmm m mmmrmmm ommxmmN Nm sommom mvNnmvN mm mNïmNv vm mmo m Hmm? moNImoN mm m«N|m_\N omNmmN mm mmïmmm Nm mmo m mmmàmmm. mmN|m+~N mm mmNåmN mmNmmN om vmïomv mm .m m -mmmno omN|mmN mm mNmlmmN omNlmmm Nm omïmmv o mm mmo m .mmmåfip mmN|NmN om mmN|mmm mmNrmmN mm mmïmmv mm mmo m mmm mm Q Q Sfmwm mmmmmm oëmamo oo .mam mmwmmm oomammmmmmm Nm mm m ||I|>w|I| .Ififl . HH Ho Hfiwnñä 7302156-0 13 vflmmaäflfloaflm .N0.ß Eflwfloafimahßwä Hou ANR wdflnofiomfi flmvd oHmøfi> mmfløflwflmn aom mflwvmndw AN w#w|m#N mm ^x moN|mom om mn m #m«|mmv mm hfiwaßfimmn ßmN|@m~ mw AN mmv-@wv mm mmm m wm«-mmv om ,-m^w #@m|m@N mm AM Axmmmfvomv mm www m m@v|wwv :w nsa|nn^w wwmamfim om AN nwwmmvuowv mm fmo m mm«|:mv vw nmwnflnmm «#N|mm~ vw AN ^wwmom|NoN Nm m m mfi<|n^ø m@«|w@« mm . . omvac wm Ax wwv;mwv mm mmo m «H4|@m0 Nmm|vmw om AM mwmlmfim oov .m m | hfiwflp wwwvmwm fiw Aw mvwfwvm wm mmm m mfiv mwv mm »Hmmm o ß ox Awwmwm @@»%@ø oo..mam oo .mam.uph%pø mm vm øo.mam.u@fimæø 4 NH lnmwwwn HH> H> Hfimnmmm.
N: 7302155-0 lfl F Exemgel 1 N-(5-karboxi-5-acetamido-2,4,6-trijodbensoyl)~glycinmety1amid a) 629,0 g (1 mol) N-(5-karboxi-5-amino~2,4,6-trijod- bensoyl)-glycinmetylamid (IVa), smp. 252-255°C (sönderdelning), löses i 1,2 liter dimetylacetamid och därtill sättes droppvis under kylning och omrörning 170 ml acetylklorid. Man rör om blandningen över natten vid rumstemperatur, tillsätter en ringalüümd vatten och indunstar i vakuum. Den kvarvarande oljan behandlas under omrörning med 600 ml vatten, varvid en fast fällning utskiljes. Man låter den stå någon tid, suger av föreningen, tvättar den grundligt med vat- ' ten, löser den i 2,5 liter vatten med tillsats av den beräknade mängden 2-normal ammoniak, behandlar lösningen 2 timmar med aktivt kol och surgör slutligen, efter avlägsnande av kolet, filtratet med konc. klorvätesyra. Sedan blandningen fått stå över natten, av- suges produkten, tvättas med vatten och röres därefter u'någon tid med vatten, avsuges på nytt och torkas i vakuum vid 7000. Utbyte: 611 g (91%). Smp.: 284-28500 (under sönderdelning).
Analys: C4šH¿2J5N5O5 (6?1,0) 1 C H J N Ekvivalentvikt 25,27 1,80 56,74 6,26 671 25,55 1,78 56,69 6,55 ses b) Den här ovan nämnda föreningen kan även framställas Beräknat %: Funnet%: genom acetylering med ättiksyraanhydrid i isättika i närvaro av konc. svavelsyra som katalysator på brukligt sätt med ett utbyte av 52% och en smältpunkt av 282-285°G (under sönderdelning).
Exemgel 2 - NL(5-karboxi-5facetamido-2,4,6-trijodbensöyl)-DL-serin-metylamid 82,4 g (0,125 mol) N-(5-karboxi-5-amino-2,4,6-trijod- bensoyl)-DL-serin-metylamid (IVb), smp. 259-26000 (sönderdelning), löses i 200 ml dimetylacetamid och därtill sättes droppvis under omrörning.55,4 ml aoetylklorid. Man rör om blandningen ytterligare 20 timmar, tillsätter 40 ml vatten och indunstar, efter ytterligare omrörning 50 minuter, blandningen i vakuum. Återstoden röres ut över natten med 150 ml vatten. Fällningen avsuges och röres ut i 150 ml 1-normal natronlut med tillsättning av 15 ml 57%-ig natronlut och aktivt kol 2 timmar. Det aktiva kolet avlägsnas och filtratet bringas medelst konc. klorvätesyra till ett pH-värde av 1. Sedan filtratet fått stå över natten vid OOC, avsuges fällningen, tvättas med isvatten och torkas i vakuum vid 7000. Utbyte: 62,0 g.
Smp.: 276-27700 (under sönderdelning). 7302156-0 15 _,_ _ ,.,,l~~fl 2«,ee2-~e~~ F Analys: C14H14J5N5O6 (704,0) H J Ekvivalentvikt Beräknat %: 25,99 2,04 54,54 704,0 Funnet %: 24,50 2,40 54,27 696,0 Exempel 5 N;(5-karboxi-5-acetamido-2,4,6-trijodbensoyl)-glycinamid Till 40,0 g (65 millimol) N-(5-karboxi-5-amino-2,4,6- tríjodbensoyl)-glycinamid (IVC), smp. 248-24900 (sönderdelning), i 80 ml dímetylacetamid sättes droppvis under omrörning och vatten- kylning 45,5 ml acetylklorid. Därefter omröres blandningen ytter- ligare 4% timme vid rumstemperatur, ytterligare 2 ml acetylklorid tillsättes och blandningen omröres ytterligare 4 timme. Blandningen, efter tillsättning av 40 ml vatten, indunstas i vakuum och till återstoden sätts 70 ml vatten och blandningen omröres 46 timmar.
Fällningen avsuges och tvättas saltfri med vatten. Utbyte: 40,0 g (95,7%). Smp.: 275-27400 (under sönderdelning).
