Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperidin-1-ylalkanonderivate der Formel I, worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, R1 niederes Alkyl bedeutet, R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet und R3 für Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder niederes Alkylthio steht, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R3 obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel m, worin Rl obige Bedeutung besitzt und Z für eine X-(CH2)n-CHR2-Gruppe, worin R2 und n obige Bedeutung besitzen und X den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters bedeutet, oder eine CH2=CR2 Gruppe, worin R2 obige Bedeutung besitzt, steht, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze gewinnt.
In den Verbindungen der Formel I steht der Substituent R2 vorzugsweise für Wasserstoff. Falls R2 niederes Alkyl bedeutet, so enthält diese Alkylgruppe vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und stellt insbesondere die Methylgruppe dar. Der Rest R1 enthält vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1-2 Kohlenstoffatome. Der Substituent R3 steht vorzugsweise für Wasserstoff oder Chlor. Falls R3 für niederes Alkyl steht, so enthält dieses vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffe, falls R3 für niederes Alkoxy oder Alkylthio steht, so enthalten diese Gruppen vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome und stellen insbesondere Methoxy oder Methylthio dar.
Die erfindungsgemässe Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel erfolgen. Für die Anlagerung von Vinylverbindungen der Formel ma, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, an Verbindungen der Formel II sind als Lösungsmittel beispielsweise niedere Alkanole wie Äthanol oder Äther wie z. B. Dioxan geeignet und die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen ca. 20 und 100'. Vorteilhafterweise kann die Umsetzung durch Zusatz von starken Basen wie z. B. Benzyltrimethylammoniumhydroxid katalysiert werden.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel IIIb, worin Rl, R2, n und X obige Bedeutung besitzen, erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels. Als unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. niedere Alkanole wie Äthanol, chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol oder auch Dimethylformamid. Als säurebindendes Mittel kann man z. B. Alkalimetallcarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder eine tertiäre Stick stoffbase wie Triäthylamin verwenden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen ca. 50O und ca. 1500, insbesondere bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches ausgeführt.
In den Verbindungen der Formel IHb bedeutet X vorzugsweise Chlor, Brom, Jod oder den Säurerest einer organischen Sulfonsäure, z. B. den Methylsulfonyloxy- oder den p Toluolsulfonyloxyrest.
Die Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden, die freien Basen lassen sich in üblicher Weise in ihre Säureadditionssalze überführen und umgekehrt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können beispielsweise erhalten werden, indem man Ketone der Formel IV, worin R3 obige Bedeutung besitzt, mit der Grignard-Verbindung der Formel V umsetzt, den erhaltenen Komplex hydrolysiert, anschliessend Wasser abspaltet und aus den so erhaltenen Verbindungen der Formel VI, worin R3 obige Bedeutung besitzt, die Methylgruppe in an sich bekannter Weise abspaltet, z. B. durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel VII und Hydrolyse des dabei gebildeten Urethans.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Insbesondere besitzen die Verbindungen der Formel I sedativ-neuroleptische und schlaffördernde sowie auch muskelrelaxierende Eigenschaften. Die sedativen und die muskelrelaxierenden Eigenschaften lassen sich z. B. an Mäusen bei der Messung der motorischen Aktivität in der Shuttle-box und im Klettertest beobachten. So hemmen die Substanzen z. B. in Dosen von 5-100 mg/kg p. o. die spontane motorische Aktivität und in Dosen von 0,3-20 mg/kg i. p. die Kletterfähigkeit der Mäuse. Die hypnotischen Eigenschaften der Verbindungen lassen sich s. B. an Mäusen und Ratten durch eine Potenzierung der durch Pentothal oder Barbital hervorgerufenen hypnotischen Wirkungen zeigen. So führen die Verbindungen der Formel I bei Mäusen in Dosen von 3-100 mg/kg i. p. zu einer Verlängerung des Andauerns des durch Pentothal verursachten Verlustes des Aufrichtungsreflexes.
