NO138168B

NO138168B - Roentgenkontrastmiddel.

Info

Publication number: NO138168B
Application number: NO610/73A
Authority: NO
Inventors: Erich Klieger; Wolfgang Beich; Eberhard Schroeder
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1972-02-16
Filing date: 1973-02-15
Publication date: 1978-04-10
Also published as: IT1048111B; FR2181737B1; IL41556A0; HU165260B; SU555846A3; CA987325A; CS182796B2; YU27673A; JPS4892339A; SE410597B; AR209257A1; ZA731089B; DD103890A5; ES411117A1; AR207951A1; US3953501A; FI55294B; BE795555A; CS182780B2; CH576422A5

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører røntgenkontrastmidler

som inneholder minst ett trijodisofthalsyremonoaminsyreamid (aminosyrederivatet av 3-acylamino-5-alkylcarbamoyl-2,4,6-trijodbenzoesyrer), særlig som middel for å vise urinveisystemene, car-diovaskulærsystemene og hulrommene som inneholder cerebrospinal- !. væsken.

3-acylamino-5-alkylcarbamoyl 2,4,6-trijodbenzoesyrer er

kjent fra US patent nr. 3.145.197. Enkelte aminosyrederivater av 3-acylamino-5-alkylcarbamoyl-2,4,6-trijodbenzoesyrer er også blitt beskrevet, eksempelvis 5-acetamido-2,4,6-trijodisofthaloyldiglycin i US patent nr. 3.102.880 og N-[3-N-alkyl-acylamino)-5-alkylcarba-moyl-2,4,6-trijodbenzoyl]—aminosyrer iHelv.Chim.Acta 54 (1971) 8,

2551 - 2559. Selvom disse forbindelser utviser en lav toksisitet, forårsaker de visse uønskede bivirkninger. De tilfredsstiller ek-^sempelvis ikke de høye krav som stilles til et middel for myelo-

grafi. (Ugeskrift for læger 134 (18), 936 (1972) og Fortschr. Røntgenstr. 115 (1971), 683 og 684).

Det er nu funnet at røntgenkontrastmidlet ifølge forelig-

gende oppfinnelse utviser en stor forenelighet og er ikke bare eg-

net for uro- og angiografi, men er også meget godt egnet for mye-

lografi.

Foreliggende oppfinnelse vedrører et røntgenkontrastmid-

del inneholdende trijodisofthalsyremonoaminosyreamider av den ge-

nerelle formel É

hvori A er en amino acylgruppe med formelen 3 4 hvori n = O, og R er et hydrogenatom eller en methyl- eller fenylgruppe, og R er et hydrogenatom eller en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, og som eventuelt er substituert med en fenyl-, hydroxy-, methoxy-, ethoxy- eller aminoalkylcarbonylgruppe, eller R 3 og R 4 sammen er en propylengruppe (O^-O^-CE^-), eller hvori n = 1, og R 3 og R 4 er hydrogenatomer, R er^OLj, ^jHg' •iCH20Heller ^CH2OCH3'°9* wor X°9Y er forskjellige og er en hydroxygruppe eller en gruppe, hvor R^betegner en -CH^, -CH2-OH, -CH2CH20H gruppe eller hydrogen og1^er hydrogen eller en methylgruppe, eller og sammen med nitrogenatoroet danner en morfolinogruppe, samt salter derav med fysiologisk forenelige baser. Som fysiologisk forenelige baser kan eksempelvis nevnes: ratriumhydroxyd, glucamin, N-methylglucamin, N,N-dimethylglucamin, ethanolamin, diethanolamin, morf olin etc. Til en viss grad kan man også erstatte alkaliet med jorda 1 kali, eksempelvis kalsium- og itagnesiumhydroxyd. Blandinger av disse salter kan også anvendes.

Som foretrukne aminocarboxylsyrer kan f.eks. nevnes: glyein, sarkosin, alanin, N-fenylalanin, N-benzylalanin, val in, leucin, isoleucin, ser in, threonin, cystein, methionin, ornithin, lysin, asparginsyre, glutaminsyre, aspa-ragin, glutamin, arginin, fenylalanin, tyrosin, prolin, oxyprolin, tryptofan, histidin, ytterligere også 3-aminosyrer, slik som (3-alanin eller oligopeptid, som glycyl-glycin, glycyl-l-leucin etc.

R, og R2sammen med nitrogenatomet betyr en morf ol ingruppe. Forbindelsene av formel E kan anvendes i verdifulle røntgenkontrast-midler. Konsentrerte vandige oppløsninger av saltene av disse syrer med anorgan-iske eller organiske baser utviser en liten toksisitet, høy skyggeeffekt overvei-ende for urinveisystemet, og er utmerket forenelig ved intercerebral og cerebral anvendelse. Mad hensyn til forenelighet overfor blæren er de nye røntgenkontrastmidler overlegent bedre enn de kjente røntgenkon-trastmidler. De vandige oppløsninger av saltene kan innføres i form av injeksjonspreparater for uro-, angio- og myelografi.

Fra norsk patentskrift 129.093 som tilsvarer tysk Off. skrift 2.031.724 er der kjent forbndelser som i stedet for resten -CO-A-Y i foreliggende forbindelser, bærer en substituent R, som kan være en -CO-NR^R^rest hvor Rg og R^ betegner hydrogen, alkyl-, hydroxyalkyl- eller acylalkylgrupper.

Resten R3i betydningen -C0-NHCH3 og -CO-NH-CH2-CH2-OH er eksemplifisert ved de kjente forbindelser "Iotalamat" (3-acetamido-5-methylcarbamoyl-2,4,6-trijod-benzoesyre) og "Ioxitalamat" (3-acetamido-5-N-hydroxyethylcarbamoyl-2,4,6-trijodbenzoesyre).

I den etterfølgende tabell er oppført de viktigste egen-skaper for forbindelser inneholdt i foreliggende røntgenkontrast-midler, nemlig A, B, C, D, E, F, G, H, samt de tilsvarende for de tidligere kjente "Ioxitalamat" og "Iotalamat".

A: N-(3-carboxy-5-acetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-glycinamid

B: N-(3-carboxy-5-ace tamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-DL-alaninmethyl-amid

C: N-(3-carboxy-5-methoxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-glycinmethylamid

D: N-(3-methylaminocarbonyl-5-acetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-sarkosin

E: N-(3-aminocarbonyl-5-acetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-glycin

F: N-(3-carboxy-5-methoxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-DL-serin-methylamid

G: N-(3-carboxy-5-hydroxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-glycinmethylamid

H: N-(3-carboxy-5-acetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-glycinmethylamid

Alle de prøvede forbindelser ble anvendt i form av methyl-glucaminsalt i en mengde tilsvarende 200 mg/I/ml.

Den intracerebrale forenelighet ble bestemt på rotter ifølge Valxelli [Med. exp. 11 (1964), 23 -26].

For å bestemme hulromsforenelighet (zisternalen Vertrag-lichkeit) ble de undersøkte forbindelser i forskjellige doseringer (0,008 - 0,200 ml/kg) direkte injisert ved hjelp av en Hamilton-Spritze nr. 719 inn i suboccipitalis-hulrommet i rotter, under lett ethernarkose.

