Im schweiz. Hauptpatent Nr. 574 956 wird die Herstellung von Piperidin-1-ylalkanonderivaten der Formel A, worin R'1 niederes Alkyl, R'2 Wasserstoff oder niederes Alkyl und R's Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder niederes Alkylthio und n' 1-3 bedeuten, beschrieben.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperidin-1-ylalkanonderivate der Formel I, worin n für eine ganze Zahl von 1-3 steht und R1 niederes Alkyl bedeutet, R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, R8 und Rq je für Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder niederes Alkylthio stehen, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III, worin R1 obige Bedeutung besitzt und Z für eine X-(CH2)n-CHR2- Gruppe, worin R2 und n obige Bedeutung besitzen und X den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters bedeutet, oder eine CH2=CR2-Gruppe, worin R2 obige Bedeutung besitzt, steht, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze gewinnt.
In den Verbindungen der Formel I steht der Substituent R2 vorzugsweise für Wasserstoff. Falls R2 niederes Alkyl bedeutet, so enthält diese Alkylgruppe vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und stellt insbesondere die Methylgruppe dar. Der Rest Ri enthält vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatome. Die Substituenten R3 oder R4 stellen vorzugsweise Wasserstoff oder Chlor dar. Falls R3 oder R4 für niederes Alkyl stehen, so enthält dieses vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffe, falls R3 oder R4 für niederes Alkoxy oder Alkylthio stehen, so enthalten diese Gruppen vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome und stellen insbesondere Methoxy oder Methylthio dar.
Die erfindungsgemässe Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel erfolgen. Für die Anlagerung von Vinylverbindungen der Formel IIIa, worin Ri und R2 obige Bedeutung besitzen, an Verbindungen der Formel II sind als Lösungsmittel beispielsweise niedere Alkanole wie Äthanol oder Äther, wie z. B. Dioxan, geeignet, und die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen ca.
20 und 1000. Vorteilhafterweise kann die Umsetzung durch Zusatz von starken Basen wie z. B. Benzyltrimethylammoniumhydroxid katalysiert werden. Die Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel IIIb, worin Rt, R2 und X obige Bedeutung besitzen, erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels. Als unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. niedere Alkanole wie Äthanol, chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol oder auch Dimethylformamid. Als säurebindendes Mittel kann man z. B. Alkalimetallcarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder eine tertiäre Stick stoffbase wie Triäthylamin verwenden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen ca. 500 und ca.
1500, insbesondere bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches ausgeführt. In den Verbindungen der Formel IIIb bedeutet X vorzugsweise Chlor, Brom, Jod oder den Säurerest einer organischen Sulfonsäure, z. B. den Methylsulfonyloxyoder den p-Toluolsulfonyloxyrest.
Die Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden, die freien Basen lassen sich in üblicher Weise in ihre Säureadditionssalze überführen und umgekehrt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können beispielsweise erhalten werden, indem man Ketone der Formel IV, worin R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, mit der Grignard-Verbindung der Formel V umsetzt, den erhaltenen Komplex hydrolysiert, anschliessend Wasser abspaltet und aus den so erhaltenen Verbindungen der Formel VI, worin R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, die Methylgruppe in an sich bekannter Weise abspaltet, z. B. durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel VII und Hydrolyse des dabei gebildeten Urethans.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Insbesondere besitzen die Verbindungen der Formel I sedativ-neuroleptische und schlaffördernde sowie auch muskelrelaxierende Eigenschaften. Die sedativen und die muskelrelaxierenden Eigenschaften lassen sich z. B. an Mäusen bei der Messung der motorischen Aktivität in der Shuttle-box und im Klettertest beobachten. So hemmen die Substanzen z. B. in Dosen von 5-100 mg/kg p. o. die spontane motorische Aktivität und in Dosen von 0,3-20 mg/kg i. p. die Kletterfähigkeit der Mäuse. Die hypnotischen Eigenschaften der Verbindungen lassen sich z. B. an Mäusen und Ratten durch eine Potenzierung der durch Pentothal oder Barbital hervorgerufenen hypnotischen Wirkungen zeigen. So führen die Verbindungen der Formel I bei Mäusen in Dosen von 3-100 mg/kg i. p. zu einer Verlängerung des Andauerns des durch Pentothal verursachten Verlustes des Aufrichtungsreflexes.
Bei mit einer noch nicht zur Verhinderung des Aufrichtungsreflexes ausreichenden Menge Barbital vorbehandelten Ratten führen die Verbindungen in Dosen von W80 mg/ kg i. p. zum Verlust dieses Aufrichtungsreflexes.
