DE2629228A1 - Neue jodierte isophthalamsaeure-derivate - Google Patents

Neue jodierte isophthalamsaeure-derivate

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DE2629228A1 DE19762629228 DE2629228A DE2629228A1 DE 2629228 A1 DE2629228 A1 DE 2629228A1 DE 19762629228 DE19762629228 DE 19762629228 DE 2629228 A DE2629228 A DE 2629228A DE 2629228 A1 DE2629228 A1 DE 2629228A1
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    • C07C237/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by oxygen atoms

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft jodierte Isophthalamsäure-Derivate der allgemeinen Formel
I.
R1-HN-CO N^ NH-CO-R0 If a
worin R einen gerad- oder verzweigtkettigen niederen Hydroxyalkylrest und R„ den Hydroxymethylrest oder einen wenigstens 2 C-Atome enthaltenden niederen, gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest, der durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein kann .oder den Rest
R -HN-CO ' N^ y \ NH-CO-Z-
(Z steht für eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung oder für einen gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest,
70S881/0292 -2-
Vorstand: Dr. Herbert Asmis· Dr. Christian Bruhn -Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG- D-I Berlin 65-Postfach 650311
Dr.Heinz Hannse - Karl Otto Mittelstenscheid · Dr.Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Bankleitzahl 1001001O
Vorsitzender d£3 Aufsichtsrats: Dr.Eduard v.Schwartzkoppen Berliner CommerzbankAG. Berlin, Konto-Nr.ioaTOOSOO. Bankleitzahl 10040000
«sr d Rillrftt Rli d Rk Berliner Disconto-Bank AG. Berlin. Konto-Nr. 241/5003. Bänkleitzahl 100 700
U.AG Kamen HRB0061 ^^^^^^1 ΓοίΆ
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
der durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein kann) oder auch die Methylgruppe, wenn R, etwas anderes als -CH2-CH2-OH darstellt, bedeuten, und deren Salze mit physiologisch vertretbaren anorganischen oder organischen Basen.
Die Erfindung betrifft auch die Herstellung der Verbindungen gemäß Formel I und Röntgenkontrastmittel auf Basis der Verbindungen gemäß Formel I.
Der Rest R enthält als verzweigt- oder geradkettiger niederer Hydroxyalkylrest 2- 6, vorzugsweise 2-5 Kohlenstoff atome. Ist R1 geradkettig, enthält der Rest vorzugsweise 2-3 Kohlenstoff atome, ist R1 verzweigtkettig, enthält der Rest vorzugsweise 3-5 Kohlenstoffatome. Die Hydroxygruppe in R1 kann als primäre oder sekundäre Hydroxylgruppe vorliegen. Als Rest R1 seien beispielsweise genannt der 2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-Hydroxy-1,1-dimethyläthyl- und 3-Hydroxy-1,1-dimethylpropyl-Rest genannt·
Der gegebenenfalls Sauerstoff-unterbrochene niedere, gerad- oder verzweigtkettige Alkylrest R0 kann 1-6, vorzugsweise 2-5 Kohlenstoffatome enthalten. Für die praktische Anwendung sind besonders geeignet Verbindungen, in denen der Alkylrest R0 sauerstoff-unterbrochen ist, wobei solche mit 1 oder 2 Sauerstoffatomen im Rest R0 bevorzugt sind. Beispielsweise genannt seien für R0 der Äthyl-, Propyl-,
-3-
709081/0292
Vorstand: Dr. Herbert Asmis - Dr. Christian Brunn · Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG - D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311 Dr.Heinz Hannse · Karl Otto Mittelstenscheid - Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Bankteltzahl 10010010
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Commerzbank AG. Berlin, Konto-Nr. 108700600. Bankleitzahl 100 40000
Berliner Disconto-BankAG. Berlin. Konto-Nr.241/5008. Bankleitzahl 10070000 ^^^^^^^^
SCHERiNGAG
Gewerblicher Rechtsschutz
Isopropyl-, Butyl-, Iso- oder tert.-Butyl-, der Methoxymethyl-, Methoxyäthyl- oder CH -0-(CH3^-0-CH2-Rest.
In den dimeren Verbindungen der Formel I ist Z eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung oder bedeutet einen gerad- oder verzweigtkettigen vorzugsweise niederen Kohlenwasserstoffrest, der durch ein oder mehrere, vorzugsweise durch ein, zwei oder auch drei Sauerstoffatome unterbrochen sein kann. Bevorzugt sind geradkettige Kohlenwasserstoffreste mit 1-6, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise genannt seien hier -(CII2).- und -
Sollen die Verbindungen der Formel I in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze angewendet werden, so kommen zur Salzbildung die dem Fachmann dafür bekannten sowohl anorganischen als auch organischen Basen in Frage. Die Herstellung der Salze erfolgt durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit der Base in an sich bekannter Weise.
Als physiologisch verträgliche Salze mit Basen kommen somit sowohl Metallsalze, wie zum Beispiel Natrium-, Lithium-Calcium- und Magnesiumsalze, in Frage als auch Aminsalze, wie beispielsweise Glucamin-, N-Methylglucamin-, N,N-Dimethylglucamin-, Athanolamin-, Diäthanoiamin- Morpholinsalze u.a.