Analys: C¶2H¶OJ3N505 (657,0) c H N J Ekvivaientvike Beräknat %= 21,95 1,54 8,59 57,95 857 Funnet %= 21,87 2,08 5,89 57,80 650 Exempel 4 N- ( 5-karboxi-5-acetamido-2 , 4, 6~trij odbensoyl )-DL-alanin-metylamid Analogt med exempel 4 framställer man av 490,5 g (0,47 mol) N-(5-karboxi-5-amino-2,4,b-trijodbensoyl)-DL-alanin- metylamid (IVd), smp. 208~209°C (sönderdelning), i 240 ml dimetyl- acetamid och 64,2 ml acetylklorid 95,2 g (84,8%) N-(5-karboxi-5- acetamido-2,4,6-trijodbensoyl)-DL-alanin-metylamid. Smp.: 275- 27400 (under sönderdelning).
Analys: C44Hq4J5N3O5 (685,0) C H N J Ekvivalentvikt Beräknat %= 24,55 2,08 6,15 55,58 685 Funnet %= 24,70 2,44 8,14 55,58 689 Ešxemgel 5 N-(5-karboxi-5-acetamido-2,4,6-trijodbensoyl)-sarkosin-metylamid Analogt med exempel 5 framställer man av 90 g (O,44 mol) N-(5-karboxi-5-amino-2,4,6-trijodbensoyl)-sarkosin-metylamid (IVG), smp. 258-24000 (sönderdelning), i 470 ml dimetylacetamid och 27,4 ml acetylklorid 74,5 g (74,5%) N-(5-karboxi-5~acetamido-2,4,6-trijod- bensoyl)-sarkosin-metylamid. Smp.: 270-27400 (under sönderdelning). 16 ,r __l.._ _13fl2~156'0 f 5 aànalysz Cq4Hq¿J3NÉ05 (685,0) Ekvivalentvikt Beräknat %:_ 55,58 685 ÄFunnet %: 55,54 678 ¿ Exempel 6 É eNë(5-karboxi-5-acetamido-2,4,6-trijodbensoyl)-B-alanin-metylamid 7 Analogt med exempel 1 erhåller man genom omsättning av I 99,5 g (0,15 mol) N-(5-karboxí-5-amino-2,4,6-tríjodbensoyl)-B- alanin-metylamin . 1,1 H20 (IVf), smp. 250-25200 (sönderdelning), i 190 ml dimetylacetamid med 40,0 ml aoetylklorid 60,4 g (58,1%) av den önskade föreningen. Ett analysprov renas i alkohol över _edimetylammoniumsaltet. Smp.: 288-28900 (under sönderdelning).
' Analys: c14H¿4J5N¿o5 (6a5,o)* J Ekvivalentvikt Beräknat %: 55,58 685 Funnet %= 55,55 695 Exemgel 7 5 N-(5-karboxi-5-acetamido-2,4,6-trijodbensoyl)-L-fenylalanin-metyl- m , Analogt med exempel 1 framställer man av 71,9 g (0,1 umol) N-(5fkarboxi-5-amino-2,4,6-trijodbensoyl)-L-feny1alanin- metylamid (IVg), smp. 281-282°C (sönderdelning), i 120 ml dimetyl- aøetamid och 17 ml acåtylklorid 67,5 g (88,7%) av den önskade före- ningen. Smp.: 276-277 C (under sönderdelning).
Analys: C20H¶8JáN3O5 (761,1) C H N J Ekvivalentvikt Beräknat %: 51,56 2,58 5,52 50,0 761 Funnet %: 51,47 2,55 5,55 50,0 764 T x Eiemgel 8 i _ NL(5-karboxi-5-acetamido-2,4,6-trijodbensoyl)-Lfprolin-metylamid § Analogt med exempel 1 framställer man av 55,5 g (0,08O mol) NF(5-karboxi-5-amino-2,4,6-trijodbensoyl)-L-prolin-metylamid (IVh) i 96 ml dimetylacetamid och 15,6 ml acetylklorid 56,5 g (64%) av den önskade föreningen. Smp.: 245-247°C (under sönderdel- * ning).
Analys: G16H46J5N3O5 (711,1) J Ekvivalentvikt Beräknat %= 55,55 711 Funnet %: 55,64 710 73-02156-0 17 se- ~ e e -~e~~-M _.-_ 1 Exemgel 9 z N-(5-karboxi-5-acetamido-2,4,6-trijodbensoyl)-glycylglycin-metylamid? Man framställer, såsom beskrivits i exempel 1, av N¥(5-karboxi-5-amino-2,4,6-trijodbensoyl)-glycylglycin-metylamid (IVi), Smp. 230-252°C (sönderdelning), i dimetylacetamid med till- sättning av acetylklorid och efter omkristallisering från vatten- haltig acetonitril 955% av den önskade föreningen. Smp.: 255- 25500 (under sönderdelning).
Analys: Gq5H45J3N406 (?28,1) N J Beräkna: %= 1 7,70 52,5 Funnet %: 7,68 52,1 Exemgel 10 NL(5-karboxi-5-acetamido-2,4,6-trijodbensoyl)-glycyl-L-1eucín- metylamid Analogt med exempel 1 framställer man av motsvarande 5-aminoförening (IVk), smp. 228-25000 (sönderdelning), den önskade föreningen.
Exemgel 11 .
N-(5-karboxi~5-metoxiacetamido-2,4,6-trijodbensoy1)-glycin-mety1- amid Till 28,2 ml metoxiättiksyra i 100 ml dimetylacetamid sätter man droppvis under omrörning vid maximalt 10°C inom 40 minuter 29,0 ml tionylklorid. Sedan man rört om blandningen ytter~ ligare 2 timmar vid 000, sätter man droppvis under omrörning vid maximalt 800 under loppet av 1 timme 65,0 g (0,1 mol) N-(5-karboxi- 5-amino-2,4,6-trijodbensoyl)-glycin-metylamid (IVa), smp. 252-255°C (sönderdelning), i 100 ml dimetylacetamid till lösningen och rör därefter om blandningen över natten. Sedan 5 ml vatten tillsatts, indunstas blandningen i vakuum. Återstoden röres ut med 700 ml vatten, fällningen avsuges, tvättas grundligt med vatten och fälles på nytt fuktig från utspädd ammoniak med konc. klorvätesyra. Sedan blandningen fått stå någon tid, avsuges syran, tvättas väl med vatten, röres ut med friskt vatten och torkas, efter avsugning, i Vfikuum Vid 7000- ÜÜbyÜe= 54,0 g (77%) av en tunnsmktskromatografiskt' enhetlig produkt. Smp.: 226-22800 (under sönderdelning). É Analys: C14H,4J5N5O6 (701,0) I-:vfz -_..- ...- 7302156-0 18 F de J Ekvivaientvikt Beräknat %: 54,5 701 Funnet 7: 54,5 706 Exemgel 12 j N>(5-karboxi-5-metoxiacetamido-2,4,6-trijodbensoyl)-L-fenylalanin~ metylamid Analogt med exempel 11 framställer man av 71,9 g (0,1 mol) N-(5-karboxi-5-amino-2,4,6-trijodbensoyl)-L-fenylalanin- metylamid (IVg), smp.: 281-282°C, 51,5 g (65%) av den önskade substansen, smp.: 250-25200 (under sönderdelning).
