DE2505320A1 - Dicarbonsaeurederivate von trijod- isophthalsaeuremonoaminosaeureamiden, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als roentgenkontrastmittel - Google Patents

Dicarbonsaeurederivate von trijod- isophthalsaeuremonoaminosaeureamiden, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als roentgenkontrastmittel

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DE2505320A1 DE19752505320 DE2505320A DE2505320A1 DE 2505320 A1 DE2505320 A1 DE 2505320A1 DE 19752505320 DE19752505320 DE 19752505320 DE 2505320 A DE2505320 A DE 2505320A DE 2505320 A1 DE2505320 A1 DE 2505320A1
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diimino
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Eberhard Dr Schroeder
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Description

  • Dicarbonsäurederivate von Trijod-isophthalsäuremonoaminosäureamiden, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Röntgenkontrastmittel Die Erfindung betrifft neue Röntgenkontrastmittel, welche als schattengebende Komponente die neuen Dicarbonsäurederivate von TriJod-isophthalsäure-monoaminosäureamiden der allgemeinen Formel I worin A einen Aminoacylrest und X eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 14-C-Atomen, die durch ein oder mehrere Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochen sein kann, bedeutet und R1 und R2 verschieden sind und eine Hydroxygruppe oder die Gruppe bedeuten, wobei R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, gegebenenfalls durch Hydroxygruppen substituierte niedere Alkylgruppen oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 3 heterocyklischen Rest, der durch ein weiteres Heteroatom unterbrochen sein kann, bedeuten1 sowie deren physiologisch verträgliche Salze mit Basen enthalten.
  • Als physiologisch verträgliche Salze mit Basen kommen Aminsalze in Betracht, beispielsweise Glucamin-, N-Methylglucamin-, N,N-Dimethylglucamin-, Äthanolamin-, Diäthanolamin-, Morpholinsalze etc. sowie Salze basischer Aminosäuren beliebiger Konfiguration, wie Lysin, Ornithin, Arginin, Histidin u.a. bzw. deren niedere Alkylester oder Amide, wobei letztere gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituiert sein können und/oder Metallsalze, beispielsweise Natrium-, Lithium-, Calcium- und/oder Magnesiumsalze oder Mischungen derselben.
  • R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom sollen vorzugsweise den Pyrrolidin-, Morpholin- oder Piperazinrest bedeuten.
  • Unter niederen Alkylgruppen R3 und R4 sollen Reste mit 1-10 Kohlenstoffatomen verstanden werden, vorzugsweise solche mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert. Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppen.
  • Der Aminoacylrest A leitet sich von einer üblichen Aminocarbonsäure ab. Die Aminocarbonsäure kann eine beliebige Konfiguration einnehmen. Es können ein oder zwei Aminogruppen in beliebiger Position stehen, wenn auch die a-Aminocarbonsäuren bevorzugt sind. Weiterhin können die Aminocarbonsäuren auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch und in üblicher Weise substituiert sein, zum Beispiel durch Hydroxy-, Mercapto-, gegebenenfalls substituierte Aryl-, Cycloalkyl- oder heterocyclische Gruppen. Ferner kann die Aminogruppe durch aliphatische, aromatische oder gemischt aromatisch-aliphatische Reste substituiert sein.
  • Bevorzugt ist ein Aminoacylrest A der allgemeinen Formel II worin falls n=O R5 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet und R6 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, die gerade oder ververzweigt und gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxy-, niedere Alkoxy-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Amino-, AryS-, Mercapto-, niedere Alkylmercapto- oder heterocyklische Gruppen substituiert sein kann, oder R5 und R6 gemeinsam eine ringbildende Propylen-(-CH2-CH2-CH2 -) oder 2-Hydroxypropylen- Gruppe bedeuten oder falls n=l R5 und R6 Wasserstoffatome bedeuten.
  • Als bevorzugte Aminocarbonsäuren seien beispielsweise genannt: Alanin, Glycin, Sarcosin, S-erin, O-Methylserin, Threonin, O-Methyl-threonin, Leucin, Isoleucin, Cystein, S-Methyl-cystein, Methionin, Lysin, Ornithin, Asparaginsäure, Asparagin, Glutaminsäure, Glutamin, Arginin, Histidin, Tryptophan, Phenylalanin, Tyrosin, Prolin, Oxyprolin, N-Phenylalanin, N-Benzylalanin, Valin, ferner auch ß-Aminosäuren wie ß-Älanin.
  • Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I beziehungsweise deren physiologisch verträglichen Salze sind hervorragende schattengebende Substanzen für die Herstellung von Röntgenkontrastmitteln, wobei sie in der medizinischen Praxis in Form der freien Säure, der Salze oder Salzgemische verwendbar sind. Sie können in Form ihrer wasserlöslichen Salze als Injektionspräparate für die Urographie, Angiographie und Myelographie eingesetzt werden. Vorzugsweise geeignet sind sie für die Urographie.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen die von Röntgenkontrastmitteln geforderten Eigenschaften. Sie besitzen eine geringe Toxizität, ausgezeichnete allgemeine und neurale Verträglichkeit, gute lokale Verträglichkeit und geringe Beeinflussung des Kreislaufes. Weiterhin zeichnen sie sich aus durch verminderte subjektive Nebenwirkungen bei der Anwendung in der Angiographie und durch die überraschend schnelle und hohe Ausscheidung über das Nierensystem bei minimaler Gallengängigkeit.
  • Die nachfolgende Tabelle zeigt am Beispiel von 5,5'-(3,6-Dioxaoctandioyl-diimino-bist2,4,6-trijod-3-(2-methoxy-1-methylcarbamoyl-äthyl)-isophthalamsäure<, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wesentlich schneller und vollständiger über die harnableitenden Wege ausgeschieden werden als die herkömmlichen Röntgenkontrastmittel B, C, D, E und F.
  • A = 5,5'-(3,6-Dioxaoctandioyl-diimino-bisp2,4,6-triJod-3-(2-methoxy 1 -methylcarbamoyl-äthyl) -isophthalamsäurJe B = 5,5'-(Adipoyl-diimino)-bis-(2,4,6-triJod-N-methylisophthalamsäure) (Iocarminsäure) C = 5-Acetamido-2,4,6-triJod-N-methyl-isophthalamsäure (Iothalamsäure) D = 3-Acetamido-5-acetamidomethyl-2,4,6-trijodbenzoesäure (Jodamid) E = 5-Acetamido-N-(2-hydroxyäthyl)-2,4,6-triJod-isophthalamsäure (Ioxitalamsäure)
    Harnausscheidung in % der
    V e r b i n d u n g i.v. Eingabe von 100 mg/kg
    an Ratten nach:
    0,5 Std. 1 Std. 2 Std. 3 Std.
    A 70 88 93 94
    B 42 53 56 57
    C 55 1 76 86 89
    D 49 1 68 77 79 i
    E 54 65 73 75
    Die neuen schattengebenden Verbindungen sind daher insbesondere in Form ihrer wässrigen Salzlösungen als Injektionspräparate für die Urographie geeignet.
  • Es können Lösungen mit etwa 5 bis 45 % gebundenem Jod eingesetzt werden. Derartige Salzlösungen enthalten dementsprechend pro 100 ml etwa 10 bis 100 g der erfindungsgemäusen Verbindungen.
  • Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekenneichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III worin R1 R2 und A die in Formel I angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit einem Derivat einer Dicarbonsäure der allgemeinen Formel IV Hal-CO-X-CO-Hal IV, worin X die in Formel I angegebene Bedeutung hat und Hal ein Chlor- oder Bromatom darstellt, umsetzt und gegebenenfalls in ein physiologisch verträgliches Salz mit einer Base überführt.
  • Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem Derivat einer Dicarbonsäure der allgemeinen Formel IV wird bei Temperaturen zwischen 0 - 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, in einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Dioxan, Toluol usw. vorgenommen.
  • Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen sind mit Ausnahme des neuen Ausgangsproduktes DL-5-Amino-2,4,6-trijod-N-(2-methoxy-1 -methyl-carbamoyl-äthyl)-isophthalamsäure in der Deutschen Offenlegungsschrift Nr. 2207 950 beschrieben.
  • Diese neue Ausgangsverbindung kann wie folgt hergestellt werden: DL-N-(2-Methoxy-1-methylcarbamoyl-äthyl)-5-nitro-isophthalamsäure-methylester Zu 526,9 g (1,55 Mol) 03-Methyl-DL-serin-methylamid Hydrochlorid in 3,75 Liter Wasser werden 378,0 Natriumbicarbonat zugefügt und unter Rühren und Eiskühlung im Verlauf von 3 Stunden 365,4 g (1,5 Mol) 3-Methoxycarbonyl-5-nitrobenzoylchlorid in 1,3 Liter Aceton zugetropft. Danach wird noch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, das Produkt abgesaugt, mit Wasser salzfrei gewaschen und im Vakuum bei 70 0C getrocknet.