709081/0292
Vorstand: Dr. Herbert Asmis - Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG- D-1 Berlin 65· Postfach 650311 Dr. Heinz Hannse ■ Karl Otto Mittelstenscheid - Dr.Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleitzahl 10010010
Vorsitzender de* Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00, Bankleitzahl 100 400 Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Disconto-BankAG. Berlin. Konto-Nr.241/5008. Bankleitzahl 10070000
Handelsregister: AG Charlottenburg93 HRB283 u. AG Kamen HRB00S1 κοπΑ U^tß^M^aaM ΛΌΟ^ΖΚ ~'
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
-Jf-
Geeignet sind auch Salze basischer Aminosäuren, wie beispielsweise Lysin-, Ornithin-, Arginin-, Histidin-Salze
u.a.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind als
schattengebende Substanzen hervorragend zur Herstellung
von bzw. zur Anwendung in Röntgenkontrastmitteln geeignet. Die Verbindungen zeigen die von Röntgenkontrastmitteln
geforderten Eigenschaften. So sind sie beispielsweise sehr gut wasserlöslich und die auch hochkonzentrierten wässrigen Lösungen zeigen die notwendige Stabilität. Neben sehr guter Harngängigkeit zeichnen sich die neuen Verbindungen der
Formel I insbesondere durch geringe Toxizität aus, wie die nachfolgende Tabelle am Beispiel der Verbindungen 2-7 im Vergleich zur bekannten Ioxitalamsäure (1) ausweist, wobei die Tests an der Ratte nach üblichen Methoden mit wässrigen Megluminsalzlösungen der entsprechenden Testsubstanzen
durchgeführt wurden:
-5-
7098 81/0292
Vorstand: Dr. Herbert Asmis· Dr.Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65· Postfach 650311 Dr. Heinz Hannse - Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-1Ot. Bankleitzahl 10010010
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u. AG Kamen HRB 006, ^rtM^MaS^mmT1" Β"* ~" 8^""'
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
AQ
Tabelle
Substanz
R -HN-CO
NH-CO-
Välzelli-
wert
R2
R2
LD (i.v.) 50
■* und Vertrauens-
bereich ρ
g Saure / kg 0,05.7
-C-CH2OH
CH „
-CH,
-CH2O-CH3
15,2 12,3 (10,3-14,4)
20,0 71,4 (61,4-99,9)
-CH0CH-CH0
2I 3
OH
-CH2-O-CH3 19,0 44,6 (35,5-52,2)
-CH2-CH2-CH2-OH
-CH3O-CH3
16,3 43,1 (32,6-50,9)
5 -CH2-CH2OH
-CH2-OCH3
>18,6 44,9 (36,7-51,8)
6 -C-CH2-CH2OH -CH2-O-CH3 18,4 67,2 (58,7-84,8)
CH.
7 -CH3-CH-CH3 -CH3
OH
18,2 50,7 (44,3-56,6)
Die Tabelle zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bezüglich, ihrer allgemeinen Verträglichkeit (LD_O) weniger toxisch sind und insbesondere in ihrer neuralen Verträglichkeit (intra-
709681/0292
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Vorstand: Or. Herbert Asmis - Dr. Christian ßruhn · Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG · 0-1 Berlin 65 ■ Postfach 65 0311 Dr.Heinz Hannse · Karl Otto Mittelstenscheid - Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Bankleitzahl ΚΧΠ0010
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Or. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konlo-Nr. 103 7006 CO. Bankleitzahl 100 -!CKJ
Sitz der Gesellschaff Berlin und Berqkamen Berliner Disconto-BankAG, Berlin, Konto-Nr.241/5008. Bankleitzahl 10070000
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0051 Tjnto%?™-tt2~B*nU&KmVXM2^<leT ^* ""' 8^''"'
R3 EL IV 30705
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
cerebrale Verträglichkeit = Valzelli-Wert) der bekannten Ioxitalamsäure (1) deutlich überlegen sind.
Die Verbindungen der Formel I sind hervorragende schattengebende Substanzen und somit in der medizinischen Praxis als Röntgenkontrastmittel verwendbar, wobei sie in Form der freien Säure, der Salze oder Salzgemische eingesetzt werden können. Auf Grund ihrer sehr guten Wasserlöslichkeit und Harngängigkeit sind sie insbesondere zur Anwendung in der Urographie, Angiographie und Myelographie geeignet. .
Hergestellt werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I derart, daß man in an sich bekannter Weise ein 5-Amino-2,4,6-trijodphthalamsäure-Derivat der allgemeinen Formel
II,
worin R1 die oben genannte Bedeutung hat, mit einem reaktiven Derivat einer Monocarbonsäure der Formel Rg-COOH mit R2 in der oben genannten Bedeutung oder mit Hal-OC-Z-CO-Hal, worin Hai ein Chlor-, Brom- oder Jod-Atom und Z das gleiche wie oben bedeuten, acyliert und gewünschtenfalls anschließend
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Vorstand: Dr. Herbert Asmis · Dr.Christian Bruhn ■ Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG - D-1 Berlin 65 · Postfach 650311 Dr.Heinz Hannse · Karl Otto Mittelstenscheld ■ Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. BanWeiteaht 10010010
Vorsitzender des Autsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Commerzbank AG. Berlin, Konto-Nr. 103 7008 00. Bankleitzahl 100 400 00 Sitz der Gesellschaft- Berlin und Berakamen Berliner Disconto-Bank AG. Berlin, Konto-Nr. 241/5003. Bankleitzahl 10070000
HÄiÄ*' cÄtenbirglaHRB^3 u. AG Kamen HRB0061 ΑίΑΑΐίΑΓ' ^* "' 8^""'
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
die so erhaltene freie Säure mit einer anorganischen, oder organischen Base in das Salz überführt.
Als reaktives Derivat einer Moncarbonsäure Rp-COOH kommt insbesondere das entsprechende Säurehalogenid (Chlorid, Bromid oder Jodid) oder das entsprechende Säureanhydrid in Frage.
Die Acylierungsreaktion wird in einem vorzugsweise polaren Lösungsmittel bei 0° - 150°C, insbesondere 20° - 1000C, und bevorzugt bei Raumtemperatur, durchgeführt. Als Lösungsmittel seien beispielsweise genannt Acetonitril, Chlorbenzol, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und vorzugsweise Dimethylacetamid. Es ist aber auch möglich, daß das im Überschuß angewandte Aylierungsmittel gleichzeitig als Lösungsmittel dient. Erfolgt die Acylierung mittels eines Säureanhydrids, ist es zweckmäßig, die Umsetzung in Gegenwart katalytischer Mengen eines sauren Katalysators, vorzugsweise einer Mineralsäure wie Schwefelsäure oder Perchlorsäure, oder auch p-Toluolsulfosäure durchzuführen.