Aufgrund ihrer sedativen Eigenschaften können die Substanzen in der Psychiatrie zur Behandlung von Erregungs- zuständen Verwendung finden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von ca. 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht erhalten. Diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis 200 mg. So enthalten z. B. für orale Applikationen die Teildosen etwa 1,3 bis 50 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Aufgrund ihrer schlaffördernden Wirkungen können die Substanzen zur Behandlung von Schlafstörungen und Unruhezuständen verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von ca. 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht erhalten, diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis 200 mg. So enthalten z. B. für orale Applikationen die Teildosen etwa 1,3 bis 100 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Aufgrund ihrer muskelrelaxierenden Wirkungen können die Substanzen zur Behandlung von Muskelspasmen Verwendung finden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von ca. 0,1 bis 200 mg/kg Körpergewicht erhalten, diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht wer den. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 55 bis 200 mg. Für orale Applikationen enthalten diese Teildosen etwa 1,3 bis 100 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1
4-[4-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-yliden)piperidino]-
2-butanon
Zu einer Lösung von 7,8 g 4-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-yliden)piperidin (Smp. des Fumarates: 245-2470) in 25 ml Äthanol tropft man innert 2 Minuten eine Lösung von 2,8 g Methylvinylketon in 5 ml Äthanol. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde am Rückfluss erhitzt, sodann bei reduziertem Druck vollständig eingeengt und der ölige Rückstand, die im Titel genannte Verbindung, in das Hydrogenfumarat übergeführt. Smp. 180-1820 (Zersetzung) (aus Äthanol).
Beispiel 2
5-[4-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-yliden)piperidino]-
2-pentanon
Zu einem Gemisch von 14,7 g 4-(6,11-Dihydrodibenzo [b,e]thiepin-ll-yliden)piperidin und 12,7 g Natriumkarbonat in 200 ml Chloroform tropft man innert 10 Minuten eine Lösung von 10 g 5-Brom-2-pentanon in 40 ml Chloroform und erhitzt das Gemisch 18 Stunden am Rückfluss. Nach Abkühlen wird abfiltriert, das Filtrat mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig abdestilliert. Der ölige Rückstand wird sodann an 200 g Kieselgel mit einem Gemisch Chloroform/Äthanol 9:1 chromatographiert und die so gereinigte, im Titel genannte Verbindung in das Hydrogenfumarat übergeführt. Smp. 215 bis 218O (aus Athanol).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(6,11-Dihydro dibenzo[b,e]thiepin-11-yliden)piperidin kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 12,3 g 4-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]- thiepin-11-yliden)-1-methylpiperidin in 120 ml Benzol tropft man eine Lösung von 17,4 g Chlorameisensäureäthylester in 20 ml Benzol und erhitzt das Gemisch 4 Stunden im Ölbad von 100 . Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch durch Kieselgur filtriert, das Filtrat mit 2 N Salzsäure und Wasser ausgeschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck vollständig eingeengt. Das so erhaltene Urethan wird in 25 ml n-Butanol gelöst und zu einer Lösung von 5,5 g Kaliumhydroxid in 25 ml n-Butanol zugetropft.
Das Reaktionsgemisch wird sodann 15 Stunden bei einer Ölbadtemperatur von 100O gerührt, dann abgekühlt und zwischen Wasser und Diäthyläther verteilt. Die Ätherphase wird darauf mit einer verdünnten Weinsäurelösung ausgeschüttelt, der wässerige Auszug mit 2 N Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel vollständig abdestilliert, wobei die im Titel genannte Verbindung als gelbes Öl zurückbleibt. Mit äthanolischer Fumarsäure kann die Verbindung in das Fumarat übergeführt werden. Smp. 245-2470.
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PATENTANSPROCHE
I. Verfahren zur Herstellung neuer Piperidin-1-ylalkanon derivate der Formel I,
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worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht und Rl niederes Alkyl bedeutet, R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, R3 und R4 je für Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor.
Trifluormethyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder niederes Alkylthio stehen, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II,
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worin R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III, Z-CO-R1 III worin Ri obige Bedeutung besitzt und Z für eine X-(CHz)n-CHRz-Gruppe, worin Rz und n obige Bedeutung besitzen und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, oder eine CH2=CR2-Gruppe, worin Rz obige Bedeutung besitzt, steht, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze gewinnt.
II. Nach dem Verfahren des Patentanspruches I hergestellte Piperidin-1-ylalkanonderivate der Formel I, worin n, Rt, R2, Rs und R4 obige Bedeutung besitzen, und ihre Säureadditionssalze.
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In switzerland. Main patent No. 574 956 is the preparation of piperidin-1-ylalkanone derivatives of the formula A, wherein R'1 is lower alkyl, R'2 is hydrogen or lower alkyl and R's is hydrogen, chlorine, bromine, fluorine, trifluoromethyl, lower alkyl, lower alkoxy or lower alkylthio and n '1-3 are described.
