Die Erfindung hetrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 9- (4-Piperidyliden) thioxanthenderivate der Formel 1, worin n für eine ganze Zahl von () bis 3 steht, R, Wasserstoff oder Chlor bedeutet, R2 für die ('vano-, eine C'OR,- oder COOR3 Gruppe. wobei R3 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, steht und R4 niederes Alkyl bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man die Verbindungen der Formel 11, worin R, obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel 111, worin R2, R4 und n obige Bedeutung besitzen und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze gewinnt.
Vorzugsweise steht der Rest R2 für eine Alkylcarbonylgruppe. In dem Rest R2 enthaltene Alkylgruppen R besitzen vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome und stellen insbesondere Methyl dar.
Die erfindungsgemässe Umsetzung kann z. B. in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels erfolgen. Als unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel eignen sich z. B niedere Alkanole wie Aethanol, chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Chloroform. aromatische Kohlen wasserstoffe wie Toluol oder auch Niederalkylamide niederer aliphatischer Monocarbonsäuren wie Dimethylformamid. Als siiurehindendes Mittel kann man z. B. Alkalimetallkarbonate wie Natrium- oder Kaliumkarhonat oder eine tertiäre Stick stoffbase wie Triäthylamin verwenden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches ausgeführt.
In den Verbindungen der Formel III bedeutet X vorzugsweise Chlor, Brom. Jod oder den Säurerest einer organischen Sulfonsäure, z. B. den Methylsulfonyloxy- oder den p-Toluolsulfonyloxyrest.
Die Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden, die freien Basen lassen sich in üblicher Weise in ihre Säureadditionssalze überführen und umgekehrt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können beispielsweise erhalten werden, indem man Ketone der Formel IV, worin Rl obige Bedeutung besitzt, mit der Grignard-Verbindung der Formel V umsetzt, den erhaltenen Komplex hydrolysiert, anschliessend Wasser abspaltet und aus den so erhaltenen Verbindungen der Formel IV, worin Rl obige Bedeutung besitzt, die Methylgruppe in an sich bekannter Weise abspaltet, z.B. durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel VII und Hydrolyse des dabei gebildeten Urethans.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere besitzen sie schlaffördernde Eigenschaften. So führen sie im Schlafversuch nach der Methode von G. Stille, H. Lauener und E. Eichenberger (11 Farmaco Vol. 26, 10, 603-625 [1971]) bei Ratten in Dosen von ca. 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht p.o. zur Vermehrung des Schlafes. In Dosen von 0,1 bis 3,0 mg/kg Körpergewicht i.v. bewirken die Substanzen beim Kaninchen im Weckversuch nach der Methode von G. Stille, H. Ackermann, E. Eichenberger und H. Lauener (Int. J.
Neuropharma col.4*375-391[1965]) eine Steigerung der elektrographi- schen Weckschwelle.
Aufgrund ihrer schlaffördernden Wirkungen können die Substanzen zur Behandlung von Schlafstörungen und Unruhezuständen verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von ca.
0,7 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten, diese Dosis kann niitigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 50 bis 500 mg. So enthalten z. B. für orale Applikationen die Teildosen etwa 12 bis 250 mg der Verbindungen der Formel l neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Ausserdem besitzen die Substanzen muskelrelaxierende Eigenschaften. So bewirken sie am Kaninchen in Dosen von ca.
0,01 l bis 1,0 mg/kg Körpergewicht i.v. eine Herabsetzung des Muskeltonus, wie sich bei Messungen des reflektorischen Muskeltonus nach der Methode von H. J. Teschendorf. R.
Kretzschmar und A. Ladous (Arch. exp. Pharmacol. 266, 467468 [19701) zeigt.
Aufgrund ihrer muskelrelaxierenden Wirkungen können die Substanzen zur Behandlung von Muskelspasmen Verwendung finden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von ca. 0,01 1 bis 7 mg/kg Körpergewicht erhalten, diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 60 bis 500 mg. Für orale Applikationen enthalten diese Teildosen etwa 12 bis 250 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw.
ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel I 9- (1 -Acetonyl-4-pipendyllclen) thioxanthen
Die Lösung von 10 g 9- (4-Piperidyliden) thioxanthen in 200 ml absolutem Aethanol wird mit 8,6 g Natriumkarbonat und 4 g Chloraceton versetzt und 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach Erkalten wird der Niederschlag abfiltriert und die Alkohollösung zur Trockne eingedampft. Niederschlag und Eindampfrückstand werden mehrmals mit Chloroform ausgekocht.
