CH620895A5 - - Google Patents

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CH620895A5
CH620895A5 CH606875A CH606875A CH620895A5 CH 620895 A5 CH620895 A5 CH 620895A5 CH 606875 A CH606875 A CH 606875A CH 606875 A CH606875 A CH 606875A CH 620895 A5 CH620895 A5 CH 620895A5
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CH
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alkylation
radical
carbon atoms
alkyl
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Franjo Dr Ing Kajfez
Vitomir Dr Ing Sunjic
Vesna Caplar
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Crc Ricerca Chim
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    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/023—Preparation; Separation; Stabilisation; Use of additives
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    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren für die N-Alkylierung bzw. N-Halogenalkylierung von primären und sekundären Aminen der allgemeinen Formel I
40
50
55
65
,nh
[I]
r.
10
15
20
25
30
worin
Rt einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen in der Kette, einen substituierten oder unsubstituierten Phenylrest,
R2 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen in der Kette oder den 2-Bromäthylrest, einen substituierten oder unsubstituierten Phenylrest bedeutet, oder Rj und R2 zusammen mit dem Aminstickstoff einen hete-rocyclischen Ring mit 3 bis 8 Ringatomen bilden.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkylierungs- bzw. Halogenalkylierungsmittel einen Polyphosphorsäureester mit der Formel bzw. Teil-Formel II
[ii]
verwendet, worin n mindestens 2 und R3 einen Alkyl- oder Monohalogenalkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und die Umsetzung bei erhöhten Temperaturen durchführt.
Die Polyphosphorsäureester mit der Formel bzw. Teil-Formel II können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, z. B. nach Y. Kanaoka und Mitarbeitern, Chem. Pharm. Bull., Japan 18, 397, 587 (1970), oder nach P. Cava mit Mitarbeitern, J. Org. Chem., 34, 2665 (1969). Dabei ist zu beachten, dass wasserfreie Alkohole angewendet werden, und es ist vorteilhaft, in einer Stickstoffatmosphäre zu arbeiten.
So hergestellte Ester von niederen Alkoholen besitzen eine ausgeprägte alkylierende Wirkung, und zwar besonders bei Temperaturen oberhalb 120 bis 140° C.
Wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel I nebst einer primären Aminogruppe auch eine zusätzliche Hydroxyalkylgruppe besitzeh, dann können die Polyphosphorsäureester der Formel II neben einer intermolekularen Alkylierung auch eine zusätzliche intramolekulare Alkylierung auslösen. So führte die Alkylierung von einigen 2-Aminobenzophenon-/j-hydroxyalkyliminen bei 140° C zu zyklischen N-(1)-Alkyl-1,4-benzodiazepinen (Verbindungen g bis 1 in der Tabelle). Falls man bei Temperaturen unterhalb 100° C arbeitet, findet nur ein Ringschluss, aber keine intermolekulare Alkylierung statt, was auch in der GB-PS 1 295 209 (1972) beschrieben ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren zeichnet sich dadurch aus, dass keine Racemisierung stattfindet, wenn man optisch aktive Ausgangsmaterialien verwendet (siehe Verbindungen k und 1 in der Tabelle).
Dieses neue Verfahren ermöglicht eine erfolgreiche Alkylierung aller heterocyclischen Verbindungen, die mindestens eine >NH-Gruppe enthalten, wie z. B. verschiedene Imida-zolderivate, 1,4-Benzodiazepine, Morpholinderivate usw. Ausserdem ermöglicht es eine Alkylierung von verschiedenen aliphatischen, aromatischen oder gemischt aliphatisch-aroma-tischen Aminen, wie z. B. Diäthylamin, Anilin, p-Chloranilin, ortho-(3-Hydroxypropyl)-anilin, ortho-Benzoyl-para-chlorani-lin usw. Aus diesen Beispielen ist ersichtlich, dass die Natur
der Substituenten im Anilinring keinen feststellbaren Einfluss auf die Alkylierungsreaktion ausübt.
Aus den obigen Angaben geht hervor, dass Polyphosphorsäureester der Formel II eine Gruppe von höchst interessanten Alyklierungs- bzw. Halogenalkylierungsmitteln darstellen. Sie besitzen unter anderem folgende Vorteile; leichte Zugänglichkeit, gutes Lösungsvermögen für zahlreiche organische Substanzen und Bildung einer mittelstarken Polysäure während der Alkylierung. Diese Eigenschaften machen die Zugabe von organischen Lösungsmitteln unnötig; doch können in gewissen Fällen übliche inerte Lösungsmittel mit Vorteil zugesetzt werden, wie auch die Zugabe von Basen, z. B. organische tertiäre Amine oder anorganische Hydroxide, wie sie in manchen bisherigen Alkylierungsmethoden Verwendung finden, von Vorteil sein kann.
Zum besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung werden im folgenden einige Beispiele gegeben.
Das Verfahren für alle angegebenen Beispiele war dasselbe mit Ausnahme der Reaktionstemperatur und -zeit, welche in der Tabelle zusammen mit den Ausgangsverbindungen, Alky-lierungsmitteln und Ausbeuten an den erhaltenen Produkten angegeben sind. Die Durchführung des Verfahrens war folgende:
N-Alkylierung bzw. N-Halogenalkylierung mit Polyphosphorsäureestern (allgemeines Verfahren)
Zum Polyphosphorsäureester (0,50 Mol) wurde unter Stickstoffatmosphäre die Aminoverbindung (0,10 bis 0,15 Mol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde so erwärmt, dass eine innere Temperatur von 120° C nach ca. 1 bis 1,5 Stunden erreicht wurde. Das Reaktionsgefäss wurde von Zeit zu Zeit geschüttelt, um das viskose Gemisch zu vermengen. In einigen Fällen trat ein starkes Schäumen während des Erwärmens auf. Nachdem das Schäumen abgeklungen war, erwärmte man auf eine ca. 15 bis 20° C höhere Temperatur; zu hohe Temperaturen sind zu vermeiden, da sie zur Quaternisierung von Amino-verbindungen führen können, was durch Entstehung einer kurzlaufenden Komponente im Reaktionsgemisch mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt werden kann. Bei zu niedrigen Temperaturen kann jedoch die Alkylierung stark verlangsamt sein oder sogar vollständig aufhören.
Die Reaktionszeiten bei optimalen Temperaturen in den Beispielen sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben. Der Reaktionsverlauf konnte durch Entnahme einer Probe, Vermischen derselben mit Eiswasser, pH-Bestimmung, Extraktion in organische Lösungsmittel und anschliessende Dünnschichtkontrolle verfolgt werden. Nach der Beendigung der Reaktion wurde das Gemisch mit Eiswasser verdünnt und mit Äther oder Essigester extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet, eingedampft und der Rückstand gereinigt. Wo keine direkte Kristallisierung eintrat, erwies sich eine Säulenchromatographie an Silicagel (Merck: 0,025 bis 0,10 mm) als bestes Reinigungsverfahren. Die Ausbeuten, die in der Tabelle wiedergegeben sind, beziehen sich auf die isolierten, dünnschicht-chromatographisch reinen Produkte.
Tabelle (Fortsetzung)
Produkt r r
^n-R3 (1)
Ausbeute Reaktions- Smp. oder 3s
(%) bedingungen Kp. °C 1,1
Temperatur und Zeit °C/h
.nhch3 +
30,48 140/4 154
160/4
140/4
35-37
95-95 + 89-91
205-210/ 0,5 mm
£)
/~s ch.
h ch3
h)
Cl-
// \
ch,ch,
/
en 3
n 72 130/5 132-135/18
ch,
-n
68 160/5 98-101
Tabelle (Fortsetzung)
Produkt Ri Ausbeute Reaktions- Smp. oder
» (%) bedingungen Kp.
3 Temperatur "C
und Zeit
°c/h
çH2CH3
Ci) 46 140/8 205-210
CRacemat)
ch, (35)
I
n.
h2ch3
N.
55 140/8 114-115
ch, (35)
h2ch3
n'
24,5 140/8 120-121
76
120/4
88-89/ 760 mm
Ausgangsverbindung r -j « Ro nh
Alkylrest R3
n)
/~~\
0 nh w
ch2ch3
o)
-n o2n.
.ch,
C2H4Br
Tabelle (Fortsetzung)
Produkt R i w Ausbeute Reaktions- Smp. oder
' (%) bedingungen Kp. °C
.»n-r, cl) Temperatur
^ und Zeit
Rf "C/h
/ \
D K
w
0 n-ch2ch3 72 120 135-138
.N
o2n.
.ch.
62
150/6
79-90
r
CH2CH2Br