Die Überführung der erfindungsgemäßen Säuren der Formel I mit den dem Fachmann gebräuchlichen anorganischen oder organischen Basen erfolgt ebenfalls nach bekannten Methoden,
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Vorstand: Dr. Herbert Asmis · Dr. Christian Brunn· Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG - D-1 Berlin 65-Postfach 650311 Dr. Heinz Hanns« - Karl Otto Mittelstenscheid · Dr.Horst Wltzel Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Bankleitzahl 10010010
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 700600. Bankleitzahl 100 400 Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008. Bankleitzahl 10Q 700
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
-X-
Die Herstellung der neuen Röntgenkontrastmittel auf Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man die schattengebende Substanz, gegebenenfalls unter Salzbildung mit einer physiologisch verträglichen Base, mit den in der Galenik üblichen Zusätzen in eine für die intravenöse Applikation geeigneten Form bringt« Als galenisch übliche Zusätze seien insbesondere beispielsweise genannt Dinatriumedetat und Calziumedetat.
Für die intravenöse Applikation können so Lösungen mit etwa
gebundenem Jod
5 bis 45 ^/hergestellt werden, also Salzlösungen, die pro 100 ml etwa 10 bis 100 g schattengebende Substanz der Formel I enthalten.
Die Ausgangsprodukte der Formel II erhält man beispielsweise aus dem bekannten 5-Nitro-isoph.thalsäuremonoraethylester, den man mit dem entsprechend substituierten Amin R -NH„ (R hat die oben angegebene Bedeutung) zur N-(R1)-5-nitro-isophthalamsäure umsetzt. Anschließend wird die Nitrogruppe in bekannter Weise mit Wasserstoff in Gegenwert von katalytischem Raney-Nickel zur Aminogruppe reduziert und schließlich werden ebenfalls in bekannter Weise - die 3 Jodatome mittels KJCl0 oder ClJ eingeführt.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung des vorliegenden Erfindungsgegenstandes:
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Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Commerzbank AG. Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00. Bankleitzahl 100 400
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Disconto-Bank AG. Berlin. Konlo-Nr. 241/5008. BankleiUahl 100700
Handelsregister: AG Charlottenburg93HRB283 u. AG Kamen HRB0061 Berliner Handels-Gesellschalt — Frankfurter Bank-. Berlin,
Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 100 20200
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
Beispiel
N-( 2-Hydroxy-1 ,1 -dimethyläthyl)-2, 4,6-tri jod-5-methoxyami doi s ophthalamsäure
a) Zu einer Lösung von 112,6 g (0,5 Mol) 5~Kitro-isophthalsäure-monomethylester in 50° ml Methanol werden 191 »7 ml 2-Amino-2-methyl-propanol-(i) zugefügt und die Lösung unter Rühren 12 Stunden am Rückfluß gekocht. Zu diesem Zeitpunkt ist die Umsetzung laut Dünnschichtchromatogramm /Dünnschichtsysteme: Toluol/Eisessig/Essigester/Methanol (36O/24O/24O/18O) und Dioxan/Wasser/konzentriertes Ammoniak (700/175/3527 beendet. Danach wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 2500 ml Wasser mit Aktiv-Kohle behandelt, die Kohle entfernt, mit kenzentrierter Salzsäure unter Rühren angesäuert und einige Stunden nachgerührt. Anschließend wird vom Niederschlag abgesaugt, sorgfältig mit Wasser salzfrei gewaschen und das Produkt im Vakuum bei 70 C getrocknet. Man erhalt so 135 g (96 % d. Theorie) N-(2-Hydroxy-1,1-dimethyläthyl)-5~nitro-isophthalamsäure. Fp.: 209 - 2100C.
b) 98,7 g (35O mMol) N-(2-Hydroxy-1,1-dimethyl)-5-nitroisophthalamsäure in
800 ml Wasser werden unter Zusatz von 175 ml 2 N Ammoniak gelöst und bei Raumtemperatur mit 10 % Raney-Nickel als Katalysator bei etwa 120 atü hydriert. Nach Entfernen des
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Vorstand: Dr. Herbert Asmfs - Dr.Christian Brunn - Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG - D-I Berlin 65 - Postfach 6503It Dr. Heinz Hannse · Karl Otto Miltelstenscheid · Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West tI75-10I. BanMeitzahl 10010010
Vorsitzender des Aulsichtsrats: Dr. Eduard v. SchwarUftoppan Berliner Commerzfaanic AG. Berlin, Konto-Nr. 103700600. Banklsitzahl 100 AOO Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008. Bankloiüahl 1007C000 Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB383 u. AG Kamen HRB 0051 5erllne.r. Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -. Berlin. Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahf 100 202 00
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
-vo-
Katalysators wird die Hydrierlösung mit Wasser auf 39>2 Liter aufgefüllt, unter Rühren 700 ml konzentrierte Salzsäure und 700 ml 2 N KJCl0-Losung zugefügt und 3 Tage bei Raumtemperatur verrührt. Anschließend wird vom Niederschlag abgesaugt, mit Wasser sorgfältig nachgewaschen und im Vakuum bei 70 C getrocknet. Man erhält so 169,8 g (77 % der Theorie) 5-Amino-N-(2-hydroxy-1,1-dimethyläthyl)-2,k,6-trijod-isophthalamsäure. Fp.: 275 - 2760C (unter Zersetzung).