Die nach Eindampfen des Chloroformextraktes verbleibende kristalline rohe Titelverbindung wird zweimal aus Isopropanol umkristallisiert. Smp. 141 bis 143
Beispiel 2 9- [1 - (4- Oxopentyl) -4-plpendylldenj thioxanthen
Die Lösung von 20 g 9- (4-Piperidyliden) thioxanthen in 175 ml Chloroform wird mit 18,2 g wasserfreiem Natriumkarbonat und 14,2 g 5-Brom-2-pentanon versetzt und 15 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man filtriert noch heiss vom Niederschlag ab, dampft das Filtrat ein und kristallisiert den Rückstand aus Aethanol, wobei das Hydrobromid der im Titel genannten Verbindung erhalten wird. Es wird nochmals aus Aethanol umkristallisiert und schmilzt dann bei 222 bis 225 unter Zersetzung.
Das aus dem Hydrobromid über die ölige Base hergestellte Hydrochlorid schmilzt nach Kristallisation aus Aethanol bei 206 bis 208"unter Zersetzung.
Beispiel 3 2-Chlor- 9-[1 - (4-oxopentyl) -4-pipendyllclenj -thioxanthen
Zu einer Suspension von 15,5 g 2-Chlor-9- (4-piperidyliden) thioxanthen und 12,6 g Natriumkarbonat in 250 ml Chloroform tropft man eine Lösung von 9,9 g 5-Brom-2 pentanon in 50 ml Chloroform. Man kocht 17 Stunden unter Rückfluss, schüttelt nach Erkalten mit Wasser aus, trocknet die Chloroformphase über Magnesiumsulfat, dampft sie ein, gibt den Eindampfrückstand auf eine Säule von 250 g Silicagel und eluiert mit Chloroform, das l Ck Methanol enthält. Nach Eindampfen des Eluats verbleibt die rohe Titelverbindung. Zur Überführung in das Hydrochlorid wird die Titelverbindung in Aceton gelöst und die Lösung mit ätherischem Chlorwasserstoff schwach sauer gestellt.
Das sofort ausfallende Hydrochlorid der Titelverbindung wird aus Aceton, das 5% Wasser enthält, umkristallisiert. Smp. 222 bis 2260.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:
Zu einer Lösung von 17,6 g Chlorameisensäureäthylester in 60 ml absolutem Toluol tropft man bei 900während 2 Stunden die Lösung von 17,7 g 4- (2-Chlor-thioxanthenyliden) -1methylpiperidin in 100 ml absolutem Toluol. Dann wird 15 Stunden bei 120"gerührt, die Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit einer Lösung von 28,0 g Kaliumhydroxyd in 200 ml n-Butanol 1 Stunde unter Rückfluss gekocht.
Man kühlt ab, verdünnt mit viel Wasser und extrahiert mit Aether. Das nach Abdampfen des Aethers zurückbleibende rohe 4- (2-Chlor-9-thioxanthenyliden) piperidin wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
Analog können auch folgende Verbindungen durch Umsetzung von 9- (4-Piperidyliden) thioxanthen oder 2-Chlor9-(4-piperidyliden) thioxanthen mit entsprechenden Halogenalkylderivaten erhalten werden: Bsp. Nr. Substanz Halogenalkylderivat Bemerkungen
4 9-[1-(3-Oxobutyl)-4- 4-Chlor-2-butanon Smp. 151 bis 153 piperidylidenjthioxanthen
5 9-[1-(3-Oxopentyl)-4- 5-Brom-3-pentanon Smp. 132 bis 134" piperidyliden jthioxanthen
6 9-[1-(2-Methoxycarbonyläthyl)- 3-Brompropionsäure- Smp. 125 bis 127 4-piperidylidenjthioxanthen methylester
7 9-[1-(2-Cyanoäthyl)-4- 3-Brompropionitril Smp. 153 bis 155 piperidyliden]thioxanthen
8 2-Chlor-9-[1-(3-oxobutyl)-4- 4-Chlor-2-butanon Smp. des Hydrochlorids:
piperidyliden]thioxanthen 307 bis 310
9 9-(1-Methoxycarbonylmethyl-4- Bromessigsäuremethyl- Smp. 98 bis 100" piperidyliden)thioxanthen ester 10 9-[1-(5-Oxohexyl)-4- 6-Brom-2-hexanon Smp. des Hydrochlorids: piperidyliden]thioxanthen 199 bis 201"(Zersetzung)
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CkCOOAlkyl VII PATENTANSPRÜCH E
1.
Verfahren zur Herstellung von 9-(4-Piperidyliden)thioxanthenderivaten der Formel 1, worin n für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht, R, Wasserstoff oder Chlor bedeutet, R für die Cyano-. eine COR3- oder COOR3-Gruppe, wobei R3 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, steht und R4 niederes Alkyl bedeutet, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel II, worin R obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel III, worin R2, R4 und n obige Bedeutung besitzen und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder deren Säureadditionssalzen gewinnt.
