AT336578B - Verfahren zur herstellung von neuen 2,4,6-trijod-5-acylaminoisophthalsaureamiden und von deren salzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen 2,4,6-trijod-5-acylaminoisophthalsaureamiden und von deren salzenInfo
- Publication number
- AT336578B AT336578B AT195474A AT195474A AT336578B AT 336578 B AT336578 B AT 336578B AT 195474 A AT195474 A AT 195474A AT 195474 A AT195474 A AT 195474A AT 336578 B AT336578 B AT 336578B
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- sep
- decomposition
- acid
- melting point
- triiodo
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000005097 aminocarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 50
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 43
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- -1 hydroxy, mercapto Chemical class 0.000 description 15
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- FLYHBFOGYIBAFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-methoxycarbonyl-5-nitrobenzoyl)amino]acetic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(=O)NCC(O)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 FLYHBFOGYIBAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LQDUOEUIYVUSDD-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2,4,6-triiodo-5-[[2-(methylamino)-2-oxoethyl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)C1=C(I)C(N)=C(I)C(C(O)=O)=C1I LQDUOEUIYVUSDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009608 myelography Methods 0.000 description 4
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 3
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 3
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEWCFBXAWLJXSF-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-amino-2,4,6-triiodo-5-(methylcarbamoyl)benzoyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)C1=C(I)C(N)=C(I)C(C(=O)NCC(O)=O)=C1I DEWCFBXAWLJXSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGYLWOWEUBPSHT-VIFPVBQESA-N 3-amino-2,4,6-triiodo-5-[[(2s)-1-(methylamino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)NC)NC(=O)C=1C(=C(C(O)=O)C(I)=C(N)C=1I)I)C1=CC=CC=C1 NGYLWOWEUBPSHT-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- PGAVBRDTTWPMOR-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2,4,6-triiodo-5-[[1-(methylamino)-1-oxopropan-2-yl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound CNC(=O)C(C)NC(=O)C1=C(I)C(N)=C(I)C(C(O)=O)=C1I PGAVBRDTTWPMOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVUKYCZRWSQGAS-UHFFFAOYSA-N 3-carbamoylbenzoic acid Chemical class NC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 FVUKYCZRWSQGAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical class NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(dimethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CN(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- RLIHXKPTGKETCC-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-(benzylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NCC1=CC=CC=C1 RLIHXKPTGKETCC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- XWKAVQKJQBISOL-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-anilinopropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CC=CC=C1 XWKAVQKJQBISOL-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWUZLJFGHWBXBC-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodo-3-[(2-methoxyacetyl)amino]-5-[[1-(methylamino)-1-oxobutan-2-yl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound CNC(C(CC)NC(C1=C(C(=C(C(=C1I)NC(COC)=O)I)C(=O)O)I)=O)=O OWUZLJFGHWBXBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIRQKHFIVDFEFW-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodo-3-[(2-methoxyacetyl)amino]-5-[[2-(methylamino)-2-oxoethyl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)C1=C(I)C(NC(=O)COC)=C(I)C(C(O)=O)=C1I YIRQKHFIVDFEFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIOFBRLYKRFJQU-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodo-3-[[2-(methylamino)-2-oxoethyl]carbamoyl]-5-(pentanoylamino)benzoic acid Chemical compound CCCCC(=O)NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(=O)NCC(=O)NC)=C1I OIOFBRLYKRFJQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEEBABYLDYQJPC-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-acetamido-5-carbamoyl-2,4,6-triiodobenzoyl)amino]acetic acid Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(C(N)=O)=C(I)C(C(=O)NCC(O)=O)=C1I JEEBABYLDYQJPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGAMFEULMPIPKH-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-amino-5-carbamoyl-2,4,6-triiodobenzoyl)amino]acetic acid Chemical compound NC(=O)C1=C(I)C(N)=C(I)C(C(=O)NCC(O)=O)=C1I ZGAMFEULMPIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDKBABSMXSPHON-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-acetamido-2,4,6-triiodo-5-(methylcarbamoyl)benzoyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound CNC(=O)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(=O)NC(CO)C(O)=O)=C1I ZDKBABSMXSPHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJIGHUOFVWXAKO-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-amino-2,4,6-triiodo-5-(methylcarbamoyl)benzoyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound CNC(=O)C1=C(I)C(N)=C(I)C(C(=O)NC(C(C)O)C(O)=O)=C1I UJIGHUOFVWXAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCLACYRKCABKFH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-carbamoylbenzoic acid Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1N MCLACYRKCABKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIOBXDKWRKEHET-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(methylamino)-2-oxoethyl]carbamoyl]-5-nitrobenzoic acid Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIOBXDKWRKEHET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBSXGLVPMKEGPH-UHFFFAOYSA-N 3-acetamido-2,4,6-triiodo-5-[[1-(methylamino)-1-oxopropan-2-yl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound CNC(=O)C(C)NC(=O)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I QBSXGLVPMKEGPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTIBOZWDIULMGJ-UHFFFAOYSA-N 3-acetamido-2,4,6-triiodo-5-[[3-(methylamino)-3-oxopropyl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound CNC(=O)CCNC(=O)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I QTIBOZWDIULMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCFQXMPCMVTNKF-UHFFFAOYSA-N 3-acetamido-2,4,6-triiodo-5-[methyl-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound CNC(=O)CN(C)C(=O)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I HCFQXMPCMVTNKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDALJUNEVNKUBG-UHFFFAOYSA-N 3-acetamido-5-[(2-aminoacetyl)carbamoyl]-2,4,6-triiodobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(=O)NC(=O)CN)=C1I XDALJUNEVNKUBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMPHZDSEQHQMQN-UHFFFAOYSA-N 3-acetamido-5-[[3-hydroxy-1-(methylamino)-1-oxopropan-2-yl]carbamoyl]-2,4,6-triiodobenzoic acid Chemical compound CNC(=O)C(CO)NC(=O)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I CMPHZDSEQHQMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYSMUUFXBVMJJA-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2,4,6-triiodo-5-[[1-(methylamino)-1-oxobutan-2-yl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound CNC(C(CC)NC(C1=C(C(=C(C(=C1I)N)I)C(=O)O)I)=O)=O AYSMUUFXBVMJJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWFIBLHRETXUQN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2,4,6-triiodo-5-[[3-(methylamino)-3-oxopropyl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound CNC(=O)CCNC(=O)C1=C(I)C(N)=C(I)C(C(O)=O)=C1I TWFIBLHRETXUQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOLRBSVPIMVJMR-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-[[2-(methylamino)-2-oxoethyl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)C1=CC(N)=CC(C(O)=O)=C1 HOLRBSVPIMVJMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWKWJRRDHNBJTI-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-carbamoyl-2,4,6-triiodobenzoic acid Chemical class NC(=O)C1=C(I)C(N)=C(I)C(C(O)=O)=C1I BWKWJRRDHNBJTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical class CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010008488 Glycylglycine Proteins 0.000 description 1
- UXIGWFXRQKWHHA-UHFFFAOYSA-N Iotalamic acid Chemical compound CNC(=O)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I UXIGWFXRQKWHHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-O Methylammonium ion Chemical compound [NH3+]C BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229940043257 glycylglycine Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- HHFIATHHSBFCBY-UHFFFAOYSA-N ioglicic acid Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I HHFIATHHSBFCBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000929 iotalamic acid Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- DQTOZIJNMYYCJE-UHFFFAOYSA-N methyl 3-carbonochloridoyl-5-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(Cl)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 DQTOZIJNMYYCJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000007487 urography Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2, 4, 6-Trijod-5 -acylaminoisophthalsäu- reamiden und ihren Salzen. Diese neuen Verbindungen sind als Röntgenkontrastmittel, insbesondere als Mittel zur Darstellung des Harnwegsystems, des Cardiovaskulärsystems und der Höhlungen, die die Cerebrospinalflüssigkeit enthalten, geeignet.
