DE2626291A1 - 2-eckige klammer auf (4-oxo-1-phenyl1,3,8-triazaspiro eckige klammer auf 4,5 eckige klammer zu decan-8-yl)- alkyl eckige klammer zu - 1 h - benz eckige klammer auf de eckige klammer zu isochinolin-1,3 (2h)-dione - Google Patents

2-eckige klammer auf (4-oxo-1-phenyl1,3,8-triazaspiro eckige klammer auf 4,5 eckige klammer zu decan-8-yl)- alkyl eckige klammer zu - 1 h - benz eckige klammer auf de eckige klammer zu isochinolin-1,3 (2h)-dione

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DE2626291A1
DE2626291A1 DE19762626291 DE2626291A DE2626291A1 DE 2626291 A1 DE2626291 A1 DE 2626291A1 DE 19762626291 DE19762626291 DE 19762626291 DE 2626291 A DE2626291 A DE 2626291A DE 2626291 A1 DE2626291 A1 DE 2626291A1
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DE19762626291
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Berthold Richard Vogt
Berthold Vogt
Peter Cawthorn Wade
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ER Squibb and Sons LLC
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ER Squibb and Sons LLC
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

"2-/(4-0xo-1-phenyl-113,8-triazaspiro/4.5?decan-8-yl) 1H-benz/de7isociiinolin-1,3 (2H )-dione "
Priorität: 1J. Juni 1975, V.St.Α., Nr. 586 678
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die niederen Alkylreste können unverzweigte oder verzweigte Kohlenwasserstoffrestemit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein. Spezielle Beispiele sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl· und Butylgruppe. Spezielle Beispiele für niedere Alkoxyreste sind die Methoxy-, Äthoxy- und Propoxygruppe. Spezielle Beispiele für niedere Alkylthioreste sind die Methylthio- und Äthylthiogruppe.
Die niederen Alkenylreste können unverzweigte oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung sein. Spezielle Beispiele
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sind die 2-Propenyl-, 2- oder 3-Butenyl- oder 2-Methyl-2-propenylgruppe.
Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome in Frage. Vorzugsweise sind es Fluor-, Chlor- oder Bromatome, besonders bevorzugt sind Chloratome.
Spezielle Beispiele für den Alkylenrest A sind Reste der allgemeinen Formel-(CH ) - in der η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 8 ist, und die Reste -CH0-CH, -CH0-CH-(CHp)0 und -CH CH CH-CH0- . CH3 G2H5
CH, CH,
In bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeuten
Ί 2
R und R Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratome, Methyloder Methoxygruppen und befinden sich entweder in 7- oder 8-
Stellung bzw. in 5- oder 6-5tellüng, R bedeutet ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe und A bedeutet einen unverzweigten oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I,
12 4-
in der R , R und R Wasserstoffatome oind A einen unverzweigten Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A einen unverzweigten oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, können nach folgenden Reaktionen herge-
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gestellt werden.
Ein substituiertes ^phthalsäureanhydrid der allgemeinen Formel II
(II)
1 2
in der R und R die in Anspruch Λ angegebene Bedeutung haben, wird mit einem Alkanolamin der allgemeinen Formel III
H2N-A-OH (III)
in der A die vorstehende Bedeutung hat, zum Alkohol der allgemeinen Formel IV
A-OH
(IV)
umgesetzt. Diese Verbindung wird in das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel V
A-Y
(V)
überführt, in der Y eine Leaving-Gruppe, beispielsweise eine Tosylat- oder Methansulfonatgruppe oder ein Halogenatom
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-Jf-
darstellt. Zu diesem Zweck wird die Verbindung der allgemeinen Formel XV mit p-Toluolsulfonylchlorid, Methansulfonylchlorid, Thionylchlorid, Thionylbromid oder Jodwasserstoff umgesetzt.
Das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel V wird sodann mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
H-N Υ N / N-J
(VI)
in der R Und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umgesetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können auch unmittelbar mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
(VII)
in der Rv und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und A einen unverzweigten oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden.
Das folgende Reaktionsschema erläutert die vorstehend beschriebenen Umsetzungen.
