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Verfahren zur Herstellung von neuen Aminopyridinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, tertiär substituierten a-, B- und 1- Aminopyridinen. Die neuen Aminopyridine haben die allgemeine Formel I :
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worin R-R Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Acyloxy-, Nitro-, Amino- oder Acylaminogruppen, Y Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette, Halogen, eine Alkoxy-, Acyloxy-, Nitro-, Amino-, Alkylamino- oder Acylaminogruppe und n, n'und n" ganze Zahlen von 1 bis 5 bedeuten.
Der eine der beiden Substituenten an der Aminogruppe des Aminopyridinrestes besteht somit aus einem basischen Dialkylaminoalkylrest, insbesondere aus einem Dimethylaminoäthyl-, Diäthylaminoathyl-, Diäthylaminopropyl-, Methyläthylaminopropyl- oder Diäthyl- aminoisopropylrest, der zweite aus einem gemischt aliphatisch-aromatischen Rest, dessen aliphatischer Teil mindestens 2, höchstens 7, Kohlenstoffatome umfasst. Der aliphatische Teil kann dabei verzweigt oder geradkettig sein und ausserdem in der Nachbarstellung zur Phenylgruppe, wie oben angegeben, substituiert sein. Der Pyridinring kann, wie in der allgemeinen Formel angegeben, weitere Substituenten tragen ; ebenso kann der Benzolring der gemischt aromatisch-aliphatischen Seitenkette substituiert sein.
Ist der Benzolring einfach substituiert, so trägt er den Substituenten vorzugsweise in p-Stellung. Trägt er zwei Substituenten, so befinden sich diese vorzugsweise in m-und p-Stellung und in bezug aufeinander in o-Stellung.
Der aliphatische Teil des araliphatischen Substituenten kann geradkettig oder verzweigt sein, wobei aber die Verzweigungsstelle immer dem Benzolring benachbart liegt. Die Seitenkette kann in Nachbarstellung zum Benzolring auch die in obiger Formel mit Y bezeichneten Substituenten tragen.
Es wurde gefunden, dass in der oben angegebenen Weise substituierte Aminopyridine unerwartete, wertvolle therapeutische Eigenschaften, wie stark analgetisch und hypnotische Wirksamkeit, aufweisen.
Die Herstellung der neuen Aminopyridine erfolgt erfindungsgemäss dadurch, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel H :
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Gemäss der Erfindung ist es auch möglich, solche Verbindungen der allgemeinen Formel I herzustellen, in welchen Y eine Alkylaminogruppe bedeutet, während die übrigen Substituenten die angegebene Bedeutung haben. Diese neuen Verbindungen haben, ebenso wie die oben genannten Verbindungen, wertvolle therapeutische Eigenschaften.
Zu der Herstellung der genannten Verbindungen der Formel I kann eine solche Verbindung der allgemeinen Formel II der Reduktion unterworfen werden, worin Y eine Monoacylaminogruppe und R Dialkylaminoalkylrest bedeuten, während R-R sowie n, n' und n" die oben angegebene Bedeutung haben.
Diese Reaktion wird durch das folgende Reaktionsschema näher erläutert :
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Für die Einführung der Dialkylaminoalkylgruppe können reaktive Derivate von Dialkylaminoalkano- len, wie Halogenide, insbesondere Chloride, verwendet werden. Bei der Einführung des Dialkylamino- alkylrestes hat sich die Anwendung von Kondensationsmitteln, wie Natriumamid, Natriumalkoholat, Ka- liumcarbonat oder Alkalihydroxyd als vorteilhaft erwiesen.
Beispiel l : 45g p-Methoxyphenylacetyl-N-diäthylaminoäthyl-2-aminopyridin werden in 200 ml
Dioxan gelöst und unter heftigem Rühren zu einer Aufschlämmung von 5 g Lithiumaluminiumhydrid in
300 ml Dioxan (berechnet 1,9 g Lithiumaluminiumhydrid) rasch zugegeben. Die anfänglich braune Lö- sung wird schnell strohgelb. Nach der ersten Umsetzung wird das Gemisch 45 min am Wasserbad erwärmt und dann abgekühlt. Das überschüssige Hydrid wird durch Zugabe von wässerigem Dioxan zersetzt. Es werden nunmehr 100 ml 40%ige Natronlauge und etwa 20 g festes Kaliumhydroxyd zugeführt. Die auf- schwimmende Dioxanschicht wird abgetrennt, die alkalische Lösung zweimal mit Dioxan nachgeschüt- telt. Die vereinigten Dioxanlösungen werden über festem Kaliumhydroxyd getrocknet. Nach Abdestillie- ren des Dioxans wird im Vakuum destilliert.
Nach erneuter zweimaliger Destillation werden 35,5 g N- (2-Diäthylaminoäthyl)-N- (4'-methoxyphenyl-2-äthyl)-a-aminopyridin als schwach rötlichgelbes, zähes Öl erhalten, welches zwischen 175 - 1800C bei 1 mm siedet.
N- (2-Diäthylaminoäthyl)-a-aminopyridin wurde nach der Methode von F. C. Whitmore & Mitarbeitern (J. Am. Chem. Soc. 67, S. 393) dargestellt. Durch Umsetzung mit p-Methoxyphenylacetylchlorid wurde darauf das Ausgangsmaterial gewonnen.