Analys: C24H2OJ5N5O6 (791,1) J Ekvivalentvikt' Beräknat %: 48,12 791 Funnet%: 48,02 796 Exemgel 15 .Ne(5-karboxi-5-valeroylamino-2,4,6-trijodbensoyl)-glycin-metylamid Till 45,8 g (0,073 mol) Nè(5-karboxi-5-amino-2,4,6- trijodbensoyl)-glycin-metylamid (IVa), smp. 252-255°C (under sönderdelning), i 120 ml dimetylacetamid sättes droppvis under om- rörning och vattenkylning 31,5 ml valeroylklorid. Sedan blandningen rörts om över natten vid rumstemperatur, fäller man ut produkten genom tillsättning av vatten, suger av den och renar den genom att lösa upp motsvarande natriumsalt och avskilja den fria syran genom tíllsättning av mineralsyra. Utbyte: 41,8 g (80,1%). Smp.: 258- 26000 (under sönderdelning).
Analys: C,6H,8J5N5O5 (715,1) I J Ekvivalentvikt Beräknat %= 55,4 715 *Funnet %: 55,15 706 Exemgel 14 N-(5-metylaminokarbonyl-5-acetamido-2,4,6-trijodbensoyl)-glycin Till 66,0 g (O,105 mol) N-(5-metylaminokarbonyl-5- amino-2,4,6-trijoabensoyl)-glycin (IXa>, smp.= 265-26e°c, 1 140 m1 dimetylacetamid sättes droppvis under omrörning 20 ml acetylklorid ooh blandningen omröres över natten. Sedan en ringa mängd vatten tillsatts omröres blandningen ytterligare 2 timmar, indunstas i vakuum och den oljeartade återstoden omröres 16 timmar med 50 ml vatten. Därpå avsuges fällningen och tvättas med vatten. Föreningen löses neutral med 2-normal NHÄOH, behandlas med aktivt kol och 7302156~0 19 *n '" Z 1' dmfll surgöres, sedan kolet avlägsnats, med konc. klorvätesyra. Sedan blandningen fått stå ca 20 timmar vid rumstemperatur, avsuges pro- dukten, tvättas saltfri med vatten och torkas i vakuum vid 7000.
Utbyte; 45,6 g (e4,7%). smp.= 289-291°o (under eönaeraelnirg). 1 : C H N J 1 O Ana ys 45 42 5 505 (67 , ) J Ekávalentvikt Beräknat %: 56,74 671 Funnet %: 56,66 671 Pâ analogt sätt framställer man med propionylklorid N-(5-metylaminokarbonyl-5-propionylamido-2,4,6-trijodbensoyl)- glycin. Smp.: 284-28600 (under sönfierdelning).
Exemgel 15 N-(5-metylaminokarbonyl-5-acetamido~2,4,6-trijodbensoyl)-ß-alanin Analogt med exempel 14 framställer man av 100,0 g (O,155 mol) N~(5-metylaminokarbonyl-5-amino-2,4,6-trijodbensoyl)- B-alanin (IXc), smp. 19000, i 190 ml dimetylacetamid med tillsätt- ning av 28,7 ml acetylklorid och omfällning från vattenhaltig ammoniak med klorvätesyra 70,1 g (66,0%) av den önskade föreningen. smr.= 295-297°c (under eönaeraelnirg).
Analys: Cq5H44J5N505 (685,0) J Ekvivalentvikt Beräknat %: 55,58 685 Funnet %: 55,56 681 Exemgel 16 a) N-(5-metylaminokarbonyl-5-acetamido-2,4,6-trijodbensoyl)-glycin- metylester å 0,1 mol 5-metylaminokarbonyl-5-acetamido-2,4,6-trijod- bensoylklorid (förening med den allmänna formeln Z', där R, = H, R2 = R5 = GHš) och 0,2 mol glycinmetylester-hydroklorid upphettas i 700 ml dioxan med tillsättning av 0,5 mol trietylamin 4 timmar g vid 6000 och omröres därefter 15 timmar vid rumstemperatur. Man 1 suger av fällningen, tvättar den med vatten och torkar den i vakuum vid eo°c. Men erhåller 47,3 g (69%) av den önekeae föreningen.
Smp.: 509-51100 (under sönderdelning).
Analys: C1¿H¶4J5N505 (685,0) å C H J N _ Beräknat %= 2u,55 2,06 55,58 6,15 É Funnet %: 24,27 2,18 55,47 6,00 ' 7302156-0 20 -r _lr_. _ __, ..r ____w_w____rll 1 F b) N-(5-metylaminokarbonyl-5-acetamido-2,4,6-trijodbensoyl)-glycin Den enligt a) erhållna metylestern upphettas 2 timmar med àterflöde i alkohol med tillsats av ett överskott av 1-normal natronlut och produkten fälles ut med konc. klorvätesyra. Utbyte: 65%. Smp.: 288-29000 (under sönderdelning).
Substansen är i tunnskiktskromatogram och IR-spektrum identisk med föreningen enligt exempel 14.