c) Zu 27,3 ml (36O mMol) Methoxyessigsäure in 90 ml Dimethylacetamid läßt man bei maximal 10 C innerhalb von 30 Minuten 26,1 ml (36O mMol) Thionylchlorid unter Rühren zutropfen. Nachdem man noch eine weitere Stunde bei 0 C gerührt hat, werden in die Lösung 56,7 S (90 mMol) 5-Amino-N-(2-hydroxy-1,1-dimethyläthyl)-2,k,6-trijod-isophthalamsäure, Schmelzpunkt 275 - 2760C (Zersetzung) in 90 ml Dimethylacetamid im Verlauf von 45 Minuten bei höchstens 8 C unter Rühren tropfenweise zugegeben, nachfolgend noch 1 Stunde bei 0 C und sodann über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt. Danach werden 20 ml Wasser zugefügt und nach 30-minütigem Verrühren im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird anschließend in 5^0 ml Wasser 1 Stunde auf etwa 80°C erwärmt, über Nacht bei Raumtemperatur verrührt, der Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Sodann
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709Ö81/0292
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« · Roriin nnrt Bpmiamon Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700
Ä gS^M<Ä^SlSä?r«i«S>lrterBMk"'B^hl·
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
wird das Produkt in 90 ml 2 N Natronlauge mit 5 S Aktiv-Kohle 1 Stunde lang behandelt, die Kohle entfernt, das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, abgesaugt, mit Wasser salzfrei gewaschen und im Vakuum bei 70 C getrocknet. Man erhält so 56,3 g (89 % der Theorie) N-(2-Hydroxy-1,1-dimethyläthyl)-2, 4,6-tri jod-5-niethoxyacetamido-isophthalamsäure. Fp.: 285 - 286°C.
Beispiel N-(2-Hydroxypropyl)-2,4,6-tri.iod-5-tnethoxyacetamido-isophthalam-
saure
a) 225,2 g (1,0 Mol) 5-Nitro-isoph.thalsäure-monomethylester in 1000 ml Methanol und 310 ml 1-Amino-propanol-(2) unter l4-stündigera Erwärmen am Rückfluß analog Beispiel 1 a) umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält so 221,0 g (82 %) N- ( 2-Hydroxypropyl) -5-ixitro-isophthalamsäure . Fp.: 195 - 196OC.
b) 21 it,5 g (800 mMol) der voranstehenden N-(2-Hydroxypropyl)-5-nitro-isophthalamsäure vom Schmelzpunkt 195 - 196 C werden unter Zusatz von 400 ml 2 N Ammoniak in 200 ml Wasser gelöst und mit 10 % Raney-Niekel als Katalysator bei ca. 100 atü hydriert. Sodann wird vom Katalysator abgesaugt und nach Zusatz von 1,6 Liter konzentrierter Salzsäure und 1,6 Liter 2 N KJClg-Lösung 3 Tage bei
709881/0292 -12-
Vorstind: Dr. Herbert Asmis · Dr.Christian Brunn ■ Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG · 0-1 Berlin 65· Postfach 650311 Dr. Heinz Hannse · Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Horst WiUeI Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Bankleitzahl 10010010 Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Commerzbank AG. Berlin, Konto-Nr. 108 700S00. Bankleitzahl 100 400 Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Disconto-Bank AG. Berlin, Konto-Nr. 241/5008. Bankleitzahl 100 700 Ott Handelsregister: AQ Charlottenburg93HRB283 u. AG Kamen HRB0061 κοΑίί IMffi^BfflfkieteAIiiÖoaKOQ "'
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
Al
Raumtemperatur verrührt. Vom Niederschlag wird abgesaugt, dieser sorgfältig salzfrei gewaschen und im Vakuum bei 20°C getrocknet. Man erhält so 309,3 S (79 %) 5-Amino-N-(2-hydroxypropyl)-2,4,6-trijodphthalamsäure. Fp.: 247 - 248°C (unter Zersetzung).
c) Analog Beispiel 1 c) werden 6i,59 S (100 inMol) 5-Amino-N~ (2-hydroxypropyl)-2,4,6-trijod-isophthalamsäure und Methoxyacetylchlorid (frisch hergestellt aus 30,3 ml Methoxyessigsäure und 29 ml Thionylchlorid in Dimethylacetamid) umgesetzt. Man erhält so 53,8 (78 %) N-(2-Hydroxypropyl)-2,4,6-trijod-5-methoxyacet ami do-isoph thai atnsäure. Fp.: 263 - 2650C (unter Zersetzung).
Beispiel 3
N-(2-Hydroxypropyl)-2,4,6-trijod-5-(2-methoxyäthoxyacetamido)-isophthalamsäure
Zu 30,8 g (50 mMol) 5-Amino-(2-hydroxypropyl)-2,4,6-trijodisophthalamsäure in 60 ml Dimethylacetamid werden bei maximal 10 C (Eiskühlung) unter Rühren innerhalb von 30 Minuten T6,5 ml Methoxyäthoxyacetylchlorid zugetropft, 1 Stunde bei 0 C und sodann 16 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Danach werden weitere 2 ml des SäureChlorids zugegeben, 4 Stunden bei Zimmertemperatur verrührt, 10 ml Wasser zugefügt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 350 ml Wasser gelöst,
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Vorstand: Dr. Herbert Asmis · Dr. Christian Brunn · Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postlach 650311
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μ« rf«i.SS>»«,*i?· "r^riottpnlfrn 93 HHB 283 ii AG Kamen HRB 0061 Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -. Berlin.
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-VS-
mit 32 ?£iger Natronlauge der Neu.tralpunkt eingestellt, mit weiteren 5 ml 32 %iger Natronlauge versetzt und nach Zugabe von 5 S Aktiv-Kohle einige Zeit verrührt. Nach Entfernen der Kohle wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, vom Niederschlag nach einigem Stehen abgesaugt und dieser im Vakuum getrocknet: Ausbeute 21,3 S (58 %)♦ Fp.: 275°C (unter Zersetzung).