Bei mit einer noch nicht zur Verhinderung des Aufrichtungsreflexes ausreichenden Menge Barbital vorbehandelten Ratten führen die Verbindungen in Dosen von 4-80 mg/kg i. p. zum Verlust dieses Auf richtungsreflexes.
Aufgrund ihrer sedativen Eigenschaften können die Substanzen in der Psychiatrie zur Behandlung von Erregungszuständen Verwendung finden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigendere Resultate mit einer Dosis von ca. 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht erhalten. Diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis 200 mg. So enthalten z. B. für orale Applikationen die Teildosen etwa 1,3 bis 50 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Aufgrund ihrer schlaffördernden Wirkungen können die Substanzen zur Behandlung von Schlafstörungen und Unruhezuständen verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von ca.
0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht erhalten, diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis 200 mg. So enthalten z. B. für orale Applikationen die Teildosen etwa 1,3 bis 100 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Aufgrund ihrer muskelrelaxierenden Wirkungen können die Substanzen zur Behandlung von Muskelspasmen Verwendung finden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von ca. 0,1 bis 200 mg/kg Körpergewicht erhalten, dieses Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 55 bis 200 mg. Für orale Applikationen enthalten diese Teildosen etwa 1,3 bis 100 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw.
ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1 5-[4-(9-Xanthenyliden)piperidino]-2-pentanon
Zu einer Suspension von 10,0 g 4-(9-Xanthenyliden)piperidin (Smp. 147-149 , hergestellt aus N-Methyl-4 (9-Xanthenyliden)piperidin und 9,25 g Natriumkarbonat in 200 ml Chloroform, tropft man 7,2 g 5-Brom-2-pentanon in
50 ml Chloroform. Man kocht 17 Stunden unter Rückfluss, filtriert ab, dampft ein, gibt den Eindampfrückstand auf eine
Säule von 100 g Silicagel und eluiert mit Chloroform, das 1% Methanol enthält. Der Eindampfrückstand des Eluats wird in Aceton gelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff schwach kongosauer gestellt. Das sofort ausfallende 5-[4-(9 Xanthenyliden)piperidino] -2-pentanon-hydrochlorid wird aus Alkohol umkristallisiert. Es schmilzt bei 248-251oC unter Zersetzung.
Analog Beispiel 1 können auch die folgenden [4-(9 Xanthenyliden)piperidino]-alkanonderivate durch Umsetzung eines Halogenalkanons mit einem entsprechend substituierten 4-(9-Xanthenyliden)piperidinderivat erhalten werden: 4-[4-(9-Xanthenyliden)piperidino] -2-butanon 4-[4-(9-Xanthenyliden)piperidino]-3-methyl-2-butanon 5-[4-(9-Xanthenyliden)piperidino]-3-pentanon 5-[4-(9-Xanthenyliden)piperidino]-2-methyl-3-pentanon 6-[4-(3-Chlor-9-xanthenyliden)piperidino]-2-hexanon 5-[4-(2-Trifluormethyl-9 -xanthenyliden)piperidino]2,2-dimethyl-3-pentanon 4-[4-(2-Chlor-9-xanthenyliden)piperidino]-2-butanon 4- [4-(2-Fluor-9-xanthenyliden)piperidino] -2-butanon 4-[4-(3-Methoxy-9-xanthenyliden)piperidino]-2-butanon 4-[4-(2-Methylthio-9 -xanthenyliden)piperidino] -2-butanon <RTI
ID=2.9> 4-[4-(2-Methyl-9-xanthenyliden)piperidino]-2-butanon 4-[4-(2,7-Dicblor-9-xanthenyliden)piperidinoj-2-pentanon
Beispiel 2 4- [4-(9-Xanthenyliden)piperidino] -2-butanon
Zur Lösung von 7 g 4-(9-Xanthenyliden)piperidin in 70 ml Äthanol gibt man 1 Tropfen Tribenzylmethylammoniumhydroxid, tropft dann 4,38 ml Methylvinylketon zu und rührt 4 Std. bei 50 . Dann dampft man im Vakuum ein, löst den Rückstand in Chloroform, schüttelt mit Wasser aus und dampft nach Trocknen über Magnesiumsulfat ein. Der teilweise kristalline Rückstand wird mit Äther/Petroläther 1:1 verrieben und aus Äthanol umkristallisiert. Smp. der Titelverbindung 111-1120.