Exemgel 12 N#(5-karboxi-5-acetamido-2,4,6-trijodbensoyl)-glycin-morfolid 1 Analogt med exempel 1 framställer man genom acetylering av N-(5-karboxi-5-amino-2,4,6-trijodbensoyl)-glycin-morfolid (IVl), smp.: 200°C (under sönderdelning), i dimetylacetamid den önskade föreningen. Utbyte; 56%. smp.= 278-279°c (under eöraeraelning).
Analys; c16H16J5N5o6 (727,o) C H J N Ekvivalentvikt Beräknat %: 26,45 2,22 52,57 5,78 727 Funnet %: 26,59 2,51 52,21 5,97 716 Exemgel 18 N-(5-karboxi-5-acetamido-2,4,6-trijodbensoyl)-glycin-etanolamid Analogt med exempel 1 framställer mn av N-(š-karboxi-5- amino-2,4,6~trijodbensoyl)-glycin-etanolamid (IVm), smp.: 201-202°C (under sönderdelning), varvid man indunstar dimetylacetamidlös- ningen i vakuum, låter återstoden stå 48 timmar med en mättad natriumkarbonatlösning vid rumstemperatur, fäller ut syran med konc. klorvätesyra och fäller den på nytt från vattenhaltig ammoniak med mineralsyra, den önskade föreningen, Utbyte: 59%.
Smp.: 271-27200 (under sönderdelning).
Analys: C44H14J5N3O6 (701,0) C H J N Ekvivalentvikt dßeräknat %= 25,99 2,01 54,51 5,99 701 'Funnet %: 24,09 2,06 54,04 5,99 696 Exemgel 19 É N-(5-karboxi-5-acetamido-2,4,6~trijodbensoyl)-glycin-dimetylamíd g N-(5-karboxi-5-amino-2,4,6-trijodbensoyl)-glycin-dimetyl-3 amid (IVn), smp. 259-24100 (under sönderdelning), acetyleras analogt; med exempel 1 med acetylklorid i dimetylacetamid. Utbyte: 60%. 5 smp.= 251-255°c (under eönaeraeining).
Analys; c14H,4J5N5o5 (ea5,o) 7302156-0 21 r G H J N Ekvivalentvikt Beräknat %= 24,55 2,06 55,58 6,15 685 Funnet %: 24,58 2,44 55,52 6,06 677 Exemgel 20 N-(5-metylaminokarbonyl-5-acetamido-2,4,6-trijodbensoyl)-sarkosin .e Föreningen framställes analogt med exempel 14 av N-(5- § metylaminokarbonyl-5-amino-2,4,6-trijodbensoyl)-sarkosin (IXg), -' smp. 22a-229°c (under sönaeraelning), och acetylkloria i aimetyl- 1% acetamid. Smp.: 287-28900 (under sönderdelning).
Analys; c,4H14J5N5o5 (685,o) J Ekvivalentvikfi Beräknat %: 55,58 685 Funnet %: 55,28 675 Exemgel 21 1 5 NF(5~aminokarbonyl-5-acetamido~2,4,6-trijodbensoy1)~glycin Analogt med exempel 14 framställer man av 61,5 g (0,1 mol) N-(5-amínokarbonyl-5-amino-2,4,6-trijodbensoyl)~glycin (IXb), smp. 271-272°C (under sönderdelning), i 120 ml dimetylacetamid och 22 ml acetylkloríd den önskade föreningen. Utbyte: 54,8 g (85,A%).
Smp.: ^J510°G (under sönderdelning).
Analys: C42H¿OJàN505 (657,0) C H J N Ekvivalentvikt Beräknat %: 21,95 1,54 57,95 6,59 657 .
Funnet %= 22,21 1,74 57,74 6,47 656 1 Exemgel 22 N-(5~karboxi-5-metoxiacetamido-2,4,6-trijodbensoyl)-DL-serin- metylamid Analogt med exempel 11 framställer man av N-(5-karboxi- 5-amino-2,4,6-trijodbensoyl)-DL-serin-metylamid,(IVb), amp. 2594 ; 26o°c (under sönaeraelning) och meroxiättiksyra-tionylkloria i ai- g metylacetamid den önskade föreningen. Utbyte: 72%. Smp.: 270-27200 I (under sönderdelning).
Analys: C15H16J5N3O7 (751,0) C H J N Ekvivalentvíkt Beräknat %: 24,64 2,21 52,08 5,75 751 É Funnew %= 24,90 2,56 52,07 5,95 726 l- Exemgel 25 N-(5-karboxi-5-hydroxiacetamido-2,4,6-trijodbensoyl)-glycin~ metylamid f* Ü 1zn21ss-o 22 _ Till en lösning av 65 g (0,1 mol) N4(5-karboxi-5-amino- 2,4,6-trijodbensoyl)-glycin-metylamid (IVa), smp. 252-25300 (under sönderdelning) i 100 ml dimetylacetamid sättes droppvis långsamt under omrörning vid en temperatur icke högre än 1000 44 ml aoetoxi- acetylklorid. Sedan blandningen rörts om 8 timmar vid rumstempera- tur, tillsätter man 500 ml vatten, suger av, sedan blandningen fått stå någon tid vid 000, den utskilda fällningen, tvättar den väl och väRmer den efter upplösning i 150 ml 2-normal natronlut och 500 ml vatten under omrörning 1 timme på àngbad. Sedan blandningen fått svalna, tillsäter man ytterligare 500 ml vatten och fäller ut pro- dukten med konc. klorvätesyra. Man erhåller, efter avsugning, grund-: lig tvättning och torkning i vakuum, 51 g (74,2%) ràprodukt. För D ytterligare rening omvandlar man det från metanol isolerade ammoniumsaltet i vattenlösning medelst konc. klorvätesyra till den fria syran. Smp.: 227-229°C (under sönderdelning).
