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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2, 4, 6-Trijod-5 -acylaminoisophthalsäu- reamiden und ihren Salzen. Diese neuen Verbindungen sind als Röntgenkontrastmittel, insbesondere als Mittel zur Darstellung des Harnwegsystems, des Cardiovaskulärsystems und der Höhlungen, die die Cerebrospinalflüssigkeit enthalten, geeignet.
3-Acylamino-5-alkylcarbamoyl-2, 4,6-trijodbenzoesäuren sind aus der USA-Patentschrift Nr. 3, 145, 197 bekannt. Einige Aminosäurederivate der 3-Acylamino-5-alkyloarbamoyl-2, 4, 6-trijodbeiizoesäuren sind ebenfalls beschrieben worden, beispielsweise 5-Acetamido-2, 4,6-trijodisophthaloyldiglycin in der USA-Patentschrift Nr. 3, 102, 880 und N- [3- (N-Alkylacylamino) -5-alkylcarbamoyl-2, 4, 6-trijodbenzoyl] -aminosäu- ren in Helv. Chim. Acta 54 [1971], 8, S. 2551 bis 2559. Obwohl diese Verbindungen eine niedrige Toxizität besitzen, verursachen sie einige unerwünschte Nebenwirkungen.
Sie erfüllen beispielsweise nicht die hohen Anforderungen, die an ein Mittel für die Myelographie gestellt werden (Ugeskrift for laeger 134 (18) [1972], S. 936, und Fortschr. Röntgenstr. 115 [1971], S. 683 und 684).
Es wurde nun gefunden, dass erfindungsgemäss erhältliche neue 2,4, 6-Trijod-5-acylaminoisophthalsäure- amide und ihre Salze eine hohe Verträglichkeit besitzen und nicht nur für die Urographie und Angiographie, sondern auch für die Myelographie gut geeignet sind. Diese neuen 2,4, 6-Trijod-5-acylaminoisophthalsäureamide haben die allgemeine Formel
EMI1.1
worin
EMI1.2
R eine Alkylgruppe, die auch durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, darstellt, und einer der Reste X und Y die Hydroxygruppe und der andere die Gruppe
EMI1.3
bedeuten, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, gegebenenfalls durch
Hydroxygruppen substituierte Alkylgruppen.R oder R eineAminocarbonylalkylgruppe oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest,
der ein weiteres Heteroatom enthalten kann, bedeuten.
Zu den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen gehören auch die Salze dieser Trijodisophthalsäure- - monoaminosäureamide mit physiologisch verträglichen Basen. Als physiologisch verträgliche Basen kommen beispielsweise in Betracht : Natronlauge, Glucamin, N-Methylglucamin, N, N-Dimethylglucamin, Äthanolamin, Diäthanolamin, Morpholin. In gewissem Umfange kann man auch Alkali durch Erdalkali, wie Kalzium- und Magnesiumhydroxyd, ersetzen. Es können auch Mischungen der Salze verwendet werden.
Die Aminosäure kann eine beliebige Konfiguration einnehmen. Es können eine oder zwei Aminogruppen in beliebiger Position stehen, wenn auch die a-Aminocarbonsäuren bevorzugt sind. Weiterhin können die Aminocarbonsäuren auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch und in üblicher Weise substituiert sein, z. B. durch Hydroxy-, Mercapto-, gegebenenfalls substituierte Aryl-, Cycloalkyl- oder heterocyclische Gruppen. Ferner kann die Aminogruppe der Aminosäure durch aliphatische, aromatische odergemischtaromatischaliphatische Reste substituiert sein.
Als bevorzugte Aminocarbonsäuren seien beispielsweise genannt : Glycin, Sarkosin, Alanin, N-Phenylalanin, N-Benzylalanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Serin, Threonin, Cystein, Methionin, Ornithin, Lysin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Asparagin, Glutamin, Arginin, Phenylalanin, Tyrosin, Prolin, Oxyprolin, Tryptophan, Histidin, ferner auch ss-Aminosäuren, wie ss-Alanin, oder Oligopeptide, wie Glycylglycin, Gly- cyl-I-leucin.
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom sollen vorzugsweise Pyrrolidin, Morpholin oder Piperazin bedeuten. Unter Alkyl und Alkoxy sollen vorzugsweise niedere Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden werden.
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Die neuen Verbindungen stellen wertvolle Röntgenkontrastmittel dar. Konzentrierte wässerige Lösungen von Salzen dieser Säuren mit anorganischen oder organischen Basen besitzen eine geringe Toxizität, hohes Ausscheidungsvermögen, überwiegend über das Harnsystem, und sind intracerebral und cerebral ausgezeichnet verträglich. Hinsichtlich der zisternalen Verträglichkeit sind die neuen Verbindungen den bekannten Röntgenkontrastmitteln überlegen. Die wässerigen Lösungen der Salze können als Injektionspräparate für die Uro-, Angio- und Myelographie eingesetzt werden.