Beispiel 3
4-[4-(9-Xanthenyliden)piperidino]-3 -methyl-2-butanon
Analog Beispiel 2 wird aus 2 g 4-(9-Xanthenyliden)piperidin und 1,3 g Isopropenylmethylketon die rohe Titelverbindung erhalten. Nach Chromatigraphie des Rohproduktes an Kieselgel wird mit ätherischem Chlorwasserstoff das Hydrochlorid hergestellt. Es schmilzt nach Kristallisation aus Methanol/Aceton bei 192-193 .
Analog Beispiel.2 können auch die folgenden [4-(9-Xanthenyliden)piperidino]-alkanonderivate durch Umsetzung eines Alkylvinylketons mit einem entsprechend substituierten 4-(9 Xanthenyliden)piperidinderivat erhalten werden: 5- [4-(9-Xanthenyliden)piperidino]- 3-pentanon 5-[4-(9-Xanthenyliden)piperidino]-2-methyl-3-pentanon 4- [4-(3-Chlor-9 -xanthenyliden)piperidino]-2-butanon 5-[4-(2-Trifluormethyl-9-xanthenyliden)piperidino]- 2,2-dimethyl-3-pentanon 4-[4-(2-Chlor-9-xanthenyliden)piperidino]-2-butanon 4-[4-(2-Fluor-9-xanthenyliden)piperidino]-2-butanon 4-[4-(2-Methoxy-9-xanthenyliden)piperidino]-2-butanon 4- [4-(2-Methylthio-9 -xanthenyliden)piperidino]-2-butanon 4-4-(3 -Methyl-9 -xanthenyliden)piperidino]-2-butanon
EMI2.1
EMI3.1
The invention relates to a process for the preparation of new piperidin-1-ylalkanone derivatives of the formula I, in which n is an integer from 1 to 3, R1 is lower alkyl, R2 is hydrogen or lower alkyl and R3 is hydrogen, chlorine, bromine, fluorine , Trifluoromethyl, lower alkyl, lower alkoxy or lower alkylthio, and their acid addition salts.
According to the invention, the new compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by combining compounds of the formula II in which R3 has the above meaning with compounds of the formula m in which Rl has the above meaning and Z represents an X- (CH2) n-CHR2 -Group, in which R2 and n have the above meaning and X is the acid residue of a reactive ester, or a CH2 = CR2 group, in which R2 has the above meaning, and the compounds of formula I obtained are converted in the form of the free bases or their acid addition salts wins.
In the compounds of the formula I, the substituent R2 is preferably hydrogen. If R2 is lower alkyl, this alkyl group preferably contains 1 to 4 carbon atoms and in particular represents the methyl group. The radical R1 preferably contains 1 to 4, in particular 1-2, carbon atoms. The substituent R3 preferably represents hydrogen or chlorine. If R3 stands for lower alkyl, it preferably contains 1 to 4 carbons, if R3 stands for lower alkoxy or alkylthio, these groups preferably contain 1 to 3 carbon atoms and are in particular methoxy or methylthio.
The reaction according to the invention of compounds of the formula II with compounds of the formula III can be carried out, for example, in an organic solvent which is inert under the reaction conditions. For the addition of vinyl compounds of the formula ma, in which R1 and R2 have the above meaning, to compounds of the formula II, for example, lower alkanols such as ethanol or ethers such as. B. dioxane is suitable and the reaction temperature is preferably at temperatures between about 20 and 100 '. The reaction can advantageously be carried out by adding strong bases such as, for. B. Benzyltrimethylammoniumhydroxid be catalyzed.