The present invention relates to a process for the preparation of new piperidin-1-ylalkanone derivatives of the formula I, in which n is an integer from 1-3 and R1 is lower alkyl, R2 is hydrogen or lower alkyl, R8 and Rq are each hydrogen or chlorine , Bromine, fluorine, trifluoromethyl, lower alkyl, lower alkoxy or lower alkylthio, and their acid addition salts.
According to the invention, the new compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by mixing compounds of the formula II in which R3 and R4 have the above meaning with compounds of the formula III in which R1 has the above meaning and Z represents an X- (CH2) n -CHR2- group, in which R2 and n have the above meaning and X is the acid residue of a reactive ester, or a CH2 = CR2 group, in which R2 has the above meaning, and the compounds of formula I obtained are converted in the form of the free bases or their acid addition salts wins.
In the compounds of the formula I, the substituent R2 is preferably hydrogen. If R2 is lower alkyl, this alkyl group preferably contains 1 to 4 carbon atoms and in particular represents the methyl group. The radical Ri preferably contains 1 to 4, in particular 1 to 2, carbon atoms. The substituents R3 or R4 preferably represent hydrogen or chlorine. If R3 or R4 stand for lower alkyl, this preferably contains 1 to 4 carbons, if R3 or R4 stand for lower alkoxy or alkylthio, these groups preferably contain 1 to 3 carbon atoms and represent in particular methoxy or methylthio.
The reaction according to the invention of compounds of the formula II with compounds of the formula III can be carried out, for example, in an organic solvent which is inert under the reaction conditions. For the addition of vinyl compounds of the formula IIIa, in which Ri and R2 have the above meaning, to compounds of the formula II, for example, lower alkanols such as ethanol or ethers, such as. B. dioxane, suitable, and the reaction temperature is preferably at temperatures between approx.
20 and 1000. The reaction can advantageously be carried out by adding strong bases such as. B. Benzyltrimethylammoniumhydroxid be catalyzed. The reaction of compounds of the formula II with compounds of the formula IIIb, in which Rt, R2 and X have the above meanings, is preferably carried out in the presence of an acid-binding agent. Suitable solvents which are inert under the reaction conditions are, for. B. lower alkanols such as ethanol, chlorinated aliphatic hydrocarbons such as chloroform, aromatic hydrocarbons such as toluene or dimethylformamide. As an acid-binding agent you can, for. B. use alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate or a tertiary stick material base such as triethylamine. The reaction is preferably carried out at temperatures between approx. 500 and approx.
1500, carried out in particular at the boiling point of the reaction mixture. In the compounds of the formula IIIb, X is preferably chlorine, bromine, iodine or the acid residue of an organic sulfonic acid, e.g. B. the methylsulfonyloxy or the p-toluenesulfonyloxy radical.
The compounds of the formula I can be isolated and purified from the reaction mixture in a manner known per se; the free bases can be converted into their acid addition salts and vice versa in the customary manner.
The starting compounds of the formula II can be obtained, for example, by reacting ketones of the formula IV, in which R3 and R4 have the above meaning, with the Grignard compound of the formula V, hydrolyzing the complex obtained, then splitting off water and from the compounds of the Formula VI, in which R3 and R4 have the above meaning, splits off the methyl group in a manner known per se, e.g. B. by reaction with a compound of formula VII and hydrolysis of the urethane formed.
The compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts have not yet been described in the literature. They are distinguished by interesting pharmacodynamic properties, so they can be used as remedies.
In particular, the compounds of the formula I have sedative-neuroleptic and sleep-promoting and also muscle-relaxing properties. The sedative and muscle relaxing properties can be z. B. in mice when measuring the motor activity in the shuttle box and in the climbing test. So the substances inhibit z. B. in doses of 5-100 mg / kg p. o. the spontaneous motor activity and in doses of 0.3-20 mg / kg i. p. the climbing ability of the mice. The hypnotic properties of the compounds can be e.g. B. in mice and rats by potentiating the hypnotic effects caused by Pentothal or Barbital. Thus, the compounds of the formula I are effective in mice in doses of 3-100 mg / kg i. p. to an extension of the duration of the loss of the righting reflex caused by Pentothal.
In rats pretreated with an amount of barbital that is not yet sufficient to prevent the righting reflex, the compounds lead in doses of W80 mg / kg i. p. to the loss of this righting reflex.
Due to their sedative properties, the substances can be used in psychiatry for the treatment of states of excitement. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained with a dose of about 0.1 to 100 mg / kg of body weight. If necessary, this dose can be administered in 2 to 4 portions or as a sustained release form. For larger mammals, the daily dose is around 5 to 200 mg. So contain z. B. for oral applications the partial doses about 1.3 to 50 mg of the compounds of formula I in addition to solid or liquid carrier substances.