Beispiel 4
5-Hydroxyacetamido-N-(2-hydroxypropyl)-2)4,6-tri jod-isophthalamsäure
Zu einer Lösung von 30,8 g (50 mMol) 5-Amino-(2-hydro3cypropyl)-2,4,6-trijod-isophthalamsäure in 60 ml Dimethylacetamid wird bei Temperaturen nicht höher als 10 C 13t3 ml Acetoxy-acetylchlorid langsam unter Rühren zugetropft. Nach i6stündigem Verrühren bei Raumtemperatur wird nach Zugabe von 10 ml Wasser 30 Minuten bei Zimmertemperatur verrührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird nach mehrmaligem Behandeln mit frischem Wasser mit 70 ml 2 N Natronlauge in 250 ml Wasser auf dem Dampfbad unter Rühren verseift, nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 12,5 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert, 16 Stunden bei Raumtemperatur verrührt und nach Zugabe etwa des gleichen Volumens an gesättigter Kochsalzlösung h Tage stehengelassen. Danach wird vom aus-
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Vorstand: Dr. Herbert Asmis - Dr. Christian Brunn · Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG - D-1 Berlin 6S- Postfach 55 0311 Dr.Heinz Hannse ■ Kart Otto Mittelstenscheid - Dr.Horst Witeel Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Bankleitzahl 10010010
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η el iv as7os
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- JA -
gefallenen Niederschlag abgenutscht, mit möglichst geringen Portionen Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet: Ausbeute 17,2 g (51 %) vom Schmelzpunkt 275 - 277°C (unter Zersetzung).
Beispiel 5
N-( 3-Hydroxypropyl)-2 , 4, 6-tri jod-5-niethoxyacetamido-isophthalamsäure
a) Analog Beispiel 1 a) werden 112,6 (500 mMol) 5-Nitroisophthalsäure-monomethylester in 500 ml Methanol mit 147 ml 3-Aminopropanol-(1) 16 Stunden unter Rückfluß umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält so 119»3 g (89 %) N-(3-Hydroxy-propyl)-5-nitro-isophthalamsäure. Fp.: 163 - 164°C.
b) 93,7 S (35O mMol) N-(3-Hydroxypropyl)-5-nitro-isophthalamsäure gelöst in 720 ml Wasser + 180 ml 2 N Ammoniak werden bei etwa 100 atü unter Zusatz von 10 % Raney-Nickel hydriert, der Katalysator entfernt, auf 1750 ml mit Wasser aufgefüllt und die Lösung innerhalb von 2 Stunden in eine auf 75 8O0C erwärmte Lösung von 4550 ml Wasser, 63O ml konzentrierte Salzsäure und 105 ml 94 %igem ClJ unter Rühren zugetropft. Man rührt noch 4 Stunden bei dieser Temperatur und dann 16 Stunden bei Raumtemperatur nach, nutscht vom ausgefallenen Niederschlag ab, wäscht diesen mit Wasser salzfrei und trocknet im Vakuum bei 7O0C. Zur weiteren
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Vorstand: Dr. Herbert Asmis · Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG · O-1 Berlin 65 · Postfach 650311 Dr. Heinz Hannse · Karl Otto Mlttelstenscheid · Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleltzahl 10010010
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Reinigung wird gegebenenfalls über das Ammoniumsalz unter Verwendung von Aktiv-Kohle umgefällt. Man erhält so 167,9 g (78 %) 5-Amino-N-(3-hydroxypropyl)-2,'i,6-trijod-isophthalamsäure.
Fp.: 211 - 213°C (unter Zersetzung).
c) 76,8 g (125 mMol) 5-Amino-N-(3-hydroxypropyl)-2,4,6-tri jod-isophthalatnsäure und 37»9 ml Methoxyessxgsäure/ 36,3 ml Thionylchlorid in Dimethylacetamid werden analog Beispiel 1 c) umgesetzt. Man erhält so 53»3 g (62 %) N-(3-Hydroxypropyl)-2,4,6-trijod-5-methoxyacetamidoisophthalamsäure vom Schmelzpunkt 210 C (sintern) bis r~> 2650C (Zersetzung).
Beispiel 6
N-(2-Hydroxyäthyl)-2,4,6-trijod-5-methoxyacetamido-isophthalamsäure
Analog Beispiel 1 c) werden 90,3 g (150 mMol) 5-Amino-N-(2-hydroxyäthyl)-2,4,6-trijod-isophthalamsäure und Methoxyacetylchlorid (frisch hergestellt aus 45,5 ml Methoxyessxgsäure/ 43j5 ml Thionylchlorid) in Dimethylacetamid umgesetzt: Ausbeute 84,7 g (84 %) vom Schmelzpunkt 2850C (unter Zersetzung),
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ΧΛ
Beispiel
N-( 3-Hydroxy-i , 1-dimethylpropyl)-2 ,4, 6-tri jod-5-tnethoxyacetamidoisophthalamsäure
a) Analog Beispiel 1 a) werden aus 112,6 g (500 mMol) Nitroisophthalsäure-monomethylester und 224,3 nil 3-Amino-3-methyl-butanol-(1) in 1000 ml Methanol durch 40-stündiges Erhitzen am Rückfluß 114 g (77 %) N-(3-Hydroxy-1,1-dime thylpropyl)-5-nitro~isophthalamsäure vom Schmelzpunkt 181 - 182 °C hergestellt.
b) 88,9 g (300 mMol) N-(3-Hydroxy-1 ,1-dimethylpropyl^-ixitroisophthalamsäure werden in 750 ml Wasser und I50 ml 2 N Ammoniak bei etwa 85 atii in Gegenwart von 10 % Raney-Nickel hydriert, der Katalysator abgetrennt, die Hydrierlösung auf 33»6 Liter mit Wasser aufgefüllt und nach Zusatz von je 600 ml konzentrierter Salzsäure und 2 N KJCl2 3 Tage bei Raumtemperatur verrührt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, sorgfältig mit Wasser salzfrei gewaschen und im Vakuum bei 70 C getrocknet. Man erhält so 150,2 g (78 %) 5-Amino-N-(3-hydroxy-1,1-dimethylpropyl)-2,4,6-trijod-isophthalamsäure.
