DE2153055A1 - Verfahren zur Herstellung von 2,3-Dihydrobenzodiazepinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 2,3-DihydrobenzodiazepinenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von 2,3-Dihydrobenzodiazepinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
2,3-Dihydrobenzodiazepinen der allgemeinen Formel
21 - CH,
(D
in der 1L· Halogen und R0 Wasserstoff oder einen niederen
Alkylrest bedeuten·
Die Endprodukte des erfindurjgsgemäßen Verfahrens sind wertvolle
Arzneimittel, die als Psychopharmaka mit vorwiegend tranquillisierenden und anxiolytischen Eigenschaften verwendet
werden·
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel I sind bereits in größerer Zahl bekannt. Bezüglich der praktischen Durchführbarkeit vieler dieser Verfahren
bestehen jedoch erhebliche Mängel, da in den meisten Patentschriften jegliche Angaben von Ausbeuten fehlen uxid die
Ausbeateangaben, die man der sonstigen Literatur entnehmen
kann, sehr niedrig sind (a.ß. DDR-Patente 45 565f 42 977
209823/1U6
L.H. Sternbach, G.A. Archer, E. Reeder, J.org.Chemistry
28, 2457, 2458, 3013 (1963))
Einige andere Verfahren sind zwar technologisch und aus·
beutemäßig brauchbar, führen jedoch über eine größere Anzahl von Reaktionsstufen (z.B. DDR-Patente 62 064»
63 378, 71 555, 74 780 sowie westdeutsche Offenlegungsschrift
1 926 070).
Ein nur zweistufiges Verfahren, ausgehend von 2-Methylamino-5-chlorbenzophenon,
liegt im DDR-Patent 67 712 vor, nach welchem in der letzten Stufe 2-Methylaminochlorbenzophenonimin
mit 1,2-Dihalogenäthanen umgesetzt wird·
Doch verläuft diese Reaktion offensichtlich unvollständig, da gemäß dem Beispiel 1 von unumgesetztem Irnin abgetrennt
werden und das Endprodukt ebenfalls außer einer Umkrietallisation
zuvor einer säulenchromatographischen Reinigung unterworfen werden muß·
Die DDR-Patente 69 372 und 70 300 schließlich schützen ein dreistufiges Verfahren, welches ebenfalls von 2-Methylamino-5-chlorbenzophenon
ausgeht· Durch Umsetzung mit 2-Aminoäthanol erhält man in sehr guter Ausbeute zunächst
2- (2-Methylamino-5-chlor-e<i-phenylbenzylidenamino )-äthanol.
Dieses setzt jfiaan, z.B. mit Thionylchlorid, zu 2-(2-Hethylamino-5-chlor-of-phenylbenzylidenamino)-äthylchlorid
um, wobei die Rohausbeute 68 % der Theorie beträgt. Ausbeuten nach der Reinigung durch ümkristallisation fehlen. Schließlich
tritt im letzten Schritt des Verfahrene durch Erhitzen ohne oder in Gegenwart von Lösungsmitteln unter Abspaltung
von HCl Zyklisierung zu 7-Chlor-2,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin
ein. Außer dem beispielhaft belegten Chlorid sind im DDR-Patent 70 300 als austretende
Gruppen nur noch Bromid sowie der p-Toluol- und Methansulfensäureester
genannt. Hier liegen die Ausbeuten je nach experimenteller Durchführung zwischen 21 und 53 % der Theorie
an Rohprodukt.