The reaction of compounds of the formula II with compounds of the formula IIIb in which Rl, R2, n and X have the above meanings is preferably carried out in the presence of an acid-binding agent. Suitable solvents which are inert under the reaction conditions are, for. B. lower alkanols such as ethanol, chlorinated aliphatic hydrocarbons such as chloroform, aromatic hydrocarbons such as toluene or dimethylformamide. As an acid-binding agent you can, for. B. use alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate or a tertiary stick material base such as triethylamine. The reaction is preferably carried out at temperatures between about 50 ° and about 1500, in particular at the boiling point of the reaction mixture.
In the compounds of the formula IHb, X is preferably chlorine, bromine, iodine or the acid residue of an organic sulfonic acid, e.g. B. the methylsulfonyloxy or the p toluenesulfonyloxy radical.
The compounds of the formula I can be isolated and purified from the reaction mixture in a manner known per se; the free bases can be converted into their acid addition salts and vice versa in the customary manner.
The starting compounds of the formula II can be obtained, for example, by reacting ketones of the formula IV, in which R3 has the above meaning, with the Grignard compound of the formula V, hydrolyzing the complex obtained, then splitting off water and from the compounds of the formula VI thus obtained , wherein R3 has the above meaning, splits off the methyl group in a manner known per se, e.g. B. by reaction with a compound of formula VII and hydrolysis of the urethane formed.
The compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts have not yet been described in the literature. They are distinguished by interesting pharmacodynamic properties, so they can be used as remedies.
In particular, the compounds of the formula I have sedative-neuroleptic and sleep-promoting and also muscle-relaxing properties. The sedative and muscle relaxing properties can be z. B. in mice when measuring the motor activity in the shuttle box and in the climbing test. So the substances inhibit z. B. in doses of 5-100 mg / kg p. o. the spontaneous motor activity and in doses of 0.3-20 mg / kg i. p. the climbing ability of the mice. The hypnotic properties of the compounds can be s. B. in mice and rats by potentiating the hypnotic effects caused by Pentothal or Barbital. Thus, the compounds of the formula I are effective in mice in doses of 3-100 mg / kg i. p. to an extension of the duration of the loss of the righting reflex caused by Pentothal.
In rats pretreated with an amount of barbital that is not yet sufficient to prevent the righting reflex, the compounds are administered in doses of 4-80 mg / kg i. p. to the loss of this upright reflex.
Due to their sedative properties, the substances can be used in psychiatry for the treatment of states of agitation. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance, the administration and the condition to be treated. In general, however, more satisfactory results are obtained with a dose of about 0.1 to 100 mg / kg body weight. If necessary, this dose can be administered in 2 to 4 portions or as a sustained release form. For larger mammals, the daily dose is around 5 to 200 mg. So contain z. B. for oral applications the partial doses about 1.3 to 50 mg of the compounds of formula I in addition to solid or liquid carrier substances.
Due to their sleep-promoting effects, the substances can be used to treat sleep disorders and restlessness. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained with a dose of approx.
0.1 to 100 mg / kg body weight, this dose can be administered if necessary in 2 to 4 portions or as a sustained release form. For larger mammals, the daily dose is around 5 to 200 mg. So contain z. B. for oral applications the partial doses about 1.3 to 100 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carrier substances.
Because of their muscle-relaxing effects, the substances can be used to treat muscle spasms. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained with a dose of about 0.1 to 200 mg / kg of body weight; this dose can, if necessary, be administered in 2 to 4 portions or also as a sustained-release form. For larger mammals, the daily dose is around 55 to 200 mg. For oral administration, these partial doses contain about 1.3 to 100 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carrier substances.
The compounds of the formula I or
their physiologically tolerable acid addition salts are administered alone or in a suitable pharmaceutical form with pharmacologically inert adjuvants.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
In the following examples, which explain the invention in greater detail but are not intended to limit its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1 5- [4- (9-Xanthenylidene) piperidino] -2-pentanone
7 is added dropwise to a suspension of 10.0 g of 4- (9-xanthenylidene) piperidine (melting point 147-149, prepared from N-methyl-4 (9-xanthenylidene) piperidine and 9.25 g of sodium carbonate in 200 ml of chloroform , 2 g of 5-bromo-2-pentanone in
50 ml of chloroform. The mixture is refluxed for 17 hours, filtered off and evaporated, the residue from evaporation is added to a
Column of 100 g of silica gel and eluted with chloroform containing 1% methanol. The evaporation residue of the eluate is dissolved in acetone and made weakly Congo acidic with ethereal hydrogen chloride. The 5- [4- (9 xanthenylidene) piperidino] -2-pentanone hydrochloride which precipitates out immediately is recrystallized from alcohol. It melts at 248-251oC with decomposition.
