SE445346B

SE445346B - Sett att framstella 7-sulfonimidoyl-xanton-2-karboxylsyra-derivat

Info

Publication number: SE445346B
Application number: SE7900889A
Authority: SE
Inventors: P J Ramm; A C Barnes
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1978-03-03
Filing date: 1979-02-01
Publication date: 1986-06-16
Also published as: DK149853C; DK149853B; ES478210A1; FR2423487A1; LU80989A1; PT69303A; CH639085A5; DK88679A; FR2423487B1; SE7900889L; FI790686A; CA1126282A

Description

7900889-2 intressant antiallergisk aktivitet och är speciellt viktiga vid behandling av allergisk astma och astmatisk bronkit av al- lergiskt ursprung. Enligt föreliggande uppfinning kan dessa föreningar framställas med bra utbyten och med förre steg än vad som erfordras vid de hittills kända förfarandena. I allmän- het är R företrädesvis n-hexyl och R1 företrädesvis metyl.

I föreningen med formeln II kan R2 och R3 t.ex. vardera beteckna en alkylgrupp med 1 - 3 kolatomer, en arylgrupp, t.ex. en nitrofenylgrupp, en aralkylgrupp, t.ex. nitrobensylgrupp, eller en dialkylaminoalkylgrupp, t.ex. dimetylaminoetylgrupp.

Enligt en föredragen utföringsform är de förestrande grupperna R2 och R3 sådana att de möjliggör att föreningen med formeln II kan erhållas i kristallin form för att underlätta framställnin- gen av en ren förening med formeln II.

Cyklisering av föreningen med formeln II utföres t.ex. med polyfosforsyra eller koncentrerad svavelsyra, varvid hydro- lys till den fria syran i allmänhet sker samtidigt eller t.ex. efter tillsats av vatten. När emellertid den motsvarande estern erhålles kan hydrolys till den fria syran ske i ett separat steg med vanliga metoder. Föredragna temperaturer vid cykliseringen är ca 150°C.

Föreningen med formeln II kan t.ex. erhållas om så öns- kas in situ genom omsättning av en förening med formeln f! 115 'v coøR (III) R vari R, R1, R2 och R3 har ovan angivna betydelser, med en al- kalimetallazid eller med en O-kolväte-sulfonyl-hydroxylamin.

Föredragna O-kolväte-sulfonyl-hydroxylaminer är aro- matiska sulfonyloxiföreningar t.ex. 0-mesitylen-sulfonyl- 7900889-2 \)l r -hydroxylamin. Omsättningen utföres företrädesvis vid rums- temperatur och isynnerhet i närvaro av ett klorerat orga- niskt lösningsmedel, t ex diklormetan.

Här en alkalimetallazid användes, rör det sig före- trädesvis om natriumazid. Omsättningen utföres företrädes- vis i ett vattenfritt surt medium, t ex i närvaro av poly- fosforsyra och vid temperaturer mellan rumstemperatur och 50°C. Det är fördelaktigt,att när reaktionen utföres i när- varo av en syra,produkten erhålles i en sur lösning, varvid, om syran är en stark syra, cyklisering och hydrolys för fram- ställning avwën önskade föreningen med formeln I kan utföras endast genom uppvärmning av reaktionsblandningen, följt av tillsats av vatten. ' Föreningen med formeln III kan t ex framställas genom omsättning av en förening med formeln IV m=C (IV) R vari R och Bl har ovan angivna betydelser, med en förening med formeln V REOUC COOR4 Hål (V) vari 34 och H5, som kan vara lika eller olika, var och en betecknar en förestrande grupp, t ex de ovan för grupperna R2 och R; nämnda, och Hal betecknar en klor-, brom- eller jodatom, i närvaro av en svag bas och netallisk koppar eller en kopparoxid, företrädesvis i form av ett pulver. Den svaga basen kan t ex vara ett altalimetallknrbonat, t ex nrtriun- eller kaliumkarbonat. _.. ._..-_...,..._........_.. --..-,..-...-............ ._ 0 89-2 79 08 br F" I det förfarande, som beskrives i ovan nämnda brittiska patentskrift l 518 085, bär fenolgruppen en grupp Rlö- i stället för RlSO-, och oxidation utföres efter kopplingsreak- tionen, Vid denna tidigare beskrivna omsättning sänker emel- lertid temperaturer över l50°G utbytena på grund av bireaktio- ner även om kopplingsreaktionen förlöper bättre vid högre tem- peraturer. En fördel med föreliggande förfarande är därför att kopplingsreaktionen kan utföras vid högre temperaturer, t ex vid 160 - l80°C, t ex l70°C. Substituenten Hal är före- trädesvis brom. Produkten med formeln III är ofta svår att rena, eftersom den är en olja, och det kan vara fördelaktigt att utföra en förtvålning, t ex med en alkalimetallhydroxid, t en natrium- eller kaliumhydroxid, för framställning av en förening med formeln VI HOOC CÜQH UH'- C (VI) R vari R ooh El har ovan angivna betydelser, vilken förening med formeln VI sedan, efter rening genom kristallisation, kan förestras med en lämplig kohol för framställning avcbn önskade föreningen med formeln Iïï. Ett sådant förfarande kan även användas när det är önskvärt att byta förestrande grup- per, t ex till förestrande grupper, som möjliggör lättare rening av produkten på grund av att en kristallin produkt bildas, eller till förestrande grupper, som är känsliga för reaktioner, använda vid framställning av föreningen med for- meln V, och som därför inte kan införas tidigare.