Den cerebrale forenelighet ble også .bestemt på rotter.

Ved en operasjon under lett ethernarkose ble et kateter innbundet i det venstre A. carotis comm., hvis distale ender ble efter gjen-nomføring av halsens laterale bindevev festet midt i ryggen. Tre timer efter istandgjøringen ble de undersøkte forbindelser injisert i forskjellige doser (14,0 - 26,0 ml/kg) i A. carotis comm. cranial.

,„•■.■..- Som mål for foreneligheten er angitt ED^ verdien, hvil-ket er den dose som for 50 % av dyrene utløser et uønsket, neuro-logisk symptom (krampe og død).

Fra tabellen er det åpenbart at forbindelsene av formel E tydélig er overlegent bedre som røntgenkontrastmidler enn de kjente forbindelser, spesielt mad hensyn til "hulrom"-forenlighet. Forbindelsene av den generelle formel E, lar seg fremstille ved at de nye forbindelser av den generell formel Z

hvor A, x og Y har de tidligere nevnte betydninger, omsettes med et acyleringsmiddel, hvorefter de erholdte"syrer eventuelt omsettes med fysiologisk forenélige baser.

Acyleringsmidlet RCO-W, hvor W har betydningen en funk-sjonell gruppe, kan eksempelvis være et syreanhydrid i nærvær av katalytiske mengder av mineralsyre, såsom svovelsyre eller perklor-syre. Som løsningsmiddel kan eksempelvis tjene overskudd av syre-anhydridet, syre eller en syreester eller blanding derav.

Det foretrukne acyleringsmiddel er imidlertid et syrehalo-genid, fortrinnsvis i et polart oppløsningsmiddel slik som dimethylacetamid.

Sluttproduktet av den generelle formel E, hvor X er grup-

og hvor Y er en hydroxygruppe-kan også freristilles ved at en forbindelse av den generell formel Z<1>

omsettes med aminosyrer i nærvær av organiske eller inorganiske baser, eller omsettes med aminosyreestere og eventuelt deretter forsåpe den erholdte ester, og om ønsket omsette de erholdte syrer til deres salter med fysiologisk forenelige baser.

Omsetningen med aminosyrer eller aminosyreester utføres fortrinnsvis i cykliske ethere, slik som dioxan eller tetrahydrofuran. De som utgangsmateriale anvendte forbindelser av den generelle for- .. mel Z ' er beskrevet i tysk utlegningsskrift rir. 2 031 724.

Forbindelsen av den generell formel Z, en meget yiktig gruppe utgangsforbindelser, lar seg fremstille ifølge-kjente frem-gangsmåter.

For fremstilling av forbindelsen Z, hvor X er en hydroxy-

gruppe og Y er gruppen

omsettes eksempelvis 3-methoxycarbonyl-5-nitrobenzoylklorid (J. Med. Chem. 6 (1963). 24) med et aminosyreamid til det tilsvarende N-(3-methoxycarbonyl-5-nitrobenzoyl)t aminosyreamid (I). Dette blir på vanlig måte forsåpet til syren II, og overført til aminoisofthalsyre-monoaminosyreamid (III) ved reduk-sjon (trykkhydrogenering med Raney-nikkél som katalysator)/som deretter eksempelvis kan joderes med KJC12til den ønskede- forbindelse IV. -'\ ;/- :^"/ Aminosyreamidet lar seg erholde ved på velkjent måte å omsette aminosyrealkylesteren med ammoniakk eller med den tilsvarende amin..-. • V ; -i Forbindelsen av den generelle formel I- hvor X er - og Y er en hydroxygruppe, lar seg fremstille ved at man - eksempelvis omsetter 3-metnoxycarbonyl-5-nitrobenz6ylkibrid' :i J-.Med^Sf ..: Chem. 6 (1963) 24) med en. aminosyre til den tilsvarende N-(3-méthoxy- .. carbonyl-5-nitrobenzoyl)-aminosyre (VI), og deretter araidéré niethoxy-; carbonylgruppen med et tilsvarende substituert amin eller ammoniakk til VII, nitrogruppen hydrogeneres og den erholdte aminoforbindeIse (VIII) joderes til IX.. ; v:

N-(3-methoxycarbonyl-5-nitrobenzqyl)-aminosyreamidet (I)

kan også erholdes ved omsetning av den tilsvarende aminosyre (VI)

med et amin, eksempelvis ifølge de blandede arihyders metode*-Fremstillingene er belyst i det følgende reaksjonsskjerna.

Utgangsforbindelsen kan fremstilles på følgende måte:

H- s ( 3- méthoxycarbonyl- 5- nitrobénzoyl) - glycinmethylami. d ( Ia)

Fremgangsmåte 1

Til 193,3 g (1,55 mol) glycinmethylamidhydroklorid i 3,75 liter vann tilsettes 378,0 (4,5 mol) natriumbicarbonat under isav-kjøling. 365,4 g 3-methoxycarbonyl-5-nitrobenzoylklorid i 1,3 liter aceton tilsettes dråpevis i løpet av 3 timer.Dereftér ble reaksjonsblandingen omrørt véd'iromtemperatur time og det dannede produkt avsuget og vasket med vann til det er fritt for salt og tørket under vakuum ved 70° C.

Utbytte: 424 g. For analyse omkrystalliseres forbindelsen fra methanol eller acetonitril.

Fremgangsmåte 2

8,5 g (0,03 mol) N-(3-methoxycarbonyl-5-nitrobenzoyl)-glycin (VI a) oppløses i 130 ml absolutt tetrahydrofuran, hvoretter oppløsningen etter tilsetning av 4,2 ml triethylamin avkjøles til 15° C under omrøring og tilsettes 3 ml klorhydrogensyreethylester. Det omrøres i ca. 10 min ved -10 - -5° C og tilføres en til -15° C

avkjølt oppløsning av 2,8 ml methylamin i 20 ml absolutt tetrahydrofuran, hvilken oppløsning langsomt tilsettes dråpevis under omrøring. Derefter omrøres reaksjonsblandingen ytterligere 30 min ved -15°C.og.tilslutt over natten ved romtemperatur og det dannede triethylaminhydroklorid av-fUtreres, og filtratet inndampet i vakuum og residuet omkrystalliseres fra acetonitril, sm.p. 173 - 174° C.

N-( 3- carboxy- 5- nitrobenzoyl)- glycinmethylamid ( II a)

443,0 g (1,5 mol) N-(3-methoxycarbonyl-5-nitrobenzoyl)-glycinmethylamid i 5,5 liter dioxan omrøres ved romtemperatur under tilsetning av 3,3 liter 0,5 N natriumhydroxydoppløsning i 2 timer. Deretter tilsettes 400 ml vann og dioxan avdestilleres under vakuum og syren utfelles ved tilsetning av konsentrert saltsyre, som avsuges og vaskes saltfri med vann og tørkes under vakuum ved 70° C, utbytte 408 g.