Analogously to Example 1, the following [4- (9 xanthenylidene) piperidino] alkanone derivatives can also be obtained by reacting a haloalkanone with an appropriately substituted 4- (9-xanthenylidene) piperidine derivative: 4- [4- (9-xanthenylidene) piperidino] - 2-butanone 4- [4- (9-xanthenylidene) piperidino] -3-methyl-2-butanone 5- [4- (9-xanthenylidene) piperidino] -3-pentanone 5- [4- (9-xanthenylidene) piperidino ] -2-methyl-3-pentanone 6- [4- (3-chloro-9-xanthenylidene) piperidino] -2-hexanone 5- [4- (2-trifluoromethyl-9 -xanthenylidene) piperidino] 2,2-dimethyl -3-pentanone 4- [4- (2-chloro-9-xanthenylidene) piperidino] -2-butanone 4- [4- (2-fluoro-9-xanthenylidene) piperidino] -2-butanone 4- [4- ( 3-methoxy-9-xanthenylidene) piperidino] -2-butanone 4- [4- (2-methylthio-9 -xanthenylidene) piperidino] -2-butanone <RTI
ID = 2.9> 4- [4- (2-methyl-9-xanthenylidene) piperidino] -2-butanone 4- [4- (2,7-dicbloro-9-xanthenylidene) piperidinoj-2-pentanone
Example 2 4- [4- (9-Xanthenylidene) piperidino] -2-butanone
To the solution of 7 g of 4- (9-xanthenylidene) piperidine in 70 ml of ethanol, 1 drop of tribenzylmethylammonium hydroxide is added, then 4.38 ml of methyl vinyl ketone are added dropwise and the mixture is stirred at 50 for 4 hours. It is then evaporated in vacuo, the residue is dissolved in chloroform, extracted with water and, after drying, evaporated over magnesium sulphate. The partially crystalline residue is triturated with ether / petroleum ether 1: 1 and recrystallized from ethanol. M.p. of title compound 111-1120.
Example 3
4- [4- (9-xanthenylidene) piperidino] -3 -methyl-2-butanone
Analogously to Example 2, the crude title compound is obtained from 2 g of 4- (9-xanthenylidene) piperidine and 1.3 g of isopropenyl methyl ketone. After the crude product has been chromatographed on silica gel, the hydrochloride is produced with ethereal hydrogen chloride. After crystallization from methanol / acetone, it melts at 192-193.
Analogously to Example 2, the following [4- (9-xanthenylidene) piperidino] alkanone derivatives can be obtained by reacting an alkyl vinyl ketone with an appropriately substituted 4- (9 xanthenylidene) piperidine derivative: 5- [4- (9-xanthenylidene) piperidino] - 3-pentanone 5- [4- (9-xanthenylidene) piperidino] -2-methyl-3-pentanone 4- [4- (3-chloro-9 -xanthenylidene) piperidino] -2-butanone 5- [4- ( 2-trifluoromethyl-9-xanthenylidene) piperidino] - 2,2-dimethyl-3-pentanone 4- [4- (2-chloro-9-xanthenylidene) piperidino] -2-butanone 4- [4- (2-fluoro- 9-xanthenylidene) piperidino] -2-butanone 4- [4- (2-methoxy-9-xanthenylidene) piperidino] -2-butanone 4- [4- (2-methylthio-9 -xanthenylidene) piperidino] -2-butanone 4-4- (3-methyl-9-xanthenylidene) piperidino] -2-butanone
EMI2.1
EMI3.1