3-Acylamino-5-alkylcarbamoyl-2, 4,6-trijodbenzoesäuren sind aus der USA-Patentschrift Nr. 3, 145, 197 bekannt. Einige Aminosäurederivate der 3-Acylamino-5-alkyloarbamoyl-2, 4, 6-trijodbeiizoesäuren sind ebenfalls beschrieben worden, beispielsweise 5-Acetamido-2, 4,6-trijodisophthaloyldiglycin in der USA-Patentschrift Nr. 3, 102, 880 und N- [3- (N-Alkylacylamino) -5-alkylcarbamoyl-2, 4, 6-trijodbenzoyl] -aminosäu- ren in Helv. Chim. Acta 54 [1971], 8, S. 2551 bis 2559. Obwohl diese Verbindungen eine niedrige Toxizität besitzen, verursachen sie einige unerwünschte Nebenwirkungen.
Sie erfüllen beispielsweise nicht die hohen Anforderungen, die an ein Mittel für die Myelographie gestellt werden (Ugeskrift for laeger 134 (18) [1972], S. 936, und Fortschr. Röntgenstr. 115 [1971], S. 683 und 684).
Es wurde nun gefunden, dass erfindungsgemäss erhältliche neue 2,4, 6-Trijod-5-acylaminoisophthalsäure- amide und ihre Salze eine hohe Verträglichkeit besitzen und nicht nur für die Urographie und Angiographie, sondern auch für die Myelographie gut geeignet sind. Diese neuen 2,4, 6-Trijod-5-acylaminoisophthalsäureamide haben die allgemeine Formel
EMI1.1
worin
EMI1.2
R eine Alkylgruppe, die auch durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, darstellt, und einer der Reste X und Y die Hydroxygruppe und der andere die Gruppe
EMI1.3
bedeuten, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, gegebenenfalls durch
Hydroxygruppen substituierte Alkylgruppen.R oder R eineAminocarbonylalkylgruppe oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest,
der ein weiteres Heteroatom enthalten kann, bedeuten.
Zu den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen gehören auch die Salze dieser Trijodisophthalsäure- - monoaminosäureamide mit physiologisch verträglichen Basen. Als physiologisch verträgliche Basen kommen beispielsweise in Betracht : Natronlauge, Glucamin, N-Methylglucamin, N, N-Dimethylglucamin, Äthanolamin, Diäthanolamin, Morpholin. In gewissem Umfange kann man auch Alkali durch Erdalkali, wie Kalzium- und Magnesiumhydroxyd, ersetzen. Es können auch Mischungen der Salze verwendet werden.
Die Aminosäure kann eine beliebige Konfiguration einnehmen. Es können eine oder zwei Aminogruppen in beliebiger Position stehen, wenn auch die a-Aminocarbonsäuren bevorzugt sind. Weiterhin können die Aminocarbonsäuren auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch und in üblicher Weise substituiert sein, z. B. durch Hydroxy-, Mercapto-, gegebenenfalls substituierte Aryl-, Cycloalkyl- oder heterocyclische Gruppen. Ferner kann die Aminogruppe der Aminosäure durch aliphatische, aromatische odergemischtaromatischaliphatische Reste substituiert sein.
Als bevorzugte Aminocarbonsäuren seien beispielsweise genannt : Glycin, Sarkosin, Alanin, N-Phenylalanin, N-Benzylalanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Serin, Threonin, Cystein, Methionin, Ornithin, Lysin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Asparagin, Glutamin, Arginin, Phenylalanin, Tyrosin, Prolin, Oxyprolin, Tryptophan, Histidin, ferner auch ss-Aminosäuren, wie ss-Alanin, oder Oligopeptide, wie Glycylglycin, Gly- cyl-I-leucin.
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom sollen vorzugsweise Pyrrolidin, Morpholin oder Piperazin bedeuten. Unter Alkyl und Alkoxy sollen vorzugsweise niedere Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden werden.
<Desc/Clms Page number 2>
Die neuen Verbindungen stellen wertvolle Röntgenkontrastmittel dar. Konzentrierte wässerige Lösungen von Salzen dieser Säuren mit anorganischen oder organischen Basen besitzen eine geringe Toxizität, hohes Ausscheidungsvermögen, überwiegend über das Harnsystem, und sind intracerebral und cerebral ausgezeichnet verträglich. Hinsichtlich der zisternalen Verträglichkeit sind die neuen Verbindungen den bekannten Röntgenkontrastmitteln überlegen. Die wässerigen Lösungen der Salze können als Injektionspräparate für die Uro-, Angio- und Myelographie eingesetzt werden.