Claims (5)

  1. 620 895
  2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkylierung bei Temperaturen von 120 bis 160° C durchgeführt wird.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren für die N-Alkylierung bzw. N-Halogenalky-lierung von primären und sekundären Aminen der Formel I
    r,
    r
    X
    ,NH
    [I]
    r-
    worin
    Ri einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen in der Kette, einen substituierten oder unsubstituierten Phenyl-rest,
    R2 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen in der Kette oder den 2-Bromäthylrest, einen substituierten oder unsubstituierten Phenylrest bedeutet, oder Rj und R2 zusammen mit dem Aminstickstoff einen hete-rocyclischen Ring mit 3 bis 8 Ringatomen bilden, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkylierungs- bzw. Halogenalkylie-rungsmittel einen Polyphosphorsäureester mit der Formel bzw. Teil-Formel II
    0
    II
    0
    0
    •r,
    [ii]
    n verwendet, worin n mindestens 2 und R3 einen Alkyl- oder Monohalogenalkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und die Umsetzung bei erhöhten Temperaturen durchführt.
  3. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass bei Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche eine Hydroxyalkylgruppe enthalten, eine intermolekulare und eine intramolekulare Alkylierung erfolgt.
  4. 4. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass optisch aktive Ausgangsverbindungen der Formel I keine Racemisierung während der Alkylierung erleiden.
  5. 5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel I bedeutet:
    (a) 4- bzw. 5-Nitroimidazol,
    (b) para-Chloranilin,
    (c) 2-Amino-5-chlor-benzophenon,
    (d) ein 2-Amino-5-halogen-benzophenon-ß-hydroxyalkyl-imin,
    (e) ein sekundäres aliphatisches Amin mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen und
    (f) Morpholin.
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JP51054222A JPS51138601A (en) 1975-05-12 1976-05-12 Novel method of nnalkylation of primaryy and secondary amines
US05/928,833 US4226766A (en) 1975-05-12 1978-07-27 Novel method for preparing N(1)-alkylated-5-phenyl-7-substituted-2-deoxy-1,4-benzodiazepines

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FR2310995A1 (fr) 1976-12-10
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YU117976A (en) 1983-01-21
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