In der folgenden Tabelle sind die massgebenden Eigenschaften der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen A, B, C, D, E, F, G und diejenigen der strukturell vergleichbaren bekannten Substanz H aufgeführt.
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N- (3-Carboxy-5-acetamido-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-glycinamid.(USA-Patentschrift Nr. 3, 145, 197).
Alle geprüften Substanzen lagen als Methylglucaminsalze mit 200 mg J/ml Lösung vor.
Die intracerebrale Verträglichkeit wurde an Ratten nach Valzelli (Med. exp. ll [1964], S. 23 bis 26) bestimmt.
Zur Ermittlung der zisternalen Verträglichkeit wurden die geprüften Verbindungen in unterschiedlicher
EMI2.2
direkt in die zisterna suboccipitalis von Ratten in leichter Äthernarkose injiziert.
Die cerebrale Verträglichkeit wurde ebenfalls an Ratten bestimmt. In einer Operation unter leichter Äthernarkose wurde ein Katheter in die linke A. earotis comm. eingebunden, dessen distales Ende wurde nach Durchführung durch das laterale Bindegewebe des Halses in Rückenmitte fixiert. 3 h nach der Präparation wurden die geprüften Verbindungen in unterschiedlicher Dosierung (14, 0 bis 26, 0 ml/kg ; entsprechend 2, 8 bis 5, 2 g Jod/kg) in die A. carotis comm. kranial injiziert.
Als Mass der Verträglichkeit wird jeweils die ED50 angegeben, d. i. diejenige Dosis, bei der bei 50% der Tiere eine unerwünschte neurologische Symptomatik (Krämpfe und Tod) ausgelöst wird.
Tabelle
ED50 so 1. Iothalaminsäure (H) ; 2. Verbindungen A bis G.
EMI2.3
<tb>
<tb>
Verbindung <SEP> Myelographie <SEP> Angiographie <SEP>
<tb> Intracerebrale <SEP> Zisternale <SEP> Cerebrale
<tb> Verträglichkeit <SEP> Verträglichkeit <SEP> Verträglichkeit
<tb> nach <SEP> Valzelli
<tb> mg <SEP> J/kg <SEP> mg <SEP> J/kg <SEP> g <SEP> J/kg
<tb> 1. <SEP> 2. <SEP> 1. <SEP> 2. <SEP> 1. <SEP> 2. <SEP>
<tb>
A <SEP> 60,86 <SEP> 70,72 <SEP> 10,56 <SEP> 11, <SEP> 17 <SEP>
<tb> B <SEP> 61,92 <SEP> 66,30 <SEP> 10,9 <SEP> 16,7
<tb> C <SEP> 61,28 <SEP> 53,97 <SEP> 10,07 <SEP> 20,04
<tb> D <SEP> 59,83 <SEP> 76,21 <SEP> 10,30 <SEP> 11,93 <SEP> 3,38 <SEP> 3,99
<tb> E <SEP> 56,59 <SEP> 69,84 <SEP> 10,56 <SEP> 14, <SEP> 42 <SEP>
<tb> F <SEP> 59,83 <SEP> 81,32 <SEP> 11,8 <SEP> 22,8 <SEP> 4,20 <SEP> 3,78
<tb> G <SEP> 56, <SEP> 59 <SEP> 62,62 <SEP> 9,8 <SEP> 11,8 <SEP> 3,20 <SEP> 3,55
<tb>
Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, insbesondere hin- 3ichtlich der zisternalen Verträglichkeit, der bekannten Verbindung (H) deutlich überlegen sind.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (E) und deren Salze werden erfindungsgemäss herge- stellt, indem man 2,4, 6-Trijod-5-aminoisophthalsäure-monoamide der allgemeinen Formel
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EMI3.1
worin R, Alk, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Säure der allgemeinen Formel R -COOH, worin
R die obige Bedeutung hat, oder einem ihrer reaktionsfähigen Derivate in einem Lösungsmittel acyliert, wobei jedoch für den Fall, dass R durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, diese acetyliert ist, wobei nach erfolgter Reaktion die Acetylgruppe hydrolytisch abgespalten wird und anschliessend gegebenenfalls erhaltene Säuren in deren physiologisch verträgliche Salze mit Basen überführt.
