DE922103C

DE922103C - Verfahren zur Herstellung von neuen, in 4-Stellung substituierten 1, 2-Diaryl-3, 5-dioxo-pyrazolidinen

Info

Publication number: DE922103C
Application number: DEG7320A
Authority: DE
Inventors: Franz Dr Haefliger
Original assignee: JR Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1950-11-06
Filing date: 1951-11-01
Publication date: 1955-01-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen, in 4-Stellung substituierten 1, 2-Diaryl-3, 5-dioxo-pyrazolidinen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des 3, 5-Dioxo-pyrazolidins sowie ihrer Salze mit anorganischen und organischen Basen. Die neuen Verbindungen entsprechen der allhemeinen Formel oder ihren tautomeren Formen, worin R einen durch ein primäres oder sekundäres Kohlenstoffatom mit dem Pyrazolidinring verbundenen organischen Rest, insbesondere einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest, und Aryl gleiche oder verschiedene Phenylreste bedeuten, wovon mindestens einer durch eine schwefel- oder stickstoffhaltige Gruppe substituiert ist.
Solche Substituenten der Phenylreste sind z. B. Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino-, Nitril-, Mercapto-, Alkylmercapto-, Alkylsulfongruppen.
Die Seitenkette des Restes R soll eine Länge von nicht mehr als etwa zehn Kettengliedern aufweisen. Solche Reste sind z. B. der Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, Amyl-, Isoamyl-, Heptyl-, a-Isobutyl-äthyl-, Allyl-, Buten-(2)-yl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Benzyl-,p-Chlorbenzyl-, Phenyläthyl-, y-Phenyl-propylrest.
Die definierten, in 4-Stellung substituierten i, 2-Diaryl-3, 5-dioxo-pyrazo.lidine werden im Prinzip durch Kondensation von geeigneten Malonsäurederivaten mit substituierten i, 2-Diaryl-hydrazinen (Hydrazobenzdlen) hergesteDlt. So. kann man ein reaktionsfähiges Derivat einer monosubstituierten Malonsäure der Formel R-CH(-CO-X)2 (II) worin X den abspaltbaren Rest des Säurederivats, wie z. B. Halogen (Säurehalogenid), eine Alkoxygruppe (Säureester) usw., bedeutet, mit einem i, 2-Diarylhydrazin der Formel Aryl-N H-N H--Aryl (III) zweckmäßig in Gegenwart eines. Kondensationsmittels bzw. eines säurebindenden Mittels, wie nachstehend näher erläutert wird, zur Reaktion bringen.
Eine bevorzugte Ausführungsform besteht darin, einen Dialkylester, vor allem den Diäthylester, einer monosubstituierten Malonsäure mit einem Diarylhydrazin in Gegenwart eines Metallalkoholats, z. B. Natriumäthylat oder Kalium-tert.-butylat, zu erhitzen. Hierbei vollzieht sich der Ringschluß unter Abspaltung von 2 Mol des Alkohols, den man zweckmäßig abdestillieren läßt, bei Temperaturen zwischen etwa ioo und 2oo°.
Als Kondensationsmittel kommen dabei allgemein solche Mittel in Betracht, welche sich für die Ersetzung eines beweglichen Wasserstoffatoms durch ein Metallatom eignen, wie Alkalimetalle und aktive Alkaliverbindungen.
Im folgenden seien einige andere Ausführungsformen desselben Verfahrens angeführt.
Diese Ausführungsformen bestehen darin, daß man statt eines Di-esters der Malonsäure (II) andere reaktionsfähige ,Derivate derselben verwendet, wie z. B. ein Dihalogenid oder ein Ester-Chlorid.
'Die Kondensation des Diarylhydrazins (III) mit einem Halogenid der Malonsäure (II), beispielsweise dem Dichlorid, erfolgt in einem gegen das Säurehalogenid indifferenten Lösungsmittel, wie Äther oder Benzol, um die Umlagerung .des Diarylhydrazins durch den entstehenden Halogenwasserstoff möglichst zurückzudrängen, zweckmäßig bei Gegenwart eines säurebindenden Mittels, bevorzugterweise in Gegenwart einer tertiären organischen Base, wie Pyridin oder Dimethylanilin. Die Umsetzung erfolgt in diesem Fall schon bei niedrigen Temperaturen, zweckmäßig in der Nähe von o°.
