DE2554148A1

DE2554148A1 - Dicarbonsaeurederivate von trijod- isophthalsaeuremonoaminosaeureamiden, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als roentgenkontrastmittel

Info

Publication number: DE2554148A1
Application number: DE19752554148
Authority: DE
Inventors: Erich Dr Ing Klieger; Eberhard Dipl Chem D Schroeder; Ulrich Dr Speck
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1975-11-28
Filing date: 1975-11-28
Publication date: 1977-06-08

Description

Dicarbonsäurederivate von Trijod-isophthal-
säuremonoaminosäureamiden, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Röntgenkontrastmittel Zusatz zur Patentanmeldung P 25 05 320.7 Im Hauptpatent (Patent anmeldung P 25 05 320.7) werden Dicarbonsäurederivate von Trijodisophthalsaure-monoaminosäureamiden der allgemeinen Formel I beschrieben: worin A einen Aminoacylrest und X eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis -14-C-Atomen, die durch ein oder mehrere Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochen sein kann, bedeutet und R1 und R2 verschieden sind und eine Hydroxygruppe oder die Gruppe bedeuten, wobei R3 und R unabhängig voneinander Wasserstoffatome, gegebenenfalls durch Hydroxygruppen substituierte niedere Alkylgruppen oder R und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom 3 einen heterocyklischen Rest, der durch ein weiteres Heteroatom unterbrochen sein kann, bedeuten, sowie deren physiologisch verträgliche Salze mit Basen.
Diese Verbindungen zeigen die von Röntgenkontrastmitteln geforderten Eigenschaften, wie beispielsweise geringe Toxizität ausgezeichnete allgemeine und neurale Verträglichkeit, gute lokale Verträglichkeit und geringe Beeinflussung des Kreislaufs. Sie können in Form ihrer wasserlöslichen Salze als Injektionspräparate für die Urographies Angiographie und Myelographie eingesetzt werden.
In Weiterentwicklung des Hauptpatentes (Patentanmeldung P 25 05 320.7) wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel E, in denen X eine direkte Bindung oder eine Methylengruppe darstellt 1 mindestens ebenso gute schattengebende Substanzen für die Herstellung von Räntgekontrastmitteln sind und genauso wenig Nebenwirkungen besitzen.
Die vorliegende Erfindung betrifft demnach Dicarbonsäurederivate von Trijod-isophthalsäure-monoaminosäureamiden der allgemeinen Formel E und deren physiologisch verträgliche Salze mit Basen, worin X eine direkte Bindung oder SIethylengruppe bedeutet und gemäß dem Hauptpatent (Patentanmeldung P 25 05 320.7) A einen Aminoacylrest darstellt und R1 und R2 verschieden sind und eine Hydroxygruppe oder die Gruppe bedeuten, wobei R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, gegebenenfalls durch Hydroxygruppen substituierte niedere Alkylgruppen oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyklischen Rest, der durch ein weiteres Heteroatom unterbrochen sein kann, bedeuten.
Als physiologisch verträgliche Salze mit Basen kommen Aminsalze in Betracht, beispielsweise Glucamin-, N-Plethylglucamin-, N,N-Dimethylglucamin- 1 Äthanolamin-, Diäthanolamin-, Dlorpholinsalze etc. sowie Salze basischer Aminosäuren beliebiger Konfiguration, wie Lysin, Ornithin, Arginin, Histidin u.a.
bzw. deren niedere Alkylester oder Amide, wobei letztere gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituiert sein können und/oder Netallsalze, beispielsweise Natrium-, Lithium-, Calcium- und/oder Magnesiumsalze oder Mischungen derselben.
R und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom sollen vorzugsweise 3 den Pyrrolidin-, Morpholin- oder Piperazinrest bedeuten.
Unter niederen Alkylgruppen R3 und R4 sollen Reste mit 1 - 10 Kohlenstoffatomen verstanden werden, vorzugsweise solche mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, wie tlethyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert. Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppen.
Der Aminoacylrest A leitet sich von einer üblichen Aminocarbonsäure ab. Die Aminocarbonsäure kann eine beliebige Konfiguration einnehmen. Es können ein oder zwei Aminogruppen in beliebiger Position stehen, wenn auch die a-Aminocarbonsäuren bevorzugt sind. Weiterhin können die Aminocarbonsäuren auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch und in üblicher Weise substituiert sein, zum Beispiel durch Hydroxy-, Mercapto-, gegebenenfalls substituierte Aryl-, Cycloalkyl- oder heterocyclische Gruppen. Ferner kann die Aminogruppe durch aliphatische, aromatische oder gemischt aromatisch-aliphatische Reste substituiert sein.