In der folgenden Tabelle sind die massgebenden Eigenschaften der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen A, B, C, D, E, F, G und diejenigen der strukturell vergleichbaren bekannten Substanz H aufgeführt.
EMI2.1
N- (3-Carboxy-5-acetamido-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-glycinamid.(USA-Patentschrift Nr. 3, 145, 197).
Alle geprüften Substanzen lagen als Methylglucaminsalze mit 200 mg J/ml Lösung vor.
Die intracerebrale Verträglichkeit wurde an Ratten nach Valzelli (Med. exp. ll [1964], S. 23 bis 26) bestimmt.
Zur Ermittlung der zisternalen Verträglichkeit wurden die geprüften Verbindungen in unterschiedlicher
EMI2.2
direkt in die zisterna suboccipitalis von Ratten in leichter Äthernarkose injiziert.
Die cerebrale Verträglichkeit wurde ebenfalls an Ratten bestimmt. In einer Operation unter leichter Äthernarkose wurde ein Katheter in die linke A. earotis comm. eingebunden, dessen distales Ende wurde nach Durchführung durch das laterale Bindegewebe des Halses in Rückenmitte fixiert. 3 h nach der Präparation wurden die geprüften Verbindungen in unterschiedlicher Dosierung (14, 0 bis 26, 0 ml/kg ; entsprechend 2, 8 bis 5, 2 g Jod/kg) in die A. carotis comm. kranial injiziert.
Als Mass der Verträglichkeit wird jeweils die ED50 angegeben, d. i. diejenige Dosis, bei der bei 50% der Tiere eine unerwünschte neurologische Symptomatik (Krämpfe und Tod) ausgelöst wird.
Tabelle
ED50 so 1. Iothalaminsäure (H) ; 2. Verbindungen A bis G.
EMI2.3
<tb>
<tb>
Verbindung <SEP> Myelographie <SEP> Angiographie <SEP>
<tb> Intracerebrale <SEP> Zisternale <SEP> Cerebrale
<tb> Verträglichkeit <SEP> Verträglichkeit <SEP> Verträglichkeit
<tb> nach <SEP> Valzelli
<tb> mg <SEP> J/kg <SEP> mg <SEP> J/kg <SEP> g <SEP> J/kg
<tb> 1. <SEP> 2. <SEP> 1. <SEP> 2. <SEP> 1. <SEP> 2. <SEP>
<tb>
A <SEP> 60,86 <SEP> 70,72 <SEP> 10,56 <SEP> 11, <SEP> 17 <SEP>
<tb> B <SEP> 61,92 <SEP> 66,30 <SEP> 10,9 <SEP> 16,7
<tb> C <SEP> 61,28 <SEP> 53,97 <SEP> 10,07 <SEP> 20,04
<tb> D <SEP> 59,83 <SEP> 76,21 <SEP> 10,30 <SEP> 11,93 <SEP> 3,38 <SEP> 3,99
<tb> E <SEP> 56,59 <SEP> 69,84 <SEP> 10,56 <SEP> 14, <SEP> 42 <SEP>
<tb> F <SEP> 59,83 <SEP> 81,32 <SEP> 11,8 <SEP> 22,8 <SEP> 4,20 <SEP> 3,78
<tb> G <SEP> 56, <SEP> 59 <SEP> 62,62 <SEP> 9,8 <SEP> 11,8 <SEP> 3,20 <SEP> 3,55
<tb>
Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, insbesondere hin- 3ichtlich der zisternalen Verträglichkeit, der bekannten Verbindung (H) deutlich überlegen sind.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (E) und deren Salze werden erfindungsgemäss herge- stellt, indem man 2,4, 6-Trijod-5-aminoisophthalsäure-monoamide der allgemeinen Formel
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
worin R, Alk, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Säure der allgemeinen Formel R -COOH, worin
R die obige Bedeutung hat, oder einem ihrer reaktionsfähigen Derivate in einem Lösungsmittel acyliert, wobei jedoch für den Fall, dass R durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, diese acetyliert ist, wobei nach erfolgter Reaktion die Acetylgruppe hydrolytisch abgespalten wird und anschliessend gegebenenfalls erhaltene Säuren in deren physiologisch verträgliche Salze mit Basen überführt.
Das Acylierungsmittel kann z. B. ein Säureanhydrid in Gegenwart katalytischer Mengen einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder Perchlorsäure, sein. Als Lösungsmittel können z. B. überschüssiges Säureanhydrid, Säure oder Säureester oder Gemische derselben dienen.
Bevorzugte Acylierungsmittel sind jedoch Säurehalogenide, vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylacetamid.
Zur Herstellung der Isophthalsäureamide (IV), in denen X die Hydroxygruppe und Y die Gruppe
EMI3.2
darstellt, wird z. B. 3-Methoxycarbonyl-5-nitrobenzoylchlorid (J. Med. Chem. 6 [1963], S. 24) mit einem Aminosäureamid zu dem entsprechenden N- (3-Methoxycarbonyl-5-nitrobenzoyl) -aminosäureamid (1) umgesetzt. Dieses wird in üblicher Weise zur Säure (II) verseift, durch Reduktion (Druckhydrierung mit Raneynickel als Katalysator) in das Aminoisophthalsäuremonoamid (In) überführt, das dann beispielsweise mit KJCl2 zu der gewünschten Ausgangsverbindung jodiert werden kann.
Die Aminosäureamide werden in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von Aminosäurealkylestern mit Ammoniak oder mit den entsprechenden Aminen erhalten.
Die Isophthalsäureamide der allgemeinen Formel (IX), in denen X die Gruppe
EMI3.3
EMI3.4
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
EMI5.2
B. 3-Methoxycarbo-Ausbeute : 424 g.
Zur Analyse wird aus Methanol oder Acetonitril umkristallisiert.