Besonders bei Verwendung von unsymmetrischen reaktionsfähigen Derivaten der Malonsäure (II) gelingt es, die Kondensation stufenweise auszuführen. So kann man beispielsweise das Ester-chlorid CI-CO-CH(R)-COO-Alkyl mit dem Diarylhydrazin (III) zunächst zum Acylderivat (IV) umsetzen, indem man die Komponenten im Verhältnis der Molekulargewichte in Äther oder Benzol bei Gegenwart von Pyridin reagieren läßt, und dann durch Erhitzen mit Natriumäthylat den Ring schließen: Statt des Diarylhydrazins (III) kann man auch ein N-Acylderivat desselben, z. B. N-Acetylhydrazobenzol, mit dem reaktionsfähigen Derivat der Malonsäure (II), insbesondere mit einem Dialkylester derselben, umsetzen. Beim Erhitzen mit den genannten Kondensationsmitteln wird unter Abspaltung des Acylrestes der Ring zum Pyrazo.-lidinderivat (I) geschlossen.
Substituierte Diarylhydrazine (Hydrazobenzole) der Formel (III) sind zum Teil bekannt. Sie lassen sich im allgemeinen aus entsprechenden Azo- oder Azoxyverbindungen durch Reduktion mit milden Reduktionsmitteln, wie Natriumamalgam, Ammoniumsulfid oder Zinkstaub, herstellen. Substituierte Azo- und Azoxybenzole entstehen durch Kondensation von entsprechend substituierten Anilinen mit Nitroso- bzw. Nitrobenzolen. Azobenzole entstehen auch aus diazotierten Anilinen durch Kuppeln mit Phenolen und Anilinen. Symmetrische Diarylhydrazine entstehen direkt aus entsprechenden Nitrokörpern durch Reduktion z. B. mit Zinkstaub in alkalischem Medium oder durch elektrolytische Reduktion. Die Substituenten der Arylreste können auf der Azo- oder Azoxy-, zum Teil auch auf der Hydrazostufe auch nachträglich noch eingeführt bzw. umgewandelt werden; zum Beispiel können Nitrogruppen zu Aminogruppen reduziert und Aminogruppen acyliert werden.
Nachstehend seien einige verfahrensmäßig anwendbare substituierte Diarylhydrazine (Hydrazobenzole) aufgezählt: 4, d-Dinitro-hydrazobenzol, 4, 4'-Dimethyl-3, 3'-diamino-hydrazobenzol, 4-Dimethylaminohydrazobenzol, 3, 3'-Bis-(dimethylamino)-hydrazobenzol, 4-Acetamino-hydrazobenzol, 2, 2'-Bismethylmercapto-hydrazobenzol, 3, 3'-Bis-(methylsulfon) -hydrazobenzol.
Die monosubstituierten Malon.säuren bzw. ihre reaktionsfähigen Derivate der Formel (II) sind ebenfalls meistens bekannt. Sie können hergestellt werden durch Einführung des Restes R in die Malonsäure bzw. Ester, analog wie dies nachstehend für die Einführung dieses Restes in die 4-Stellung eines i, 2-Diaryl-3, 5-dioxo-pyrazolidins beschrieben wird.
Eine andere Variante der Herstellung der Pyrazolidinderivate der Formel (I), welche unter Umständen günstig sein kann, weil sie nicht vom Derivat der substituierten Malonsäure (II), sondern von demjenigen der Malonsäure selbst, beispielsweise von Malonsäurediäthylester, ausgeht, besteht darin, den Rest R in 4-Stellung eines 1, a-Diaryl-3, 5-dioxo-pyrazolidins der Formel (V), wie im folgenden näher beschrieben wird, einzuführen. Zur Einführung des Restes R kann man das Pyrazolidinderivat (V) oder ein Salz desselben, zweckmäßig bei Gegenwart eines säurebindenden Mittels, mit einer Verbindung der Formel R-X behandeln, wobei X einen abspaltbaren Rest wie Cl, Br, J, S 04R oder S O,3Aryl bedeutet.
Zur Einführung des Restes R kann man auch das Diketopyrazolidin (V) in Gegenwart einer Carbonylverbindung der Formel R' = O hydrieren. R' bedeutet dabei einen organischen Rest, dessen beide mit dem Sauerstoff verbundenen Valenzen am gleichen C-Atom stehen (-ylidenrest), insbesondere einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest.
Infolge seiner Einfachheit und der guten Ausbeuten ist dieses Verfahren technisch besonders vorteilhaft.