N-( 3- carboxy- 5- aminobenzoyl)- glycinmethylamid ( III a)

449,9 g (1,6 mol) N-(3-carboxy-5-nitrobenzoyl)-glycinmethylamid i 2 liter vann oppløses ved tilsetning av 880 ml 2 N ammoniakk og hydrogeneres ved romtemperatur med 10 %-ig Ranye-nikkel som katalysator ved ca. 120 kg/cm . Etter fjerning av katalysatoren

kan hydrogeneringsoppløsningen som sådan videre anvendes ved jode-ring. Den frie forbindelse kan erholdes fra det i methanol oppløste voluminøse ammoniumsalt ved utfeining med trifluoreddiksyre.

N- ( 3- carboxy- 5- amino- 2 ,4,6-trijodbenzoyl) - glycinmethylamid -(- IVa)

En oppløsning av ammoniumsalter av N-(3-carboxy-S-aminoben-zoyl) -glycinmethylamid, fremstilt ved hydrogenering av 1,6 mol av den tilsvarende nitroforbindelse, ble heldt over i 140 liter vann og under omrøring ble tilsatt 3,6 liter konsentrert, saltsyre og 3,5 liter 2N KJCl2-oppløsning ble tilsatt. Etter omrøring i 3 dager ble utfelningen avsuget og omhyggelig vasket med vann og deretter ytterligere omrørt i 2 timer med vann, avsuget og inntørket under vakuum ved 70° C, utbytte 910,5 g.

N-( 3- methoxycarbonyl- 5- nitrobenzoyl)- glycin ( Via)

Til en oppløsning av 62,0 g (0,825 mol) glycin og 189,0 g natriumbicarbonat i 3 liter vann ble under omrøring i løpet av 2\ timer tilsatt dråpevis en oppløsning av 183,0 g (0,75 mol) 3-methoxycarbonyl-5-nitrobenzoylklorid i 750 ml aceton. Det presipitet som først ble dannet går etter ytterligere 3 timers omrøring gradvis igjen i oppløsning. Deretter omrystes to ganger oppløsningen med ether og den vandige fase surgjøres med konsentrert saltsyre og den utfelte olje ekstraheres flere ganger med ethylacetat hvoretter de forenede ethylacetatavtrekk, etter vasking med vann og tørking over natriumsulfat, omsettes med den beregnede mengde dicyclohexylamin. Etter en viss henstand blir det utfelte dicyclohexylammoniumsalt (sm.p. 204 - 205° C etter omkrystallisering fra kloroform/ether) avsuget og vasket flere ganger med ether hvoretter syren frigjøres ved fordeling mellom ethylacetat og 2 N svovelsyre. Etter vasking av ethylacetatfasen med vann og tørking over natriumsulfat og inndampning under vakuum erholdes 181,0 g av den ovenfor nevnte forbindelse.

N-(3-methylaminocarbonyl-5-nitrobenzoyl)-glycinmethylammoniumsalt ( Vila)

Til 42,3 g (0,15 mol) N-(3-methoxycarbonyl-5-nitrobenzoyl)-glycin (Via) i 150 ml methanol ble tilført 15 ml flytende methylamin ved 0° C og får henstå i 3 dager ved romtemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet under vakuum og residuet ble behandlet med absolutt alkohol under tilbakeløp. Etter avkjø-ling avsuges blandingen og det tilbakeholdte vaskes med alkohol og tørkes under vakuum, utbytte 43,2 g.

N- ( S- méthylaminocarboTivl- S- aminotrijodbenzoyl) - glycin ( IXa)

43,7 g (0,14 mol) N-(3-methylaminocarbonyl-5-nitrobenzoyl)-glycinmethylammoniumsalt (Vila) i 0,6 liter vann hydrogeneres med Raney-nikkel som katalysator ved ca. 140 kg/cm 2 ved romtemperatur. Etter fjerning av katalysatoren ble filtratet tilført ytterligere 15,4 liter vann, 280 ml konsentrert saltsyre og 280 ml 2N KJCl2-oppløsning og blandingen ble omrørt i 48 timer ved romtemperatur. Det dannede presipitat avsuges og vaskes omhyggelig med vann, hvoretter produktet omrøres en stund i vann og tørkes ved 70° C under vakuum, utbytte 74,2 g.

På tilsvarende måte fremstilles også de andre utgangsforbindelser. I den etterfølgende tabell er angitt utbytter og smeltepunkt for noen av forbindelsene I - IV og VI - IX.

Eksempel 1 i N-( 3- carboxy- 5- acetamido- 2, 4, 6- trljodbenzoyl)- glycinmethylamid

a) 629,0 g (1 mol) N-(3-carboxy-5-amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-glycinmethylamid (IV a), sm.p. 252' - 253°. C (spaltning), oppløses i

1,2 liter dimetylacetamid og under avkjøling og omrøring tilsettes dråpevis 170 ml acetylklorid. Det omrøres ved romtemperatur over natte hvorefter det tilsettes noe varjn og blandingen inndampes under vakuum. Den tilbakeblivende olje ibehandlesmnder' omrøring med 600 ml vann hvorved det faste presipitat faller ut. Etter en stunds henstand avsuges forbindelsen og vaskes- omhyggelig med vann og oppløses deretter i 2,5 liter vann under tilsetning av den beregnede mengde 2N ammoniakk, hvoretter oppløsnincen behandles i 2 timer med aktivt carbon, hvoretter oppløsningen filtr.§re,s ,f.ra, qg filtratet surgjøres med konsentrert saltsyre. Etter henstand over natten r r a-f lltreres produktet og vaskes med vann og omrøres igjen i vann i enj viss tid og frafiltreres igjen og tørkes urider vakuuffl \£ed 70° C.

I ^ 5fc *€ ;

Utbytte: 611 g (91 %), sm.p. 284 4 2^5$ (fpa^tnén^ . ;

j Y1I _) I f '•'ii :.-■> Analyse: C, ,11, „J,N,Or (671,0) j o so o o©o' a ' 4 s I "r k

J.J J.Z J J -> I i>> i-. K H»v>~-s-ty» i -v Beregnet: C 23,27 %, H 1,80 %, ,J $6,74 %, N 6,26 %, A 671| Funnet : C 23,53 %, H 1,78 %, «T 56,69 %, N 6,35 %, 668; ; •: s- 1 ■ ■

b) Den ovenfor nevnte^fcfrbindtelse •icarv også'~erhol«des vea ace-fcylering med eddiksyreanhydr^d ^ddiksyre i nærvær'av konsentrert

si j i s;

svovelsyre som katalysator ,Hpå„ kjent måte med et utbytte; på 52 % og med smeltepunkt på 282 - 283° spal-trving^) a- ] y>

É C r 3C S ST, S 2; » .X 35 iAi

3 H- U O U U U

Eksempel 2<&>! N- ( 3- carboxy- 5- acetamido- 2 / 4t yy 6-i" r0 ;trijo. dbjanz. oyJi) - DL-^ erJ- ntm^: thyi^ mid

82,4 g (0,125 mol) ^N-£( 3lc*rb@xy^-5'^amino-2 , 4^6-éri jodbenzoyl)-o o i<«-.>-> « .-. i- j DL-serin-methylamid (IV b) , smfp.!25<*>9 2'60 • C (spaltning), oppløses i ml dimethylacetamid og undjar ^mf øring Ulsettés dråpevis 33,4 ml acetylklorid. Blandingen omirøjjésji ytterligere 20 timer og tilsettes 40 ml vann og omrøres i ytterligere i 30 timer og inndampes under vakuum. Residuet omrø^es^ o-fer,,. natten med 150 ml vann og presipitatet avsuges og omrøres-li ^50 ml l'N natriumhydroxydoppløsning under tilsetning av 15 ml 37^ %-^ig natriumhydroxydoppløsning og aktivt carbon hvoretter det aktive carbon fjernes og filtratet bringes til en pH-verdi på 1 ved tilsetning<*->av konsentrert saltsyre. Etter henstand over natten ved 0° C b'iir < presipitatet avsuget og vasket med isvann og inndampet under vafcuiim ved. 7.0° C.