209823/1146
Ee iet Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die 2,3-Dihydrobenzodiazepine
der allgemeinen Formel I aus leicht zugänglichen Zwischenprodukten mit einer sehr geringen Anzahl von
Reaktionsstufen in guten Ausbeuten und hoher Reinheit herzustellen· Bas Verfahren entsprechend der Erfindung gestattet,
die 2,3-Dihydrobensodiazepine der allgemeinen Formel I
in großem Maßstab wirtschaftlich herzustellen«
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß man leicht und in guten Ausbeuten die Verbindungen der allgemeinen Formel X
erhalten kann, wenn man ein 2-(2-Amino- oder 2-Alkylamino-5-halogen-ot-phenylbenzylidenamino)~äthanol
der allgemeinen Formel II
(II)
worin die Reste R1 und Rg die gleiche Bedeutung wie oben
besitzen, mit Polyphosphorsäureestera behandelt«
Entsprechend dem vorliegenden Verfahren werden Verbindungen
der allgemeinen Formel H dehydratisiert, wodurch eine Zyk-
lisierung zu Verbindungen der allgemeinen Formel I stattfindet.
Diese Zykliaierung läßt sich durch. Polyphoephorsäureester
bewirken. Und zwar sind Polyphosphorsäureester geeig·*
net, wie man sie in einfacher Weise erhält, wenn man Phoaphorpentoxid
auf niedere Alkohole (C- bis C,-) einwirken
läßt (siehe T.Hukaiyama, T. Hat a, Angew. Chemie 73. 414 (1961);
K.Stach, H.Spingler, Monatshefte für Chemie 93. 889 (1962);
vgl. Y. Kanaoka u.a., Chem«Pharm«Bull« (Japan) 13. 1065
(1965)).
209823/1146
Von diesen Polyphosphorsäureestern wird der aus absolutem
Äthanol und Phosphorpentoxid erhältliche besonders bevorzugt. Man stellt diesen am besten unmittelbar vor Zugabe
der zu zyklisierenden Produkte der allgemeinen Formel II
im gleichen Reaktionsgefäß her.
Die Zyklisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel II
zu den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I wird, bei höheren Temperaturen, insbesondere in dem Temperaturbereich zwischen ungefähr 60 und 100 0G durchgeführt.
Es ist auch möglich, in Gegenwart von indifferenten organischen Lösungsmitteln wie zum Beispiel Chloroform oder
Acetonitril zu arbeiten.
Das Verfahren entsprechend der Erfindung ist dem Verfahren nach DDE-Patent 69 372 in mehrfacher Hinsicht überlegen.
'Einmal entfällt gegenüber dem Verfahren des DDR-Patentes 69 372 eine ganze Reaktionssufe, nämlich die Herstellung
und Isolierung der 2-(2-Amino bzw. 2-Alkylamino-5-halogenef-phenyl-benylidenamino)-äthy!halogenide«
Es können gemäß dem Verfahren entsprechend der Erfindung gleich die entsprechenden
Äthanole der allgemeinen Formel II zur Zyklisierung eingesetzt werden. Es ist damit ein echter technischer
Fortschritt erzielt. Darüber hinaus entstehen die gewünschten Endprodukte, das heiJät die 2,3-Dihy dibenzodiazepine der
allgemeinen Formel I, in höherer Ausbeute und Reinheit als nach der DDE-Patentschrift 69 372.
BAD ORIGINAL
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Die folgende Übersicht soll diese Tatsache belegen:
DDE-Patent Beispiel 2
69 372 Verfahren entspre-Beispiel 7 chend der Erfindung
Beispiel 2
Ausbeute:
Schmelzpunkt als
Rohprodukt:
Rohprodukt:
Optimal angegebener Schmelzpunkt:
Farbe:
53 % der Theorie
nicht angegeben
(orangegefärbte gummiartige Masse)
23 % der Theorie
nicht angegeben
(orangobraune gummiartige Masse)
88% der Theorie
91 - 96 °0
96 - 98 °0 95 - 98 0C 99,5 - 102 0C
blaßgelb orangebraun schwach gelb
Es ist.überraschend, daß das "zyklisierende Alkylierungsverfahren"
entsprechend der Erfindung in Gegenwart von Polyphosphorsäureestern
als Kondensationsmittel in relativ kurzer Zeit (2-4 Stunden) und bei niedrigen Temperaturen (60-100 0C), daß
heißt unter sehr schonenden Bedingungen, glatt verläuft. Dagegen benötigt man für das enbenfalls als "zyklisierenden Alkylierung"
(mittels Alky!halogeniden, die gewöhnlich leichter reagieren
als Alkohole) zu bezeichnende Verfahren nach dem DDE-Patent 69 372 Temperaturen von 120-155 0C und Zeiten bis 18 Stunden.