Das Acylierungsmittel kann z. B. ein Säureanhydrid in Gegenwart katalytischer Mengen einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder Perchlorsäure, sein. Als Lösungsmittel können z. B. überschüssiges Säureanhydrid, Säure oder Säureester oder Gemische derselben dienen.
Bevorzugte Acylierungsmittel sind jedoch Säurehalogenide, vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylacetamid.
Zur Herstellung der Isophthalsäureamide (IV), in denen X die Hydroxygruppe und Y die Gruppe
EMI3.2
darstellt, wird z. B. 3-Methoxycarbonyl-5-nitrobenzoylchlorid (J. Med. Chem. 6 [1963], S. 24) mit einem Aminosäureamid zu dem entsprechenden N- (3-Methoxycarbonyl-5-nitrobenzoyl) -aminosäureamid (1) umgesetzt. Dieses wird in üblicher Weise zur Säure (II) verseift, durch Reduktion (Druckhydrierung mit Raneynickel als Katalysator) in das Aminoisophthalsäuremonoamid (In) überführt, das dann beispielsweise mit KJCl2 zu der gewünschten Ausgangsverbindung jodiert werden kann.
Die Aminosäureamide werden in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von Aminosäurealkylestern mit Ammoniak oder mit den entsprechenden Aminen erhalten.
Die Isophthalsäureamide der allgemeinen Formel (IX), in denen X die Gruppe
EMI3.3
EMI3.4
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EMI4.1
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EMI5.1
EMI5.2
B. 3-Methoxycarbo-Ausbeute : 424 g.
Zur Analyse wird aus Methanol oder Acetonitril umkristallisiert.
Verfahren 2 : 8, 5 g (0, 03 Mol) N- (3-Methoxycarbonyl-5-nitro-benzoyl) -glycin (VIa) in 130 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, werden nach Zusatz von 4, 2 ml Triäthylamin auf -150C gekühlt und unter Rühren mit 3 ml Chlorkohlensäureäthylester versetzt. Man rührt zirka 10 min bei-10 bis-5 C und fügt eine auf -150C gekühlte Lösung von 2,8 ml Methylamin in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran tropfenweise unter Rühren langsam hinzu. Danach wird noch 30 min bei -150C und anschliessend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, das Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert.
Fp. : 173 bis 1740C.
EMI5.3
ser zugefügt, das Dioxan wird im Vakuum abdestilliert, die Säure mit konzentrierter Salzsäure ausgefällt, abgesaugt, mit Wasser salzfrei gewaschen und im Vakuum bei 70 C getrocknet.
Ausbeute : 408 g.
N- (3-Carboxy-5-amino-benzoyl)-glycin-methylamid aIIa).
449, 9 g (1, 6 Mol) N - (3-Carboxy-5-nitro-benzoyl) -glycin-methylamid in 2 1 Wasser werden unter Zusatz von 880 ml 2n Ammoniak gelöst und bei Raumtemperatur mit 10% Raney-Nickel als Katalysator bei etwa 120 atü hydriert. Nach Entfernen des Katalysators wird die Hydrierlösung als solche zur Jodierung weiterverwendet. Die freie Verbindung kann aus dem in Methanol gelösten schaumigen Ammoniumsalz durch Ausfällen mit Trifluoressigsäure erhalten werden.
EMI5.4
- (3-Carboxy-5-amino-2, 4, 6-trijod-benzoyl) -glycin-methylamid (IVa).Ausbeute : 910, 5 g.
N- (3-Methoxycarbonyl-5-nitro-benzoyl)-glycin (Via).
Zu einer Lösung von 62, 0 g (0, 825 Mol) Glycin und 189, 0 g Natriumbicarbonat in 3 1 Wasser werden unter Rühren im Verlaufe von 2 1/2 h 183, 0 g (0, 75 Mol) 3-Methox ; vcarbonyl-5-nitrobenzoyl-chlorid in 750 ml Aceton tropfenweise zugefügt. Der zunächst ausfallende Niederschlag geht nach weiterem 3stündigem Ver-
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rühren allmählich wieder in Lösung. Danach wird 2mal mit Äther ausgeschüttelt, die wässerige Phase mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, das ausgefallene Öl mehrmals mit Essigester extrahiert und die vereinigten Essigesterauszüge nach Waschen mit Wasser und Trocknen mit Natriumsulfat mit der berechneten Menge an Dicyclohexylamin versetzt.
Nach einigem Stehen wird vom ausgefallenen Dicyclohexylammoniumsalz (Fp. : 204 bis 2050C aus Chloroform/Äther) abgesaugt, mehrmals mit Äther gewaschen und die Säure durch Verteilen zwischen Essigester und 2n Schwefelsäure wieder freigesetzt. Nach Waschen der Essigesterphasen mit Wasser, Trocknen mit Natriumsulfat und Einengen im Vakuum erhält man 181, 0 g der oben angegebenen Verbindung.