Eine Abart dieses Verfahrens besteht darin, das aus dem Dioxopyrazolin (V) und der Carbonylverbindung R' = O erhältliche Kondensationsprodukt (V1) zu hydrieren. Die Hydrierung erfolgt in beiden Fällen bevorzugt mit Wasserstoff bei Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie feinverteiltem Nickel, Platin oder Palladium. Andere Reduktionsverfahren, wie die Verwendung von Natriumamalgam und Wasser, bieten demgegenüber keine Vorteile.
Es ist bei diesem Verfahren zu beachten, daß es, wenn der Rest R' eine aliphatische Doppelbindung enthält, nur schwierig und mit meist unbefriedigender Ausbeute gelingt, die Hydrierung dieser Doppelbindung zu vermeiden. Dagegen kann man leicht das entsprechende gesättigte Derivat erhalten. Das Verfahren eignet sich deshalb vor allem zur Herstellung solcher Pyrazolidinderivate der Formel (I), in welchen der Rest R keine aliphatischen Doppelbindungen aufweisen soll.
Die Dioxopyrazolidine der Formel (V) können nach den für die Herstellung von 1, a-Diphenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin bekannten Methoden hergestellt werden; am besten eignet sich die Kondensation von Malonester mit dem entsprechenden Diarylhydrazin der Formel (III) bei Gegenwart eines Metallalkoholats, z. B. Natriumäthylat.
Die substituierten Pyrazolidinderivate der Formel (VI) werden aus den unsubstituierten Grundkörpern (V) nach an sich bekannten Analogieverfahren erhalten (B1. Chem. Soc. Japan, 1931, 6, 1 bis 9; 1932" 7, 45 bis 5o).
Gewisse Substituenten der Phenylreste, wie z. B. die Nitrogruppe, können in die 4-substituierten Diaryl-dioxo-pyrazolidine auch nachträglich eingeführt werden. Ebenso können gewisse Substituenten in andere übergeführt werden, z. B. können die Nitro- oder die Cyangruppe hydriert, Aminogruppen acyliert oder alkyliert werden.
Die nach vorliegender Erfindung herstellbaren 1, a-Diary1-3, 5-dioxo-pyrazolidine der Formel (I) sollen als Therapeutica mit analgetischer und antipyretischer, zum Teil auch antiphlogistischer Wirkung verwendet werden.
Sie vermögen mit basischen Verbindungen Salze zu bilden. Die Salze der Alkalimetalle sind in Wasser gut löslich, während die Löslichkeit derjenigen der Erdalkalimetalle geringer ist und mit steigendem Atomgewicht des Metalls abnimmt. Die Schwermetallsalze sind in Wasser nur wenig löslich. Dagegen zeigen die Salze mit organischen Basen, wie Äthylendiamin, Triäthanolamin, Diäthylamin, Trimethylamin, wieder hohe Wasserlöslichkeit. Solche wäßrige Salzlösungen vermögen als Lösungsvermittler für manche in Wasser schwer lösliche Arzneimittel, wie z. B. 1-Phenyl-a, 3-dimethyl-4-dimethylamino-pyrazolon, zu wirken.
Zur Herstellung der löslichen Salze wird das freie Pyrazolidin der Formel (I) mit der äquimolekularen Menge einer das gewünschte Kation enthaltenden Base, z. B. mit wäßriger Natronlauge, Äthylendiamin, Kalilauge oder Natriumearbonatlösung oder mit alkoholischer Natronlauge, behandelt, am besten unter Rühren oder Schütteln. Verwendet man eine wäßrige Lauge, so kann man auch einen Überschuß des Pyrazolidins verwenden, der, wenn die Lösung auf Phenolphthalein neutral geworden ist, durch Filtration entfernt werden kann.
Das feste Salz kann gewünschtenfalls durch Eindampfen der filtrierten Lösung oder auch durch Zusatz eines Lösungsmittels, in welchem das Salz nicht löslich ist, z. B. durch Zugabe von Äther zur alkoholischen Lösung des Natriumsalzes, erhalten werden.
Es ist jedoch auch möglich, bei alkalischen Kondensationsansätzen, z. B. bei Verwendung von Natriumäthylat als Kondensationsmittel, die entsprechenden Salze direkt zu erhalten.
Die Alkalisalze werden als farblose, meist weitgehend luftbeständige Pulver erhalten, die in Wasser und Alkohol leicht löslich sind und deren Lösungen Phenolphthalein nicht röten.