Verfahren 2 : 8, 5 g (0, 03 Mol) N- (3-Methoxycarbonyl-5-nitro-benzoyl) -glycin (VIa) in 130 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, werden nach Zusatz von 4, 2 ml Triäthylamin auf -150C gekühlt und unter Rühren mit 3 ml Chlorkohlensäureäthylester versetzt. Man rührt zirka 10 min bei-10 bis-5 C und fügt eine auf -150C gekühlte Lösung von 2,8 ml Methylamin in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran tropfenweise unter Rühren langsam hinzu. Danach wird noch 30 min bei -150C und anschliessend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, das Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert.
Fp. : 173 bis 1740C.
EMI5.3
ser zugefügt, das Dioxan wird im Vakuum abdestilliert, die Säure mit konzentrierter Salzsäure ausgefällt, abgesaugt, mit Wasser salzfrei gewaschen und im Vakuum bei 70 C getrocknet.
Ausbeute : 408 g.
N- (3-Carboxy-5-amino-benzoyl)-glycin-methylamid aIIa).
449, 9 g (1, 6 Mol) N - (3-Carboxy-5-nitro-benzoyl) -glycin-methylamid in 2 1 Wasser werden unter Zusatz von 880 ml 2n Ammoniak gelöst und bei Raumtemperatur mit 10% Raney-Nickel als Katalysator bei etwa 120 atü hydriert. Nach Entfernen des Katalysators wird die Hydrierlösung als solche zur Jodierung weiterverwendet. Die freie Verbindung kann aus dem in Methanol gelösten schaumigen Ammoniumsalz durch Ausfällen mit Trifluoressigsäure erhalten werden.
EMI5.4
- (3-Carboxy-5-amino-2, 4, 6-trijod-benzoyl) -glycin-methylamid (IVa).Ausbeute : 910, 5 g.
N- (3-Methoxycarbonyl-5-nitro-benzoyl)-glycin (Via).
Zu einer Lösung von 62, 0 g (0, 825 Mol) Glycin und 189, 0 g Natriumbicarbonat in 3 1 Wasser werden unter Rühren im Verlaufe von 2 1/2 h 183, 0 g (0, 75 Mol) 3-Methox ; vcarbonyl-5-nitrobenzoyl-chlorid in 750 ml Aceton tropfenweise zugefügt. Der zunächst ausfallende Niederschlag geht nach weiterem 3stündigem Ver-
<Desc/Clms Page number 6>
rühren allmählich wieder in Lösung. Danach wird 2mal mit Äther ausgeschüttelt, die wässerige Phase mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, das ausgefallene Öl mehrmals mit Essigester extrahiert und die vereinigten Essigesterauszüge nach Waschen mit Wasser und Trocknen mit Natriumsulfat mit der berechneten Menge an Dicyclohexylamin versetzt.
Nach einigem Stehen wird vom ausgefallenen Dicyclohexylammoniumsalz (Fp. : 204 bis 2050C aus Chloroform/Äther) abgesaugt, mehrmals mit Äther gewaschen und die Säure durch Verteilen zwischen Essigester und 2n Schwefelsäure wieder freigesetzt. Nach Waschen der Essigesterphasen mit Wasser, Trocknen mit Natriumsulfat und Einengen im Vakuum erhält man 181, 0 g der oben angegebenen Verbindung.
N- (3-MethylamlMcarbonyl-5-nitro-benzoyl)-glycin-methylammoniumsalz (VIIa).
Zu 42, 3 g (0, 15 Mol) N- (3-Methoxycarbonyl-5-nitro-benzoyl)-glycin (Via) in 150 ml Methanol werden 15 ml flüssiges Methylamin bei 0 C zugefügt und 3 Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt. Danach wird die Reaktionsmischung im Vakuum bis zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit absolutem Alkohol unter Rückfluss behandelt. Nach Erkalten wird abgesaugt, mit Alkohol nachgewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute : 43, 2 g.
EMI6.1
(3-Methylaminocarbonyl-5-amino-trijodbenzoyl)-glycin (IXa).0, 6 1 Wasser werden mit Raney-Nickel als Katalysator bei zirka 140 atü und Raumtemperatur hydriert. Nach Entfernen des Katalysators werden in das Filtrat noch 15, 41 Wasser, 280 ml konzentrierte Salzsäure und 280 ml 2n KJC1-Losung zugefügt und 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird vom Niederschlag abgesaugt, mit Wasser sorgfältig nachgewaschen, das Produkt einige Zeit mit Wasser verrührt und im Vakuum bei 700C getrocknet.
Ausbeute : 74, 2 g.
In analoger Weise werden auch die andern Ausgangsverbindungen hergestellt. In der folgenden Tabelle sind die Ausbeuten und Schmelzpunkte einiger Verbindungen (I) bis (IV) und (VI) bis (IX) zusammengestellt.
<Desc/Clms Page number 7>
Tabelle
EMI7.1
*) Substanz ohne Isolierung weiterverarbeitet.
<Desc/Clms Page number 8>
Tabelle (Fortsetzung)
EMI8.1
<tb>
<tb> A <SEP> VI <SEP> R <SEP> R2 <SEP> VII <SEP> VIII <SEP> IX <SEP>
<tb> % <SEP> Fp. <SEP> Fp. <SEP> Fp. <SEP> % <SEP> Fp.
<tb>
Ausbeute <SEP> oc <SEP> Ausbeute <SEP> Oc <SEP> C <SEP> Ausbeute <SEP> C <SEP> (Z)
<tb> a) <SEP> Gly <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 92 <SEP> 216-217 <SEP> *) <SEP> 84 <SEP> 265-286
<tb> b) <SEP> Gly <SEP> 85 <SEP> 142-143 <SEP> H <SEP> H <SEP> 100 <SEP> 245-246 <SEP> *) <SEP> 80 <SEP> 271-272
<tb> c) <SEP> ss-Ala <SEP> H <SEP> CH <SEP> 89 <SEP> 185-186 <SEP> *) <SEP> 76 <SEP> #190
<tb> d) <SEP> ss-Ala <SEP> 69 <SEP> 168-169 <SEP> H <SEP> H <SEP> 62 <SEP> 202-203 <SEP> **) <SEP> *) <SEP> 81 <SEP> 239-241
<tb> e) <SEP> DL-Ser <SEP> 61 <SEP> 174-175 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 95 <SEP> 180-182 <SEP> **) <SEP> *) <SEP> 70 <SEP> 247-248
<tb> f) <SEP> DL-Thr <SEP> 64 <SEP> 168-169 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 69 <SEP> 190-192 <SEP> **) <SEP> *) <SEP> 95 <SEP> 263-264
<tb> g) <SEP> Sar <SEP> 80 <SEP> 135-136 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 97 <SEP> 188 <SEP> - <SEP> 189 <SEP> *) <SEP> 69 <SEP> 236-237
<tb> h)
<SEP> Gly-Gly <SEP> 93 <SEP> 193-194 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 70 <SEP> 205-207 <SEP> *) <SEP> 77 <SEP> 245-246
<tb>
*) Substanz ohne Isolierung weiterverarbeitet. **) als Methylammonium- bzw. Ammoniumsalz.