Utbytte: 62,0 g, sm.p. 276 - 277° C (spaltning).

Analyse:<C>14<H>14J3<N>3°6 (<7>01'0)

Beregnet: C 23,99 %, H 2,01 %, J 54,31 %, A 701,0

Funnet : C 24,30.%., E 2,40 %, J 54,27 %, A 696,0

Eksempel 3

N-( 3- carboxy- 5- acetamido- 2, 4, 6- trijodbenzoyl)- glycinamid

Til 40,0 g 65 mM) N-(3-carboxy-5-amino-2,4,6-trijodbenzoyl) -glycinamid (IVc), sm.p. 248 - 249° C (spaltning), i 80 ml dimethylacetamid tilsettes dråpevis under omrøring og vannavkjøling 13,5 ml acetylklorid. Derefter omrøres reaksjonsblandingen 1 1/2 time ved romtemperatur hvorefter ytterligere 2 ml acetylklorid tilsettes og blandingen omrøres i ytterligere 1 time. Etter tilsetning av 10 ml vann inndampes blandingen under vakuum og residuet tilføres. 70 ml vann og omrøres i 16 timer. Presipitatet avsuges og vaskes saltfritt med vann. Utbytte 40,0 g (93,7 % utbytte), sm.p. 273- 274° C (spaltning) .

Analyse: ci2H10<J>3<N>3°5(657'°) Beregnet: C 21,93 %, H 1,54 %, N 6,39 .%, J 57,95 %, A 657. Funnet : C 21,87 %, H 2,08%, N 5,89 %, J 57,80 %, a 650

Eksempel 4 ""' "-'' ■'

N-'( 3- carboxy- 5- acetamidb- 2', i4 ', 6- trijodbenzoyl)- DL- alahiriméthylamid

Vf.,, ,,, Fra 190,3 g (0,17 mol) N-(3-carboxy-5-amino-2 ,4 ,6-tri jodbenzoyl)-DL-alaninmethylamid (IVd) , sm.p. 208 - 209° C (spaltning), i 210 ml dimethylacetamid og 61,2 ml acetylklorid fremstilles på samme måte som ifølge eksempel 1, 95','2 g (81,8 %:utbytte) N- (3-carboxy-5-acétåmido-2,4,6-trijodbenzoyl)-DL-alariinmethylamid,.sm.p.

273 - 274° C (spaltning).

Analyse:<c>i4<H>i4<J>3<N>3°5 (685,0)

■ Beregnet: C 24,53 %, H 2,06 %, N 6,13 %, J 55,58 %, A 685 Funnet ■ : C 24,70 %, H 2,44 %, N 6,14 %, J 55,58 %, A 689

~ I^- yS- cafboxy- 5- acetamido- 2 , 4 , 6- tri jodbenzoyl) - sarkosinmethylamid

* 1 " fréi 90"g (0,14 mol) N- (3-carboxy-5-amino-2 ,4 ,6-tri jodbenzoyl) -sarkosin-methylamid (IVe), sm.p. 238 - 240° C (spaltning), i 170 ml dimethylacetamid og 27,4 ml acetylklorid fremstilles på samme måte som vist i eksempel 3 715 g (74,5 % utbytte) N-(3-carboxy-5-acetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-sarkosinmethylamid, sm.p. 270 - 271° C (spaltning).

Analyse: ci4<H>i4J3N3°5(685,0)

Beregnet: J 55,58 %, A 685

Funnet : J 55,54 %, A 678

Eksempel 6

N-( 3- carboxy- 5- acetamido- 2, 4, 6- trijodbenzoyl)- g- alanihmethylamid

99,5 g (0,15 mol) N-(3-carboxy-5-amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-B-alanin-methylamid • 1,1 H2'0 (IVf) , sm.p. 250 - 252° C (spaltning) i 190 ml dimethylacetamid gir etter omsetning med 4 0,0 ml acetylklorid på samme måte som i henhold til eksempel 1, 60,4 g (58,8 % utbytte) den ønskede forbindelse. En analyseprøve omkrystalliseres fra alkohol via dimethylammoniumsaltet, sm.p. 288 - 289° C (spaltning) .

Analyse: ci4H14<J>3N3°5(685,0)

Beregnet: J 55,58 %, A 685

Funnet : J 55,55 %, A 695

Eksempel 7

N-( 3- carboxy- 5- acetamido- 2, 4, 6- trijodbenzoyl)- L- fenylalaninmethyl-amid

Fra 71,9 g (0,1 mol) N-(3-carboxy-5-amino-2,4,6-trijodbenzoyl) -L-fenylalaninmethylamid (IVg), sm.p. 281 - 282° C (spaltning) , i 120 ml dimethylacetamid og 17 ml acethylklorid erholdes analogt med eksempel 1, 67,5 g (88,7 % utbytte) av den ønskede forbindelse med sm.p. 276 - 277° C (spaltning).

Analyse: C20<H>18<J>3<N>3°5<C>761'1)

Beregnet: C 31,56 %, H 2,38 %, N 5,52 %, J 50,o %, A 761

Funnet : C 31,47 %, H 2,55 %, N 5,53 %, J 50,0 %, A 764

Eksempel 8

N-( 3- carboxy- 5- acetamido- 2, 4, 6- trijodbenzoyl)- L- prolinmethylamid

Fra 53,5 g (0,080 mol) N-(3-carboxy-5-amino-2,4,6-trijodbenzoyl) -L-prolinmethylamid (IVh) i 96 ml dimethylacetamid og 13,6 ml acetylklorid erholdes ifølge eksempel 1, 36,5 g (64 % utbytte) av den ønskede forbindelse, sm.p. 245 - 247° C (spaltning).

Analyse: cis<E>is<J>3<N>3°5 (711,1)

Beregnet: J 53,55 %, A 711

Funnet : J 53,64 %, A 710

Eksempel 9 N-(3-carboxy-5-acetamldo-2, 4, 6- trijodbenzoyl)- glycyl- glyclnmethyl-amid

Fra N-(3-carboxy-5-amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-glycylglycin^ inethylamid (IVi), sm.p. 230 - 232° C (spaltning) i dimethylacetamid erholdes ved tilsetning av acetylklorid, slik som beskrevet i eksempel 1, og etter omkrystallisering fra vandig acetonitril, 34,3 % av den ønskede forbindelse, sm.p. 253 - 255° C (spaltning).