Fp.: 253 - 255°C (unter Zersetzung).
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Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 10020200
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-Vi-
c) 64,4 s (100 mMol) 5-Amino-N-(3-hydroxy-1t1-dimethyIpropyl)-2,4t6-trijod-isophthalarasäure und Methoxyacetylchlorid (aus 30> 3 nil Methoxyessigsäure und 29 ml Thionylchlorid dargestellt) in Dimethylacetamid werden analog Beispiel 1 c) umgesetzt. Man erhält so Ausbeute 6l,0 g (85 %) N-(3-Hydroxy-1,1-dimethylpropyl)-2,4,6-trijod-5-methoxyacetamidoisophthalamsäure vom Schmelzpunkt 287 - 288 C (unter Zersetzung) .
Beispiel 8
N-(2-Hydroxypropyl)-2,4,6-trijod-5-propionylamido-isophthalamsäure
Analog Beispiel 3 werden 5-Amino-N-(2-h.ydroxypropyl)-2f 4,6-trijod-isophthalamsäure und Propionylchlorid in Dimethylacetamid umgesetzt. Ausbeute 73 %·
Fp.: 267 - 2690C (unter Zersetzung).
Beispiel 9 N-(2-Hydroxypropyl)-2,4,o-trijod-g-valerylamido-isophthalam-
säure
5-Amino-N-(2-hydroxypropyl)-2f4,6-trijod-isophthalamsäure und Valerylchlorid in Dimethylacetamid werden analog Beispiel 3 umgesetzt: Ausbeute 75 %·
Fp.: 264 - 266°C (unter Zersetzung).
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Vorstand: Dr.HerbertAsmis · Or.Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG - D-1 Berlin 65· Postfach 65 0311 Dr. Heinz Hannse · Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Bankleitrahl 1C010010
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κοπϊο-νγ. ΐΊ-jöi, banKieitZtini 100202110
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Beispiel 10
5,5'-(3>6-Dioxaoctandioyldiimino)-bis^N-(2-hydroxy-1,1-dimethyläthyl)-2,4,6-trijod-isophthalamsäure7 18,9 g (30 mMol) 5-Amino-N-(2-hydroxy-1,1-dimethyläthyl)-2,^,6-trijod-isophthalamsäure gelöst in 36 ml Dimethylacetamid werden bei O C unter Rühren tropfenweise mit 2,91 ml Dioxaoctansäuredichlorid versetzt, 1 Stunde bei 0 C und dann über Nacht bei Raumtemperatur verrührt. Danach werden weitere 1,25 ml Disäurechlorid zugefügt und 3 Tage bei Raumtemperatur nachgerührt. Danach wird die Reaktionsmischung in 400 ml Wasser gegossen und nach 4-stündigeni Rühren wird der gebildete Niederschlag abgesaugt. Dieser wird sodann in einer Lösung von 22,5 g Soda in 225 ml Wasser gelöst, 3 Tage verrührt, die Lösung mit Aktiv-Kohle behandelt und nach Entfernen der Kohle mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach i6-stündigem Verrühren wird das ausgefällte Produkt abgesaugt, mit Wasser salzfrei gewaschen und im Vakuum bei 70 C getrocknet: Ausbeute 15,0 (71 %K
Fp.: 285 - 286°C (unter Zersetzung).
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rnkamen Berliner Disconto-Bank AG. Berlin. Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 70000
kH8 u. AG Kamen HRB0061 ΕΑ^^βϊΑ«™»"1·' ^ "' 8^""'
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2Ψ
^629228
Beispiel 11
5 i5 ' -Hexandioyldiimino-bisffi-(2-hydroxy-1 ,1-dimethyläthyl)- 2, 4 ,6-tri jod-isophthalamsäure7 Analog Beispiel 10 werden 5-Amino-N-(2~hydroxy-1,1-dimethyläthyl)-2,4, 6-tri jod-isophthalamsäure und Hexandisäure-dichlorid in Dimethylacetamid umgesetzt und aufgearbeitet. Das erhaltene Produkt schmilzt bei Fp. 280 - 281°C (unter Zersetzung).
Beispiel 12
5,5' -Hexandioyldiimino-bis/N-(2-hydroxypropyl)-2,4, 6-trijod- i s ophth al am s äur qJ
Analog Beispiel 10 werden 5-Amino-If-(2-hydroxy-propyl)-2,4,6-trijod-isophthalamsäure und Hexandisäure-dichlorid in Dimethylacetamid umgesetzt und aufgearbeitet. Das so erhaltene Produkt schmilzt bei Fp. 284 - 2850C (unter Zersetzung).
Beispiel 13
Herstellung einer gebrauchsfertigen Methylglucaminsalzlösung:
N-(2-Hydroxy-1 ,1-dimethyläthyl)-2,4, 6-tri jod-5-tnethoxyacetamido-
isophthalamsäure 700,70 g
N-Methyl-glucamin 194,85 g
Dinatriumedetat 0,10 g
Bidestilliertes Wasser ad 1000,00 ml Die Lösung wird in Ampullen oder Multivilas abgefüllt und bei 120°C sterilisiert. Sie enthält 38O mg J/ml.
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u. AG Kamen HRB0061 ^toSÄ^^^lÄi"ÄooUrter ^" "' 8^"""
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Beispiel 14
Herstellung einer gebrauchsfertigen Natrxurasalzlosung:
N-( 2-Hydroxy-1,1 -dimethyläthyl)-2,4, 6-tri jod-5-methoxyacetamido-
isophthalamsäure 553ii8 g
Natriumhydroxid 31j52 g
Dinatriumedetat 0,10 g
Bidestilliertes Wasser ad 1000,00 ml Die Lösung wird in Ampullen oder Multivals abgefüllt und bei 120°C sterilisiert. Sie enthält 300 mg J/ml.