N- (3-MethylamlMcarbonyl-5-nitro-benzoyl)-glycin-methylammoniumsalz (VIIa).
Zu 42, 3 g (0, 15 Mol) N- (3-Methoxycarbonyl-5-nitro-benzoyl)-glycin (Via) in 150 ml Methanol werden 15 ml flüssiges Methylamin bei 0 C zugefügt und 3 Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt. Danach wird die Reaktionsmischung im Vakuum bis zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit absolutem Alkohol unter Rückfluss behandelt. Nach Erkalten wird abgesaugt, mit Alkohol nachgewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute : 43, 2 g.
EMI6.1
(3-Methylaminocarbonyl-5-amino-trijodbenzoyl)-glycin (IXa).0, 6 1 Wasser werden mit Raney-Nickel als Katalysator bei zirka 140 atü und Raumtemperatur hydriert. Nach Entfernen des Katalysators werden in das Filtrat noch 15, 41 Wasser, 280 ml konzentrierte Salzsäure und 280 ml 2n KJC1-Losung zugefügt und 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird vom Niederschlag abgesaugt, mit Wasser sorgfältig nachgewaschen, das Produkt einige Zeit mit Wasser verrührt und im Vakuum bei 700C getrocknet.
Ausbeute : 74, 2 g.
In analoger Weise werden auch die andern Ausgangsverbindungen hergestellt. In der folgenden Tabelle sind die Ausbeuten und Schmelzpunkte einiger Verbindungen (I) bis (IV) und (VI) bis (IX) zusammengestellt.
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Tabelle
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*) Substanz ohne Isolierung weiterverarbeitet.
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Tabelle (Fortsetzung)
EMI8.1
<tb>
<tb> A <SEP> VI <SEP> R <SEP> R2 <SEP> VII <SEP> VIII <SEP> IX <SEP>
<tb> % <SEP> Fp. <SEP> Fp. <SEP> Fp. <SEP> % <SEP> Fp.
<tb>
Ausbeute <SEP> oc <SEP> Ausbeute <SEP> Oc <SEP> C <SEP> Ausbeute <SEP> C <SEP> (Z)
<tb> a) <SEP> Gly <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 92 <SEP> 216-217 <SEP> *) <SEP> 84 <SEP> 265-286
<tb> b) <SEP> Gly <SEP> 85 <SEP> 142-143 <SEP> H <SEP> H <SEP> 100 <SEP> 245-246 <SEP> *) <SEP> 80 <SEP> 271-272
<tb> c) <SEP> ss-Ala <SEP> H <SEP> CH <SEP> 89 <SEP> 185-186 <SEP> *) <SEP> 76 <SEP> #190
<tb> d) <SEP> ss-Ala <SEP> 69 <SEP> 168-169 <SEP> H <SEP> H <SEP> 62 <SEP> 202-203 <SEP> **) <SEP> *) <SEP> 81 <SEP> 239-241
<tb> e) <SEP> DL-Ser <SEP> 61 <SEP> 174-175 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 95 <SEP> 180-182 <SEP> **) <SEP> *) <SEP> 70 <SEP> 247-248
<tb> f) <SEP> DL-Thr <SEP> 64 <SEP> 168-169 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 69 <SEP> 190-192 <SEP> **) <SEP> *) <SEP> 95 <SEP> 263-264
<tb> g) <SEP> Sar <SEP> 80 <SEP> 135-136 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 97 <SEP> 188 <SEP> - <SEP> 189 <SEP> *) <SEP> 69 <SEP> 236-237
<tb> h)
<SEP> Gly-Gly <SEP> 93 <SEP> 193-194 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 70 <SEP> 205-207 <SEP> *) <SEP> 77 <SEP> 245-246
<tb>
*) Substanz ohne Isolierung weiterverarbeitet. **) als Methylammonium- bzw. Ammoniumsalz.
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Beispiel1 :N-(3-Carboxy-5-acetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-glycin-methylamid. a) 629, 0 g (l Mol) N - (3-Carboxy-5-amino-2, 4, 6-trijod-benzoyl) -glycin-methylamid (IVa), Fp. 252 bis
2530C (Zersetzung) werden in 1,2 l Dimethylacetamid gelöst, und unter Kühlen und Rühren werden 170 ml
Acetylchlorid zugetropft. Man rührt bei Raumtemperatur über Nacht, fügt etwas Wasser hinzu und engt im ! Vakuum ein. Das zurückbleibende Öl wird unter Rühren mit 600 ml Wasser behandelt, wobei ein fester Nie- derschlag ausfällt.