Die schwerer löslichen Salze können auch durch doppelte Umsetzung eines Alkali- oder Ammoniumsalzes des Pyrazolidins der Formel (I) mit einem löslichen Erdalkali- bzw. Schwermetallsa.lz, z. B. Calciumchlorid oder Silbernitrat, erhalten `-erden. Die dabei entstehenden Salze der Pyrazolidine (I) werden entweder, wenn in genügend konzentrierter Lösung gearbeitet wurde, direkt als Niederschläge erhalten; andernfalls können sie durch passendes Einengen der Lösung oder durch Kühlen zur Abscheidung gebracht werden.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Teile sind Gewichtsteile; Temperaturangaben beziehen sich auf die Celsiusskala.
Beispiel i 4,6 Teile Natrium werden in ioo Teilen absolutem Alkohol gelöst. Zu dieser Äthylatlösung gibt man 4o Teile n-Butylmalonsäure-diäthylester und 5o Teile p, p'-Di-(methylmercapto)-hydrazobenzol und destilliert den Alkohol ab. Anschließend erhitzt man 12 Stunden auf 16o bis 17o°. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Erkalten in Wasser gelöst, mit Tetrachlorkohlenstoff ausgeschüttelt und die wäßrige Lösung mit Aktivkohle behandelt. Beim Ansäuern der filtrierten klaren Lösung fällt das i, 2 - Di - (p-methylmercapto-phenyl) -3, 5-diOxo-4-nbutyl-pyrazolidin aus. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol schmilzt es bei 165 bis i66°.
Beispie12 Verwendet man an Stelle von p, p'-Di-(methylmercapto)-hydrazobenzol die entsprechende o, ö -Verbindung, so erhält man das i, 2-Di-(o-methylmercapto-phenyl) -3, 5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin vom Schmelzpunkt 124 bis 125' (aus Methanol).
Nach dem vorstehenden oder weiteren in der Beschreibung genannten Verfahren können beispielsweise auch folgende Verbindungen hergestellt werden: i-(p-Amino-phenyl)-2-phenyl-3, 5-dioxo-4-n-propyl-pyrazolidin, i, 2-Bis-(p-Dimethylaminophenyl)-3, 5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin, i, 2-Bis-(p-Dimethylamino-phenyl)-3, 5-diOxo-4-isopropylpyrazolidin, i-(p-Acetylamino-phenyl)-2-phenyl-3, 5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von neuen, in 4-Stellung substituierten i, 2-Diaryl-3, 5-dioxopyrazolidinen und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein. funktionelles reaktionsfähiges Derivat einer monosubstituierten Malonsäure R- C H (C O O H) 2, wie Diester, Dihalogenid oder Esterhalogenid, mit einem i, 2-Diarylhydrazin, zweckmäßig in Gegenwart eines Kondensationsmittels bzw. eines säurebindenden Mittels, zu Verbindungen der allgemeinen Formel oder ihren tautomeren Formen umsetzt, wobei R einen durch ein primäres oder sekundäres Kohlenstoffatom mit dem Pyrazolidinring verbundenen organischen Rest, insbesondere einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest, und Aryl gleiche oder verschiedene Phenylreste :bedeuten, wovon mindestens einer durch eine schwefel- oder stickstoffhaltige Gruppe substituiert ist, und diese Produkte gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Basen in ihre Salze überführt.
2. Verfahren zur Herstellung der in Anspruch i definierten, in 4-Stellung substituierten 3, 5-Dioxo-pyrazolidine, dadurch gekennzeichnet, daß man an Stelle eines i, 2-Diarylhydrazins ein N-Acylderivat desselben zur Kondensation benutzt.
3. Verfahren zur Herstellung der in Anspruch i definierten, in 4-Stellung substituierten 3, 5-Dioxo-pyrazolidine, dadurch gekennzeichnet, daß man an Stelle eines funktionellen reaktionsfähigen Derivats einer monosubstituierten Malonsäure ein solches Derivat .der unsubstituierten Malonsäure benutzt und das so erhaltene 1, 2-Diaryl-3, 5-dioxo-pyrazolidin oder ein Salz desselben durch Behandlung mit einer Verbindung der Formel R-X, wobei X Chlor, Brom, Jod, S O4 R oder S 03 Aryl bedeutet und R und Aryl wie in Anspruch i definiert sind, in 4-Stellung substituiert.
4. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1, 2-Diaryl-3, 5-dioxo@pyrazolidin mit einer Carbonylverbindung der Formel R' = O, worin R' einen organischen Rest, dessen beide mit dem Sauerstoffatom verbundenen Valenzen am gleichen C-Atom stehen, insbesondere einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest (-ylidenrest) bedeutet, kondensiert und gleichzeitig oder nachträglich mit hydrierenden Mitteln behandelt.