Här omförestring utföres kan disyran eller ett reak- tivt derivat därav omsättas med en lämplig alkohol. När själva disyran användes utföres omsättningen företrädesvis i närvaro av en syra eller ett karbodiimidrcagens så som t ex karbonyldiimidazol eller dicyklohexylkarbodiimid. Här förhållandevis komplicerade estrar erfordras kan det vara lämpligt att omvandla disyran till ett reaktivt derivat där- 7900889-2 av såsom en disyrahalogenid, t ex genom omsättning med ett reagens såsom oxalylklorid eller tionylklorid eller -bromid, följt av omsättning med alkoholen.

Fenolen med formeln IV kan framställas från en fenol med formeln VII OH (VII) R vari Rl och R har ovan angiven betydelse, genom oxidation, t ex med användning av ett perjodat såsom natriummetaper- jodat eller ett peroxidoxiderande medel. Reaktionen kan t ex utföras i närvaro av en lägre alkanol som lösningsmedel och företrädesvis under àterloppskylning.

Följande icke begränsande exempel beskriver uppfin- ningen: Exemnel 1 Yëíb-metylsulfonimidoyl)-5-(n-hexyl)-Kanton-2-karboxylsyra Steg A: 2-(n-hervl)-4-(metylsulfinyl)-fenol En lösning av 2-(n-hexyl)~4-(metyltio)-ïenol (2,24g) i etanol (50 ml) àterloppskokades, och en lösning av natrium- metaperjodat (3,2 g) i vatten (20 ml) tillsattes droppvis.

Den erhållna blandningen omrördes under återloppskylning ytterligare 50 minuter, varefter den kyldes, filtrerades och späddes med vatten. Den erhållna blandningen extrahera- des med eter. Indunstning av eterextraktet gav 2-(n-hex$l)- -4-(metylsulfinyl)-fenol i form av en röd olja (2,72 5, 100 ß). Erodukten erhölls i form av en vit substans med lå; smältpunkt (smp.: 45,5 - 47°C) efter kromatografi och kristal- lisation vid låg temperatur.

IR-spektrum »hc = 1020 cm 'å (sulfoxid S0) Vbñ = 5150 om V (fenol GH) Hhä-spektrum (CDCl,) 2,58? ((1,5 = 2,5 Hr.) - 11-; 2,64%' (q,J 2,5 och e,o 1:2) - 12-5 _ __., .-_.._.~,..._ ._. _.. 7900889-2 5,01;- 5(<1,J = 8,0 Hz) - H-c 7.271' (s) - -SO-CH; 7,561' (t,-J-= 7,5 Hz) - ir-clïg-cﬁg- 8,1 - 9,51? (bredd m) - -CH:-(CH2)4fCH5 9,151- (t,J = 5,5 Hz.) - Guyana- .steg B; m-[Lv-mewflsuifinyi-a*-(n-hemf1)-fenm=;7-is°- i ítalsEa En lösning av 2-(n-hexyl)-4-(metylsulfinyl)-fenol (2,4 g) och dimetgfl-Li-bromisoftalat (2473 g) i torr nitro- 'mensen (20 ml) behandlades med kopparpulver (0,2 g) och I kaliumlzarïaonat (2,8 g). Den erhållna blandningen omrördes kraftigt under 6 timmar vid 170 ~ 18000 under en ström av torr kvävgas. Den erhållna svarta reaktionsblandningen kyl- des och behandlades med en lösnzing av natriumhydroxid (1,6 g) i etanol (22 ml) och vatten (5 ml). Ben så erhållna blandningen àterloppskokadee under ytterligare l timme för hydrolys av diestern. Reaktionsblendningen kyldes därefter, späddes med vatten och nitrobensenen extraherades med di- lzlormetan. TJet kvarvarande vattenextraktet tvättades igen med düzlormetan, surgjordes med koncentrerad saltsyfra och omezbraherades med kloroform. Det organiska extraktet tvät- tades med vatten, torkades över magnesiumsulïat och in- dunstades, varevíd 4-1- LV-metylsulfinyl-Q'-(n-he::yl)-i'eno:»:i - -isoftalsçma erhölls i form av ett mörkrött vislzöst gunmi/ glas. Den råa produkten torkades i vakuum och maldes där- efter i en mortel till ett fint pulver (2,84 5,70 ïå).