Man lässt einige Zeit stehen, saugt die Verbindung ab, wäscht mit Wasser sorgfältig nach, löst dann in 2, 5 l Wasser unter Zusatz der berechneten Menge an 2n Ammoniak, behandelt die Lösung 2 h mit Aktiv-Kohle und säuert schliesslich nach Entfernen der Kohle das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure an.
Nach Stehen über Nacht wird das Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen, danach mit Wasser einige Zeit verrührt, wieder abgesaugt und im Vakuum bei 700C getrocknet.
Ausbeute : 611 g (91%) vom Fp. 284 bis 285 C (unter Zersetzung).
Analyse : C13H12J3N3O5 (671,0)
Berechnet : C 23, 27% H 1, 80% J 56, 74% N 6, 26% A 671
Gefunden: 23,53 1,78 56,89 6,35 668 b) Die oben genannte Verbindung kann auch durch Acetylierung mit Essigsäureanhydrid in Eisessig in
Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure als Katalysator in üblicher Weise mit einer Ausbeute von 52% vom Fp. 282 bis 2830C (unter Zersetzung) erhalten werden.
EMI9.1
2 : N- (3-Carboxy-5-acetamido-2, 4, 6-trijod-benzoyl)-DL-serin-methylamid.tylehlorid zugetropft. Man rührt noch 20 h, versetzt mit 40 ml Wasser und engt nach weiteren 30 min Rühren im Vakuum ein.
Der Rückstand wird über Nacht mit 150 ml Wasser verrührt, der Niederschlag wird abgesaugt, in 150 ml In Natronlauge unter Zusatz von 15 ml 37%iger Natronlauge und Aktiv-Kohle 2 h verrührt, die Aktiv-Kohle entfernt und das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure auf PH 1 gebracht. Nach Stehen über Nacht bei 00C wird der Niederschlag abgesaugt, mit Eiswasser nachgewaschen und im Vakuum bei 700C getrocknet.
Ausbeute : 62, 0 g vom Fp. 276 bis 2770C (unter Zersetzung).
Analyse : C14H14J3N3O6 (701,0)
Berechnet : C 23, 99% H 2, 01% J54, 31% Ä 701, 0
EMI9.2
: 24, 30 2, 40 54, 27 696, 0(Zersetzung), in 80 ml Dimethylacetamid werden unter Rühren und Wasserkühlung 13, 5 ml Acetylchlorid tropfenweise zugefügt. Danach wird noch 1 1/2 h bei Raumtemperatur gerührt, weitere 2 ml Acetylchlorid werden zugefügt, und es wird eine weitere Stunde gerührt. Nach Zugabe von 10 ml Wasser wird im Vakuum eingeengt, zum Rückstand 70 ml Wasser hinzugefügt und 16 h gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser salzfrei gewaschen.
Ausbeute : 40, 0 g (93, 7%) vom Fp. 273 bis 2740C (unter Zersetzung).
Analyse : Ci H J NaO (657, 0)
Berechnet : C 21, 93 H 1, 54 N 6, 39 J 57, 95 A 657
EMI9.3
Aus 190, 3 g (0,17 Mol) N-(3-Carboxy-5-amino-2,4,6-trijod-benzoyl)-DL-alanin-methylamid (IVd), Fp.
208 bis 2090C (Zersetzung), in 210 ml Dimethylacetamid und 61, 2 ml Acetylchlorid werden analog Beispiel 1 95, 2 g (81,8%) N-(3-Carboxy-5-acetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-DL-alanin-methylamid erhalten.
Fp. 273 bis 2740C (unter Zersetzung).
Analyse : C14H1l ? P5 (685, 0)
Berechnet : C 24, 53% H 2, 06% N 6, 13% J 55, 58% Ä 685
EMI9.4
: 24, 70 2, 44 6, 14 55, 5871, 5 g (74,5%) N-(3-Carboxy-5-acetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-sarkosin-methylamid erhalten.
Fp. : 270 bis 271 C (unter Zersetzung).
Analyse : C14Hd ? P5 (685, 0)..
Berechnet : J 55, 58% Ä 685
Gefunden : 55, 54 678
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Beispiel6 :N-(3-Carboxy-5-acetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-ss-alanin-methylamid.