Bevorzugt ist ein Aminoacylrest A der allgemeinen Formel II worin falls n=O R5 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet und R6 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, die gerade oder verzweigt und gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxy-, niedere Alkoxy-, Carboxy 1 Aminocarbonyl-, Amino-, Aryl-, Mercapto-, niedere Alkylmercapto-oder heterocyklische Gruppen substituiert sein kann, oder R5 und R6 gemeinsam eine ringbildende Propylen-(-CH2-CH2-CH2-) oder 2-Hydroxypropylen Gruppe bedeuten oder falls n=1 R5 und R6 Wasserstoffatome bedeuten.
Als bevorzugte Aminocarbonsäuren seien beispielsweise genannt: Alanin, Glycin, Sarcosin, Serin, O-Methylserin, Threonin, O-Methyl-threonin, Leucin, Isoleucin, Cystein, S-Methyl-cystein, Methionin, Lysin, Ornithin, Asparaginsäure, Asparagin, Glutaminsäure, Glutamin, Arginin, Histidin, Tryptophan, Phenylalanin, Tyrosin, Prolin, Oxyprolin, N-Phenylalanin, N-Benzylalanin, Valin, ferner auch ß-Aminosäuren wie ß-Alanin.
Die neuen schattengebenden Verbindungen sind insbesondere in Form ihrer wässrigen Salzlösungen als Injektionspräparate für die Urographie, Myelographie und Angiographie geeignet.
Bs kennen Lösungen mit etwa 5 bis 45 % gebundenem Jod eingesetzt werden. Derartige Salzlösungen enthalten dementsprechend pro 100 ml etwa 10 bis 100 g der erfindungsgemaßen Verbindungen.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel E, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III worin R1, R2 und A die in Formel E angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit einem Derivat einer Dicarbonsäure der allgemeinen Formel IV Hal-CO-X-CO-Hal IV, worin X die in Formel E angegebene Bedeutung hat und Hal ein Chlor- oder Bromatom darstellt, umsetzt und gegebenenfalls in ein physiologisch verträgliches Salz mit einer Base überführt.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem Derivat einer.Dicarbonsäure der allgemeinen Formel IV wird bei Temperaturen zwischen 0 - 140001 vorzugsweise bei 700 - 120001 in einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Dioxan, Toluol usw. vorgenommen.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen sind mit Ausnahme der DL-5-Amino-2,4,6-trijod-N-(2-methoxy-lmethyl-carbamoyl-äthyl)-isophthalamsäure, die gemäß dem Hauptpatent ................. (Patentanmeldung P 25 05 320.7) dargestellt wird1 in der Deutschen Offenlegungsschrift Nr.
2207 950 beschrieben.
B e i s p i e l 1 5,5'-Malonyl-diimino-bis(2,4,6-thijod-N-methyl-carbamoyl methylisophthalamsäure) Zu einer Lösung von 62,9 (0,1 Mol) 5-Amino-2,4,6-trijod-N-methyl-carbamoylmethyl-isophthalamsäure vom Schmelzpunkt 252 - 253°C (unter Zersetzung) in Dioxan werden in der Seidehitze unter Verrühren 6,8 ml (0,07 Mol) Malonsäuredichlorid in 70 ml Dioxan zugetropft, danach 5 Stunden unter Rückfluß verrührt, abgesaugt, mit warmen Dioxan nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Anschließend wird das Präparat mehrere Stunden mit heißem Alkohol behandelt, abgesaugt, mit warmen Alkohol nachgewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute 40,3 g (61 %) vom Schmelzpunkt 273 - 275°C (unter Zersetzung).
Analyse: C25H20J6N6O10 (1.325,9) Berechnet: C 22,64 H 1,52 J 57,43 N 6,34 Ä 663 Gefunden: 22,68 1,56 57,00 6,32 673 Beispiel 2 DL-5,5'-}Ialonyl-diimino-bisg2,4,6-trijod-N-(2-methoxy-1-methyl-carbamoyläthyl)-isophthalamsäure] Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus DL-5-Amino-2,4,6-trijod-N-(2-methoxy-1-mehylcarbamoyläthyl)-isophthalamsäure vom Schmelzpunkt 265°C (unter Zersetzung) und Malonsauredichlorid in Dioxan.
Ausbeute 49 % vom Schmelzpunkt 250 - 2520C (unter Zersetzung) Analyse: 029 H28 J6 N6 012 (1.424,0) Berechnet: C 25,16 H 1198 J 53,47 N 5,90 Gefunden: 24,80 1,97 53,41 5,78 )3eispiel 3 3,3'-Malonyl-diimino-bis-/N-(2,4,6-triJod-5-metllyl-carbamoylbenzoyl) -glycinj Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus N-(3-Amino-2,4,6-trijod-5-methyl-carbamoylbenzoyl)-glycin vom Schmelzpunkt 265 - 2660C (unter Zersetzung) in Dioxan mit Malonsäuredichlorid. Schmelzpunkt 268 - 2700C (unter Zersetzung).
Analyse: C25H20J6N6O10 (1.325,9) Berechnet: C 22,65 H 1,52 J 57,43 N 6,34 Gefunden: 22,95 1,59 56,65 6,36 B e i s p i e l 4 5,5' -Oxalyl-diimino-bis(2,4,6-tri jod-N-methylcarbamoylmethyl-isophthalamsäure) Die e Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus 5-Amino-2,4,6-trijod-N-methylcarbamoyl-methyl-isophthalamsäure vom Schmelzpunkt 252 - 2530C (unter Zersetzung) und Oxalsäuredichlorid in Dioxan.
Ausbeute 46 vom Schmelzpunkt 306 - 3070C (unter Zersetzung).
Beispiel 5 DL-5,5'-oxalyl-diimino-bis[2,4,6-trijod-N-(2-methoxy-1-mthylcarbamoyl-äthyl)-isophthalamsäure] Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus DL-5-Amino-2,4,6-trijod-N-(2-methoxy-1-methylcarbamoyläthyl)-isophthalamsaure vom Schmelzpunkt 265°C (unter Zersetzung) und Oxalsäuredichlorid in Dioxan Ausbeute 70 % vom Schmelzpunkt 288 - 290°C (unter Zersetzung) Analyse: C28 H26 J6 O12 (1.400,0) Berechnet: C 24,02 H 1,87 J 54,39 N Gefunden: 24,12 1,97 53,82 5,93

