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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2, 4, 6-Trijod-5-acylamino-isophthalsäu- reamiden und ihren Salzen. Diese neuen Verbindungen sind als Röntgenkontrastmittel, insbesondere als Mittel zur Darstellung des Harnwegsystems, des Cardiovaskulärsystems und der Höhlungen, die die Cerebrospinalflüssigkeit enthalten, geeignet.
3-Acylamino-5-alkylcarbamoyl-2, 4, 6-trijodbenzoesäuren sind aus der USA-Patentschrift Nr. 3, 145, 197 bekannt. Einige Aminosäurederivate der 3 - Acylamino- 5-alkylcarbamoyl-2, 4, 6-trijodber zoesäuren sind ebenfalls beschrieben worden, beispielsweise 5-Acetamido-2, 4, 6-trijodisophthaloyldiglycin in der USA-Patent-
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3, 102, 880Helv. Chim. Acta 54 [1971], 8, S. 2551 bis 2559. Obwohl diese Verbindungen eine niedrige Toxizität besitzen, verursachen sie einige unerwünschte Nebenwirkungen. Sie erftiilen beispielsweise nicht die hohen Anforderungen, die an ein Mittel für die Myelographie gestellt werden (Ugeskrift for laeger 134 (18), [1972], 936 und Fortschr. Röntgenstr. Bd. 115 [1971], S. 683 und 684).
Es wurde nun gefunden, dass erfindungsgemäss erhältliche neue 2,4, 6-Trijod-5-acylamino-isophthalsäureamide eine hohe Verträglichkeit besitzen und nicht nur für die Urographie und Angiographie, sondern auch für die Myelographie gut geeignet sind. Diese neuen Trijod-isophthalsäure-monoaminosäureamide haben die allgemeine Formel
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die Uro-, Angio- und Myelographie eingesetzt werden.
In der folgenden Tabelle sind die massgebenden Eigenschaften der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen A, B, C, D, E, F, G und diejenigen der strukturell vergleichbaren, bekannten Substanz H aufgeführt.
A N- (3-Methylaminocarbonyl-5-acetamido-2, 4, 6-trijodbenzoyl) -sarkosin.
B N- (3-Aminocarbonyl-5-acetamido-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-glycin.
C Iothalaminsäure = 3-Acetamido-5-methylcarbamoyl-2, 4, 6-trijodbenzoesäure (USA-Patentschrift Nr. 3, 145, 197).
Alle geprüften Substanzen lagen als Methylglucaminsalze mit 200 mg J Im ! Lösung vor.
Die intracerebrale Verträglichkeit wurde an Ratten nach Valzelli (Med. exp. Bd. 11 [1964], S. 23 bis 26) bestimmt.
Zur Ermittlung der zisternalen Verträglichkeit wurden die geprüften Verbindungen in unterschiedlicher Dosierung (0,008 bis 0,200 ml/kg ; entsprechend l, 6 bis 40,0 mg Jod/kg) mit einer Hamilton-Spritze Nr. 710 direkt in die zisterna suboccipitalis von Ratten in leichter Äthernarkose injiziert.
Die cerebrale Verträglichkeit wurde ebenfalls an Ratten bestimmt. In einer Operation unter leichter Äthernarkose wurde ein Katheter in die linke A. earotis comm. eingebunden, dessen distales Ende wurde nach Durchführung durch das laterale Bindegewebe des Halses in Rückenmitte fixiert 3 h nach der Präparation wurden die geprüften Verbindungen in unterschiedlicher Dosierung (14,0 bis 26,0 ml/kg ; entsprechend 2,8 bis 5,2 g Jod/kg) in die A. carotis comm. kranial injiziert.
Als Mass der Verträglichkeit wird jeweils die ED50 angegeben, d. i. diejenige Dosis, bei der bei 50% der Tiere eine unerwünschte neurologische Symptomatik (Krämpfe und Tod) ausgelöst wird.