Analyse: ci5<H>i5<J>3N4°6(728,D

Beregnet: U 7,70 %, J 52,3 %

Funnet : N 7,68 %, J 52,1 %

Eksempel 10

N-( 3- carboxy- 5- acetamido- 2, 4, 6- trijodbenzoyl)- glycyl- L- leucinmethyl-amid

Fra den tilsvarende 5-aminoforbindelse (IVk), sm.p. 228 230° C (spaltning) erholdes på samme måte som vist i eksempel 1, den Ønskede forbindelse.

Eksempel 11 N-( 3- carboxy- 5- methoxyacetamido- 2, 4, 6- trijodbenzoyl)- glycinmethylamid

Til 28,2 ml methoxyeddiksyre i 100 ml dimethylacetamid tilsettes ved en maksimal temperatur på 10° C dråpevis og i løpet av 40 min 29,0 ml thionylklorid under omrøring. Etter en ytterliger-e om- ; røring i 2 timer ved 0° C tilsettes oppløsningen 63,0 g (0,1 mol) N-(3-carboxy-5-amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-glycinmethylamid (IVa)> sm.p. 252 - 253° C (spaltning), i 100 ml dimethylacetamid, dråpevis og i løpet av 1 time ved en maksimal temperatur på 8° C under omrøring, hvoretter blandingen omrøres over natten. Etter tilsetning av 5 ml vann inndampes blandingen under vakuum og residuet omrøres med 700

ml vann hvoretter presipitatet avsuges og vaskes omhyggelig med vann og i fuktig tilstand oppløses i fortynnet ammoniakk og igjen utfelles med konsentrert saltsyre. Etter en tids henstand avsuges syren og residuet ettervaskes med vann og omrøres ytterligere med nytt vann og etter en ytterligere avsugning, tørkes residuet i vakuum ved 70° C. Utbytte 54,0 g (77 % utbytte) rent produkt etter tynnskiktskromatografi hadde et smeltepunkt på 226 - 228° C (spaltning).

Analyse:. ci4<H>i4<J>3<N>3°6(701'°) - Beregnet: C J 54,3 %, X 701'v"Funnet : C 54,3 %, R 706 - Eksempel 12 N-(3~carboxy-5'-méthoxvacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-L-fenylalanin-methylataid

Fra 71,9 g (0,1 mol) N-(3-carboxy-5-amino-2,4,6-trijodbenzoyl )-L-fenylalanin-methylamid (IVg), sm.p. 281- 282° C ble analogt, erholdt 51,5 g (65 % utbytte) av den ønskede forbindelse med sm.p. 250 - 252° C (spaltning).

Analyse: C2lH20J3N3°6 t791'1)

Beregnet: J 48,12 %, X. 791

Funnet : J 48,02%, X 796

Eksempel 13

N-( 3- carboxy- 5- valeroylamino- 2, 4, 6- trijodbenzoyl)- glycinmethylamid

Til 45,8 g (0,073 mol) N-(3-carb6xy-5-amino-2,4,6-trijodbenzoyl) -glycinmethylamid (IVa), sm.p. 252 - 253° C (spaltning), i 120 ml dimethylacetamid ble under omrøring og vannavkjøling tilsatt dråpevis 31,5 ml valeroylklorid. Etter omrøring over natten ved romtemperatur utfelles produktet ved tilsetning av vann, hvoretter produktet frafiltreres og renses ved oppløsning av det tilsvarende natriumsalt og den frie syre fraskillesvec* tilsetning av en mineralsyre. Utbytte 41,8 g (80,1%utbytte), sm.p. 258 - 260° C (spaltning) .

Analyse: ci6Hi8J3N3°5 f713'1)

Beregnet: J 53,4 %, X 713

Funnet : J 53,1%, A 706

Eksempel 14

N-( 3- methylaminocarbonyl- 5- acetamido- 2, 4, 6- trijodbenzoyl)- glycin

Til 66,0 g (0,105 mol) N-(3-methylaminocarbonyl-5-amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-glycin (IXa), sm.p. 265 - 266° C i 140 ml dimethylacetamid tilsettes dråpevis under omrøring 20 ml acetylklorid og reaksjonsblandingen omrøres over natten. Etter tilsetning av noe vann omrøres reaksjonsblandingén ytterligere 2 timer og inndampes under vakuum hvorefter det oljeaktige residuum omrøres med 50 ml vann i 16 timer. .Deretter avsuges presipitatet og vaskes med vann hvoretter forbindelsen oppløses nøytralt i 2N NH^OH og behandles med aktivt carbon, hvoretter carbonet frafiltreres og oppløsningen surgjøres med konsentrert .saltsyre. Etter 20 timer ved romtemperatur avsuges presipitatet og vaskes saltfritt med vann og tørkes under vakuum ved 70° C. Utbytte 45,6 g (64,7 % utbytte), sm.p. 289 - 291° C (spaltning) •

Analyse:<C>13<H>;L2<N>3<J>305(671,0)

Beregnet: J 56,74 %, X 671

Funnet : J 56,66 %, X 671

Analogt fremstilles med propionylklorid N-(3-methylaminocarbonyl-5-• propionylamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-glycin, sm.p. 284 - 286° C (spaltning).

Eksempel 15

N-( 3- methylaminocarbonyl- 5- acetamido- 2, 4, 6- trijodbenzoyl)- 8'- alanin

Fra 100,0 g (0,155 mol) N-(3-methylaminocarbonyl-5-amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-3-alanin (IXc), sm.p. 190° C, i 190 ml dimethylacetamid, erholdes analogt med eksempel 14, ved tilsetning av 28,7 ml acetylklorid og etter omfell.ing fra vandig ammoniakk med saltsyre, 70,1 g (66,0 % utbytte) av den ønskede forbindelse med sm.p. 295 - 297° C (spaltning).

Analyse: ci4Hi4J3N3°5(685,0)

Beregnet: J 55,58 %, X 685

Funnet : J 55,56 %, X 681

Eksempel 16

a) N-( 3- methylaminocarbonyl- 5- acetamido- 2, 4, 6- trijodbenzoyl)-glycin- methylester

0,1 mol 3-methylaminocarbonyl-5-acetamido-2,4,6-trijod-benzoylklorid (forbindelser av den generelle formel Z' hvor R^= H, R2= R3= CH3) og 0,2 mol glycinmethylester-hydroklorid oppvarmes i 4 timer ved 60° C i 700 ml dioxan under tilsetning av 0,3 mol triethylamin, hvoretter reaksjonsblandingen omrøres i 15 timer ved romtemperatur. Presipitatet avsuges, vaskes med vann bg tørkes under vakuum ved 60° C. Det erholdes 47,3 g (69 % utbytte) av den ønskede forbindelse med sm.p. 309 - 311° C (spaltning).

Analyse: ci4<H>i<4J>3<N>3°5 (685,0)

Beregnet: C 24,55 %, H 2,06 %, J 55,58 %, N 6,13 %

Funnet : C 24,27 %, H 2,18 %, J 55,47 %, N 6,00 % b) N-( 3- methylaminocarboriyl- 5- acétamido- 2,4,6-trijodbenzoyl)- glycin

Det ifølge a) erholdte methylester oppvarmes under tilbake-løp i 2 timer i alkohol under tilsetning av et overskudd av IN natriumhydroxydoppløsning, hvoretter produktet utfelles med konsentrert saltsyre. Utbytte 65 % med sm.p. 288 - 290° C (spaltning).