Claims

Patentansprüche Dicarbonsäurederivate von Trijod-isophthalsure-monoaminosäureamiden der allgemeinen Formel E und deren physiologisch verträgliche Salze mit Basen, worin X eine direkte Bindung oder Methylengruppe bedeutet und gemäß dem Hauptpatent ................. (Patentanmeldung P 25 05 320.7) A einen Aminoacylrest darstellt und und R2 verschieden sind und eine Hydroxygruppe oder die Gruppe bedeuten1 wobei R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, gegebenenfalls durch Hydroxygruppen substituierte niedere Alkylgruppen oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyklischen Rest, der durch ein weiteres Ileteroatoni unterbrochen sein kann, bedeuten.

2.) 5,5'-Malonyl-diimino-bis(2,4,6-trijod-N-methyl-carbamoylmethylisophthalamsäure 3.) DL-5,5'-Malonyl-diimino-bis[2,4,6-trijod-N-(2-methoxy-1-methyl-carbomoyläthyl)-isopthalamsäure] 4.) 3,3'-Malonyl-diimino-bis-[N-(2,4,6-trijod-5-methyl-carbamoyl benzoyl)-glycin] 5.) 5,5'-Oxalyl-diimino-bis(2,4,6-trijod-N-methylcarbamoylmethyl-isophthalamsäure) 6.) DL-5,5'-oxalyl-diimino-bis[2,4,6-trijod-N-(2-mehoxy-1-methylcarbamoyl-äthyl)-isopthalamsäure] 7.) Abänderung des Verfahrens gemäß Hauptpatent ...............

(Patentanmeldung P 25 05 320.7) ur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel E aus Verbindengen der allgemeinen Formel III worin R1, R2 und A die in Formel E angegebene Bedeutung haben, durch Umsetzung mit Dicarbonsäurehalogeniden gemäß Hauptpatent ................. (Patentanmeldung P 25 05 320.7) dadurch gekennzeichnet, daß man als Dicarbonsäurehalogenid ein Derivat einer Dicarbonsäure der allgemeinen Formel IV IIal-CO-X-CO-Hal IV, worin X eine direkte Bindung oder eine Methylengruppe und Ilal ein Chlor- oder Bromatom darstellt, verwendet und gegebenenfalls in ein physiologisch verträgliches Salz mit einer Base überführt.

8.) Röntgenkontrastmittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1.

9.) Röntgenkontrastmittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 2 - 6.

10.) Verfahren zur Herstellung der neuen Röntgenkontrastmittel, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen gemäß Anspruch 1 mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen in eine für die intravenöse Applikation geeignete Form bringt.

11.) Röntgenkontrastmittel gemäß Anspruch 8 - 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie Verbindungen gemäß Anspruch 1 in einer wässrigen Lösung enthalten, deren Gehalt an Verbindungen gemäß Anspruch 1 pro 100 ml 10 - 100 g beträgt.