<Desc/Clms Page number 9>
Beispiel1 :N-(3-Carboxy-5-acetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-glycin-methylamid. a) 629, 0 g (l Mol) N - (3-Carboxy-5-amino-2, 4, 6-trijod-benzoyl) -glycin-methylamid (IVa), Fp. 252 bis
2530C (Zersetzung) werden in 1,2 l Dimethylacetamid gelöst, und unter Kühlen und Rühren werden 170 ml
Acetylchlorid zugetropft. Man rührt bei Raumtemperatur über Nacht, fügt etwas Wasser hinzu und engt im ! Vakuum ein. Das zurückbleibende Öl wird unter Rühren mit 600 ml Wasser behandelt, wobei ein fester Nie- derschlag ausfällt.
Man lässt einige Zeit stehen, saugt die Verbindung ab, wäscht mit Wasser sorgfältig nach, löst dann in 2, 5 l Wasser unter Zusatz der berechneten Menge an 2n Ammoniak, behandelt die Lösung 2 h mit Aktiv-Kohle und säuert schliesslich nach Entfernen der Kohle das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure an.
Nach Stehen über Nacht wird das Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen, danach mit Wasser einige Zeit verrührt, wieder abgesaugt und im Vakuum bei 700C getrocknet.
Ausbeute : 611 g (91%) vom Fp. 284 bis 285 C (unter Zersetzung).
Analyse : C13H12J3N3O5 (671,0)
Berechnet : C 23, 27% H 1, 80% J 56, 74% N 6, 26% A 671
Gefunden: 23,53 1,78 56,89 6,35 668 b) Die oben genannte Verbindung kann auch durch Acetylierung mit Essigsäureanhydrid in Eisessig in
Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure als Katalysator in üblicher Weise mit einer Ausbeute von 52% vom Fp. 282 bis 2830C (unter Zersetzung) erhalten werden.
EMI9.1
2 : N- (3-Carboxy-5-acetamido-2, 4, 6-trijod-benzoyl)-DL-serin-methylamid.tylehlorid zugetropft. Man rührt noch 20 h, versetzt mit 40 ml Wasser und engt nach weiteren 30 min Rühren im Vakuum ein.
Der Rückstand wird über Nacht mit 150 ml Wasser verrührt, der Niederschlag wird abgesaugt, in 150 ml In Natronlauge unter Zusatz von 15 ml 37%iger Natronlauge und Aktiv-Kohle 2 h verrührt, die Aktiv-Kohle entfernt und das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure auf PH 1 gebracht. Nach Stehen über Nacht bei 00C wird der Niederschlag abgesaugt, mit Eiswasser nachgewaschen und im Vakuum bei 700C getrocknet.
Ausbeute : 62, 0 g vom Fp. 276 bis 2770C (unter Zersetzung).
Analyse : C14H14J3N3O6 (701,0)
Berechnet : C 23, 99% H 2, 01% J54, 31% Ä 701, 0
EMI9.2
: 24, 30 2, 40 54, 27 696, 0(Zersetzung), in 80 ml Dimethylacetamid werden unter Rühren und Wasserkühlung 13, 5 ml Acetylchlorid tropfenweise zugefügt. Danach wird noch 1 1/2 h bei Raumtemperatur gerührt, weitere 2 ml Acetylchlorid werden zugefügt, und es wird eine weitere Stunde gerührt. Nach Zugabe von 10 ml Wasser wird im Vakuum eingeengt, zum Rückstand 70 ml Wasser hinzugefügt und 16 h gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser salzfrei gewaschen.
Ausbeute : 40, 0 g (93, 7%) vom Fp. 273 bis 2740C (unter Zersetzung).
Analyse : Ci H J NaO (657, 0)
Berechnet : C 21, 93 H 1, 54 N 6, 39 J 57, 95 A 657
EMI9.3
Aus 190, 3 g (0,17 Mol) N-(3-Carboxy-5-amino-2,4,6-trijod-benzoyl)-DL-alanin-methylamid (IVd), Fp.
208 bis 2090C (Zersetzung), in 210 ml Dimethylacetamid und 61, 2 ml Acetylchlorid werden analog Beispiel 1 95, 2 g (81,8%) N-(3-Carboxy-5-acetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-DL-alanin-methylamid erhalten.
Fp. 273 bis 2740C (unter Zersetzung).
Analyse : C14H1l ? P5 (685, 0)
Berechnet : C 24, 53% H 2, 06% N 6, 13% J 55, 58% Ä 685
EMI9.4
: 24, 70 2, 44 6, 14 55, 5871, 5 g (74,5%) N-(3-Carboxy-5-acetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-sarkosin-methylamid erhalten.
Fp. : 270 bis 271 C (unter Zersetzung).
Analyse : C14Hd ? P5 (685, 0)..
Berechnet : J 55, 58% Ä 685
Gefunden : 55, 54 678
<Desc/Clms Page number 10>
Beispiel6 :N-(3-Carboxy-5-acetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-ss-alanin-methylamid.
99, 5 g (0, 15 Mol) N-(3-Carboxy-5-amino-2,4,6-trijod-benzoyl)-ss-alanin-methylamid. 1,1 H2O (IVf), Fp. 250 bis 2520C (Zersetzung), in 190 ml Dimethylacetamid ergeben nach Umsetzung mit 40, 0 ml Acetyl- chlorid analog Beispiel 1 60, 4 g (58, 8%) der gewünschten Verbindung. Eine Analysenprobe wird in Alkohol über das Dimethylammoniumsalz gereinigt. Fp. 288 bis 289 C (unter Zersetzung).