Analys: C45H12J3N506 (687,0) C H J N Ekvivalentvikt Beräknat %: 22,75 1,76 55,42 6,12 687 Funnet es; 22,98 1,76 55,09 6,22 698 j Exemgel 24 , N-(5-metylaminokarbonyl-5-acetamido-2,4,6-trijodbensoyl)-DL-treonin Analogt med exempel 2 framställer man av NL(5-metyl- aminokarbonyl-5-amino-2,4,6-trijodbensoyl)-DL-treonin (IXf), smp. 265-26400 (sönderdelning), och acetylklorid i dimetylacetamid den önskaae föreingen. Utbyte: 58,170. smp.= 2s4_2e5°c (under sönder- delning). 5 Analys; o,5H,6J5N¿o6 (715,o) å G H J N Ekvivalentvikt ' 24,19 2,26 55,24 5,88 715 24,29 2,59 55,25 5,77 745 Beräknat %: Funnet %: Exemgel 25 N-(5-aminokarbonyl-5-acetamido-2,4,6-trijodbensoyl)-ß-alanin _ Analogt med exempel 2 framställer man av motsvarande tri-É jodaminoförening (IXd), smp. 259-241°C (under sönderdelning), och É acetylklorid i dimetylacetamid den här ovan nämnda föreningen.
Smp.: 277-279°G (under sönderdelning).
Analys: C45H¿2J5N5O5 (671,0) _ ~ C H J N Ekvivalentvikt 25,27 1,80 56,74 6,26 671 ; 23,07 2,10 56,79 6,29 672 “ Beräknat %: Funnet %: 7302156-0 23 F Ikemgel 26 N>(5-metylaminokarbonyl-5-acetamiao-2,4,6-trigoabefisoyi)-DL-serin Analogt med exempel 2 framställer man genom acetylering av 5-aminoföreningen (IXe), smp. 247-248°C (under sönderdelning), med acetylklorid i dimetylacetamid den önskade föreningen. Utbyte: 75,4%. smp.= 257-259°c (Under sönaeraelning).
Analys: C,4H,4J5N5O6 (701,0) C H J N 25,99 2,04 54,51 6,00 25,68 2,52 254,64 6,45 Beräknat %š Funnet %: Exempel 22 Nk(5-karboxi-5-metoxiacetamido-2,4,6-trijodbensoyl)-DL-alanin- metylamid ,“___fl_ Man framställer, såsom beskrivits i exempel 11, av N-(3-karboxi-5-amino-2,4,6-trijødbensoyl)~DL-alanin-metylamid (IVd), smp. 208-20900 (under sönderdelning), och metoxiacetylklorid den önskade föreningen. Utbyte: 71%. Smp.: 259-241°G (under sönder- delning).
Analys: C15H16J5N5O6 (715,0) C, H N J Ekvivalentvikt 25,19 2,26 5,88 55,24 715 24,7o 2,65 5,69 55,51 712 Beräknat %: Funnet %: Exemgel 28 N-(5-karboxi~5-acetamido-2,4,6-trijodbensoyl)-DL~a-aminosmörsyra- metylamid Analogt med exempel 4 framställer man av N-(5-karboxi- 5-amino-2,4,6-trijodbensoyl)-DL-a-aminosmörsyra-metylamid (IVo), smp.«u 22o°0 (unaer sönaeraelning), och aetylkioria den önskade föreningen. Utbyte: 59%. Smp.: 249-25100 (under sönderdelning). 'ànalysz G,5H16J5N3O5 (699,0) N J Ekvivalentvikt Beräknat %: 6,01 54,46 699 Funnet %: 5,99 54,15 698 Exempel 22 NL(5~karboxi-5-metoxiacetamido-2,4,6-trijodbensoyl)-DL-awamino- smörsyra-metylamid Analogt med exempel 11 framställer man genom omsättning av N-(5-karboxi-5-amino~2,4,6-trijodbensoyl)-DL~a-aminosmörsyra~ 9 metylamid (IVO), smp. nu 220°C (under sönderdelning), med ___730»2156'0 23 2- -“",h___W"_ fiW_~_m_____h__--n r- metøxiättiksyra-tionylklorid den önskade föreningen. Utbyte: 55%. smp.= 270-272°c (under sönaeraelning).
Analys: G46H48J5N5O6 (729,0) _ C H N J Ekvivalentvikt' Beräkn.%: 26,56 2,49 5,76 52,22 729 Funnen %= 26,52 2,75 6,00 51,64 755 Exemgel 50 5 N-(5-karboxi-5-metoxíacetamido-2,4,6-trijodbensoyl)~sarkosin~ metylamíd ,_ . Analogt med exempel 11 framställer man av N-(5-karboxi- 5-amino-2,4,6-trijodbensoyl)-sarkosin-metylamid (IVe), smp. 258- 25900 (under sönderdelning), och i metoxíacetylklorid den önskade föreningen. Utbyte: 41%. smp.= 267-269°c (under sönaenaelning).
Analys: c15H16J5N5o6 (715,o) J Ekvivalentvíkt Beräknat %: 55,24 715 Funnet %: _ 55,24 725 Exemgel 51 2 N;(5-karboxí-5-acetamido-2,4,6-trijodbensoyl2;DL-valin-metylamid Man omsätter, såsom beskrivits i exempel 1, N-(5- karboxi-5-amino-2,4,6-trijodbenscyl)-DL-valin-metylamid (IVp), smp. rv 255°C (under sönderdelning), med acetylklddd och erhåller -den önskade föreningen. Utbyte: 82%. Smp.: 259-26100 (under sönder- delning).
Analys; c,6H18J3N5o5 (715,o) H N J Ekvivalentvikt Beräknat %= 26,95 2,55 5,89 55,59 715 Funnet %: 26,40 5,01 5,75 52,95 717 ExemQel"52 N-(5-karboxí-5-metoxíacetamído-2,4,6-trijodbensoyl)-DL-valin- metylamid Analogt med exempel 11 framställer man av N-(5-karboxi- 5-amino-2,4,6-trijodbensoyl)-DL-valin-metylamid (IVp), smp. ^I255°C (under sönderdelning), och metoxiacetylklorid den önskade före- ningen. Utbyte: 65%. Smp.: 285-28600 (under sönderdelning).
Analys: C17H2OJ5N506 (745,1) _ C H N J Ekvivalentvikt Beräknat %: 27,48 2,71 5,66 51,25 745 Funnet %: 27,77 5,09 5,86 51,19 745 F 7302156-0 25 . e-ee~ se -se Exemgel 55 N-(5-karboxi-5-acetamido-2,4,6-tríjodbensoyl)-L-valyl-L-valin- metylamid Analogt med exempel 1 framställer man genom acetylering av N4(5-karboxi-5-amino-2,4,6-trijodbensoyl)-L-valyl~L-valin- metylamid (IVr), smp. 247-248°C (under sönderdelning), den önskade föreningen. Utbyte: 67%. smp.= 255-257°o (under eönaeraelning).