Forbindelsen er ifølge tynnskiktskromatografi og IR-spek- trum identisk med forbindelsen i henhold til -eksempel 14.

Eksempel 17

N-(3-carboxy-5-acétamido-2, 4, 6- tr11odberizoyl)-qlycinmorfolid

Ved acetylering av N-(3-carboxy-5-amino-2,4,6-trijodbenzoyl) -glycinmorfolid (IV 1), sm.p. ved 200° C (ispaltning.) i dimethylacetamid, analog med eksempel 1, erholdes den ønskede forbindelse, utbytte 56 %, sm.p. 278 - 279° C (spaltning).

Analyse: C16H16J3<N>3<0g>(727,0)

Beregnet: C 26,43%, H 2,22 %, J 52,37 %, N 5,70 % , A 727

Funnet : C 26,59 %, H 2,31 %, J 52,21 %, N 5,97 %, A 716

Bksempel 18

N-( 3- carboxy- 5- acetamio- 2, 4, 6- trijodbenzoyl)- glycinethanolamid

Forbindelsen; fremstilles fra N-(3-carboxy-5-amino-2,4,6-trijodbenzoyl) -glycinethanolamid (IVm), sm.p. 201 - 202° C (spaltning) analogt med eksempel 1. Etter inndampning av dimethylacetamidoppløsningen under vakuum oppbevares residuet i 48 timer i ehmettet natriumcar-_ bonatoppløsning ved romtemperatur hvoretter syren felles med konsentrert saltsyre og renses ytterligere ved en omfelling fra vandig ammoniakk med mineralsyre. Utbytte 59 %, sm.p. 271 - 272° C (spaltning) .

Analyse: ci4<H>i<4>J3<N>3°6(701,0)

Beregnet: C 23,99 %, H 2,01 %, J 54,31 %, N 5,99 %, A 701

Funnet : C 24,09 %, H 2,06 %, J 54,04 %, N 5,99 %, A 696

Eksempel 19

N-( 3- carboxy- 5- acetamido- 2, 4, 6- trijodbenzoyl)- glycindimethylamid

N-(3-carboxy-5-amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-glycindimethylamid (IVn), sm.p..239 -.241° C (spaltning) acetyleres analogt med eksempel 1 med acetylklorid i dimethylacetamid. Utbytte 62 %, smp. 251 - 253° C (spaltning).

Analyse: ci4<H>i4<J>3<N>3°5 (<6>85,0)

Beregnet: C 24,55 %, H 2,06 %, J 55,58 %, N 6,13 %, A 685

Funnet : C 24,38 %, H 2,44 %, J 55,52 %, N 6,06 %, A 677

Eksempel 20

N-(3-methylaminocarbonyl-5-acetamido-2,4, 6- trijodbenzoyl)- sarkosin

Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 14 fra N-(3-methylaminocarbonyl-5-amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-sarkosin (IX g), sm.p. 228 - 229° C og acetylklorid i dimethylacetamid, og den ønskede forbindelse har et smeltepunkt på 287 - 289° C (spaltning).

Analyse: C14II14J3N3°5 (685,0)

Beregnet: J 55,58 %, A 685

Funnet : J 55,28 %, A 675

Eksempel 21

N-( 3- aminocarbonyl- 5- acetamido- 2, 4, 6- trijodbenzoyl)- glycin

fremstilles sam i eksempel 14 fra 61,5 g (0,1 mol) N-(3-aminocarbonyl-5-amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-glycin (IX b), sm.p. 271 -

272° C (spaltning), i 120 ml dimethylacetamid og 22 ml acetylklorid

. Utbytte 54,8g (83,4 %), snup. ca. 310° C (spaltning).

Analyse: c12<H>io<J>3<N>3°5(657,0)

Beregnet: C 21,93 %, H 1,54 %, J 57,95 %, N 6,39 %, A 657

Funnet : C 22,21 %, H 1,71 %,J 57,71 %, N 6,47 %, A 656

Eksempel 22

N-( 3- carboxy- 5- methoxyacetamido- 2, 4, 6- trijodbenzoyl)- DL- serin-methylamid

fremstilles som i eksempel 11 fra N-(3-earboxy-5-amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-DL-serinmethylamid (IVb), sm.p. 259 - 260° C (spaltning) og methoxyeddiksyre/thionylklorid i dimethylacetamid, utbytte 72 %, sm.p. 270 - 272° C (spaltning).

Analyse: ci5<H>i6<J>3<N>3°7 (731,0)

Beregnet: C 24,64 %, H 2,21 %, J 52,08 %, N 5,25 %, A 731

Funnet : C 24,90 %, H 2,36 %, J 52,07 %, N 5,93 %, A 726

Eksempel 2 3 N-( 3- carboxy- 5- hydroxyacetamido- 2, 4, 6- trijodbenzoyl)- glycinmethylamid

Til en oppløsning av 63 g (0,1 mol) N-(3-carboxy-5-amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-glycinmethylamid (IVa), sm.p. 252 - 253° C (spaltning) i 100 ml dimethylacetamid, tilsettes langsomt og dråpe-

vis under omrøring 44 ml acetoxyacetylklorid ved en temperatur som ikke er høyere enn 10° C. Etter omrøring i 8 timer ved romtempera-

tur tilsettes 500 ml vann, hvoretter det utfelte presipitat etter en viss henstand ved 0° C avsuges, og presipitatet vaskes godt hvoret-

ter presipitatet oppløses i 150 ml 2N natronhydroxydoppløsning og 500 ml vann, som oppvarmes og omrøres il time på dampbad. Etter avkjøling tilsettes ytterligere 500 ml vann og produktet utfelles ved tilsetning av konsentrert saltsyre. Etter filtrering under vakuum, omhyggelig ettervasking og tørking under vakuum erholdes51g (74,2 ft) av et råprodukt. For en ytterligere rensning blir det fra methanol isolerte ammoniumsalt i en vandig oppløsning over-ført til den fri syre med konsentrert saltsyre, sm.p. 227 - 229° C (spaltning).

Analyse: C13H12J3N30g (687,0 )

Beregnet: C 22,73 %, N 1,76 %, J 55,42 %, N 6,12 %, Å 687

Funnet : C 22,98 %, H 1,76 %, J 55,09 %, N 6,22 %, X 698

Eksempel 24

N- ( 3- methylaminocarbonylr. 5- acetamido- 2 , 4 «. 6- tri jodbenzoyl) - DL-threonin

Fremstilles analogt med eksempel 2 fra N-(3-methylaminocarbonyl-5-amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-DL-threonin (IXf), sm.p. 263 - 264° C (spaltning) og acetylklorid i dimethylacetamid. Utbytte 58,1 %, sm.p. 264 - 265° C (spaltning).