Analyse : C HJ O5 (685, 0)
Berechnet : J 55, 58% A 685
Gefunden : 55, 55 695
Beispiel7 :N-(3-Carboxy-5-acetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-L-phenylalanin-metylamid.
Aus 71, 9 g (0, 1 Mol) N- (3-Carboxy-5-amino-2, 4, 6-trijod-benzoyl)-L-phenylalanin-methylamid (IVg), Fp. 281 bis 282 C (Zersetzung) in 120 ml Dimethylacetamid mit 17 ml Acetylchlorid werden analog Beispiel 1 67, 5 g (88,7%) der gewünschten Verbindung vom Fp. 276 bis 277 C (unter Zersetzung) erhalten.
Analyse : C J3N305 (761, 1) Berechnet : C 31,56% H 2, 38% N5, 52% J50, 0% Ä761 Gefunden : 31, 47 2, 55 5,53 50, 0 764
Beispiel8 :N-(3-Carboxy-5-acetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-L-prolin-methylamid.
Aus 53, 5 g (0, 080 Mol) N-(3-Carboxy-5-amino-2,4,6-trijod-benzoyl)-L-prolin-methylamid (IVh) in 96 ml Dimethylacetamid mit 13, 6 ml Acetylchlorid werden analog Beispiel 1 36, 5g (64%) der gewünschten Verbindung vom Fp. 245 bis 2470C (unter Zersetzung) erhalten.
Analyse : C H 6J NaO (711, 1)
Berechnet : J 53, 55% A 711
Gefunden : 53, 64 710
EMI10.1
bis 2320C (Zersetzung), in Dimethylacetamid werden unter Zugabe von Acetylchlorid, wie in Beispiel 1 be- schrieben, und nach Umkristallisation aus wässerigem Acetonitril 34, 3% der gewünschten Verbindung vom
Fp. 253 bis 2550C (unter Zersetzung) erhalten.
Analyse : C15H1l P6 (728, 1)
Berechnet : N 7,70% J 52, 3%
Gefunden : 7, 68 52, 1
Beispiel10 :N-(3-Carboxy-5-acetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-glycyl-L-leucin-methylamid.
Aus der entsprechenden 5-Aminoverbindung (IVk), Fp. 228 bis 2300C (Zersetzung), wird analog Beispiel 1 die gewünschte Verbindung vom Fp. 243 bis 2450C erhalten.
Beispiel11 :N-(3-Carboxy-5-methoxyacetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-glycin-methylamid.
Zu 28, 2 ml Methoxyessigsäure in 100 ml Dimethylacetamid lässt man bei maximal 100C 29, 0 ml Thionylchlorid unter Rühren innerhalb von 40 min zutropfen. Nachdem man noch weitere 2 h bei 00C gerührt hat, werden in die Lösung 63, 0 g (0,1 Mol) N-(3-Carboxy-5-amino-2,4,6-trijod-benzoyl)-glycin-methylamid (IVa), Fp. 252 bis 2530C (Zersetzung), in 100 ml Dimethylacetamid im Verlaufe von 1 h bei maximal 80C unter Rühren tropfenweise hinzugegeben und dann über Nacht gerührt. Nach Zugabe von 5 ml Wasser wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit 700 ml Wasser gerührt, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser sorgfältig gewaschen und noch feucht aus verdünntem Ammoniak mit konzentrierter Salzsäure umgefällt.
Nach einigem Stehen wird die Säure abgesaugt, mit Wasser gut nachgewaschen, mit frischem Wasser verrührt und nach nochmaligem Absaugen im Vakuum bei 700C getrocknet.
Ausbeute 54, 0 g (77%) dünnschichtchromatographisch einheitliches Produkt vom Fp. 226 bis 2280C (unter Zersetzung).
Analyse : C14H14J3N3O6 (701,0)
Berechnet : J 54, 3% A 701
Gefunden : 54, 3 706 Beispiel 12 : N- (3-Carboxy-5-methoxyacetamido-2, 4, 6-trijod-benzoyl)-L-phenylalanin-methylamid.
Aus 71, 9 g (0,1 Mol) N-(3-Carboxy-5-amino-2,4,6-trijod-benzoyl)-L-phenylalanin-methylamid (IVg), Fp. 281 bis 282 C, werden analog Beispiel 11 51, 5 g (65%) der gewünschten Substanz vom Fp. 250 bis C (unter Zersetzung) erhalten.
Analyse : C21H2laN P6 (791, 1)
Berechnet : J 48, 12% Ä 791
Gefunden : 48, 02 796
Beispiel13 :N-(3-Carboxy-5-valeroylamino-2,4,6-trijod-benzoyl)-glycin-methylamid.
Zu 45, 8 g (0, 073 Mol) N-(3-Carboxy-5-amino-2,4,6-trijod-benzoyl)-glycin-metylamid (IVa), Fp. 252 bis 2530C (unter Zersetzung), in 120 ml Dimethylacetamid werden unter Rühren und Wasserkühlung tropfenweise 31, 5 ml Valeroylehlorid zugefügt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur fällt man das Produkt
<Desc/Clms Page number 11>
EMI11.1
<Desc/Clms Page number 12>
: 41, 8Bei s p i el 20 : N- (3-Aminocarbonyl-5-acetamido-2, 4, 6-trijod-benzoyl) -glycin.
Aus 61, 5 g (0, 1 Mol) N-(3-Aminocarbonyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoyl)-glycin (IXb), Fp. 271 bis 2720C (unter Zersetzung), in 120 ml Dimethylacetamid und 22 ml Acetylchlorid analog Beispiel 14.
Ausbeute : 54,8 g (83, 4%), vom Fp. 310 C (unter Zersetzung).
Analyse : C12H10J ? P5 (657, 0)..
Berechnet : C 21, 93% H 1, 54% J 57, 95% N 6, 39% A 657 Gefunden : 22, 21 1, 71 57, 71 6, 47 656 B e i s p i e l 21 : N-(3-Carboxy-5-methyoxyacetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-DL-serin-methylamid, Aus N-(3-Carboxy-5-amino-2,4,6-trijod-benzoyl)-DL=-serin-methylamid (IVb), Fp. 259 bis 2600C (unter Zersetzung) und Methoxyessigsäure/Thionylchlorid in Dimethylacetamid gemäss Beispiel 11.