Analys: C2,H27J5N4O6 (812,2) C H N J Ekvivalentvikt Beräknat %: 51,05 5,55 6,90 46,88 818 Funnet %: 50,07 5,65 6,79 46,57 815 Exemgel 54 NL(5-karboxi-5-acetamido-2,4,6-trijodbensoyl)-N+fenyl-ß-alanín- metylamid Analogt med exempel 1 framställer man av N>(5-karboxi- 5-amino-2,4,6-trijodbensoyl)-N-fenyl-B-alanin-metylamíd (IVS), smp. AJ220°C (under sönderdelning), och acetylklorid den önskade föreningen. Utbyte: 55%. Smp.: 252-25406 (under sönderdelning).
Analys; c2OH,8J5N5o5 (7e1,4) _ J Ekvívalentvikt Beräknat %: 50,02 761 Funnet %: 49,01 769 Exemgel 55 Ne(5-aminokarbonyl-5-metoxiacetamido-2,4,6-triigdbensoyl)-B-alanin Analogt med exempel 11 framställer man av N-(5-amin0- karbonyl-5-amino-2,4,6-trijodbensoyl)-ß~alanin (IXc), smp, 19000 (under sönderdelning), och metoxiättiksyra-tionylklorid den önskade föreningen. Utbyte: 70%. Smp.: 284-285°C (under sönderdelning).
Analys; c,4H,4J3N¿o6 (7o1,o) - C H N J Ekvivalentvikt 25,99 2,01 6,00 55,54 707 25,80 2,52 5,81 54,22 701 Beräknat %: Éunnet %: Exemgel 56 N>(5-metylaminokarbonyl-5-metoxiacetamido-2,4,6-trijodbensoyl)- glycin Analogt med exempel 11 framställer man av N-(5-metyl- aminokarbonyl-5-amino-2,4,6-trijodbensoyl)-glycin (lxa), smp. 265-26600 (under sönderdelning), och metoxiacetylklorid den önskade föreningen. Utbyte; 55%. smp.= 510-512°c (under eönaeraelning). v 7302 56 '-0 :Üv 26 F Analys: G14H44J5N5O6 (701,0) C H N J Ekvivalentvikt Beräknat %: 25,99 2,04 6,00 54,51 701 runner %= ' 5 24,05 2,oo s,oo 54,28 609 Exemgel 57 N-(5-hydroxiacetamido-5-metylaminokarbonyl-2,4,6-trijodbensoyl)- glycin _ _ , Analogt med exempel 25 framställer man av N-(5-metyl- ; aminokarbonyl-Sfaminp-2,4,6-trijodbensoyl)-glycin (IXa), smp. 265- 26600, och acetoxi-acetylklorid med efterföljande förtvålning av acetoxi-acetylresten den önskade föreningen. Smp.: 295-29500 (under sönderdelning).
Analys: C,5H12J5N5O6 (687,0) C H N J Beräknat %= 22,75 4,76 6,12 55,42 Funnet %: 22,55 1,88 5,98 55,32 Exemgel 58 5 , N-(5-metylaminokarbonyl-5-acetamido-2,4,6-trijodbensoyl)-glycyl- ' glycin Analogt med exempel 14 framställer man av N#(5-metyl- aminokarbonyl-5~amino-2,4,6-trijodbensoyl)-glycyl-glycin (IXh), smp. 245-24600 (under sönderdelning), och acetylklorid i dímetyl- acetamid den önskade föreningen. Utbyte: 41%. Smp.: 241-245°C (under sönderdelning).
Analys: C15Hñ5J5N¿O6 (728,0) J Ekviväentvikt Beräknat %: 52,29 728 Funnet %: 52,15 725 Exemgel 59 N-(5-metylaminokarbonyl-5-metoxiacetamido-2,4,6-trijodbensoyl)- sarkosin Analogt med exempel 14 framställer man genom etoxi- , acetylering av N¥(5-metylaminokarbonyl-5-amino-2,4,6-trijodbensoyl)-2 sarkosin (IXg), smp. 256-257°C (under sönderdelning), med metoxí- acetylklorid den önskade föreningen. Utbyte: 76%. Smp.: 299-50100 (under sönderdelníng).
Analys: C15H16J5N5O6 (715,0) ' ' J Ekvivalentvikt Beräknat %: 55,24 745 runnet %= 52,95 710 1302156-0 27 Exemgel 40 N-(3-metylaminokarbonyl-5-metoxiacetamido-2,4,6-tríjodbensoyl)- DL-serin _ Analogt med exempel ll framställer man av N-(3-metyl-aminokarbonyl- -5-amino-2,H,6-tríjodbensoyl)-DL-serin (IXe), smp. 247-248°C (under sönderdelning), och metoxiättíksyra-tionylklorid den önskade före- ningen. Smp.: 269-27l°C (under sönderdelníns).
Analys: C15Hl6J3N307 (73l,0) N J Ekvívalentvíkt Beräknat %: 5,75 52,09 731 Funnet %: 5,72 51,65 730 Exemgel H1 N-(3-karboxi-5-acetamido-2,H,6-trijodbensoyl)-0-metyl-DL-serín- -metylamíd Analogt med exempel 2 framställer man av N-(3-karboxi-5-amino- -2,U,6-trijodbensoyl)-0-metyl-DL-serin-metylamid, smp. 26500 (under sönderdelníng), och acetylklorid i dimetylacetamíd den önskade föreningen. Utbyte: 58 %. Smp.: 277-27800 (under sönderdelning).
Analys* °15H16J3N3°6 (715*°) c H J N Ekvivalencvikc Beräknat 1: 25,20 2,26 53,25 5,88 715 Funnec %: 25,05 1,99 53,20 5,78 715 Exemgel H2 N-(3-karboxi-5-metoxiacetamído-2,U,6-trijodbensoyl)-0-metyl-DL-serin- metylamid Analogt med enempel ll framställer man av N-(3-karboxi-5-amino- -2,H,6-trijodbensoyl)-0-metyl-DL-serín-metylamid, smp. 265°C (under sönderdelning), och metoxiättiksyra/tionylklorid i dímetylacetamid den önskade föreningen. Utbyte: 63 %. Smp.: 250°C (under sönderdelning).