Analyse: ci5<Hi>6J3<N>3°6 (715,0)

Beregnet: C 24,19 %, H 2,26 %, J 53,24 %, N 5,88 %, £ 715

Funnet : C 24,29 %, H 2,39 %, J 53,25 %, N 5,77 %, X 713

Eksempel 25

N-( 3- aminocarbonyl- 5- acetamido- 2, 4, 6- trijodbenzoyl)- g- alanin

fremstilles analogt med eksempel 2 fra den tilsvarende trijodaminoforbindelse (IXd), sm.p. 239 - 241° C (spaltning), og acetylklorid i dimethylacetamid, hvorved erholdes den ovennevnte forbindelse, sm.p. 277 - 279° C (spaltning).

Analyse: ci3<H>i2<J>3<N>3°5 (67l/0)

Beregnet: C 23,27 %, H 1,80 %, J 56,74 %, N 6,26 %, A 671

Funnet : C 23,07 %, H 2,10 %, J 56,79 %, N 6,29 %, & 672

Eksempel 26

N-( 3- methylaminocarbonyl- 5- acetamido- 2, 4, 6- trijodbenzoyl) - DL- serin

erholdes analogt med eksempel 2 ved acetylering av 5-amino-forbindelsen (IXe), sm.p. 247 - 248° C (spaltning), med acetylklorid i dimethylacetamid, utbytte 75,4 %, sm.p. 257 - 259° C (spaltning).

Analyse : C14<H>l4<J>3<N>3<O>g (701,0)

Beregnet: C 23,99 %, H 2,01 %, J 54,31 %, N 6,00 %

Funnet : C 23,68 %, H 2,32 %, J 54,64 %, N 6^13■ "■%

E ksempel 27

(3-carboxv-5-methoxyacetamido-2, 46- tri jodbenzoyl) - DL- alanin-methylamid

erholdes som beskrevet i eksempel 11 fra N-(3—carboxy-5-amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-DL-alaninmethylamid (IVd), sm.p. 208 - 209° C (spaltning) og methoxyacetylklorid. Utbytte 71 %, sm.p.

239 - 241° C (spaltning).

Analyse : C^H^J-^Og (715,0)

Beregnet: C 25,19 %, H 2,26 %, N 5,88 %, J 53,24 %, X 715

Funnet : C 24,70 %, H 2,63 %, N 5,69 %, J 53,51 %, X 712

Eksempel 28

N-( 3- carboxy- 5- acetamido- 2, 4, 6- trijodbenzoyl)- DL- g- aminosmørsyre-methylamid

erholdes analogt med eksempel 1 fra N-(3-carboxy-5-amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-DL-a-aminosmørsyremethylamid (IVo), sm.p. ca. 220° C (spaltning) og acetyklorid. Utbytte 59 %, sm.p. 249 - 251° C (spaltning).

Analyse : C^H^J-^C^(699,0

Beregnet: N 6,01 %, J 54,46 %, X 699

Funnet : N 5,99 %, J 54,13 %, X 698

Eksempel 2 9

N-( 3- carboxy- 5- methoxyacetamido- 2, 4, 6- trijodbenzoyl)-DL-g-amino-smørsyre- methylamid

erholdes analogt med eksempel 11 ved omsetning av N-(3-carboxy-5-amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-DL-a-aminosmørsyre-methylamid (TVo), sm.p. ca. 220° C (spaltning), med methoxyeddiksyre/thionylklorid. Utbytte 55 %, sm.p. 270 - 272° C (spaltning).

Analyse : c15HisJ3N306(729»°)

Beregnet: C 26,36 %, H 2,49 %, N 5,76 %, J 52,22 %, X 729

Funnet : C 25,52 %, H 2,75 %, N 6,00 %, J 51,64 %, X 733

Eksempel 30

N- ( 3- carboxy- 5- methoxyacétaJflldb- 2 , 4 , 6- tri jodbenzoyl) - sarkosinmethylamid

erholdes analogt med eksempel 11 fra N-(3-carboxy-5-amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-sarkosin-methylamid (IVe), sm.p. 238 - 239° C

(spaltning) og i methoxyacetylklorid. Utbytte 41 %, sm.p. 267 - 26-9° C (spaltning) .

Analyse : c15<H>1<6J>3<N>3</>6 (715'°)

Beregnet: J 53,24 %, A 715

Funnet : J 53,24 %, A 725

Eksempel 31

N- ( 3- carboxy- 5- a. cétamido- 2 , 4 , 6- tri jodbenzoyl) - DL- valjnme. thyJ. amid

N-(3-carboxy-5-amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-DL-valinmethyl-amid (IVp), sm.p. ca. 235° C (spaltning) ble omsatt med acetylklorid,J slik som beskrevet i eksempel 1. Utbytte 82 %, sm.p. 255 - 261° C

(spaltning).

Analyse : C16H18J3<N>3<0>5 (713'0) Beregnet: C 26,95 %, H 2,55 %, N 5,89 %, J 53,39 %, A 713

Funnet : C 26,40 %, H 3,01 %, N 5,73 %, J 52,93 %, A 717

Eksempel 32

N-( 3- carboxy- 5- methoxyacetamido- 2, 4, 6- trijodbenzoyl)- DL- valinmethyl-amid

fremstilles analogt med eksempel 11 fra N-(3-carboxy-5-amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-DL-valinmethylamid (IVp), sm.p. ca. 235°C (spaltning), og methoxyacetylklorid. Utbytte 65 %, sm.p. 285 -

286° C (spaltning).

Analyse : C^H^J-^Og (743,1)

Beregnet: C 27,48 %, H 2,71 %, N 5,66 %, J 51,23 %, A 743

Funnet : C 27,77 %, H 3,09 %, N 5,86 %, J 51,19 %, A 745

Eksempel 33

N-( 3- carboxy- 5- acetamido- 2, 4, 6- trijodbenzoyl)- L- valyl- L- valinmethyl-amid

fremstilles analogt med eksempel 1 ved acetylering av N-(3-carboxy-5-amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-L-valyl-L-valinmethylamid (IVr), sm.p. 247 - 248° C (spaltning). Utbytte 67 %, sm.p. 255 - 257° C (spaltning).

Analyse : C^H^^^Og (812,2)

Beregnet: C 31,05 %, H 3,35 %, N 6,90 %, J 46,88 %, A 818

Funnet : C 30,07 %, H 3,63 %, N 6,79 %, J 46,37 %, A 815

Eksempel 34

N-( 3- carboxy- 5- acetamido- 2, 4, 6- trijodbenzoyl)- N- fenyl- g- alaninmethy3 amid

fremstilles analogt med eksempel 1 fra N-(3-carboxy-5-amir

2,4,6-trijodbenzoyl)-fenyl-B-alaninmethylamid (IVs), sm.p. ca.

220° C (spaltning), og acetylklorid. Utbytte 53 %, sm.p. 232

234° C (spaltning).

Analyse: C20Hl8J3N3°5 (761»D

Beregnet: J 50,02 %, A 761

Funnet : J 49,01 %, A 769.

Eksempel 35

N-( 3- aminocarbonyl- 5- methoxyacetamid- 2, 4, 6- trijodbenzoyl)- lf- alanin

fremstilles analogt med eksempel 11 fra N-(3-aminocarbonyl-5-amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-3-alanin (IXc), sm.p. ca. 190° C (spalt-, ning), og methoxyeddiksyre/thionylklorid. Utbytte 70 %, sm.p.