Nach dem Verfahren entsprechend der Erfindung wird insbesondere die empfindliche Azomethinbindung in den A'thanolen der allgemeinen
Formel II nicht angegriffen.
Die als Vorprodukte erforderlichen Verbindungen der allgemeinen Formel II lassen sich leicht aus entsprechenden 2-Amino-5-halogenbenzophenonen
und ß-Aminoäthanol herstellen. Die 2-Amino-5-halogen-benzophenone
sind bekannte und leicht zugängliche Vorprodukte der Benzodiazepinchemie, wobei bezüglich der Herstellung
von"*2-Methylamino-5chlorbenzophenon noch besonders auf das
DDE-Patent 69 134· verwiesen werden soll.
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Zu 14 ml (β 0,24 Mol) absolutem Äthylalkohol gibt man unter
Rühren und wniiimg allmählich 21 g Phosphorpentoxid (Ö 0,148
Hol) und erhitzt das Gemisch 11/2 Stunden auf 90 - 100 0C
Badtemperatur· Zu dem so gebildeten Polyphosphorsäureäthyleater fügt man auf einmal 6,9 g (ö 0,025 Hol) 2-(2-Amino-5-chlor-Q^phenylbenzylidenaiaino)-äthanol xu und rührt weiterhin 3 Stunden bei 90 0C Badtemperatur· Bach Abstellen der
Heizung gibt man 100 ml Isopropylalkohol am und löst Ale
Schmelze unter Rühren auf· Die rote Lösung wird in ein Gemisch aus 300 ml Wasser und 40 ml konzentriertem wässrigen
Ammoniak gegossen, worauf sich 7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin nach kurzer Zeit als gelber, kristalliner niederschlag absetzt. Man saugt ab und wäscht mit Wasser·
Ausbeute 5,8 g (S 90% der Theorie), Schmelzpunkt 158 -163 0C
Zur Reinigung wird aus Cyclohexan oder Isopropanol umkristallisiert (Fp. 169 - 172 0C). Das als Auegangematerial
benötigte 2-( 2-Amino-5-chlor-<^phenylbenzylidenamino )-äthanolkann wie folgt hergestellt werden:
120 g 2-Amino-5-chlorbenzophenon werden mit 400 ml technischem 2-Aminoäthanol 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt
(Badtemperatur 180 0C). lach dem Erkalten gießt man in 1,2
Liter Wasser, dekantiert die überstehende wäßrige Schicht und löst das fest gewordene Rohprodukt in 1600 ml Methylenchlorid· Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und
das Lösungsmittel verdampft. Den kristallinen Rückstand kocht man noch zweimal mit Hexan aus und kristallisiert das
ungelöste Produkt aus 400 ml Isopropanol um. Die Ausbeute
an etwas gelblichen Kristallen rom Fp. 121 bis 125 0C beträgt 62 % der Theorie bezogen auf eingesetztes 2-Amino-5-chlorbenzophenon·
BAD ORiGiNAL 209823/1146
Han trägt in U ml (β O124 Mol) absoluten Äthylalkohol
unter Rühren und Wasserkühlung portionsweise 21 g (fi 0,148
Mol) Phosphorpentoxid ein und heizt das Gemisch anschließend 1 1/2 Stunden auf 90 bis 100 0C. Nach dieser Zeit
ist die Bildung des Folyphosphorsäureesters beendet; man
gibt 7,25 g (Ä 0,025 Mol) 2-(2-Methylamino-5-chlor-of
phenylbenzylidenamino)-ethanol zu und rührt weitere 3
Stunden bei einer Badtemperatur von 90 - 100 0C* Nach Entfernung des Heizbades wird die Schmelze mit 100 ml Wasser
zersetzt und die entstehende tiefrote Lösung klargefrittet (ungelöste Substanz 0,45 g)· Durch Zugabe von konzentriertem
wäßrigen Ammoniak (40 ml) wird 7-Chlor-2,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin abgeschieden. Das 'gelbbraune,
kristalline Produkt wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen· Ausbeute 6,0 g ft 88 % der Theorie; Schmelzpunkt 91 - 96 0C.