Analys: C16Hl8J3N3O7 (7u5,1) C H J N Ekvívalentvíkt Beräknat 5: 25,79 2,hu 51,10 5,6u 7n5 Funnet 1: 25,70 2,ho 51,12 5,7A 7n.
Exemgel H3 Framställníng av en för användning färdig metylglukamínsaltlösníng.
N-(3-karboxi-5-acetamido-2,H,6-tríjodbensoyl)-glycin-metylamid 669,2 g N-metylglukamin 'Å 193,5 g 73021s6lo 28 Difnatriumedetat 0,1 g Bidestillerat vatten ad l000,0 ml Lösningen fylles i ampuller eller multivialer och steriliseras vid 12o°c. Den innehåller 380 mg J/ml.
Exemgel H4 Framstäflning av en för användning färdig natriumsaltlösning.
N-(3-karboxí-5-acetamido-2,U,6-trijodbensoyl)-glycin-metylamíd 669,2 g Kaustikt natron" 39,9 g Dinatriumedetat e 0,1 g Bidestillerat vatten ad l000,0 ml Lösningen fylles i ampuller eller multivíaler och steriliseras vid 12o°c. Den innehåller 380 mg J/ml.
Exemgel H5 Framställníng av en för användning färdig mebylglukaminsaltlösning.
¶N~(3-karboxí-5-acetamido-2,ü,6-tríjodbensoyl)-DL-serin-metylamid 699,2 e N-metylglukamín l9H,5 g Dínatriumedetat 7 0,1 g Bidestillerat vatten 7 ad l000,0 ml Lösningen fylles í ampuller eller multívialer och sterilíseras vid 12o°c. Den innehåller 380 mg J/ml.
Exemgel Ä6 Framställning av en för användning färdig metylglukamínsaltlös- nlng.
N-(3-karboxi-5-metoxiacetamido-2,N,6-trijødbensoyl)-DL-serin-metylamid 531,6 s N-metylglukamín lß3,6 g Dinatríumedetat 0,1 g Bidestillerat vatten ad l000,0 ml Lösningen fylles i ampuller eller multívialer och steriliseras vid l20°C. Den innehåller 280 mg J/ml.
Claims (1)
1. -6 kolatomer eller Bl och R2 betecknar tillsammans med kväve- atomen en heterocyklisk rest, som kan innehålla en ytterligare heteroatom, samt deras salter med fysiologiskt fördragbara baser. AN FÖRDÅ PUBLIKATIONER: Sverige 318 063 (30 h:10) Tyskland 1 467 994 (30 h:10) US 3 102 880 (260-211) Andra publikationer: Helvetica chímica acta. 54(1971), p. 2551-2559.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2207950A DE2207950C3 (de) | 1972-02-16 | 1972-02-16 | Trijod-isophthalsäure-monoaminosäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Röntgenkontrastmittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE410597B true SE410597B (sv) | 1979-10-22 |
Family
ID=5836524
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7302156A SE410597B (sv) | 1972-02-16 | 1973-02-15 | Trijod-isoftalsyra-monoaminosyraamider till anvendning som rontgenkontrastmedel |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3953501A (sv) |
| JP (2) | JPS5741460B2 (sv) |
| AR (2) | AR209257A1 (sv) |
| AT (1) | AT319464B (sv) |
| AU (1) | AU474420B2 (sv) |
| BE (1) | BE795555A (sv) |
| CA (1) | CA987325A (sv) |
| CH (2) | CH576422A5 (sv) |
| CS (2) | CS182780B2 (sv) |
| DD (1) | DD103890A5 (sv) |
| DE (1) | DE2207950C3 (sv) |
| DK (1) | DK135484C (sv) |
| ES (1) | ES411117A1 (sv) |
| FI (1) | FI55294C (sv) |
| FR (1) | FR2181737B1 (sv) |
| GB (1) | GB1428985A (sv) |
| HU (1) | HU165260B (sv) |
| IL (1) | IL41556A (sv) |
| IT (1) | IT1048111B (sv) |
| NL (1) | NL7302174A (sv) |
| NO (1) | NO138168C (sv) |
| SE (1) | SE410597B (sv) |
| SU (2) | SU563912A3 (sv) |
| YU (1) | YU36154B (sv) |
| ZA (1) | ZA731089B (sv) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4021481A (en) * | 1969-06-27 | 1977-05-03 | Nyegaard & Co. A/S | Amido derivatives of 2,4,6-triiodobenzoic acids containing at least one N-hydroxyalkyl and at least two hydroxyl groups |
| GB1488903A (en) * | 1974-05-31 | 1977-10-19 | Guerbet Sa | X-ray contrast media |
| US4314055A (en) * | 1975-09-29 | 1982-02-02 | Mallinckrodt, Inc. | 3,5-Disubstituted-2,4,6-triiodoanilides of polyhydroxy-monobasic acids |
| US4307072A (en) * | 1976-03-12 | 1981-12-22 | Mallinckrodt, Inc. | N-Triiodobenzoylaminoacyl polyhydroxic amines |
| CH626873A5 (sv) * | 1977-03-28 | 1981-12-15 | Bracco Ind Chimica Spa | |
| DE2852094A1 (de) * | 1978-11-30 | 1980-06-12 | Schering Ag | Neue roentgenkontrastmittel |
| DE2928417A1 (de) * | 1979-07-12 | 1981-01-29 | Schering Ag | Trijodierte basen |
| NO160918C (no) * | 1982-10-01 | 1989-06-14 | Nyegaard & Co As | Trijodbenzen-derivater og radiologiske preparater inneholdende disse. |
| US4584401A (en) * | 1983-10-20 | 1986-04-22 | Biophysica Foundation | Methods and compositions involving polyhydroxylated polyiodo non-ionic contrast media |
| WO1997022365A1 (en) * | 1995-12-19 | 1997-06-26 | Bracco Research S.A. | Compositions comprising tricodobenzene polymers for imaging the gastrointestinal tract |
| US6265610B1 (en) * | 1999-01-12 | 2001-07-24 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Contrast media for angiography |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA616717A (en) * | 1961-03-21 | Distelmaier Alfred | Halogenated aminoisophthalic acids | |
| DE1125587B (de) * | 1957-03-06 | 1962-03-15 | Schering Ag | Roentgenkontrastmittel |