  • Ausbeute 397,0 g (78 %) vom Schmelzpunkt 167 - 16800.
  • Analyse: C14H17N3°7 (339,3) Berechnet: C 49,56 H 5,05 N 12,38 OCH3 18,29 Gefunden: 49,20 5,23 12,46 18,10 DL-N-( 2-Methoxy-1 -methylcarbamoyl-äthyl)-5-nitroisophthalam säure 169,7 g (0,5 Mol) DL-N-(2-Methoxy-1-methylcarbamoyl-äthyl)-5-nitro-isophthalamsäure-methylester vom Schmelzpunkt 167 - 168°C in 3 Liter Dioxan werden nach Zusatz von 1,1 Liter 0,5n Natronlauge 2 Stunden bei Raumtemperatur verrührt. Anschließend werden noch 0,4 Liter Wasser zugefügt, das Dioxan im Vakuum abdestilliert, die Säure mit konzentrierter Salzsäure ausgefällt, abgesaugt, mit Wasser salzfrei gewaschen und im Vakuum bei 700C getrocknet.
  • Ausbeute 322,0 g (99 °/0) vom Schmelzpunkt 164 - 1660C.
  • Analyse: C13H15N3O7 (325,3) Berechnet: C 48,00 H 4,65 N 12,92 Gefunden: 48,20 4,62 12,94 DL-5-Amino-2,416-trijod-N-(2-methoxy-1 -methylcarbamoyläthyl)-isophthalamsäure 488 g (1,5 Mol) DL-N-(2-Methoxy-1-methylcarbamoyl-äthyl)-5-nitro-isophthalamsäure vom Schmelzpunkt 164 - 1660C in 3,75 Liter Wasser werden unter Zusatz von 2n Ammoniak neutral gelöst und bei Raumtemperatur mit 10 % Raney-Nickel als Katalysator bei ca. 120 atü hydriert. Nach Entfernen des Katalysators läßt man die Hydrierlösung unter Rühren bei 75 - 800C in eine vorgelegte Lösung von 1,5 Liter konzentrierte Salzsäure, 0,3 Liter 94 %iges Chlorjod in 9,75 Liter Wasser innerhalb von 3 Stunden zutropfen und verrührt anschließend 4 Stunden bei 75 - 800C. Nach weiterem Rühren bei Zimmertemperatur über Nacht wird der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser sorgfältig salzfrei gewaschen und im Vakuum bei 70 0C getrocknet.
  • Ausbeute 837,8 g (83 %) vom Schmelzpunkt 2650C (unter Zersetzung).
  • Analyse: C 13H14J3N305 (673,0) Berechnet: C 23,20 H 2,10 J 56,57 N 6,24 Ä 673 Gefunden: 23,45 2,30 56,50 6,43 677 Beispiel 1 DL-5,5'-Adipoyl-diimino-bisg2,4,6-triJod-N-(2-methoxy-1-methyl-carbamoyl-äthyl)-isophthalamsäurea Zu 134,6 g (0,2 Mol) DL-5-Amino-2,4,6-trijod-N-(2-methoxy-lmethylcarbamoyl-äthyl)-isophthalamsäure vom Schmelzpunkt 2650C (unter Zersetzung) gelöst in 240 ml Dimethylacetamid werden innerhalb von 15 Minuten unter Wasserkühlung 17,6 ml (0,12 Mol) Hexandisäure-dichlorid zugetropft und über Nacht bei Raumtemperatur verrührt. Danach werden weitere 4 ml des Disäurechlorids zugefügt, noch 5 Stunden bei Zimmertemperatur nachgerührt und nach Zugabe von etwas Wasser im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird anschließend mit 1,5 Liter Wasser zum Sieden erhitzt, über Nacht bei Raumtemperatur verrührt, vom Niederschlag abgesaugt, letzterer in 1,5 Liter Wasser unter Zusatz von konzentriertem Ammoniak neutral gelöst und die Lösung 3 Stunden mit Aktivkohle behandelt.
  • Nach Entfernen der Kohle wird die. Lösung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, über Nacht verrührt, das Produkt abgesaugt, mit 1,5 Liter Wasser kurz zum Sieden erhitzt, heiß abgesaugt, sorgfältig mit Wasser nachgewaschen und im Vakuum bei 700C getrocknet.
  • Ausbeute 97,4 g (67 ) vom Schmelzpunkt 299 - 301 0C (unter Zersetzung).