llach Omkristallisation aus Isopropanol liegt der Schmelzpunkt der sehwach gelben kristalle bei 99,5 - 102 0C.
Die Aufarbeitung der in Wasser gelösten Schmelze kann nach der Filtration auch in der Weise vorgenommen werden, daß
man die rote Lösung mit Chloroform unterschichtet, dann mit Ammoniak (wie oben) alkalieiert, die organische Phase abtrennt, wäscht und das Lösungsmittel abdampft· Der Rückstand wird auf Zugabe von Hexan rasch kristallin. Man saugt
ab und wäscht mit Hexan· Ausbeute an hellbraunen Kristallen 5,25 g (· 78 % der Theorie), Pp. 95-98 0C. lach TJmkristallisation aus Isopropanol liegt der Schmelzpunkt bei 100 - 103 0C.
Das als Auegangsmaterial benötigte 2-(2-Methylamino-5-chloro(-phenylbenzylidenamino)-äthanol kann folgendermaßen hergestellt werden:
80 g 2-MethylsjBino-5-chlorbenzophenon erhitzt man mit 400 ml
technischem 2-Aminoäthanol in Gegenwart von 20 ml Eisessig 6 Stunden am Rückfluß· Wach dem Erkalten verteilt man zwischen
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500 ml Chloroform und 1,5 Liter Wasser. Die organische Phase wird nach mehrfachem Waschen mit Wasser eingedampft.
Zum dunklen, zähflüssigen Rückstand gibt man 100 ml Benzin und läßt unter gelegentlichem Rühren und Reiben mit einen
Glasstab 48 Stunden lang kristallisieren· Die Ausbeute an gelben Kristallen beträgt 80 g, entsprechend 85 % der
Theorie, Pp. 70 bis 76 0C. Nach ümkrietallisation aus
Benzin liegt die Ausbeute bei 65 % der Theorie, Pp. 81 bis 87 0C.
Man verfährt wie in Beispiel 1 oder 2, verwendet jedoch den
Polyphosphorsäuremethylester als Zyklisierungs- und Dehydratisierungsmittel (äquivalente Mengen zum Äthylester)·
Dabei gelangt man praktisch zu den gleichen Resultaten (Ausbeute 5,9 g S 87 % der Theorie, Pp. 90 - 95 0C). Die
Reaktion zwischen Phosphorpentoxid und Methanol ist stark
exotherm und erfordert gute Kühlung und langsameres Eintragen des P9Oc.
BAD ORIGINAL
209823/1146
Claims (1)
- Patentanspruch·:Verfahren zur Herstellung von 2,3-I>ihydroben8odiaaepinen der allgemeinen formelHi ^S-"-CH, /CH2in der R^ Halogen und R2 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß nan ein 2-(2-laino- oder 2-Alkylamino-5-halogen-»(-phenylbtnzylidei amino)-ttthanol der allgemeinen Formel(II)worin die Reste R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, mit Polyphoephorsäureestern behandelt·9823/1146BAD/0Z, Yerfehren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ■an Folyphosphorsäuralkyleeter alt Alkylgruppen τοη 1 bie 5 Torzugsweise 1 bis 3 Eohlenatoffatomen yerwendet.3· Terfehren nach Anspruch % dadurch gekennzeichnet, daß ■an die Zyklieierungareaktion bei erhöhter Temperatur, TorsugevBlee zwischen 60 und 100 0C durchfOhrt·BAD ORIGINAL209823/1146
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