99, 5 g (0, 15 Mol) N-(3-Carboxy-5-amino-2,4,6-trijod-benzoyl)-ss-alanin-methylamid. 1,1 H2O (IVf), Fp. 250 bis 2520C (Zersetzung), in 190 ml Dimethylacetamid ergeben nach Umsetzung mit 40, 0 ml Acetyl- chlorid analog Beispiel 1 60, 4 g (58, 8%) der gewünschten Verbindung. Eine Analysenprobe wird in Alkohol über das Dimethylammoniumsalz gereinigt. Fp. 288 bis 289 C (unter Zersetzung).
Analyse : C HJ O5 (685, 0)
Berechnet : J 55, 58% A 685
Gefunden : 55, 55 695
Beispiel7 :N-(3-Carboxy-5-acetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-L-phenylalanin-metylamid.
Aus 71, 9 g (0, 1 Mol) N- (3-Carboxy-5-amino-2, 4, 6-trijod-benzoyl)-L-phenylalanin-methylamid (IVg), Fp. 281 bis 282 C (Zersetzung) in 120 ml Dimethylacetamid mit 17 ml Acetylchlorid werden analog Beispiel 1 67, 5 g (88,7%) der gewünschten Verbindung vom Fp. 276 bis 277 C (unter Zersetzung) erhalten.
Analyse : C J3N305 (761, 1) Berechnet : C 31,56% H 2, 38% N5, 52% J50, 0% Ä761 Gefunden : 31, 47 2, 55 5,53 50, 0 764
Beispiel8 :N-(3-Carboxy-5-acetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-L-prolin-methylamid.
Aus 53, 5 g (0, 080 Mol) N-(3-Carboxy-5-amino-2,4,6-trijod-benzoyl)-L-prolin-methylamid (IVh) in 96 ml Dimethylacetamid mit 13, 6 ml Acetylchlorid werden analog Beispiel 1 36, 5g (64%) der gewünschten Verbindung vom Fp. 245 bis 2470C (unter Zersetzung) erhalten.
Analyse : C H 6J NaO (711, 1)
Berechnet : J 53, 55% A 711
Gefunden : 53, 64 710
EMI10.1
bis 2320C (Zersetzung), in Dimethylacetamid werden unter Zugabe von Acetylchlorid, wie in Beispiel 1 be- schrieben, und nach Umkristallisation aus wässerigem Acetonitril 34, 3% der gewünschten Verbindung vom
Fp. 253 bis 2550C (unter Zersetzung) erhalten.
Analyse : C15H1l P6 (728, 1)
Berechnet : N 7,70% J 52, 3%
Gefunden : 7, 68 52, 1
Beispiel10 :N-(3-Carboxy-5-acetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-glycyl-L-leucin-methylamid.
Aus der entsprechenden 5-Aminoverbindung (IVk), Fp. 228 bis 2300C (Zersetzung), wird analog Beispiel 1 die gewünschte Verbindung vom Fp. 243 bis 2450C erhalten.
Beispiel11 :N-(3-Carboxy-5-methoxyacetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-glycin-methylamid.
Zu 28, 2 ml Methoxyessigsäure in 100 ml Dimethylacetamid lässt man bei maximal 100C 29, 0 ml Thionylchlorid unter Rühren innerhalb von 40 min zutropfen. Nachdem man noch weitere 2 h bei 00C gerührt hat, werden in die Lösung 63, 0 g (0,1 Mol) N-(3-Carboxy-5-amino-2,4,6-trijod-benzoyl)-glycin-methylamid (IVa), Fp. 252 bis 2530C (Zersetzung), in 100 ml Dimethylacetamid im Verlaufe von 1 h bei maximal 80C unter Rühren tropfenweise hinzugegeben und dann über Nacht gerührt. Nach Zugabe von 5 ml Wasser wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit 700 ml Wasser gerührt, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser sorgfältig gewaschen und noch feucht aus verdünntem Ammoniak mit konzentrierter Salzsäure umgefällt.
Nach einigem Stehen wird die Säure abgesaugt, mit Wasser gut nachgewaschen, mit frischem Wasser verrührt und nach nochmaligem Absaugen im Vakuum bei 700C getrocknet.
Ausbeute 54, 0 g (77%) dünnschichtchromatographisch einheitliches Produkt vom Fp. 226 bis 2280C (unter Zersetzung).
Analyse : C14H14J3N3O6 (701,0)
Berechnet : J 54, 3% A 701
Gefunden : 54, 3 706 Beispiel 12 : N- (3-Carboxy-5-methoxyacetamido-2, 4, 6-trijod-benzoyl)-L-phenylalanin-methylamid.
Aus 71, 9 g (0,1 Mol) N-(3-Carboxy-5-amino-2,4,6-trijod-benzoyl)-L-phenylalanin-methylamid (IVg), Fp. 281 bis 282 C, werden analog Beispiel 11 51, 5 g (65%) der gewünschten Substanz vom Fp. 250 bis C (unter Zersetzung) erhalten.