  • Analyse: C32H34J6N6O12 (1456,1) Berechnet: C 26,39 H 2,35 J 52,29 N 5,77 Ä 728 Gefunden: 26,28 2,70 52,33 5,69 717 Beispiel 2 5,5'-(3,6-Dioxacetandioyl-diimino)-bis[2,4,6-trijod-3-(2-methoxy-1-methylcarbamoyl-äthyl)-isophthalamsäure] Die Herstellung erfolgt in Analogie zu Beispiel 1 durch Acylierung von 101 g (0,15 Mol) DL-5-Amino-2,4,6-trijod-N-(2-methoxy-1-methylcarbamoyl-äthyl)isophthalamsäure vom Schmelzpunkt 2650C (unter Zersetzung) in 180 ml Dimethylacetamid mit insgesamt 16,6 ml 3,6-Dioxaoctandisäuredichlorid.
  • Ausbeute 54,3 g (49 %) vom Schmelzpunkt 238 - 2400C (unter Zersetzung) Analyse: C32H34J6N6°14 (1488,1) Berechnet: C 25,83 H 2,30 J 51,17 N 5,65 Ä 744 Gefunden: 26,22 2,39 51,39 5,70 736 Beispiel 9 5,5'-(4-Thiaheptandioyl-diimino)-bisg2,4,6-trijod-3-(2-methoxy-1-methylcarbamoyl-äthyl)-isophthalamsäure] Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 unter Verwendung von 101 g (0,15 Mol) DL-5-Amino-2,4,6-trijod-N-(2-methoxy-1-methylcarbamoyl-äthyl)-isophthalamsäure vom Schmelzpunkt 2650C (unter Zersetzung) in 180 ml Dimethylacetamid und insgesamt 17,6 ml 4-Thiaheptandisäure-dichlorid.
  • Ausbeute 45,5 g (41 %) vom Schmnelzpunkt #240°C (unter Zersetzung).
  • Analyse: C32H34J6N6°12S (1488,1) Berechnet: C 25,83 H 2,30 J 51,17 N 5,65 S 2,15 Ä 744 Gefunden: 25,67 2,73 50,96 5,57 2,39 751 Beispiel 4 5,5'-Adipoyl-diimino-bis(2,4,6-triJod-N-methylcarbamoylmethyl-isophthalamsäure) Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus 5-Amino-2,4,6-trijod-N-methylcarbamoyl-methyl-isophthalamsäure vom Schmelzpunkt 252 - 253 0C (unter Zersetzung) in Dimethylacetamid und Hexandisäure-dichlorid.
  • Ausbeute 80 % vom Schmelzpunkt 277 - 2780C (unter Zersetzung).
  • Analyse: C28H26J6N6 (1368,0) Berechnet: C 24,58 H 1,92 J 55,66 N 6,14 Ä 684 Gefunden: 24,84 2,04 55,38 6,09 686 B e i s p i e l 5 5,5'-(3,6-Dioxaoctandioyl-diimino)-bis[2,4,6-trijod-3 (methylcarbamoyl-methyl)-isophthalamsäure] Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus 63 g (0,1 Mol) 5-Amino-2,4,6-triJod-N-methylcarbamoyl-methyl-isophthalamsäure vom Schmelzpunkt 252 - 2530C (unter Zersetzung) in 120 ml Dimethylacetamid und insgesamt 9,8 ml 3,6-Dioxaoctandisäure-dichlorid.
  • Ausbeute 53,4 g (76 %) vom Schmelzpunkt 274 - 2760C (unter Zersetzung).
  • Analyse: C28H26J6N6012 (1400,0) Berechnet: C 24,02 H 1,87 J 54,39 Ä 700 Gefunden: 24,30 2,19 54,03 684 Beispiel 6 DL-5,5'-Adipoyl-diimino-bisZ -(2,i,6-trijod-3-methy carbamoyl-benzoyl)-alanini 64,3 g (0,1 Mol) DL-N-(3-Amino-2,4,-trijod-5-methylcarbamoyl-benzoyl)-alanin vom Schmelzpunkt 252 - 2530C (unter Zersetzung) in 120 ml Dimethylacetamid werden bei 50C innerhalb von 10 Minuten unter Rühren mit 8,8 ml Hexandisäure-dichlorid tropfenweise versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur verrührt. Danach werden noch 1,0 ml Hexandisäure-dichlorid zugefügt, wiederum über Nacht verrührt und nach Zugabe von 10 ml Wasser im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 700 ml Wasser über Nacht gerührt, vom Niederschlag abgesaugt, dieser mit 700 ml Wasser zum Sieden erhitzt, bis zum Abkühlen auf Zimmertemperatur verrührt und das Präparat nach Absaugen und Nachwaschen mit Wasser im Vakuum bei 70°C getrocknet. Ausbeute an rohem Produkt 59,4 g (85 %) vom Schmelzpunkt 258 - 2600C (unter Zersetzung). Zur Reinigung wird die Verbindung in 1500 ml Wasser unter Zusatz von konzentriertem Ammoniak neutral gelöst, mit 2,5 g Aktiv-Kohle behandelt, die Kohle entfernt und nach Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure über Nacht verrührt. Anschließend wird der Niederschlag gesammelt mit 1,0 Liter Wasser ausgerührt, abgesaugt, sorgfältig mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 700C getrocknet.