Ausbeute : 72% vom Fp. 270 bis 2720C (unter Zersetzung).
Analyse : C15H16J3N3O7 (731, 0) Berechnet : C 24, 64% H 2, 21% J52, 08% N5, 75% Ä731
EMI12.1
Zu einer Lösung von 63 g (0,1 Mol) N-(3-Carboxy-5-amino-2,4,6-trijod-benzoyl)-glycin-methylamid (IVa), Fp. 252 bis 2530C (unter Zersetzung) in 100 ml Dimethylacetamid werden bei Temperaturen nicht höher als 10 C 44 ml Acetoxy-acetylchlorid langsam unter Rühren zugetropft. Nach 8stündigem Rühren bei Raumtemperatur fügt man 500 ml Wasser hinzu, saugt den ausgefallenen Niederschlag nach einigem Stehen bei 00C ab, wäscht gut nach und erwärmt diesen nach Lösen in 150 ml 2n Natronlauge und 500 ml Wasser unter Verrühren 1 h auf dem Dampfbad. Nach Erkalten werden nochmals 500 ml Wasser zugefügt und das Produkt mit konzentrierter Salzsäure ausgefällt.
Nach Abnutschen, sorgfältigem Nachwaschen und Trocknen im Vakuum erhält man 51 g (74, 2%) Rohprodukt. Zur weiteren Reinigung wird das aus Methanol isolierte Ammoniumsalz in wässeriger Lösung mit konzentrierter Salzsäure in die freie Säure vom Fp. 227 bis 229 C (unter Zersetzung) überführt.
Analyse : C13H12J3N3O5 (687,0)
Berechnet : C 22, 73% H 1, 76% J 55, 42% N 6, 12% A 687
EMI12.2
Aus N-(3-Methylaminocarbonyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoyl)-DL-threonin (Ifx), Fp. 263 bis 2640C (unter Zersetzung), und Acetylchlorid in Dimethylacetamid analog Beispiel 2.
Ausbeute : 58, 1% vom Fp. 264 bis 2650C (unter Zersetzung).
Analyse : C15H1l/SP6 (715, 0)
Berechnet : C 24, 19% H 2, 26% J 53, 24% N 5, 88% Ä 715
EMI12.3
Aus der entsprechenden Trijod-aminoverbindung (IXd), Fp. 239 bis 2410C (unter Zersetzung), und Acetylehlorid in Dimethylacetamid wird analog Beispiel 2 die oben genannte Verbindung vom Fp. 277 bis 2790C (unter Zersetzung) erhalten.
Analyse :C1312J3N3O6 (671,0)
Berechnet : C 23, 27% H 1, 80% J 56, 74% N 6, 26% Ä 671
Gefunden : 23, 07 2, 10 56, 79 6, 29 672
Beispiel25 :N-(3-Methylaminocarbonyl-5-acetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-DL-serin.
Durch Acetylierung der 5-Aminoverbindung (IXe), Fp. 247 bis 2480C (unter Zersetzung), mit Acetylchlorid in Dimethylacetamid analog Beispiel 2.
Ausbeute : 75, 4% vom Fp. 257 bis 2590C (unter Zersetzung).
EMI12.4
Aus N-(3-Carboxy-5-amino-2,4,6-trijod-benzoyl)-DL-alanin-methylamid (IVd), Fp. 208 bis 2090C (un- : er Zersetzung), und Methoxyacetylchlorid wie im Beispiel 11 beschrieben.
Ausbeute : 71% vom Fp. 239 bis 2410C (unter Zersetzung).
Analyse : C15H16J3N3O6 (715,0)
Berechnet : C 25, 19% H 2, 26% N 5, 88% J 53, 24% Ä 715
EMI12.5
<Desc/Clms Page number 13>
: 24, 70 2, 63 5, 69 53, 51Ausbeute : 59% vom Fp. 249 bis 251 C (unter Zersetzung).
Analyse : C15H16J3N3O5 (699,0) Berechnet : N 6,01% J 54,46% Ä 699
Gefunden : 5, 99 54, 13 698 Beispiel 28 : N- (3-Carboxy-5-methoxyacetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-DL-α-aminobuttersäure- - methylamid.
Durch Umsetzung von N-(3-Carboxy-5-amino-2,4,6-trijod-benzoyl)-DL-α-aminobuttersäure-methyl- amid (IVo), Fp. N 2200C (unter Zersetzung), mit Methoxyessigsäure/Thionylchlorid analog Beispiel 11.
Ausbeute : 55% vom Fp. 270 bis 272 C (unter Zersetzung).
Analyse : C16H18J3N3O6 (729,0) Berechnet : C 26, 36% H 2, 49% N 5, 76% J52, 22% A 729
EMI13.1
Zersetzung), und in Methoxyaoetylchlorid analog Beispiel 11.
Ausbeute : 41% vom Fp. 267 bis 269 C (unter Zersetzung).
Analyse : C15H16J3N3O6 (715,0) Berechnet : J 53, 24% A 715
Gefunden : 53, 24 725
EMI13.2
zung), wurde wie in Beispiel 1 beschrieben mit Acetylchlorid umgesetzt.
Ausbeute : 82% vom Fp. 259 bis 2610C (unter Zersetzung).
Analyse : C J3N305 (713, 0)
Berechnet : C 26, 95% H 2, 55% N 5, 89% J 53, 39% Ä 713
EMI13.3
setzung), und Methoxyacetylchlorid analog Beispiel 11.
Ausbeute : 65% vom Fp. 285 bis 286 C (unter Zersetzung).
EMI13.4
C(IVr), Fp. 247 bis 248 C (unter Zersetzung), analog Beispiel l.
Ausbeute : 67% vom Fp. 255 bis 257 C (unter Zersetzung).
Analyse : C H27J3N406 (812, 2)
Berechnet : 0 31, 05% H 3, 35% N 6, 90% J 46, 88% A 818
Gefunden : 30, 07 3, 63 6,79 46, 37 815
EMI13.5
(unter Zersetzung), und Acetylchlorid analog Beispiel 1.
