DE2620316A1 - Neues verfahren zur alkylierung von primaeren und sekundaeren aminen - Google Patents

Neues verfahren zur alkylierung von primaeren und sekundaeren aminen

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DE2620316A1
DE2620316A1 DE19762620316 DE2620316A DE2620316A1 DE 2620316 A1 DE2620316 A1 DE 2620316A1 DE 19762620316 DE19762620316 DE 19762620316 DE 2620316 A DE2620316 A DE 2620316A DE 2620316 A1 DE2620316 A1 DE 2620316A1
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DE
Germany
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alkylation
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carbon atoms
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alkyl
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DE19762620316
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Vesna Caplar
Franjo Dr Ing Kajfez
Vitomir Dr Ing Sunjic
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    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/023—Preparation; Separation; Stabilisation; Use of additives
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

PATENTANWÄLTE Dr.-lng. WoKf, H. Barfels, Dr. Brandes
Dr..-Ing. Held, Dipl.-Phys. Wolff 7* lai 1976
MÖNCHEN 22, Thiersdisfrafje 8 Reg. Nr. T24
CRC COMPAGNIA DI RICERCA CHIMICA S.A.,
Corso San Gottardo, 35, 6830 Chiasso (Schweiz)
Neues Verfahren zur Alkylierung von primären und sekundären
Aminen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren für die N-Alkylierung von primären und sekundären Aminen der allgemeinen Formel :
R1.
'NH (I)
R2/
R1 einen Alkylrest mit höchstens .4 Kohlenstoffatomen in der Kette, einen substituierten oder unsubstituierten Phenylrest,
R2 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen in der Kette, einen substituierten oder unsubstituierten Phenylrest bedeutet, oder R, und R2 zusammen mit dem Aminstickstoff einen heterocyclischen Ring mit 3 bis 8 Ringatomen bilden.
- 1 - GOPY
6098 48/1042
i)as Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkylieruii£smittel einen Polyphosphorsäurealkylester der allgemeinen For;.iel:
ρ — ο
O R
(II) 3
verwendet, worin R, ein Alkyl- oder Monohalogenalkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und die Alkylierung bei erhöhten Temperaturen durchführt.
In vorteilhafter Weise arbeitet man bei Temperaturen von 120 bis 180°C,insbesondere Temperaturen von 120 bis 1600C. Das Verfahren kann des weiteren gegebenenfalls in einem der üblichen bekannten inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische durchgeführt werden, in welchem Falle die Siedepunkte der Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgeiuische vorzugsweise bei über 120 C liegen sollen. Die im Linzelfalle günstigste Reaktionsdauer hängt vom Reaktionsr.iediuni ab. Als zweckmäßig haben sich Reaktionszeiten von etwa 1,5 bis 10 Stunden erwiesen.
Das Verfahren der Erfindung eignet sich insbesondere zur Alkylierung der verschiedensten N-heterocyclischen Verbindungen und acyclischen Amine, von denen einige beispielsweise in der später folgenden Tabelle aufgeführt sind. Typische Beispiele für in vorteilhafter V/eise alkylierbare N-heterocyclische Verbindungen sind
Imidazole, z.B. Nitroimidazole, beispielsweise 5-Nitroimidazole. Verwiesen wird in diesem Zusammenhang auch auf die Veröffentlichung in "Synthesis", 1975, Seiten 596 - 598.
Die Polyphosphorsäureester der Formel (II) können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, z.B. nach Y. Kanaoka und Hitarbeitern, Chem. Pharm. Bull., Japan JM3, 397, 587 (1970), oder nach P. Cava und Mitarbeiter, J. Org. Chem., 3_4, 2665 (1969). Dabei ist zu beachten, dass wasserfreie Alkohole angewendet werden, und es ist vorteilhaft, in einer Stickstoffatmosphäre zu arbeiten.
6098 48^1042 "" r '
ORIGINAL INSPECTED
262031B
I:s wurde gefunden, .dass derartige Ester von niederen Alkoholen eine ausgeprägte alkylierende Wirkung haben, und zwar insbesondere bei Temperaturen oberhalb 120 bis 1800C, insbesondere bis 1400C.
U'enn die Verbindungen der allgemeinen Formel I nebst einer primären Aminogruppe auch eine zusätzliche Ilydroxyalkylgrunne besitzen, dann können die Polyphosphorsäureester der Formel II neben einer intermolekularen Alkylierung auch eine zusätzliche intramolekulare Alkylierung auslösen. Verbindungen mit einer zusätzlichen Hydroxyalkylgruppe gemäß Formel I liegen dann vor, wenn der durch R- oder R- dargestellte substituierte Phenylrest durch einen Ilydroxyalkylrest mit endständiger OII-Gruppe substituiert ist, z.B. einem Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen.
So führte die Alkylierung von einigen 2-Amino-benzophenon-P>hydroxyalkyliminen bei 1400C zu zyklischen N-(1)-Alkyl-1,4-benzodiazepinen (Verbindungen g bis 1 in der Tabelle). Falls man bei Temperaturen unterhalb 1000C