  • Ausbeute 44,4 g (64 %> vom Schmelzpunkt 264 - 2660C (unter Zersetzung).
  • Analyse: C30H30J6N6O10 (1396,0) Berechnet: C 25,81 H 2,17 J 54,54 N 6,02 Ä 698 Gefunden: 25,33 2,18 54,52 5,88 706 B e i s p i e l 7 DL-3,3'-(4-Thiaheptandioyl-diimino)-bis[N-(2,4,6-trijodid-5-methylcarbamoyl-benzoyl)-alanin] Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 6 aus 225 g (0,35 Mol) DL-N-(3-Amino-2,4,6-triJod-methylcarbamoyl-benzoyl)-alanin vom Schmelzpunkt 252 - 253 0C (unter Zersetzung) in 420 ml Dimethylacetamid und 38 ml 4-Thiaheptandisäure-dichlorid.
  • Ausbeute 146,7 g (59 %) vom Schmelzpunkt 265 - 2660C (unter Zersetzung).
  • Analyse: C30H30J6N6O10S (1428,0) Berechnet: C 25,23 H 2,12 J 53,32 N 5,88 S 2,25 Ä 714 Gefunden: 25,30 2,20 53,39 5,82 2,40 717 Beispiel 8 DL-3,3'-(3,6-Dioxaoctandioyl-diimino)-bisCN-(2,4,6-trijoa-5-methylcarbamoyl-benzoyl)-alanin] Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 6 aus DL-N-(3-Amino-2,4,6-trijod-5-methylcarbamoyl-benzoyl)-alanin vom Schmelzpunkt 252 - 253°C (unter Zersetzung) in Dimethylacetamid und 3,6-Dioxaoctandisäure-dichlorid. Schmelzpunkt 289 - 2900C (unter Zersetzung).
  • Analyse: C30H30J6N6°,2 (1428,0) Berechnet: C 25,23 H 2,12 J 53,32 N 5,88 Ä 714 Gefunden: 25,24 2,29 53,37 5,98 727 Beispiel 9 3,3'-Adipoyl-diimino-bis[N-(2,4,6-trijod-5-methylcarbamoylbenzoyl) glycin7 Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 6 beschrieben aus 59,8 g (0,095 Mol) N-(3-Amino-2,4,6-trijod-5-methylcarbamoylbenzoyl)-glycin vom Schmelzpunkt 265 - 2660C (unter Zersetzung) in 114 ml Dimethylacetamid und 8,7 ml Hexandisäuredichlorid.
  • Ausbeute 55,6 g (85 %) vom Schmelzpunkt 262 - 2630C (unter Zersetzung).
  • Analyse: C28H26J6N6O10 (1368,0) Berechnet: C 24,58 H 1,92 J 55,66 N 6,14 Ä 684 Gefunden: 24,67 2,18 55,62 6,31 676 B e i s p i e 1 10 3,3'-(3,6-Dioxaoctandicyl-diimino)-bis[N-(2,4,6-trijod-5 methylcarbamoyl-benzoyl)-sarcosin] Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 6 beschrieben aus 64,3 g (0,1 Mol) N-(3-Amino-2,4,6-trijod-5-methylcarbamoyl benzoyl)-sarcosin vom Schmelzpunkt 228-2290C (unter Zersetzung) in 120 ml Dimethylacetamid und 11,5 ml 3,6-Dioxaoctandisäure-dichlorid.
  • Ausbeute 26,2 g (37 %) vom Schmelzpunkt 2720C (unter Zersetzung).