II. Nach dem Verfahren des Patentanspruchs I hergestellte 9- (4-Piperidyliden) thioxanthenderivate der Formel 1, worin n Rl, R2 und R4 obige Bedeutung besitzen, und ihre Säureadditionssalze.
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The invention relates to a process for the preparation of new 9- (4-piperidylidene) thioxanthene derivatives of the formula 1, in which n is an integer from () to 3, R is hydrogen or chlorine, R2 is the ('vano-, a C OR, - or COOR3 group, where R3 denotes a lower alkyl group and R4 denotes lower alkyl, and their acid addition salts.
According to the invention, the compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by combining the compounds of the formula 11 in which R has the above meaning with compounds of the formula III in which R2, R4 and n have the above meaning and X is the acid radical of a reactive Esters is, reacts and the compounds of formula I obtained are obtained in the form of the free bases or their acid addition salts.
The radical R2 preferably stands for an alkylcarbonyl group. Alkyl groups R contained in the radical R2 preferably have 1-4 carbon atoms and are in particular methyl.
The inventive implementation can, for. B. in a solvent inert under the reaction conditions in the presence of an acid-binding agent. Suitable solvents which are inert under the reaction conditions are, for. B lower alkanols such as ethanol, chlorinated aliphatic hydrocarbons such as chloroform. aromatic hydrocarbons such as toluene or lower alkylamides of lower aliphatic monocarboxylic acids such as dimethylformamide. As an acid-hindering agent one can e.g. B. use alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate or a tertiary stick material base such as triethylamine. The reaction is preferably carried out at an elevated temperature, in particular at the boiling point of the reaction mixture.
In the compounds of the formula III, X is preferably chlorine or bromine. Iodine or the acid residue of an organic sulfonic acid, e.g. B. the methylsulfonyloxy or the p-toluenesulfonyloxy radical.
The compounds of the formula I can be isolated and purified from the reaction mixture in a manner known per se; the free bases can be converted into their acid addition salts and vice versa in the customary manner.
The starting compounds of the formula II can be obtained, for example, by reacting ketones of the formula IV, in which Rl has the above meaning, with the Grignard compound of the formula V, hydrolyzing the complex obtained, then splitting off water and converting the compounds of the formula IV thus obtained , where Rl has the above meaning, splits off the methyl group in a manner known per se, for example by reaction with a compound of the formula VII and hydrolysis of the urethane formed.
The compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts have not yet been described in the literature. They are distinguished by interesting pharmacodynamic properties, so they can be used as remedies. In particular, they have sleep-promoting properties. So they perform in the sleep experiment according to the method of G. Stille, H. Lauener and E. Eichenberger (11 Farmaco Vol. 26, 10, 603-625 [1971]) in rats in doses of about 1 to 10 mg / kg body weight po to increase sleep. In doses of 0.1 to 3.0 mg / kg body weight i.v. effect the substances in rabbits in a wake-up experiment using the method of G. Stille, H. Ackermann, E. Eichenberger and H. Lauener (Int. J.
Neuropharma col. 4 * 375-391 [1965]) an increase in the electrographic wake-up threshold.
Due to their sleep-promoting effects, the substances can be used to treat sleep disorders and restlessness. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained with a dose of approx.
0.7 to 10 mg / kg body weight, this dose can if necessary be administered in 2 to 4 portions or as a retard form. For larger mammals, the daily dose is around 50 to 500 mg. So contain z. B. for oral applications the partial doses about 12 to 250 mg of the compounds of formula I in addition to solid or liquid carrier substances.
The substances also have muscle-relaxing properties. In doses of approx.
0.01 l to 1.0 mg / kg body weight i.v. a decrease in muscle tone, as shown by measurements of the reflex muscle tone using the method of H. J. Teschendorf. R.
Kretzschmar and A. Ladous (Arch. Exp. Pharmacol. 266, 467468 [19701) shows.
Because of their muscle-relaxing effects, the substances can be used to treat muscle spasms. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained with a dose of about 0.01 1 to 7 mg / kg of body weight; this dose can, if necessary, be administered in 2 to 4 portions or also as a sustained release form. For larger mammals, the daily dose is around 60 to 500 mg. For oral administration, these partial doses contain about 12 to 250 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carrier substances.
The compounds of the formula I or
their physiologically tolerable acid addition salts are administered alone or in a suitable pharmaceutical form with pharmacologically inert adjuvants.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
In the following examples, which explain the invention in greater detail but are not intended to limit its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius.
Example I 9- (1-acetonyl-4-pipendyllclen) thioxanthene
The solution of 10 g of 9- (4-piperidylidene) thioxanthene in 200 ml of absolute ethanol is mixed with 8.6 g of sodium carbonate and 4 g of chloroacetone and refluxed for 1 hour. After cooling, the precipitate is filtered off and the alcohol solution is evaporated to dryness. Precipitate and evaporation residue are boiled several times with chloroform.