- 2a -
609848/1042
arbeitet, findet nur ein Ringschluss, aber keine intermolekulare Alkylierung statt, was auch im britischen Patent No. 1.295.209 (1972) beschrieben ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren zeichnet sich dadurch aus, dass keine Racemisierung stattfindet, wenn man optisch aktive Ausgangsmaterialien verwendet (siehe Verbindungen k und 1 in der Tabelle).
Dieses neue Verfahren ermöglicht eine erfolgreiche Alkylierung aller heterocyclischer Verbindungen, die mindestens eine -^NH-Gruppe enthalten, wie z.B. verschiedene Imidazolderivate, 1,4-Benzodiazepine, Morpholinoderivate, usw. Ausserdem ermöglicht es eine Alkylierung von verschiedenen aliphatischen, aromatischen oder gemischt aliphatischaromatischen Aminen, wie z.B. Diäthylamin, Anilin, p-Chloranilin, ortho-(3-Hydroxypropyl)-anilin, ortho-Benzoyl-parachloranilin, usw. Aus diesen Beispielen ist ersichtlich, dass die Natur der Substituenten im Anilinring keinen feststellbaren Einfluss auf die Alkylierungsreaktion ausübt.
Aus den obigen Angaben geht hervor, dass Polyphosphorsäureester der Formel II eine Gruppe von höchst interessanten Alkylierungsmitteln darstellen. Sie besitzen unter anderem folgende Vorteile : leichte Zugänglichkeit, gutes Lösungsvermögen für zahlreiche organische Substanzen und Bildung einer mittelstarken Polysäure während der Alkylierung. Diese Eigenschaften machen die Zugabe von organischen Lösungsmitteln unnötig; doch können in gewissen Fällen übliche inerte Lösungsmittel mit Vorteil zugesetzt werden, wie auch die Zugabe von Basen, z.B. organische tertiäre Amine oder" anorganische Hydroxide, wie sie in manchen bisherigen Alkylierungsmethoden Verwendung finden, von Vorteil sein kann.
Zum besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung werden im folgenden einige Beispiele gegeben.
609848/31042 ~ COPY
Das Alkylierungsverfahren für alle angegebenen Beispiele war dasselbe mit Ausnahme der Reaktionstemperatur und -zeit, welche in der Tabelle zusammen mit den Ausgangsverbindungen, Alkylierungsmitteln und Ausbeuten an den erhaltenen Produkten angegeben sind. Die Durchführung des Verfahrens war folgende:
N-Alkylierung mit Polyphosphorsäureestern
(allgemeines Verfahren)
Zum Polyphosphorsäureester (0,50 Mol) wurde unter Stickstoffatmosphäre die Aminoverbindung (0,10 bis 0,15 Mol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde so erwärmt, dass eine innere Temperatur von 1200C nach cirka 1 bis 1,5 Stunden erreicht wurde. Das Reaktionsgefass wurde von Zeit zu Zeit geschüttelt, um das viskose Gemisch zu vermengen. In einigen Fällen trat ein starkes Schäumen während des Erwärmens auf. Nachdem das Schäumen abgeklungen war, erwärmte man auf eine cirka 15 bis 2O0C höhere Temperatur; zu hohe Temperaturen sind zu vermeiden, da sie zur Quaternisierung von Aminoverbindungen führen können, was durch Entstehung einer' kurzlaufenden Komponente im Reaktionsgemisch mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt werden kann. Bei zu niedrigen Temperaturen kann jedoch die Alkylierung stark verlangsamt sein oder sogar vollständig aufhören.
Die Reaktionszeiten bei optimelen Temperaturen in den Beispielen sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben. Der Reaktionsverlauf konnte durch Entnahme einer Probe, Vermischen derselben mit Eiswasser, pH-Bestimmung^ Extraktion in organische Lösungsmittel und anschliessende Dünnschichtkontrolle verfolgt werden. Nach der Beendigung der Reaktion wurde das Gemisch mit Eiswasser verdünnt und mit Aether oder Essigester extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet, eingedampft und der Rückstand gereinigt. Wo
609848/1042 °ÖPY
keine direkte Kristallisierung eintrat, erwies sich eine Säulenchromatographie an Silicagel (Merck : 0,025 bis
0,10 mm) als hohes Reinigungsverfahren. Die Ausbeuten, die in der Tabelle wiedergegeben sind, beziehen sich auf die isolierten, dünnschichtchromatographisch reinen Produkte.
609848/Ύ042
TABELLE
Aus.gangs verbindung R1
NH R.
Alkylrest Produkt
R.
(1) Ausbeute
Reaktionsbedingungen
Temperatur
und Zeit
0C / h.
Smp. oder Kp.
0C
c) Cl
NH
CH.
CH,
CL-/ I
CH3 		CH3 N(CH3)
A-NHCH3 + 2c.
CH2CH3 / > /ic
CH2
CH3 9 ^
160/6 139-140
73,8 160/5 150-154
30,48 140/4 ' 154+35-37
cn ho ο co
ι—I
σι
co +
cn
σι
26203li6
LTJ O CM OO
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4 8/1042
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609848/1042
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609848/1042
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/csi \csi
CJ
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U=/
CSJ
SZ-=\
-10-
6098A8/10A2