Due to their sleep-promoting effects, the substances can be used to treat sleep disorders and restlessness. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained with a dose of approx. 0.1 to 100 mg / kg of body weight; this dose can, if necessary, be administered in 2 to 4 portions or also as a sustained release form. For larger mammals, the daily dose is around 5 to 200 mg. So contain z. B. for oral applications the partial doses about 1.3 to 100 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carrier substances.
Because of their muscle-relaxing effects, the substances can be used to treat muscle spasms. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained with a dose of about 0.1 to 200 mg / kg of body weight; this dose can, if necessary, be administered in 2 to 4 portions or as a sustained-release form. For larger mammals, the daily dose is around 55 to 200 mg. For oral administration, these partial doses contain about 1.3 to 100 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carrier substances.
The compounds of the formula I or their physiologically tolerable acid addition salts can be administered as medicaments alone or in a suitable medicinal form with pharmacologically inert auxiliaries.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
In the following examples, which explain the invention in greater detail but are not intended to limit its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
4- [4- (6,11-dihydrodibenzo [b, e] thiepin-11-ylidene) piperidino] -
2-butanone
To a solution of 7.8 g of 4- (6,11-dihydrodibenzo [b, e] thiepin-11-ylidene) piperidine (melting point of the fumarate: 245-2470) in 25 ml of ethanol is added dropwise within 2 minutes 2.8 g of methyl vinyl ketone in 5 ml of ethanol. The reaction mixture is refluxed for 1 hour, then concentrated completely under reduced pressure and the oily residue, the compound named in the title, is converted into the hydrogen fumarate. M.p. 180-1820 (decomposition) (from ethanol).
Example 2
5- [4- (6,11-dihydrodibenzo [b, e] thiepin-11-ylidene) piperidino] -
2-pentanone
To a mixture of 14.7 g of 4- (6,11-dihydrodibenzo [b, e] thiepin-ll-ylidene) piperidine and 12.7 g of sodium carbonate in 200 ml of chloroform are added dropwise within 10 minutes a solution of 10 g of 5- Bromo-2-pentanone in 40 ml of chloroform and the mixture is refluxed for 18 hours. After cooling, it is filtered off, the filtrate is washed with water and dried over magnesium sulfate and the solvent is completely distilled off. The oily residue is then chromatographed on 200 g of silica gel with a mixture of chloroform / ethanol 9: 1 and the purified compound named in the title is converted into hydrogen fumarate. M.p. 215 to 218O (from ethanol).
The 4- (6,11-dihydro dibenzo [b, e] thiepin-11-ylidene) piperidine used as starting material can be prepared as follows:
A solution of 17.4 g of ethyl chloroformate in 20 ml of benzene is added dropwise to a solution of 12.3 g of 4- (6,11-dihydrodibenzo [b, e] -thiepin-11-ylidene) -1-methylpiperidine in 120 ml of benzene and heat the mixture in an oil bath of 100 for 4 hours. After cooling, the reaction mixture is filtered through kieselguhr, the filtrate is extracted by shaking with 2N hydrochloric acid and water, dried over magnesium sulfate and completely concentrated under reduced pressure. The urethane thus obtained is dissolved in 25 ml of n-butanol and added dropwise to a solution of 5.5 g of potassium hydroxide in 25 ml of n-butanol.
The reaction mixture is then stirred for 15 hours at an oil bath temperature of 100O, then cooled and partitioned between water and diethyl ether. The ether phase is then extracted with a dilute tartaric acid solution, the aqueous extract is made alkaline with 2 N sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. After drying over magnesium sulfate, the solvent is completely distilled off, the compound mentioned in the title remaining as a yellow oil. With ethanolic fumaric acid, the compound can be converted into fumarate. M.p. 245-2470.
EMI2.1
EMI3.1
PATENT CLAIM
I. Process for the preparation of new piperidin-1-ylalkanone derivatives of the formula I,
EMI3.2
where n is an integer from 1 to 3 and Rl is lower alkyl, R2 is hydrogen or lower alkyl, R3 and R4 are each hydrogen, chlorine, bromine, fluorine.
Trifluoromethyl, lower alkyl, lower alkoxy or lower alkylthio, and their acid addition salts, characterized in that compounds of the formula II,
EMI3.3
in which R3 and R4 have the above meaning, with compounds of the formula III, Z-CO-R1 III in which Ri has the above meaning and Z is an X- (CHz) n-CHRz group, in which Rz and n have the above meaning and X is the acid residue of a reactive ester, or a CH2 = CR2 group, in which Rz has the above meaning, is converted and the compounds of the formula I obtained are obtained in the form of the free bases or their acid addition salts.
II. Piperidin-1-ylalkanone derivatives of the formula I prepared by the process of claim I, in which n, Rt, R2, Rs and R4 have the above meanings, and their acid addition salts.
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