Tabelle :
ED50 1) Iothalaminsäure (C) ; 2) Verbindung A und B
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<tb> Ver-Myelographie <SEP> Angiographie
<tb> bindung <SEP> : <SEP> Intracerebrale <SEP> Zisternale <SEP> Cerebrale
<tb> Verträglichkeit <SEP> Verträglichkeit <SEP> Verträglichkeit
<tb> nach <SEP> Valzelli <SEP> mg <SEP> J/kg <SEP> g <SEP> J/kg <SEP>
<tb> mg <SEP> J/kg <SEP>
<tb> 1) <SEP> 2) <SEP> 1) <SEP> 2) <SEP> 1) <SEP> 2)
<tb> A <SEP> 59, <SEP> 83 <SEP> 76,21 <SEP> 10,30 <SEP> 11,93 <SEP> 3,38 <SEP> 3,99
<tb> B <SEP> 56,59 <SEP> 69,84 <SEP> 10,56 <SEP> 14,42
<tb>
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Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Salze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man 2,4, 6-Trijod-5-acylamlno-isophthals urechloride der allgemeinen Formel
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worin R, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Aminosäuren der allgemeinen Formel
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zugsweise in cyclischen Äthern, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, vorgenommen.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (tri) sind in der deutschen Offenlegungsschrift 2031724 beschrieben.
Beispiel l : a) N-(3-Methylaminocarbonyl-5-acetamido-2,4,6-trijod-benaoyl)-glycin-methylester
0,1 Mol 3-Methylaminocarbonyl-5- acetamido-2,4,6-trijod-benzoylchlorid und 0, 2 Mol Glycinmethyl- ester-hydrochlorid werden in 700 ml Dioxan unter Zusatz von 0,3 Mol Triäthylamin 4 h auf 600C erhitzt, dann 15h bei Raumtemperatur gerührt. EswirdvomNiederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 600C getrocknet. Man erhält 47,3 g (69%) der gewünschten Verbindung vom Fp. 309 bis 311 C (unter Zersetzung).
Analyse : C H Jg NgOg (685,0)
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 24, <SEP> 55% <SEP> H <SEP> 2,06% <SEP> J <SEP> 55, <SEP> 58% <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 13% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 24,27 <SEP> 2, <SEP> 18 <SEP> 55,47 <SEP> 6,00
<tb>
b) N-(3-Methylaminocarbonyl-5-acetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-glyoin
Der nach a) erhaltene Methylester wird 2 h in Alkohol unter Zusatz überschüssiger 1 n Natronlauge unter Rückfluss erhitzt und das Produkt mit konzentrierter Salzsäure ausgefällt.
Ausbeute : 65% vom Fp. 288 bis 2900C (unter Zersetzung).
Analyse; C14H12N3J3O5 (671,0)
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> J <SEP> = <SEP> 56,74% <SEP> Ä <SEP> = <SEP> 671
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> J <SEP> = <SEP> 56,66% <SEP> Ä <SEP> = <SEP> 671
<tb>
Beispiel 2:a)N-(3-Methylaminocarbonyl-5-acetamido-2, 4, 6-trijod-benzoyl)-DL-alanin-methylester.
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 1 a)aus 3-Methylaminocarbonyl-5-acetamido-2,4,6-trijodbenzoylchlorid und DL-Alanin-methylester-hydrochlorid.
Ausbeute : 74% vom Fp. 295 bis 2970C (Zers. ).
Analyse : C15 H14J3N3O5 (699,0)
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 25, <SEP> 77% <SEP> H <SEP> = <SEP> 2, <SEP> 31% <SEP> J <SEP> = <SEP> 54, <SEP> 46% <SEP> N <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 01%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 25, <SEP> 76% <SEP> H <SEP> =2, <SEP> 57% <SEP> J <SEP> = <SEP> 54, <SEP> 05% <SEP> N <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 99% <SEP>
<tb>
b) N- (3-Methylaminocarbonyl-5-acetamido-2, 4, 6-trijod-benzoyl)-DL-alanin.
Die Herstellung erfolgt aus dem nach a) erhaltenen Methylester durch Behandeln mit 1n Natronlauge in Alkohol wie in Beispiel 1 b) beschrieben.
Ausbeute : 68% vom Fp. 280 bis 2810C (Zers. ).
Analyse :C14H14j3N3O5 (685,0)
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> J <SEP> = <SEP> 55, <SEP> 58% <SEP> N <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 13% <SEP> Ä <SEP> = <SEP> 685 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> J <SEP> = <SEP> 55, <SEP> 45% <SEP> N <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 07% <SEP> Ä <SEP> = <SEP> 676
<tb>
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3 : a) N- (3-Methylaminocarbonyl-5-acetamido-2, 4, 6-trijod-benzoyl)-sarkosin-methylester.ester-hydrochlorid, wie in Beispiel 1 a) beschrieben.
Ausbeute : 67% vom Fp. 275 C (Zers. ).