Claims (5)

  1. Patentansprüche :
    Verfahren für die N-Alkylierung von primären und sekundären Aminen der Formel
    R-.
    NH
    R-, einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen in der Kette, einen substituierten oder unsubstituierten Phenylrest,
    R2 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit höchstens 4
    Kohlenstoffatomen in der Kette, einen substituierten
    oder unsubstituierten Phenylrest bedeutet, oder R-.
    und R- zusammen mit dem Aminstickstoff einen heterocyclischen Ring mit 3 bis 8 Ringatomen bilden,
    dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkylierungsmittel
    einen Polyphosphorsäurealkylester der allgemeinen Formel :
    0 P
    verwendet, worin R_ ein Alkyl- oder Monohalogenalkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und die Alkylierung bei erhöhten Temperaturen durchführt.
    6 09848/1042
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichdie Alky!
    durchgeführt wird.
    net, dass die Alkylierung bei Temperaturen von 120 bis 160 C
  3. 3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass bei Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche eine zusätzliche Hydroxyalkylgruppe enthalten, eine intermolekulare und eine intramolekulare Alkylierung erfolgt.
  4. 4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass optisch aktive Ausgangsverbindungen der Formel I keine Racemisierung während der Alkylierung erleiden.
  5. 5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel I bedeutet :
    (a) ein 4-(5)-Nitroimidazolderivat;
    (b) ein para-Chloranilinderivat;
    (c) ein 2-Amino-5-chlor-benzophenonderivat;
    (d) ein 2-Amino-5-halogen-benzophenon-alkyliminderivat;
    (e) ein sekundäres aliphatisches Amin mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen; und
    ein Morpholinderivat.
    609848/1042
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