Ausbeute : 53% vom Fp. 232 bis 234 C (unter Zersetzung).
Analyse : C J3N305 (761, 1) Berechnet : J 50, 02% Ä 761
Gefunden : 49, 01 769
Beispiel34 :N-(3-Aminocarbonyl-5-methoxyacetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-ss-alanin.
Aus N-(3-Aminocarbonyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoyl)-ss-alanin (IXc), Fp. bei 1900C (unter Zersetzung), und Methoxyessigsäure/Thionylchlorid analog Beispiel 11.
Ausbeute : 70% vom Fp. 284 bis 2850C (unter Zersetzung).
Analyse : C14H14J3N3O6 (701,0)
Berechnet : C23, 99% H 2, 01% N6, 00% J53, 31% Ä701 Gefunden : 23, 80 2, 52 5, 81 54, 22 701 Beispiel 35 : N- (3-Methylaminoarbonyl-5-methoxyacetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-glycin.
Aus N-(3-Methylaminocarbonyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoyl)-glycin (IXa), Fp. 265 bis 2660C (unter Zersetzung), und Methoxyacetylchlorid analog Beispiel 11.
Ausbeute : 55% vom Fp. 310 bis 312 C (unter Zersetzung).
<Desc/Clms Page number 14>
EMI14.1
Claims (1)
- EMI14.2 EMI14.3 EMI14.4 R eine Alkylgruppe, die auch durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, darstellt, und einer der Reste X und Y die Hydroxygruppe und der andere die Gruppe EMI14.5 bedeuten, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, gegebenenfalls durch <Desc/Clms Page number 15> Hydroxygruppen substituierte Alkylgruppen, R oder R eine Aminocarbonylalkylgruppe oder R und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest, der ein weiteres Heteroatom enthalten kann, bedeuten, und von deren physiologisch verträglichen Salzen mit Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man EMI15.1 EMI15.2 EMI15.3 liert, wobei jedoch für den Fall, dass R durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, diese acetyliert ist,wobei nach erfolgter Reaktion die Acetylgruppe hydrolytisch abgespalten wird und anschliessend gegebenenfalls erhaltene Säuren in deren physiologisch verträgliche Salze mit Basen überführt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT195474A AT336578B (de) | 1972-02-16 | 1974-03-08 | Verfahren zur herstellung von neuen 2,4,6-trijod-5-acylaminoisophthalsaureamiden und von deren salzen |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2207950A DE2207950C3 (de) | 1972-02-16 | 1972-02-16 | Trijod-isophthalsäure-monoaminosäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Röntgenkontrastmittel |
| AT130273A AT319464B (de) | 1972-02-16 | 1973-02-14 | Röntgenkontrastmittel |
| AT195474A AT336578B (de) | 1972-02-16 | 1974-03-08 | Verfahren zur herstellung von neuen 2,4,6-trijod-5-acylaminoisophthalsaureamiden und von deren salzen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA195474A ATA195474A (de) | 1976-09-15 |
| AT336578B true AT336578B (de) | 1977-05-10 |
Family
ID=27147339
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT195474A AT336578B (de) | 1972-02-16 | 1974-03-08 | Verfahren zur herstellung von neuen 2,4,6-trijod-5-acylaminoisophthalsaureamiden und von deren salzen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT336578B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4682428A (en) | 1985-05-24 | 1987-07-28 | Danieli & C. Officine Meccaniche Spa | Railway ballast renewal machine for tunnels |
-
1974
- 1974-03-08 AT AT195474A patent/AT336578B/de active
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4682428A (en) | 1985-05-24 | 1987-07-28 | Danieli & C. Officine Meccaniche Spa | Railway ballast renewal machine for tunnels |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA195474A (de) | 1976-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2947140C2 (de) | ||
| WO1997017362A1 (de) | Neue aminosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| DE2207950C3 (de) | Trijod-isophthalsäure-monoaminosäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Röntgenkontrastmittel | |
| DE2714141A1 (de) | Dipeptid-analoge und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE3044236A1 (de) | Aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| AT336578B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 2,4,6-trijod-5-acylaminoisophthalsaureamiden und von deren salzen | |
| EP0011849B1 (de) | Neue 2,4,6-Trijod-Isophthalamsäurederivate, deren Herstellung und Röntgenkontrastmittel auf Basis dieser Verbindungen | |
| CH424797A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Oktapeptide mit vasopressorischer Wirksamkeit | |
| DE1518133B1 (de) | Verfahren zur Herstellung eines neuen hypotensiv wirkenden Hendekapeptids | |
| EP0024664B1 (de) | Neue Peptidamide und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| AT250585B (de) | Verfahren zur Herstellung eines neuen Nonapeptidamids | |
| CH434286A (de) | Verfahren zur Herstellung eines neuen Hendekapeptids | |
| AT250571B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Nonapeptid-Derivaten | |
| DE1518133C (de) | Verfahren zur Herstellung eines neuen hypotensiv wirkenden Hendekapepüds | |
| DE2423390A1 (de) | Pyroglutamylverbindungen mit antidepressiver wirkung und verfahren zu ihrer herstellung | |
| AT227688B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl-2-amins und deren Salzen | |
| AT336585B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 2,4,6-trijod-5-acylaminoisophthalsaureamiden und von deren salzen | |
| AT360186B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen dipeptid- -derivaten | |
| DE1418529C (de) | Verfahren zum Herstellen N-substituierter Aminosäureabkömmlinge | |
| AT216679B (de) | Verfahren zur Herstellung von monosubstituierten Amiden der Lysergsäure | |
| DE2831496A1 (de) | Neue roentgenkontrastmittel | |
| CH581606A5 (en) | 2-(Alpha-ammonio-acylamino) benzophenones - precursors for benzodiazepinone hypnotics and tranquillisers | |
| AT224621B (de) | Verfahren zum vorübergehenden Schutz der Aminogruppe des Aminoalkylrestes von α-(Aminoalkyl)-α-aminoessigsäuren und ihren Derivaten | |
| DE2505320A1 (de) | Dicarbonsaeurederivate von trijod- isophthalsaeuremonoaminosaeureamiden, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als roentgenkontrastmittel | |
| AT357279B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen pyroglutamylverbindungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| UEP | Publication of translation of european patent specification |