Beispiel 15
N-(2-Hydroxyäthyl)~2,4,6-trijod-5-methoxyacetamido-isophthalam-
säure 672,70 g
N-Methyl-glucamin 194,85 g
Dinatriumedetat 0,10 g
Bidestilliertes Wasser ad 1000,00 ml Die Lösung wird in Ampullen oder Multivials abgefüllt und bei 1200C sterilisiert. Sie enthält 38O mg J/ml.
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Vorsitzender d -s Aufoichlirats: Dr. Edu,:rd v. Scliv/art/knppun Bu-rlinür ConimcrzbankAC. Berlin, Konto-Nr. 108 7006 CO. Bankleitzahl 1C0 400
-ri. .!t- r π η und Ητοκ-·τ»η Berliner Disconto-B:mk AG, Berlin. Konto-Nr.241/5003. Bankleüzahl 100 /OO00
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2b
Beispiel 16
N-(2-Hydroxypropyl)-2,4,6-trijod-5-ntethoxyacetamido-iosphthalam-
säure 542,13 g
Natriumhydroxid 31»52 g
Dinatriumedetat 0,10 g
Bidestilliertes Wasser ad 1000,OO ml Die Lösung wird in Ampullen oder Multivials abgefüllt und bei 120°C sterilisiert. Sie enthält 300 mg J/ral.
Beispiel 17
5-Acetamirlo-N- (2-hydroxy-l,l-dimethyläthyl)-2t4,6-tri,jodi s ophthal atns äure
Analog Beispiel 3 werden 6310 g (100 mM) 5-Amino-N-(2-hydroxyl,l-dimethyläthyl)-2,4,6-trijodisophthalamsäure in 120 ml Diraethylacetamid mit 17 ml Acetylchlorid umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 64,O g (95 %)-Fp. : 279-28I °C (unter Zersetzung)
Beispiel 18
5-Acetamido-N-(3-hydroxypropyl)-2,4,6-trijod-isophthalamsäure 5-Amino-N-(2~hydroxypropyl)-2,4,6-trijodisophthalamsäure und
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VorsitzenderdesAuOich.sra.szDr.Eduardv.Sch.varUKoppen ^^^^^"^^^^^SSS
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Acetylchlorid in Diraethylacetatnid werden analog Beispiel 3 umgesetzt.
Ausbeute: k5 %.
Fp.: 277-279 °C (unter Zersetzung)
Beispiel 19
5-Ac et ami do-N- (2-hydroxypropyl)-2 tk, 6-tri.jod-isophthalamsätire Analog Beispiel 3 werden 5-Aniino-N- (2-hydroxypropyl)-2 ,4,6-trijod-isophthalamsäure und Acetylchlorid in Dimethylacetamid umgesetzt.
Ausbeute: 87 %.
Fp.: 276-278 0C (unter Zersetzung)
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700081/0292
Vorstand: Dr. Herbert Asmis · Dr.Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AQ · D-1 Berlin 65 · Postfach 650311 Dr. Heinz Hannse - Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Bankleitzahl 10010010
Vorsitzender das Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108700600 Bankleitzahl 100 40000 Site der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008. Bankleitzahl 100700 Handelsregister: AG Charlottenburg93HRB283 u. AG Kamen HRB0061 Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank-, Berlin, Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 10020200

Claims (1)

  1. SCHERING AG
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    Patentansprüche
    1.)) Jodierte Isophthalamsäure-Derivate der allgemeinen Formel
    -HN-CO
    ■X,
    NH-CO-R,
    worin R einen gerad- oder verzvreigtkettigen niederen Hydroxyalkylrest und R0 den Hydroxymethylrest oder einen wenigstens 2 C-Atome enthaltenden niederen t gerad«· oder verz-weigtkettigen Alkylrest, der durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein kann .oder den Rest
    R -HN-CO
    NH-CO-Z-
    (Z steht für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff bindung oder für einen gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest,
    709881/0292 - 2k -
    Vorstand: Dr. Hsrbert Asmis - Dr. Christian Brunn · Hans-Jürgen Hamann
    Dr. Heinz Hannse · Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Horst VViUoI Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v.Schwartzkoppen Sitz der Gesellschart: Berlin und Bergkamen Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB233 u. AG Kamen HRB COSt
    Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 - Postfach 650311 Postscheck-Konto: Berlin-VVast 1175-101. Banklaitzahl 10010010 Berliner Commorzbank AG. Berlin, Konto-Nr. 1087CC5CO. Bankleitzahl 10040000
    Berliner Disconto-Bank AG. Berlin. Konto-Nr. 24I/5C03. BanKleitzahl 10070000
    Berliner Handels-Gesellschaft — Frankfurter Bank—, Berlin.
    Konto-Nr. 14-362. Bankleitzuhl 100 202 00
    «3 El IV 35705
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    Gewerblicher Rechtsschulz
    der durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein kann), oder auch die Methylgruppe, wenn R-^ etwas anderes als -CH0-CH0-OH darstellt, bedeuten, und deren Salze mit physiologisch vertretbaren anorganischen oder organischen Basen.