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-JT-
H H
CM
Pi
EU O CM
CM
H H
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Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel V können auch durch Behandlung eines substituierten Naphthalimids der allgemeinen Formel VIII
(VIII)
1 2
in der R und E die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in einem organischen Lösungsmittel mit einer Lösung einer Base in einem polaren organischen Lösungsmittel, beispielsweise einer Lösung von Kaliumhydroxid in einem Alkohol, und anschlie ßender Zugabe einer Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel IX
Y'-A-Y (IX)
in der Y1 und Y gleich oder verschieden sind und Leaving-Gruppen, vorzugsweise Tosylat- oder Methansulfonatgruppen oder Halogenatome darstellen und A einen unverzweigten oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, f hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A einen unverzweigten oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, können auch durch Umsetzung des Anions des substituierten Naphthalimids der allgemeinen Formel VIII mit einer Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel X
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ί **
3 4
in der R Und R die in Anspruch. 1 angegebene Bedeutung haben und A und Y die vorstehend angegebene Bedeutung .haben, hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I in der A eine Methylengruppe bedeutet, werden durch Umsetzung des substituierten Naphthalimids der allgemeinen Formel VIII, suspendiert in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI und einer Formaldehydquelle, wie wäßriger Formaldehylösung oder Paraformaldehyd, hergestellt.
Die verfahrensgemäß eingesetzten Ausgangsverbindungen, beispielsweise die substituierten Naphthalsäureanhydride der allgemeinen Formel II, die Alkohole der allgemeinen Formel IV und die substituierten Naphthalimide der allgemeinen Formel VIII sind entweder bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Weitere Verfahrenseinzelheiten werden in den Beispielen gegeben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der einer oder
1 2
beide Reste R und R Aminogruppen bedeuten, werden durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindungen'mit einem Reduk-
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tionsmittel, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium-Katalysators oder mit einem chemischen Reduktionsmittel hergestellt. Dies erfolgt vorzugsweise in der letzten Stufe der vorstehend beschriebenen Reaktionen.
Je nach den Reaktionsbedingungen und den Ausgangsverbindungen werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I entweder als freie Basen oder in Form ihrer Salze mit Säuren erhalten. Die Salze können in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit einer stärkeren Base in die freien Basen überführt werden. Die freien Basen können ihrerseits durch Umsetzung mit den verschiedensten anorganischen oder organischen Säuren in Salze überführt werden. Beispiele für die zur Salzbindung verwendbaren Säuren sind Halogenwasserstoff säuren, wie Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Essigsäure, Benzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure, Nicotinsäure, Methansulfonsäure und Cyclohexansulfaminsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arz-
neistoffe mit Wirkung auf das Zentralnervensystem. Sie können als Thymoleptica
/zur Bekämpfung von Depressionszuständen eingesetzt werden.
Dies zeigt sich durch ihren Antagonismus der durch letrabenazin induzierten Ptosis nach dem Verfahren von Vernier u. Mitarb., "The Pharmacodynamics of Amitriptyline", Psychosomatic Medicine, 1962, S. 683 "bis 690. Ferner blockieren die Verbindungen die Wiederaufnahme von Monoaminen in vitro nach dem Verfahren von
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Horn u. Mitarb., Molecular Pharmacology, 7· Auflage,
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ferner wertvolle Antiphlogistica, die in gleicher Weise wie Phenylbutazon und Indomethacin eingesetzt werden. Arzneipräparate zur oralen oder parenteralen Verabfolgung werden nach üblichen Methoden unter Verwendung üblicher Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen hergestellt.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
2-^2-(4-0x0-1-pheny1-1,3,8-triazaspiroZi.57decan-8-yl)äthyl7-1H-benz/de7isochinolin-1,3(2H)-cLion
a ) 2-(2-Hydroxyäthyl)-1H-benz/de7isochinolin-1,3(2H)-dion 50 g (0,252 Mol) ^phthalsäureanhydrid und 16 g (0,262 Mol) Ithaholamin werden in 200 ml Wasser 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es tritt keine vollständige Lösung ein. Fach dem Abkühlen auf 25°C wird das Wasser dekantiert und der Rückstand aus 95prozentigem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 4-7,8 S ' der Titelverbindung vom F. I72 bis 173°C.
b) 2-(2-Hydroxyäthyl)-1H-benz/de7isochinolin-1,3(2H)-dion-4-methylbenzolsulfonat
52 g (0,216 Mol) der in (a) erhaltenen Verbindung und 100 g (0,525 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid werden in 600 ml auf 5°C
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abgekühltes Pyridin gegeben. Das Gemisch, wird kurz durchgeschüttelt und sodann 15 "bis 18 Stunden bei 5°C stehengelassen. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in 3000 ml Eis und Wasser eingegossen, 15 Hinuten gerührt und filtriert. Das unlösliche Produkt wird mit frischem Wasser verrührt, erneut abfiltriert
und
und 15 bis 18 Stunden bei 25°C/0,1 Torr getrocknet. Ausbeute
83 g der Titelverbindung.