  • Analyse: C30H30J6N6012 (1428,0) Berechnet: C 25,23 H 2,12 J 53,32 N 5,88 Gefunden: 25,29 2,27 53,35 5,92 B e i 5 p i e 1 11 5,5'-Adipoyl-diimino-bis(2,4,6-trijod-N-carbamoyl-methylisophthalamsäure) Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus 5-Amino-2,4,6-trijod-N-carbamoyl-methyl-isophthalamsäure vom Schmelzpunkt 248 - 2490C (unter Zersetzung) und Hexandisäure-dichlorid in Dimethylacetamid.
  • Ausbeute 37 % vom Schmelzpunkt 255 - 2600C (unter Zersetzung).
  • B e i s p i e l 12 5,5'-(3,6,9-Trioxaundecandicyldiimino)-bis-[2,4,6-trijod-N (2-methoxy-1-methylcarbamoylathyl)-isophthalamsäureS Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus DL-5-Amino-2,4,6-triJod-N-(2-methoxy-1-methyScarbamoyläthyl)-isophthalamsäure vom Schmelzpunkt 265°C (unter Zersetzung) und 3,6,9-Trioxaundecandisäure-dichlorid in Dimethylacetamid.
  • Ausbeute 49,5 % vom Schmelzpunkt # 250°C (unter Zersetzung).
  • Analyse: C34H38J6N6015 (1532,1) Berechnet: C 26,65 EI 2,50 J 49,70 N 5,49 Ä 766 Gefunden: 26,78 2,67 49,25 5,34 768 B e i s p i e 1 13 5,5'(3,6-Dioxaoctandicyldiimino)-bis-[2,4,6-trijod-N-methyl-N-(methylcarbamoylmethyl)-isophtalamsäure] Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus 5-Amino-214'6-trij od-N-methyl-N-methylcarbamoylmethyl-isophthalamsäure vom Schmelzpunkt 238 - 2400C (unter Zersetzung) und 3,6-Dioxaoctandisäure-dichlorid in Dimethylacetamid.
  • Ausbeute 62 % vom Schelzpunkt# 2600C (unter Zersetzung).
  • Analyse: C30H30J6N6012 (1428,0) Berechnet: C 25,23 H 2,12 J 53,32 N 5,89 Ä 714 Gefunden: 24,90 2,14 53,39 5,62 711 B e i s p i e 1 14 5,5'-(3,6-Dioxaoctandicyldiimino)-bis-[N-(3-carbamoy-2,4,6-trijodbenzoyl)-glycin] Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 6 aus N-(5-Amino-3-carbamoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-glycin vom Schmelzpunkt 272 -273 0C (unter Zersetzung) und 3,6-Dioxaoctandisäure-dichlorid in Dimethylacetamid. Schmelzpunkt der Verbindung 293 - 295 0C (unter Zersetzung).
  • Analyse: C26H22J 6N6012 (1371,9) Berechnet: C 22,76 H 1,62 J 55,50 N 6,13 Ä 686 Gefunden: 22,81 1,87 55,60 6,14 706 B e i s p i e l 15: 5,5'-Adipoyldiimino-bis-(2,4,6-trijod-N-carbamoylmethyl-isophthalamsäure) Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus 5-Amino-2,4,6-trijod-N-methyl-N-methylcarbamoylmethyl-isophthalamsäure vom Schmelzpunkt 238 - 240°C (unter Zersetzung) und Hexandisäuredichlorid in Dimethylacetamid.
  • Ausbeute des Präparates 45,8 % vom Schmelzpunkt # 250°C (unter Zersetzung).
  • B e i s p i e 1 16: 5,5'-(4-Thiaheptandioyldiimino)-bis-(2,4,6-trijod-N-methyl-N-methylcarbamoylmethyl-isophthalamsäure) Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus 5-Amino-2,4,6-trijod-N-methyl-N-methylcarbamoyl-isophthalamsäure vom Schmelzpunkt 238 - 2400C (unter Zersetzung) und 4-Thiaheptandisäure-dichlorid in Dimethylacetamid. Schemelzpunkt # 260°C (unter Zersetzung).
  • Analyse: C30H30J6N6010S (1428,1) Berechnet: C 25,23 H 2,12 J 53,32 N 5,89 S 2,24 Ä 714 Gefunden: 25,83 2,64 53,14 5,84 2,43 721 B e i s p i e 1 17 DL-5,5'-Adipoyldiimino-bis-2,4,6-triJod-N-(1-methylcarbamoyl athyl) -isophthalamsäurej Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus DL-5-Amino-2,4,6-trijod-N-(1-methylcarbamoyl-äthyl)-isophthalamsäure vom Schmelzpunkt 208 - 209°C (unter Zersetzung) und Hexandisäure-dichlorid in Dimethylacetamid. Schmelzpunkt 277 -2780C (unter Zersetzung).