    2-) N-(2-Hydroxy-1,1-dimethyläthyl)-2,4,6-trijod-5-methoxyacetamidoisophthalamsäure
    3.) N-(2-Hydroxypropyl)-2,4,6-trijod-5-methoxyacetamido-isophthalanisäure
    4.) N-(2-Hydroxypropyl)-2,4,6-trijod-5-(2-methoxyäthoxyacetamido)-isophthalamsäure
    5.) 5-Hydroxyacetamido-N-(2-hydroxypropyl)-2,4,6-trijod-isophthalamsäure
    6.) N-(3-Hydroxypropyl)-2,4,6-trijod-5-methoxyacetamido-isophthalamsäure
    7.) N-(2-Hydroxyäthyl)-2,4,6-trijod-5-methoxyacetamido-isophthalamsäure
    8.) N-(3-Hydroxy-1,1-dimethylpropyl)-2,4,6-trijod-5-methoxyacetamido-isophthalamsäure
    709881/0292
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    Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Commerzbank AG. Berlin. Konto-Nr. 1087005 00. Bankleitzahl 100 400 00
    Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Disconto-Bank AG. Berlin, Konto-Nr. 241/5003. Bankleitzahl 100 7CO 00
    Handelsregister: AG Charlotienburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 Berliner Handels-Gesellschaft — Frankfurter Bank -, Berlin,
    Konto-Nr. 14-362. Bankleitzahl 100 202 00
    SCHERING AG
    Gewerblicher Rechtsschutz
    9.) N-(2-Hydroxypropyl)-2,4,6-trijod-5-propionylamido-isophthalsäure
    10.) N-(2-Hydroxypropyl)-2,4,6-trijod-5-valerylamido-isophthalamsäure
    11.) 5,5'-(3 »6-Dioxaoctandioyldiimino)-bis/N-(2-hydroxy-1 ,1 -dimethyläthyl)-2,4,6-tri jod-isoplithalamsäure7
    12.) 5,5' -Hexandioyldiimino-bis/N-(2-hydroxy-1 ,1 -dimethyläthyl)-2,4,6-trijod-isophthalamsäur ej
    13·) 5>5'-Hexandioyldiimino-bis/N-(2-hydroxypropyl)-2,4,6-trijodisophthalarasäure/
    14.) 5-Acetamido-N-(2-hydroxy-l,l-dimethyläthyl)-2,4,6-trijodxsophthalamsäure
    15.) 5-Acetamido-N-(3-hydroxypropyl)-2,4,6-trijod-isophthalamsäure
    l6.) 5-Acetamido-N-(2-hydroxypropyl)-2,4,6-trijod-isophthalamsäure
    17·) Röntgenkontrastmittel auf Basis der schattengebenden Substanzen gemäß der Ansprüche 1 - l6
    - 26 -
    709881/0292
    Vorstand: Dr. Herbert Asmis · Dr. Christian Bruhn - Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311 Dr.Heinz Hannse · Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Horst WiUeI Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101, BankleitzaW 10010010
    Vorsitzender des Auisichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Commerzbank AG. Berlin, Konto-Nr. 108 7005 00. Bankleitzahl 100 400
    Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Disconto-Bank AG. Berlin. Konto-Nr. 241/5008. Bankleitzahl 10070000
    Handelsregister: AG Charlottenburg Π3 HRB283 u. AG Kamen HRB0051 Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -, Berlin.
    Konto-Nr. 14-3S2. BankleiUahl 10020200
    R3 El IV
    SCHERiNG AG
    Gewerblicher Rechtsschutz
    18«) Verfahren zur Herstellung jodierter Isophthalamsäure-Derivate der allgemeinen Formel
    R1-HN-CO
    NH-CO-R,
    worin R, einen gerad- oder verzwexgtkettigen niederen Hydroxyalkylrest und R0 den Hydroxymethylrest oder einen wenigstens 2 C-Atome enthaltenden niederen, gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest, der durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein kann oder den Rest
    Rl
    -HN-CO
    COOH
    NH-CO-Z
    (Z steht für eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung oder für einen gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstaffrest, der durch ein oder mehrere Sauerstoffatome
    - 27 -
    709881/0292
    Vorstand: Or. Herbert Asmis ■ Dr. Christian Bruhn - Hans-Jürgen Hamann
    Dr. Heinz Hanns» · Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Horst Witze!
    Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen
    Sitz der Gesellschalt: Berlin und Bergkamen
    Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061
    Postanschrift: SCHERING AQ · D-1 Berlin 65 - Postfach 650311
    Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Bankleltzahi 10010010
    Berliner Commerzbank AG. Berlin, Konto-Nr. 1037006 00. Bankleltzahi 100 40000
    Berliner Disconto-Bank AG. Berlin, Konto-Nr. 241/5008. Bankleltzahi 100 700 OQ
    Berliner Handels-Gesellschaft — Frankfurter Bank —, Berlin.
    Konto-Nr. 14-362. Bankleitzahl 10020200
    «3 EL IV 35705
    SCHERING AG
    Gewerblicher Rechtsschutz
    unterbrochen sein kann) oder auch die Methylgruppe, wenn R etwas anderes als -CH-CH-OH darstellt, bedeuten, und deren Salze mit physiologisch vertretbaren anorganischen oder organischen Basen dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 5-Amino-2,4r,6-trijodphthalmansäure-Derivat der allgemeinen Formel
    R1-HN-CO
    worin R, die oben genannte Bedeutung hat, mit einem reaktiven Derivat einer Monocarbonsäure der Formel R0-COOH mit R0 in der oben genannten Bedeutung oder mit Hal-OC-Z-CO-Hal, worin Hai ein Chlor-, Brom- oder Jod-Atom und Z das gleiche wie oben bedeuten, acyliert und gewünsentenfalls anschließend die so erhaltene freie Säure mit einer anorganischen oder organischen Base in das Salz überführt.
    19.) Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der Ansprüche 2-l6 herstellt.
    20.) Röntgenkontrastmittel enthaltend eine Verbindung gemäß der Ansprüche 1 - l6 als schattengebende Komponente.
    709881/0292
    Vorstand: Dr. Herbert Asmis ■ Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann Postanschrift: SCHERING AG · D-I Berlin 65 · Postfach 65 0311 Dr. Heinz Hanne ■ Karl OUo Mittelstenscheid - Dr. Horst Witze! Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Bankleitzah. 10010010
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