Beispiel 2 : 94 g N-Diäthylaminoäthyl-N-(acetylphenylglykolsäure)-α-aminopyridid werden in 250 ml Dioxan gelöst. Diese Lösung wird zu 28,5 g Lithiumaluminiumhydrid, die unter heftigem Rühren in 150ml Dioxan aufgeschlämmt werden (berechnet 9, 67 g Lithiumaluminiumhydrid) rasch zufliessen gelassen. Nach Abklingen der ersten Reaktion wird das Gemisch noch 1 h unter Rühren am siedenden Wasserbad erwärmt. Unter Eiskühlung werden zur tiefblauen Lösung 34 ml Wasser, 34 ml 15%ige Natronlauge und sodann 100 ml Wasser zugegeben. Dann wird von den Lithium - und Aluminiumhydroxyden abgesaugt.
Die Hydroxyde werden sorgfältig mit 250 ml Dioxan nachgewaschen. Die Lösung in Dioxan wird über fester Kalilauge getrocknet und abdestilliert. Bei der Destillation im Vakuum bei 0,05 mm werden 44 g N- (Diäthylaminoäthyl)-N- (B-hydroxy-ss-phenyläthyl)- (x-aminopyridin als ein viskoses, nahezu farbloses Öl erhalten.
Beispiel 2 : Als Ausgangsmaterial wird p-Methoxyphenyl-a-aminopyridid verwendet. Dieses kann wie folgt hergestellt werden. 188 g 2-Aminopyridin werden mit 400 g p-Methoxyphenylessigsäureäthylester gemischt. Das Gemisch wird mit 3 g Ammonchlorid versetzt und in einem Kolben, welcher mit einer wirksamen Kolonne versehen ist, in der Weise erhitzt, dass der gebildete Alkohol abdestillieren kann. Die Innentemperatur im Kolben wird dabei auf etwa 2100C gehalten. Nach 9stündigem Erhitzen werden auf diese Weise 40 ml Destillat aufgefangen.
Das im Kolben erstarrte p-Methoxyphenyl-a-aminopyridid wird ohne weitere Reinigung der Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid unterworfen. Zu diesem Zweck wird das Produkt in 800 ml Dioxan gelöst. Unter heftigem Rühren werden nach und nach 90 g Lithiumaluminiumhydrid, in 300 ml Dioxan aufgeschlämmt, zugegeben. Nach dem Abklingen der ersten Reaktion wird das Gemisch 1 h unter Rühren am siedenden Wasserbad erwärmt.
Das Gemisch wird nunmehr abgekühlt und in ein Kältebad eingebracht. Es werden vorsichtig 360 ml Wasser zugegeben, sodann 360 ml 15%igue Natronlauge und nochmals 300 ml Wasser. Die auf diese Weise ausgefällten Hydroxyde werden abgesaugt und mit Dioxan sorgfältig nachgewaschen.
Die vereinigten Dioxanlösungen werden mit konz. Kalilauge versetzt, die aufschwimmende Schicht wird abgetrennt. Die abgetrennte Dioxanlösung wird nunmehr über fester Kalilauge getrocknet. Nach Abdestillieren des Dioxans wird der Rückstand im Vakuum destilliert. Das N-[B- (4-Methoxyphenyl) - - äthyl] -a-aminopyridin wird als zähes, nahezu farbloses Öl vom Kp 145 - 150 C bei 1 Torr erhalten.
Die Ausbeute beträgt nach dreimaliger Redestillation 351 g, d. s. 76, 97%.
114 g N- [6- (4-Methoxyphenyl)-äthyl]- (x-aminopyridin werden in 1 l Toluol gelöst und mit 25 g fein gepulvertem Natriumamid am Rückflusskühler erwärmt. Nach etwa 1 h ist die anfänglich lebhafte Ammoniakentwicklung abgeklungen. Es werden nunmehr 74, 2 g Diäthylaminoäthylchlorid zugetropft.
Dann wird die gesamte Mischung 12 h am Rückflusskühler gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch auf 500 ml Wasser gegossen und mit zager Natronlauge stark alkalisch gemacht. Die abgetrennte Toluolschicht wird in Portionen mit insgesamt 11 10%iger Salzsäure ausgeschüttelt. Diese salzsaure Lösung wird unter guter Kühlung durch Zufügen von festem Kaliumhydroxyd neuerlich stark alkalisiert und dreimal mit Toluol ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen des Toluolextraktes über Kaliumcarbonat wird das Lösungsmittel abdestilliert.
Nach wiederholter Destillation im Vakuum werden 98 g N - (Diäthylamino-
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äthyl) (4'-methoxyphenyl-0-äthyl)-2-aminopyridm als gelblichrotes, zähes Öl, welches bei 1 mm zwischen 175 und 1790C siedet, erhalten.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Aminopyridinen der allgemeinen Formel I :
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worin R-R Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Acyloxy-, Nitro-, Amino- oder Acylaminogruppen, Y Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette, Halogen, eine Alkoxy-, Acyloxy-, Nitro-, Amino-, Alkylamino- oder Acylaminogruppe und n, n'und n" ganze Zahlen von 1 bis 5 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II :
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worin R-R sowie Y die oben angegebene Bedeutung haben und R Wasserstoff oder eine Dialkylaminoalkylgruppe bedeutet, mit Metallhydriden, insbesondere Lithiumaluminiumhydrid oder Alkali-bzw.
Erdalkalimetallhydriden, reduziert, und, falls R Wasserstoff bedeutet, in das erhaltene Reduktionsprodukt eine Dialkylaminoalkylgruppe, insbesondere mittels reaktiver Derivate von Dialkylaminoalkanolen, vorzugsweise mittels Dialkylaminoalkylhalogeniden, einführt.