Analyse : C21H2laN P6 (791, 1)
Berechnet : J 48, 12% Ä 791
Gefunden : 48, 02 796
Beispiel13 :N-(3-Carboxy-5-valeroylamino-2,4,6-trijod-benzoyl)-glycin-methylamid.
Zu 45, 8 g (0, 073 Mol) N-(3-Carboxy-5-amino-2,4,6-trijod-benzoyl)-glycin-metylamid (IVa), Fp. 252 bis 2530C (unter Zersetzung), in 120 ml Dimethylacetamid werden unter Rühren und Wasserkühlung tropfenweise 31, 5 ml Valeroylehlorid zugefügt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur fällt man das Produkt
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EMI11.1
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: 41, 8Bei s p i el 20 : N- (3-Aminocarbonyl-5-acetamido-2, 4, 6-trijod-benzoyl) -glycin.
Aus 61, 5 g (0, 1 Mol) N-(3-Aminocarbonyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoyl)-glycin (IXb), Fp. 271 bis 2720C (unter Zersetzung), in 120 ml Dimethylacetamid und 22 ml Acetylchlorid analog Beispiel 14.
Ausbeute : 54,8 g (83, 4%), vom Fp. 310 C (unter Zersetzung).
Analyse : C12H10J ? P5 (657, 0)..
Berechnet : C 21, 93% H 1, 54% J 57, 95% N 6, 39% A 657 Gefunden : 22, 21 1, 71 57, 71 6, 47 656 B e i s p i e l 21 : N-(3-Carboxy-5-methyoxyacetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-DL-serin-methylamid, Aus N-(3-Carboxy-5-amino-2,4,6-trijod-benzoyl)-DL=-serin-methylamid (IVb), Fp. 259 bis 2600C (unter Zersetzung) und Methoxyessigsäure/Thionylchlorid in Dimethylacetamid gemäss Beispiel 11.
Ausbeute : 72% vom Fp. 270 bis 2720C (unter Zersetzung).
Analyse : C15H16J3N3O7 (731, 0) Berechnet : C 24, 64% H 2, 21% J52, 08% N5, 75% Ä731
EMI12.1
Zu einer Lösung von 63 g (0,1 Mol) N-(3-Carboxy-5-amino-2,4,6-trijod-benzoyl)-glycin-methylamid (IVa), Fp. 252 bis 2530C (unter Zersetzung) in 100 ml Dimethylacetamid werden bei Temperaturen nicht höher als 10 C 44 ml Acetoxy-acetylchlorid langsam unter Rühren zugetropft. Nach 8stündigem Rühren bei Raumtemperatur fügt man 500 ml Wasser hinzu, saugt den ausgefallenen Niederschlag nach einigem Stehen bei 00C ab, wäscht gut nach und erwärmt diesen nach Lösen in 150 ml 2n Natronlauge und 500 ml Wasser unter Verrühren 1 h auf dem Dampfbad. Nach Erkalten werden nochmals 500 ml Wasser zugefügt und das Produkt mit konzentrierter Salzsäure ausgefällt.
Nach Abnutschen, sorgfältigem Nachwaschen und Trocknen im Vakuum erhält man 51 g (74, 2%) Rohprodukt. Zur weiteren Reinigung wird das aus Methanol isolierte Ammoniumsalz in wässeriger Lösung mit konzentrierter Salzsäure in die freie Säure vom Fp. 227 bis 229 C (unter Zersetzung) überführt.
Analyse : C13H12J3N3O5 (687,0)
Berechnet : C 22, 73% H 1, 76% J 55, 42% N 6, 12% A 687
EMI12.2
Aus N-(3-Methylaminocarbonyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoyl)-DL-threonin (Ifx), Fp. 263 bis 2640C (unter Zersetzung), und Acetylchlorid in Dimethylacetamid analog Beispiel 2.
Ausbeute : 58, 1% vom Fp. 264 bis 2650C (unter Zersetzung).
Analyse : C15H1l/SP6 (715, 0)
Berechnet : C 24, 19% H 2, 26% J 53, 24% N 5, 88% Ä 715
EMI12.3
Aus der entsprechenden Trijod-aminoverbindung (IXd), Fp. 239 bis 2410C (unter Zersetzung), und Acetylehlorid in Dimethylacetamid wird analog Beispiel 2 die oben genannte Verbindung vom Fp. 277 bis 2790C (unter Zersetzung) erhalten.