c) 2-/2-(4-Oxo-1-pheny1-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-8-yl)-äthylJ-IH-benz/d^isochinolin-i, 3(2H)-dion 10 g (0,025 Mol) der in (b) erhaltenen Verbindung, 6,4 g (0,027 Mol) 4-Cteo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.57decan und 3,27 g (0,25 Mol) Diisopropyläthylamin werden in 200 ml Toluol 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Toluol abdestilliert und der Rückstand in Chloroform gelöst. Hierauf wird die Chloroformlösung mit lOprozentiger Kalilauge und dann zweimal mit Wasser gewaschen und anschließend eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Chloroform als Laufmittel chromatographiert. Die Fraktionen werden gemäß dem Dünnschichtchromatogramm (Einzelfleck; Kieselgel, Laufmittel: Chloroform , und Hexan im Verhältnis 6:4) zusammengefaßt und das Lösungsmittel bis zu einer Menge von 1,5 S entfernt. Ein zweiter Lauf wird mit vorstehender Menge und vorstehendem Verfahren, aber mit Dioxan als Lösungsmittel, durchgeführt und ergibt 1,25 g. Die vereinigten Ausbeuten beider Läufe werden aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 1,5 g der Tite!verbindung vom i1. 236 bis 2370C (Zers.) erhalten.
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Beispiele 2 bis 12 ^ZbZ Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung der in Spalte I aufgeführten Alkanolamine werden die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel
erhal.ten, in der A die in Spalte II angegebene Bedeutung hat,
Beispiel - Spalte I
H2N-(CH2)3-OH
Spalte
- (CH2) 3-
H2N-(CH2) 4-0H H2N-(CH2) 5-0H
-(CH2J6-
H2N-(CH2J7-OH
H2N-(CH2J8-OH
-(CH2J7-
-(CH2J8-
H0N-CH0-CH-CH0-OH
-CH0-CH-CH CH3
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- Vt - Spalte I 2626291
Air H2N-CH-(CH2J3-OH Spalte II
Beispiel CH3 -CH-(CH9) ,-
9 H0N-(CH0)--CH-OH
Δ Δ j J 		CH3
CH3 -(CH9) -CH-
10 H2N-CH2-CH-(CH2)2-ΟΗ I
CH3
C3H7 -CH0-CH-(CH0)ο-
11 H0N-CH-CH0-CH-OH
I I		 C3H7
CH3 CH3 -CH-CH0-CH-
ι 2 ι
12 I Α I
CH3 CH3
Beispiele 13 "bis 25
Gemäß Beispiel 1, jedoch in Stufe (c) unter Verwendung einer der folgenden Verbindungen anstelle des ^-Oxo-i-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.^7decan:
4-0xo-1-(2-cklorphenyl)-1,3,8-triazaspiro/i.57decan, 4-0xo-1~ (3-bromphenyl )-1,3, S-triazaspiro/i.^decan, 4-0xo-1-(4-fluorphenyl)-1,3j8-triazaspiro/4.57decan, 4-Oxo-i-(4-chlorplienyl )-1,3? 8-triazaspiro^4. ^7decan, 4-0xo-1-(4-jodphenyl)-1i3}8-triazaspiro/4.57decan1 4-Oxo-i-(3-me thy !phenyl )-1,3, S-triazaspiro/i.^decan, 4-Oxo-i-(4-t er t. -butylphenyl )-1,3, e-triazaspiro/i^decan, 3-Methyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro,/4.57däcan, 3-Äthyl~4 oxo-i-phenyl-i^jS-triazaspiro/i.^decan, 3-Isopropyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.^7decan, 3-(2-Propenyl)-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro^4.57decan 3-(2-Butenyl)-4-oxo-1-phenyl-1i3,8-triazaspiro/4.57decan und 3-Methyl-4-oxo-1-(4-chlorphenyl)-1,3i8-triazaspiro^4.57decan
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werden die folgenden Produkte erhalten: 2-{2-/4-0xo-1-(2-chlorphenyl)-1,3,S-