| US3009952A (en) * | 1957-04-17 | 1961-11-21 | Sterling Drug Inc | Preparation of halogenated isophthalic acids |
| US3145197A (en) * | 1961-06-26 | 1964-08-18 | Mallinckrodt Chemical Works | 5-acetamido-nu-alkyl-2, 4, 6-trhodoiso-phthalamic acid compounds |
| US3102880A (en) * | 1960-09-06 | 1963-09-03 | Mallinckrodt Chemical Works | Isophthaloylbis-amino acid compounds |
| CH467626A (de) * | 1965-03-31 | 1969-01-31 | Chemie Linz Ag | Röntgenkontrastmittel |
| FR6777M (sv) * | 1967-07-10 | 1969-03-10 | ||
| ES381202A1 (es) * | 1969-06-27 | 1973-04-16 | Nyegaard & Co As | Un procedimiento para la preparacion de agentes de contras-te de rayos x. |
-
0
- BE BE795555D patent/BE795555A/xx not_active IP Right Cessation
-
1972
- 1972-02-16 DE DE2207950A patent/DE2207950C3/de not_active Expired
- 1972-12-27 DD DD167918A patent/DD103890A5/xx unknown
-
1973
- 1973-01-05 SU SU7301873501A patent/SU563912A3/ru active
- 1973-01-26 FI FI220/73A patent/FI55294C/fi active
- 1973-01-30 ES ES411117A patent/ES411117A1/es not_active Expired
- 1973-01-30 DK DK50273A patent/DK135484C/da active
- 1973-02-01 CS CS7300000781A patent/CS182780B2/cs unknown
- 1973-02-01 CS CS7600002559A patent/CS182796B2/cs unknown
- 1973-02-05 YU YU276/73A patent/YU36154B/xx unknown
- 1973-02-05 AU AU51814/73A patent/AU474420B2/en not_active Expired
- 1973-02-09 US US05/331,110 patent/US3953501A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-02-12 GB GB682273A patent/GB1428985A/en not_active Expired
- 1973-02-14 AT AT130273A patent/AT319464B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-02-15 HU HUSCHE424*1A patent/HU165260B/hu unknown
- 1973-02-15 NO NO610/73A patent/NO138168C/no unknown
- 1973-02-15 SE SE7302156A patent/SE410597B/sv unknown
- 1973-02-15 FR FR7305347A patent/FR2181737B1/fr not_active Expired
- 1973-02-16 CA CA163,941A patent/CA987325A/en not_active Expired
- 1973-02-16 NL NL7302174A patent/NL7302174A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-02-16 CH CH213476A patent/CH576422A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-02-16 AR AR246650A patent/AR209257A1/es active
- 1973-02-16 IT IT20486/73A patent/IT1048111B/it active
- 1973-02-16 JP JP48019136A patent/JPS5741460B2/ja not_active Expired
- 1973-02-16 ZA ZA731089A patent/ZA731089B/xx unknown
- 1973-02-16 IL IL41556A patent/IL41556A/en unknown
- 1973-02-16 CH CH227873A patent/CH590823A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1974
- 1974-01-01 AR AR253241A patent/AR207951A1/es active
- 1974-07-17 SU SU2043817A patent/SU555846A3/ru active
-
1982
- 1982-01-22 JP JP57007722A patent/JPS6059224B2/ja not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2008229725B2 (en) | Beta-secretase inhibitors and methods of use | |
| TWI230162B (en) | Geranyl group-containing compounds | |
| JPH08119990A (ja) | ペンタペプチド類 | |
| Katritzky et al. | Benzotriazole-assisted synthesis of monoacyl aminals and their peptide derivatives | |
| Hofmann et al. | Studies on polypeptides. III. 1 Novel routes to α-amino acid and polypeptide hydrazides | |
| SE410597B (sv) | Trijod-isoftalsyra-monoaminosyraamider till anvendning som rontgenkontrastmedel | |
| JPS6259296A (ja) | ペプタイド誘導体 | |
| KR100607556B1 (ko) | (2Ｓ, 3ａＳ,7ａＳ)-1-[(Ｓ)-알라닐]-옥타히드로-1Ｈ-인돌-2-카르복실산유도체의 신규한 합성 방법 및 페린도프릴 합성에서의이의 용도 | |
| JPH01308297A (ja) | テトラペプチド | |
| FR2491469A1 (fr) | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme | |
| IL104972A (en) | Simulated peptide derivatives are manufactured and pharmaceutical preparations containing them | |
| BE897844A (fr) | Alkylamides de tripeptides et de tetrapeptides biologiquement actifs, procede pour leur preparation et compositions | |
| JP2022543391A (ja) | トロフィネチドの組成物 | |
| CN106565771B (zh) | 一种含有双氨基的磷酰胆碱化合物Lys-PC及其制备方法 | |
| US4032567A (en) | Triiodoisophthalic acid monoamino acid amides, process for the preparation thereof, and use thereof as x-ray contrast media | |
| IE49001B1 (en) | New 2,4,6 triiodoisophthalamic acid derivatives,their preparation and x-ray contrast agents based on these compounds | |
| RU2182908C2 (ru) | Стереоизомерные индольные соединения, способ их получения и их использование | |
| FR2530238A1 (sv) | ||
| JP4452329B2 (ja) | 新規テトラペプチド、その製造及び使用 | |
| US3891692A (en) | N-(cyclopropylalkoxycarbonyl)amino acids | |
| FR2611721A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide glutamique, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant | |
| JPS61129159A (ja) | 保護化アミノ酸アミド化合物の精製法 | |
| JPH05320148A (ja) | 環状デプシペプチドｐｆ１０２２物質の合成法 | |
| JP3500187B2 (ja) | 新規なクモ毒誘導体及びその製造法、並びにそれを含有するグルタミン酸レセプター遮断剤 | |
| EP1646631A1 (en) | Peptido-mimetic compounds containing rgd sequence useful as integrin inhibitors; and intermediates thereof |