Analyse :C1312J3N3O6 (671,0)
Berechnet : C 23, 27% H 1, 80% J 56, 74% N 6, 26% Ä 671
Gefunden : 23, 07 2, 10 56, 79 6, 29 672
Beispiel25 :N-(3-Methylaminocarbonyl-5-acetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-DL-serin.
Durch Acetylierung der 5-Aminoverbindung (IXe), Fp. 247 bis 2480C (unter Zersetzung), mit Acetylchlorid in Dimethylacetamid analog Beispiel 2.
Ausbeute : 75, 4% vom Fp. 257 bis 2590C (unter Zersetzung).
EMI12.4
Aus N-(3-Carboxy-5-amino-2,4,6-trijod-benzoyl)-DL-alanin-methylamid (IVd), Fp. 208 bis 2090C (un- : er Zersetzung), und Methoxyacetylchlorid wie im Beispiel 11 beschrieben.
Ausbeute : 71% vom Fp. 239 bis 2410C (unter Zersetzung).
Analyse : C15H16J3N3O6 (715,0)
Berechnet : C 25, 19% H 2, 26% N 5, 88% J 53, 24% Ä 715
EMI12.5
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: 24, 70 2, 63 5, 69 53, 51Ausbeute : 59% vom Fp. 249 bis 251 C (unter Zersetzung).
Analyse : C15H16J3N3O5 (699,0) Berechnet : N 6,01% J 54,46% Ä 699
Gefunden : 5, 99 54, 13 698 Beispiel 28 : N- (3-Carboxy-5-methoxyacetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-DL-α-aminobuttersäure- - methylamid.
Durch Umsetzung von N-(3-Carboxy-5-amino-2,4,6-trijod-benzoyl)-DL-α-aminobuttersäure-methyl- amid (IVo), Fp. N 2200C (unter Zersetzung), mit Methoxyessigsäure/Thionylchlorid analog Beispiel 11.
Ausbeute : 55% vom Fp. 270 bis 272 C (unter Zersetzung).
Analyse : C16H18J3N3O6 (729,0) Berechnet : C 26, 36% H 2, 49% N 5, 76% J52, 22% A 729
EMI13.1
Zersetzung), und in Methoxyaoetylchlorid analog Beispiel 11.
Ausbeute : 41% vom Fp. 267 bis 269 C (unter Zersetzung).
Analyse : C15H16J3N3O6 (715,0) Berechnet : J 53, 24% A 715
Gefunden : 53, 24 725
EMI13.2
zung), wurde wie in Beispiel 1 beschrieben mit Acetylchlorid umgesetzt.
Ausbeute : 82% vom Fp. 259 bis 2610C (unter Zersetzung).
Analyse : C J3N305 (713, 0)
Berechnet : C 26, 95% H 2, 55% N 5, 89% J 53, 39% Ä 713
EMI13.3
setzung), und Methoxyacetylchlorid analog Beispiel 11.
Ausbeute : 65% vom Fp. 285 bis 286 C (unter Zersetzung).
EMI13.4
C(IVr), Fp. 247 bis 248 C (unter Zersetzung), analog Beispiel l.
Ausbeute : 67% vom Fp. 255 bis 257 C (unter Zersetzung).
Analyse : C H27J3N406 (812, 2)
Berechnet : 0 31, 05% H 3, 35% N 6, 90% J 46, 88% A 818
Gefunden : 30, 07 3, 63 6,79 46, 37 815
EMI13.5
(unter Zersetzung), und Acetylchlorid analog Beispiel 1.
Ausbeute : 53% vom Fp. 232 bis 234 C (unter Zersetzung).
Analyse : C J3N305 (761, 1) Berechnet : J 50, 02% Ä 761
Gefunden : 49, 01 769
Beispiel34 :N-(3-Aminocarbonyl-5-methoxyacetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-ss-alanin.
Aus N-(3-Aminocarbonyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoyl)-ss-alanin (IXc), Fp. bei 1900C (unter Zersetzung), und Methoxyessigsäure/Thionylchlorid analog Beispiel 11.
Ausbeute : 70% vom Fp. 284 bis 2850C (unter Zersetzung).
Analyse : C14H14J3N3O6 (701,0)
Berechnet : C23, 99% H 2, 01% N6, 00% J53, 31% Ä701 Gefunden : 23, 80 2, 52 5, 81 54, 22 701 Beispiel 35 : N- (3-Methylaminoarbonyl-5-methoxyacetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-glycin.
Aus N-(3-Methylaminocarbonyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoyl)-glycin (IXa), Fp. 265 bis 2660C (unter Zersetzung), und Methoxyacetylchlorid analog Beispiel 11.
Ausbeute : 55% vom Fp. 310 bis 312 C (unter Zersetzung).
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