-1 -(3-bromphenyl )-1,3, eyl7-äthylj -IH-benz^/deZisochinolin-i ,3(2H)-dion, 2-{2-/4-0xo-1-(4-fluorphenyl)-1,3,8-triazaspiroZ4.57decan-8-yl7-äthylj-IH-benz/d^isochinolin-i, 3(2H)-dion, 2-j[2-/5-0xo-1-(4-clilorphenyl)-1,3,8-triazaspiroZ4.57-decan-8-yl7-äthyl) -1H-benz/de7isoch.inolin-1,3(2H)-dion, 2-{2-A-Oxo-(4- jodphenyl )-1,3, S-triazaspiro/4. ^7-decan-8-yl7-äthyl]-IH-benz/d^isochinolin-i, 3(2H)-dion, 2-{2-/5-0xo-(3-methylphenyl)-1,3,S-triazaspiro/?.s7decan-8-yl7-äthyl}-IH-benzy/de.Zisochinolin-i, 3(2H)-dion, 2-{2-/5-0xo-(4-tert.-butylphenyl)-/l,3J8-triazaspiroZ4.57decan-8-yl7-äthylJ-1H-benz/dg7isochinolin-1,3(2H)-dion, 2-/2-(3-Methy1-4-0X0-1-pheny1-1,3,S-triazaspiro/i.^/decan-S-yl )-äthyl7-1H-benz/de7isocliinolin-1,3(2H)-dion, 2-/2-(3-lthyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/5.^7decan-8-yl)-äthylZ-IH-benz/deZisochinolin-i,3(2H)-dion, 2-/2-(4-0xo-1-plienyl-3-isopropyl-1t3i8-triazaspiro/4.^7decan-8-yl )-äthyl7-1H-benz/de7isocMnolin-1,3(2H)-dion} 2-{2-/4-0x0-1-pheny1-3-(2-propenyl)-1,3,8-triazaspiroZ4.57decan-8-yl7-äthyl}-IH-benz/de/isochinolin-i,3(2H)-dion, 2-{2-/3-(2-Butenyl)-4-oxo-1-pheny1-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-8-yl/-äthylJ-IH-benz/de/Isochinolin-1,3(2H)~dion,und 2-i2-/3-Methyl-4-oxo-1-(4-chlorphenyl)-1,3,8-triazaspiroZ4.57-decan-8-y l7-äthy 1 jr -IH-benz/d^isochinolin-i, 3 ( 2H )-dion.
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Unter Verwendung der Alkanolamine der Beispiele 2 bis 12 werden im Verfahren gemäß der Beispiele 13 bis 25 die entsprechenden Verbindungen erhalten.
Beispiel 26
2-ß- (4-0x0-1-pheny 1-1,3,8-triazaspiro/4.5?decan-8-yl )-buty 1/-1H-benz/de7isochinolin-1,3(2H)-dion-hydrochlorid (1:1)
a) 2-(4-Brombutyl)-1H-benz/de7isochinolin-1,3(2H)-dion 100 g (0,5 Mol) 1,8-Naphthalimid werden in 2100 ml Dimethylformamid suspendiert. Das Gemisch wird auf 9O0C erhitzt. Die erhaltene Lösung wird mit einer Lösung von 36»3 g (0,55 Mol) 85prozentigem Kaiiumhydroxid in 100 ml Methanol versetzt. Es bildet sich sofort eine gelbe Fällung. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde bei 900C gerührt und sodann auf 25°C abgekühlt. Hierauf werden 245 g (1,0 Mol) 1,4—Dibrombutan zugegeben, und das Gemisch wird erneut auf 900C erhitzt und eine weitere Stunde gerührt. Im Gemisch verbleibt ein Niederschlag, der jedoch körniger ist als das Ausgangsmaterial. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und der Niederschlag abfiltriert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 500 ml Hexan verdünnt. Es fällt sofort die rohe Titelverbindung aus. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit fri—
und
schem Hexan gewaschen und 2 Stunden bei 50°C/0,1 Torr getrocknet. Die analytisch reine Titelverbindung wird durch Auflösen des Rohprodukts in heißem 95prozentigem Ithanol und Abkühlenlassen auf 25°C erhalten. Die entstandenen Kristalle werden
und
abfiltriert und 2 Stunden bei 50°C/0,1 Torr getrocknet. Die
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- 00·-
reine Titelverbindung schmilzt bei 113 bis
b) 2-/4-(4-Oxo-1-pheny1-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-8-yl)-tutyl7-1H-benzZde.7isochinolin-1,3(2H)-dion-hydroc]ilorid (1 :1) 10 g (0,03 Mol) der in (a) erhaltenen Verbindung und 7,6 g (0,03 Mol) 4-0xo-1-pheny1-1,3,S-triazaspiro/i.^/decan werden über einem Überschuß (10 g) von Natriumcarbonat in 250 ml n-Butanol 15 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Butanol abdestilliert und der Rückstand mit Chloroform und Wasser aufgenommen. Sodann werden die Schichten getrennt und die wäßrige Schicht mit Chloroform gewaschen. Anschließend werden die Chloroformschichten vereinigt, zweimal mit Wasser gewaschen, abfiltriert und eingedampft. Danach wird der Rückstand in 800 ml heißem Äthanol aufgenommen und heiß filtriert, um eine geringe Menge unlöslichen Materials zu entfernen. Dann wird die Lösung mit 5 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Es fallen 11,9 g der Titelverbindung vom 1. 277 bis 2790C aus.