  • Analyse: C30H30J6N601° (1396,0) Berechnet: C 25,81 H 2,17 J 54,54 N 6,02 Ä 698 Gefunden: 25,62 2,37 54,59 5,99 698 B e i s p i e 1 18 5,5-(3,6,9-Trioxaundecandioyldiimino)-bis-(2,4,6-trijod-N-methylcarbamoyl-methyl-isophthalamsäure) Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus 5-Amino-2,4,6-trijod-N-methylcarbamoyl-methyl-isophthalamsäure vom Schmelzpunkt 252 - 2530C (unter Zersetzung) und 3,6,9-Trioxaundecandisäure-dichlorid in Dimethylacetamid. Schmelzpunkt des Präparates um 260°C (unter Zersetzung).
  • Analyse: C30H30J6N6O13 (1444,0) Berechnet: C 24,95 H 2.09 J 52,73 N 5,82 Ä 722 Gefunden: 25,21 2,14 51,99 5,85 695 B e i s p i e 1 19 DL-5,5'-(3,6,9-Trioxaundecandioyldiimino)-bis-[2,4,6-trijod-N-(1 -methylcarbamoyl-äthyl) -isophthalamsäurej Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus DL-5-Amino-2,4,6-trijod-N-(1-methylcarbamoyl-athyl)-isophthalamsäure und 3,6,9-Trioxaundecandisäure-dichlorid in Dimethylacetamid.
  • Ausbeute 31 % vom Schmelzpunkt bei 2600C (unter Zersetzung).
  • Analyse: C32H34J6N6013 (1472,1) Berechnet: C 26,11 H 2,33 J 51,72 N 5,71 Ä 736 Gefunden: 25,91 2,20 51,48 5,73 703 B e i s p i e 1 20 Herstellung einer gebrauchsfertigen Methylglucaminsalzlösung DL-5,5'-Adipoyl-diimino-bis-p2,4,6-triJod-N-(2-methoxy-1-methylcarbamoyl-äthyl)-isophthalamsäurje 516,3 g Methylglucamin 138,3 g Dinatriumedetat 0,1 g Bidestilliertes Wasser ad 1000,0 ml Die Lösung wird in Ampullen oder Multivials abgefüllt und bei 1200C sterilisiert. Sie enthält 270 mg J/ml.
  • B e i s p i e 1 21 Herstellung einer gebrauchsfertigen Natriumsalzlösung 5,5'-(3,6-Dioxaoctandioyl-diimino)-bis-[2,4,6-trijod-3-(2 methyl-1-methylcarbamoyl-äthyl)-isophthalamsäurJe 586,3 g Natriumhydroxid 31,5 g Dinatriumedetat 0,1 g Bidestilliertes Wasser ad 1000,0 ml Die Lösung wird in Ampullen oder Multivials abgefüllt und bei 1200C sterilisiert. Sie enthält 300 mg J/ml.
  • B e i s p i e 1 22 Herstellung einer gebrauchsfertigen Methylglucaminsalzlösung 5,5'-(3,6-Dioxaoctandioyl-diimino)-bis-[2,4,6-trijod-3-(2-methoxy-1-methylcarbamoyl-äthyl)-isophthalamsäur 742,6 g Methylglucamin 194,6 g Dinatriumedetat 0,1 g Bidestilliertes Wasser ad 1000,0 ml Die Lösung wird in Ampullen oder Multivials abgefüllt und bei 1200C sterilisiert. Sie enthält 380 mg J/ml.

Claims (1)

  1. P a t e n t a n s p r ü c h e
    1.) Dicarbonsäurederivate von Trijod-isophthalsäure-monoaminosäureamiden der allgemeinen Formel I worin A einen Aminoacylrest, X eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 14-C-Atomen, die durch ein oder mehrere Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochen sein kann, bedeutet und R1 und R2 verschieden sind und eine Hydroxygruppe oder die Gruppe bedeuten, wobei R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, gegebenenfalls durch Hydroxygruppen substituierte niedere Alkylgruppen oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyklischen Rest, der durch ein weiteres Heteroatom unterbrochen sein kann, bedeuten, sowie deren physiologisch verträgliche Salze mit Basen.