284 - 285° C (spaltning).

Analyse : C^H^J-^Oe (7ol,0)

Beregnet: C 23,09 %, H 2,01 %, N 6,00 %, J 53,31 %, A 701

Funnet : C 23,80 %, H 2,52 %, N 5,81 %, J 54,22 %, A 701

Eksempel 36

N-( 3- methylaminocarbonyl- 5- methoxyacetamido- 2, 4, 6- trijodbenzoyl)-

glycin

fremstilles analogt med eksempel 11 fra N-(3-methylaminocarbonyl-5-amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-glycin (IXa), sm.p. 265 -

266° C (spaltning), og methoxyacetylklorid. Utbytte 55 %, sm.p.

310 - 312° C (spaltning).

Analyse : C14<H>1<4J>3<N>3°6 (701,0) Beregnet: C 23,99 %, H 2,01 %, N 6,00 %, J 54,31 %, A 701

Funnet : C 24,05 %, H 2,00 %, N 6,00 %, J 54,28 %, A 690

Eksempel 37 N-( 5- hydroxyacetamido- 3- methylaminocarbonyl- 2, 4, 6- trijodbenzoyl)-

glycin

fremstilles analogt med eksempel 23 fra N-(3-methylaminocarbonyl-5-amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-glycin (IXa), sm.p. 265 - 266° C, og åcetoxyacetylklorid med en etterfølgende forsåping av acetoxyacetylgruppen. Sm.p. 293 - 295° C (spaltning).

Analyse : C13H12J3<N>30g (687,0) Beregnet: C 22,73 %, H 1,76 %, N 6,12 %, J 55,42 %

Funnet : C 22,35 %, H 1,88 %, N 5,98 %, J 55,32 %

Eksempel 38

N-( 3- methylaminocarbonyl- 5- acetamido- 2, 4, 6- trijodbenzoyl)- glycyl-glyein

fremstilles analogt med eksempel 14 fra N-(3—methylamino-carbonyl-5-amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-glycylglycin (IXh), sm.p. 245 - 246° C (spaltning), og acetylklorid i dimethylacetamid. Utbytte 41 %, sm.p. 241 - 243° C (spaltning).

Analyse : ci5<H>15<J>3<N>4<0>6(728,0)

Beregnet: J 52,29 %, A 728

Funnet : J 52,15 %, A 725

Eksempel 39

N-( 3- methylaminocarbonyl- 5- methoxyacetamido- 2, 4, 6- trijodbenzoyl)-sarkosin

fremstilles analogt med eksempel 11 ved methoxyacetylering av N-(3-methylaminocarbony1-5-amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-sarkosin (IXg), sm.p. 236 - 237° C (spaltning), med methoxyacetylklorid. Utbytte 76 %, sm.p. 299 - 301° C (spaltning).

Analyse : c15<H>i<6J>3N3°6(715'°>

Beregnet: J 53,24 %, A 715

Funnet : J 52,93 %, A 710

Eksempel 40

N-( 3- methylaminocarbonyl- 5- methoxyacetamido- 2, 4, 6- trijodbenzoyl)-Dl-serin

fremstilles analogt med eksempel 11 fra N-(3-methylaminocarbonyl-5-amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-DL-serin (IXe), sm.p. 247 - 248° C (spaltning), og methoxyeddiksyre/thionylklorid.

Sm.p. 269 - 271° C (spaltning).

Analyse : ci5<H>16<J>3<N>3Q7(731,0)

Beregnet: N 5,75 %, J 52,08 %, A 731

Funnet : N 5,72 %, J 51,62 %, A 730

Eksempel 41

N-( 3- carboxy- 5- acetamido- 2, 4, 6- trijodberizoyl)- DL- alaninethanolamid: Fremgangsmåte ved acetylering. av N-(3-carboxy-5-amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-DL-alaninethanolamid med smeltepunkt 254 -

256°C (under spaltning) skjer analogt med hva som er beskrevet i eksempel 18....

Utbytte: 65 % ,med smeltepunkt ,2-70 . - 27 2°C (under spaltning) .

Analyse: C]5H16I3N3°6(715'0)

Eksempel 42 Fremstilling av en bruksferdig methylglucaminsaltoppløs-? ning: N-(3-carboxy-5-acetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-glycin-methyl-

Oppløsningen fylles i ampuller eller multivialer og ste-riliseres ved 120°C. De inneholder 380 mg/i/ml. -..

Eksempel 4 3 Fremstilling av en bruksferdig natriumsaltoppløsning: . '•

N-(3-carboxyT-.5-acetamido-2, 4 , 6-trijodbenzoyl)-glycin-methyi-

Oppløsningen fylles i ampuller eller multivialer og ste-riliseres ved 120°C. De inneholder 3 80 mg/I/ml.

Eksempel 44

Fremstilling av en bruksferdig methylglucaminsaltoppløs-ning:

N- (3-carboxy-5-acetamido-2,4 ,6-tri jodbenzoyl) -DL^serinmethyl- :

Oppløsningen fylles i ampuller eller multivialer og ste- -v riliseres ved 120°C. De inneholder 380 mg/I/ml.

Eksempel 45

Fremstilling av en bruksferdig methylglucaminsaltoppløs-

ning: N-(3-carboxy-5-methoxyacetamido-2 , 4 , 6-trij-odbenzoyl)-DL-

Oppløsningen fylles i ampuller eller multivialer og ste-

riliseres ved 120°C og inneholder 280 mgI/ml.

Claims

1. Røntgenkontrastmiddel,karakterisert vedat det inneholder minst ett trijodisofthalsyremonoaminosyreamid med den generelle formel E

hvori A er en aminoacylgruppe med formelen hvori n = 0, og R 3 er et hydrogenatom eller en methyl- eller fen- ylgruppe, og R 4 er et hydrogenatom eller, en rettkjedet eller for- grenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, og som eventuelt or substituert med en fenyl-, hydroxy-, methoxy-, ethoxy- eller ami- noalkylcarbonylgruppe, eller R og R 4 sammen er en propylengruppe (-CH2-CH2-CH2-), eller hvori n = 1, og R "3 og R A er hydrogenatomer, R er -CH3, -C4Hg, -CH20H eller -CH2OCH3, og hvor X og Y er for skjellige og er en hydroxygruppe eller en

gruppe-, hvor R^ betegner en -CH3, -CH2-OH, -CH2CH2OH gruppe eller hydrogen, og R2er hydrogen eller en methylgruppe, eller R^ogR2sammen med nitrogenatomet danner en morfolinogruppe, samt salter derav med fysiologisk forenelige baser..

2. Røntgenkontrastmiddel ifølge krav 1,karakterisert vedat det inneholder N-(3-carboxy-5-acetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-glycinmethylamid.

3. Røntgenkontrastmiddel ifølge krav 1,karakterisert vedat det inneholder N-(3-carboxy-5-methoxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-glycinmethylamid.

4. Røntgenkontrastmiddel ifølge krav 1,karakterisert vedat det inneholder N-(3-carboxy-5-methoxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-DL-serin-methylamid.