Beispiel 27
2-/5-(4-0x0-1-pheny1-1,3,8-triazaspiro/4.s7decan-8-yl)-pentyl7-1H-benz/de7isochinolin-1,3(2H)-dion-hydrochlorid (1:1)
a) 2-(5-Brombuty1)-1H-benz/de7isochinolin-1,3(2H)-dion Gemäß Beispiel 26, Teil (a), jedoch unter Verwendung von 1,5-Dibrompentan, wird die Titelverbindung vom E. II3 bis 115°C erhalten.
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b) 2-/5-(4-0xo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/i.5/decan--8-yl)-pentyl7-1H-benz/dü/isochinolin-1,3(2H)-dion-hydrochlorid (1:1) Gemäß Beispiel 26, Teil (b), jedoch, unter Verwendung der in (a) erhaltenen Verbindung, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 28
2-/6-(4—0xo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.57decan-8-yl)-hexyl7-1H-benz/de7isochinolin-1,3(2H)-dion-hydrochlorid (1 :1)
a) 2-(6-Bromhexyl)-1H-benz/deJ7isochinolin-1,3(2H)-dion Gemäß Beispiel 26, Teil (a), jedoch unter Verwendung von 1,6-Dibromhexan, wird die Titelverbindung vom P. 95 "bis 96°C erhalten.
b) 2-//6-(4-0xo-1-phenyl-'1,3,8-triazaspiro/i.^7decan-8-yl)-hexyl7-/1H-be.nz/de7isoch.inolin-1,3(211 )-dion-hydrochlorid (1:1) Gemäß Beispiel 26, Teil (b), jedoch, unter Verwendung der in (a) erhaltenen Verbindung wird die Titelverbindung erhalten.
Die Verfahren der Beispiele 26 bis 28 können auch, zur Herstellung der Verbindungen der Beispiele 1 bis 25 verwendet werden.
Beispiel 29
2-/r4--0xo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.5/decan-8-yl )methyl7-1H-benz/de7isoch.inolin-1,3(2H)-dion
Ein äquimolares Gemisch von ^-Oxo-i-phenyl-i^»8-triazaspiro-/i.^7decan, wäßriger Formaldehydlösung und 1,8-liaph.thalimid wird in wenig Dimethylformamid suspendiert und erhitzt, bis
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- Yf-
alles in Lösung gegangen ist. Die Lösung wird bei"Raumtemperatur stehengelassen. Die enstandene Fällung der Titelverbindung wird abfiltriert und getrocknet.
In ähnlicher Weise werden unter Verwendung der in den Beispielen 13 bis 25 aufgezählten Triazaspiro/4.^7decane die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt.
Beispiele 30 bis 55
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung des nachstehenden in Spalte I aufgeführten Esters, wird die in Spalte II aufgeführten Verbindung erhalten.
Spalte I (CH2)2-
Spalte II Q
^o
Xl(O)
V 3
S
X
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Beisp. X1 X^ X^ X* χ5 χ6
30 H H Br H H H
31 H Cl H H H H
32 H Br H H H H
33 H F H H H H
34 H J . H H H H
35 H Cl H H Cl H
36 Br H H H H H
37 H H Cl Cl H . H
38 H H CH3 H H H
39 H H C2H5 H H H
40 H H ISO-C3H7 H H H
41 H »
H		 CH3 CH3 H H
42 H H - OCH3 H H H
43 ■ H H OC2H5 H H H
44 H H OC3H7 . H H H
45 H H OCH3 OCH3 H H
46 H NO2 H H H H
47 H H NO2 H H H
48 H CF3 H H H H
49 H H CF3 H H H
50 H CN H H H H
51 H H CN H H H
52 H H NH2 H H H
53 H NH2 H H H H
54 H SC3H7 H H H H
55 H H SCH0 H H H
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Unter "Verwendung der in Spalte I der Beispiele 30 bis 55 aufgeführten Ester in den Verfahren der Beispiele I3 "bis 25 werden die entsprechenden Verbindungen der Erfindung hergestellt.