    2.) DL-5,5'-Adipoyl-diimino-bis-[2,4,6-trijod-N-(2-methoxy-1-methyl-carbamoyl-äthyl)-isophthalamsäure] 3.) 5,5'-(3,6-Dioxaoctandioyl-diimino)-bis-[2,4,6-trijod-3-( (2-methoxy-1-methyl-carbamoyl-äthyl)-isophthalamsäure] 4.) 5,5'-(4-Thiaheptandioyl-diimino)-bis-[2,4,6-trijod-3-(2-methoxy-1 -methyl-carbamoyl-äthyl ) isophthalamsäureJ 5,5'-Adipoyl-diimino-bis-[2,4,6-trijod-N-methylcarbamoylmethyl -isophthalamsäure) 6.) 5,5'-(3,6-Dioxaoctandioyl-diimino)-bisp246-triJod-3 (methylcarbamoyl-methyl)-isophthalamsäure] 7.) DL-5,5'-Adipoyl-diimino-bisiN-(2,4,6-triJod-3-methylcarbamoyl-benzoyl)-alanini 8.) DL-3,3'-(3,6-Dioxaoctandioyl-diimino)-bisiN-(2,4,6-trijod-5-methylcarbamoyl-benzoyl)-alanin] 9.) DL-3,3'-(4-Thiaheptandioyl-diimino)-bisN--(2,4,6-triJod-5-methylcarbamoyl-benzoyl) alani 10.) 3,3'-Adipoyl-diimino-bisnN-(2,4,6-triJod-5-methylcarbamoyl-benzoyl)-glycin] 11.) 3,3'-(3,6-Dioxaoctandicyl-diimino)-bis[N-(2,4,6-trijod 5-methylcarbamoyl-benzoyl)-sarcosin] 12.) 5,5'-Adipoyl-diimino-bis(2,4,6-trijod-N-carbamoylmethyl-isophthalamsäure) 13.) 5,5'-(3,6,9-Trioxaundecandioyl-diimino)-bis[2,4,6-trijod N-(2-methoxy-1-methylcarbamoyläthyl)-isophthalamsäure] 14.) 5,5'-(3,6-Dioxaoctandioyldiimino)-bis-[2,4,6-trijod-N-methyl-N-(methylcarbamoylmethyl)-isophthalamsäure] 15.) 5,5'-(3,6-Dioxaoctandioyl-diimino)-bis[N-(3-carbamoyl-2,4,6 trijdbenzoyl)-glycin] 16.) 5,5'-Adipoyl-diimino-bis(2,4,6-trijod-N-methyl-N-methylcarbamoyl-methyl-isophthalamsäure) 17.) 5,5'-(4-Thiaheptandioyl-diimino)-bis(2,4,6-trijod-N-methyl-N-methylcarbamoyl-methyl-isophthalamsäure) 18.) DL-5,5'-Adipoyl-diimino-bisp2,4,6-triJod-N-(1-methylcarbamoyl-äthyl)-isophthalamsäure] 19.) 5,5'-(3,6,9-Trioxaundecandioyl-diimino)-bis(2t4,6-trijod-N-methylcarbamoyl-methyl-isophthalamsäure) 20.) DL-5,5'-(3,6,9-Trioxaundecandioyl-diimino)-bis[2,4,6-trijod-N- (1 -methylcarbamoyl-äthyl) isophthalamsäurej 21.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III worin R1, R2 und A die in Formel I angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit einem Derivat einer Dicarbonsäure der allgemeinen Formel IV Hal-CO-X-CO-Hal IV, worin X die in Formel I angegebene Bedeutung hat und Hal ein Chlor- oder Bromatom darstellt, umsetzt und gegebenenfalls in ein physiologisch verträgliches Salz mit einer Base überführt.
    22.) Röntgenkontrastmittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1-.
    23.) Röntgenkontrastmittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 2 - 20.
    24.) Verfahren zur Herstellung der neuen Röntgenkontrast mittel, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen gemäß Anspruch 1 mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen in eine für die intravenöse Applikation geeignete Form bringt.
    25.) Röntgenkontrastmittel gemäß Anspruch 22 - 23, dadurch gekennzeichnet, daß sie Verbindungen gemäß Anspruch 1 in einer wässrigen Lösung enthalten, deren Gehalt an Verbindungen gemäß Anspruch 1 pro 100 ml 10 - 100 g beträgt.
DE19752505320 1975-02-03 1975-02-03 Dicarbonsaeurederivate von trijod- isophthalsaeuremonoaminosaeureamiden, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als roentgenkontrastmittel Withdrawn DE2505320A1 (de)

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