The crystalline crude title compound remaining after evaporation of the chloroform extract is recrystallized twice from isopropanol. M.p. 141 to 143
Example 2 9- [1 - (4-Oxopentyl) -4-plpendylldenj thioxanthene
The solution of 20 g of 9- (4-piperidylidene) thioxanthene in 175 ml of chloroform is mixed with 18.2 g of anhydrous sodium carbonate and 14.2 g of 5-bromo-2-pentanone and refluxed for 15 hours. The precipitate is filtered off while hot, the filtrate is evaporated and the residue is crystallized from ethanol, the hydrobromide of the compound named in the title being obtained. It is recrystallized again from ethanol and then melts at 222 to 225 with decomposition.
The hydrochloride produced from the hydrobromide via the oily base melts after crystallization from ethanol at 206 to 208 "with decomposition.
Example 3 2-chloro-9- [1 - (4-oxopentyl) -4-pipendyllclenj -thioxanthene
A solution of 9.9 g of 5-bromo-2-pentanone in 50 ml of chloroform is added dropwise to a suspension of 15.5 g of 2-chloro-9- (4-piperidylidene) thioxanthene and 12.6 g of sodium carbonate in 250 ml of chloroform. The mixture is refluxed for 17 hours, shaken out with water after cooling, the chloroform phase is dried over magnesium sulfate and evaporated, the evaporation residue is applied to a column of 250 g of silica gel and eluted with chloroform which contains 1 Ck methanol. After evaporation of the eluate, the crude title compound remains. To convert it into the hydrochloride, the title compound is dissolved in acetone and the solution is made slightly acidic with ethereal hydrogen chloride.
The immediately precipitating hydrochloride of the title compound is recrystallized from acetone which contains 5% water. M.p. 222 to 2260.
The starting material is obtained as follows:
A solution of 17.7 g of 4- (2-chloro-thioxanthenylidene) -1methylpiperidine in 100 ml of absolute toluene is added dropwise at 900 for 2 hours to a solution of 17.6 g of ethyl chloroformate in 60 ml of absolute toluene. The mixture is then stirred for 15 hours at 120 ", the solution is evaporated in vacuo and the residue is refluxed for 1 hour with a solution of 28.0 g of potassium hydroxide in 200 ml of n-butanol.
It is cooled, diluted with plenty of water and extracted with ether. The crude 4- (2-chloro-9-thioxanthenylidene) piperidine remaining after evaporation of the ether is processed further without further purification.
The following compounds can also be obtained analogously by reacting 9- (4-piperidylidene) thioxanthene or 2-chloro9- (4-piperidylidene) thioxanthene with the corresponding haloalkyl derivatives: Example No. Substance Haloalkyl derivative Comments
4 9- [1- (3-oxobutyl) -4-4-chloro-2-butanone m.p. 151-153 piperidylidene-thioxanthene
5 9- [1- (3-oxopentyl) -4- 5-bromo-3-pentanone m.p. 132 to 134 "piperidylidene jthioxanthene
6 9- [1- (2-methoxycarbonylethyl) -3-bromopropionic acid- m.p. 125 to 127 methyl 4-piperidylidenethioxanthene ester
7 9- [1- (2-cyanoethyl) -4-3-bromopropionitrile, m.p. 153 to 155 piperidylidene] thioxanthene
8 2-chloro-9- [1- (3-oxobutyl) -4- 4-chloro-2-butanone m.p. of the hydrochloride:
piperidylidene] thioxanthene 307 to 310
9 9- (1-methoxycarbonylmethyl-4-bromoacetic acid methyl- mp. 98 to 100 "piperidylidene) thioxanthene ester 10 9- [1- (5-oxohexyl) -4- 6-bromo-2-hexanone mp. Of the hydrochloride: piperidylidene] thioxanthene 199 to 201 "(decomposition)
EMI2.1
EMI2.2
EMI3.1
CkCOOAlkyl VII PATENT CLAIMS E.
1.
Process for the preparation of 9- (4-piperidylidene) thioxanthene derivatives of the formula 1, in which n is an integer from 0 to 3, R is hydrogen or chlorine, R is cyano-. a COR3 or COOR3 group, where R3 is a lower alkyl group and R4 is lower alkyl, and their acid addition salts, characterized in that the compounds of the formula II, in which R has the above meaning, with compounds of the formula III, in which R2, R4 and n have the above meaning and X stands for the acid residue of a reactive ester, converts it and wins the compounds of the formula I obtained in the form of the free bases or their acid addition salts.
II. 9- (4-piperidylidene) thioxanthene derivatives of the formula 1 prepared by the process of claim I, in which n R1, R2 and R4 have the above meanings, and their acid addition salts.
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