werden
In ähnlicher Weise/gemäß Beispiel 2 bis 12, jedoch unter Verwendung der substituierten 1,8-Naphthaisäureanhydride der all-
12 3 4-
gemeinen Formel II, in der die Substituenten X , X , X , X , X und X die in den Beispielen 30 bis 55 angegebene Bedeutung haben, die entsprechenden Verbindungen der Erfindung hergestellt. Gemäß Beispiel 26 bis 29, jedoch unter Verwendung eines substituierten 1,8-Uaphthalimids der allgemeinen Formel VIII, in der die Substituenten X1, X2, X^, X^, X^ und X6 die in den Beispielen J>0 bis 55 angegebene Bedeutung haben, werden die entsprechenden Verbindungen der Erfindung erhalten.
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Claims (13)

  1. Patentansprüche
  2. 2-/l[4~0xo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4.£7decan-8-yl)-alkyl7-1H-benz^de7isochinolin-1,3(2H)-dione der allgemeinen Formel I,
  4. (D
  5. 1 2
  6. in der R und R Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthioreste, Trifluormethyl-, Amino-,
  7. 7.
    Nitro- oder Cyangruppen bedeuten, R^ ein Vasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest, R ein Wasserstoffoder Halogenatom oder einen niederen Alkylrest darstellt und A einen unverzweigten oder verzweigten Alkylenrest mit , 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und ihre Salze mit Sauren.
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    2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Ia
    (Ia)
    1 2
    in der sich R entweder in 7- oder 8-.Stellung und R ent-
    1 2
    weder in 5- oder 6-Stellung befindet und R und R Wasserstoff-, Chlor-, Brom-"oder Fluoratome, Methyl- oder Methoxygruppen bedeuten, R ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder
    Fluoratom oder eine Methylgruppe darstellt und A einen unverzweigten oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.
    3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 der allgemeinen For-
    . mel I, in der A einen unverzweigten oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
    4. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3 der allgemeinen Formel I, in der A einen unverzweigten Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
    5. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4 der allgemeinen Formel I,
    Ί 2 4-in der R , R und R Wasser stoff atome bedeuten.
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    6. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5 der allgemeinen Formel I, in der A die Äthylengruppe bedeutet.
    7. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5 der allgemeinen Formel I, in der A die Trimethylengruppe bedeutet.
  8. 8. Verbindungen nach "Anspruch 1 bis 5 der allgemeinen Formel I, in der A die Tetramethylengruppe bedeutet.
  9. 9. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5 der allgemeinen Formel I, in der A die Pentamethylengruppe bedeutet.
  10. 10. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5 der allgemeinen Formel I1 in der A die Hexamethylengruppe bedeutet.
  11. 11. 2-fi-(4-Oxo-i-pheny1-1,3,8-triazaspiroZi.57decan-8-yl)-butyl7-1H-benzZde7isochinolin-1i3(2H)-dion-hydrochlorid (1 :1
  12. 12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1,
    dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    entweder
    a) ein ^phthalsäureanhydrid der allgemeinen Formel II
    (II)
    9812/1063
    in der R und R die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
    -N-R3
    H2N-A-N
    (VII)
    3 4
    in der A, R und R die vorstehende Bedeutung haben, um setzt oder
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel V
    1 2
    in der A, R und R die vorstehende Bedeutung haben und Y eine Leaving-Gruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
    •otr
    (VI)
    7 09812/1063
    in der R und R die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt, oder
    c) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in der A die Methylengruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel Va
    (Va)
    1 2
    in der R und R die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI und Formaldehyd umsetzt-
  13. 13. Arzneimittel mit thymolytischer und antiphlogistischer Wirkung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 11.
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DE19762626291 1975-06-13 1976-06-11 2-eckige klammer auf (4-oxo-1-phenyl1,3,8-triazaspiro eckige klammer auf 4,5 eckige klammer zu decan-8-yl)- alkyl eckige klammer zu - 1 h - benz eckige klammer auf de eckige klammer zu isochinolin-1,3 (2h)-dione Withdrawn DE2626291A1 (de)

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