Analyse :C15H16J3N3O5 (699,0)
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 25,77% <SEP> H <SEP> = <SEP> 2, <SEP> 31% <SEP> J <SEP> = <SEP> 54,46% <SEP> N <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 01%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 25,74% <SEP> H <SEP> = <SEP> 2,48% <SEP> J <SEP> = <SEP> 54,31% <SEP> N <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 02%
<tb>
b) N- (3-Methylaminocarbonyl-5-acetamido-2, 4, 6-trijod-benzoyl)-sarkosin.
L arch Verseifung des voranstehenden Methylesters a) mit In Natronlauge in Alkohol analog Beispiel l b) wurde die Verbindung vom Fp. 289 bis 291 C (Zers. ) mit einer Ausbeute von 64% erhalten.
Analyse :C14H14J3N3O5(685, 0)
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> J <SEP> = <SEP> 55,58% <SEP> Ä <SEP> = <SEP> 685
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> J <SEP> = <SEP> 55, <SEP> 28% <SEP> Ä <SEP> = <SEP> 675
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Beispiel 4:a)N-(3-Methylaminocarbonyl-5-acetamido-2, 4, 6trijod-benzoyl)-O3-DL-methyl-serin- methylester.
Das Präparat wurde aus 3-Methylaminocarbonyl-5-acetamido-2, 4, 6-trijod-benzoylchlorid und 0"DL-
Methyl-serin-methylester-hydrochlorid gemäss Beispiel 1 a) hergestellt.
5 Ausbeute : 76% vom Fp. 316 bis 318 C (Zers. ).
Analyse :C16H18J3H3O6 (729,0)
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 26, <SEP> 36% <SEP> H <SEP> = <SEP> 2,49% <SEP> J <SEP> = <SEP> 52,22% <SEP> N <SEP> = <SEP> 5,76%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 26, <SEP> 42% <SEP> H <SEP> = <SEP> 2, <SEP> 62% <SEP> J <SEP> = <SEP> 52, <SEP> 24% <SEP> N <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 71%
<tb>
b) N- (3-Methylaminocarbonyl-5-acetamido-2, 4, 6-trijod-benzoyl)-03 -DL-methyl-serin.
0 Herstellung durch Verseifung des obigen Methylesters a) mit In NaOH in Alkohol gemäss Beispiel 1 b).
Ausbeute : 72% vom Up. 266 bis 2680C (Zers.).
Analyse :C16H18J3H3O6(715,0)
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 25, <SEP> 19% <SEP> H <SEP> = <SEP> 2,26% <SEP> J <SEP> = <SEP> 53,24% <SEP> N <SEP> = <SEP> 5,99% <SEP> Ä <SEP> = <SEP> 715
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 24, <SEP> 98% <SEP> H <SEP> = <SEP> 2, <SEP> 29% <SEP> J <SEP> = <SEP> 53, <SEP> 15% <SEP> N <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 88% <SEP> Ä <SEP> = <SEP> 723 <SEP>
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; Beispiel 6:a)N-(3-Aminocarbonyl-5-acetamido-2, 4, 6-trijod-benzoyl) -glycin-methylester.
Herstellung aus 3-Aminocarbonyl-5-acetamido-2, 4, 6-trijod-benzoylchlorid mit Glycin-methylester- hydrochlorid gemäss Beispiel 1 a).
Ausbeute : 74% vom Fp. 293 bis 2950C (Zers.).
Analyse :C16H18J3H3O6 (671,0)
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<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 23, <SEP> 27% <SEP> H <SEP> = <SEP> 1, <SEP> 80% <SEP> J <SEP> = <SEP> 56,74% <SEP> N <SEP> = <SEP> 6,26%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C=23, <SEP> 29% <SEP> H <SEP> = <SEP> 2, <SEP> 12% <SEP> J <SEP> = <SEP> 56, <SEP> 65% <SEP> N <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 27%
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b) N- (3-Aminocarbonyl-5-acetamido-2, 4, 6-trijod-benzoyl)-glycin.
Herstellung wie in Beispiel 1 b) beschrieben : durch Verseifung des voranstehenden Methylesters a) mit 1 n Natronlauge in Alkohol.
Ausbeute : 76% vom Bp. 310 C (Zers. ).
Analyse:C16H18J3H3O6 (657,0)
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<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 21, <SEP> 93% <SEP> H <SEP> = <SEP> 1, <SEP> 54% <SEP> J <SEP> = <SEP> 57, <SEP> 95% <SEP> N <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 39% <SEP> Ä <SEP> = <SEP> 657
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C=22, <SEP> 21% <SEP> H <SEP> = <SEP> 1, <SEP> 71% <SEP> J=57,71% <SEP> N=6,47% <SEP> Ä=656
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