ILR-síaektrum (616 - Dïﬁióü) 1,587? (d,J 2,5 Hz) - H-2 1,952' ((1,1 = 2,5 och 8,5 me) - 11-6 2,54%' (a,J 2,5 1-12) - H-5' 2,441' ((1,3 = 2,5 och 8,5 Hz) - H-5' 2,93%' (CLJ = 8,5 Hz) 5,057 (4,3 = 3,5 H2) 7,26%' (e) - 500115 (teJ = 7so Hz) " ÅI'“CH2"CH2“ 8,1 - 9,42' (Bred m) - -cﬁg-cﬂa- 9,201* (t,J = 5,5 Hz) - eng-ong- ll - H~5 och 1-1-6' 7900889-2 7 f' steg C: dietyl-4-1:4'-metylsulíinyl-2'-(n-hexyl)-fen03i7- -isoftalat En lösning av 4-Åfﬂ'-metylsulfinyl-2'-(n-hexyl)- -fenori7Äisoftalsyra (0,1 g) i etanol (10 ml) behandlades med tio droppar koncentrerad svavelsyra, varefter den er- hållna lösningen àterloppskokades under 4 timmar och sedan kyldee och hälldes i vatten. Den erhållna lösningen gjordes basisk med natriumkarbonat och eïtraherades därefter med etylacetat.

Det organiska eztraktet tvättades med vatten, torka- des över magnesiumsulfat, och därefter avdrevs lösningsmed- let, varvid dietyl-4-Åfü'-metylsulfinyl-2'-(n-her"l)-fenoxi - ~isoftalat erhölls i form av en gul viskös olja (0,1 g, 88 ä).

Produkten erhölls i ren form genom kolonnkronatografi på silikaçel, med kloroform som elueringsmedel.

IR-spektrum vco 1725 cm_l (ester CO) 9% 1050 mfl (sulfoxia so) HER-spektrum CLCl7) J 1,291' (dﬁï = 2,5 Hz) - H-B 1,50 (q,J = 2,5 och s,5 Hz) - H-e 2,58%' (<1,J = 2,5 Hz) - H-a' 2,571? (Q»J = 2,5 Och 3,5 H2) ~ H~5' 5,101: (en = 8,5 Hz) _ H_5 och H4). 3,142? (d,J = 8,5 Hz) 5,621' (qwï = 7,0 H2) _ fa.. __~__ __ _1'__ 2.691' (w = 7,0 Hz) ”f” “H2 “aj ÛQEQT' - áCiCHš 7,502' (mJ = 7,5 H5) - iar-czag-cnz- 8,1 "' 9,q'f " ”CHQ"'(CIí2)L!_"C.Ií-; meet' (ma = 7,0 Hz) ai _CH J __ war (w 7,0 Hz) ' f-B' 2* *z-f 9915? (tsJ = 5s5 Hz) "' CH-5_CH2" ll 'steg n; aietylw-[m-çs-mevylsulfønimiauyl)-2'-(n-he::y1;- -fenoxi7¥sioftalat. rn -4-[L=f'snefylsulfinyl-Z-(n- -hexyl)-feno3i7- isoftalat (0,62 Q) i polyfosïorsyra (50 ml) omrördes vid rumstemperatur, och natriumaád (0,1 5) tillsat- 7900889-2 CD tes i små portioner. Den erhållna blandningen omrördes under l timme, varevid den antog en krämliknande konsistens och värmdes till ca 5000 med reaktionsvärmet. Blandningen späd- des med vatten och extraherades med etylacetat. Det organiska extraktet tvättades med natriumbikarbonatlösning därefter med vatten. Indunstning av lösningsmedlet gav dietyl-4-¿fÄ'-(¿- -metylsulfonimidoyl)-2'-(n-hexyl)-fenomšy-isoftalat i form av en gul, viskös olja (C,5S 5, 91 %).

IR-spelztnim - QYH = 5290 om-l (sulfozzimin EE) vw = 17:e emil (eeter co) HER-spektrum (CDC1,) me? (<1,J = 2,5 Hz) - ﬁ-a 2,§ OCh 8,§ Hz) -f H-Ö 215 H5) " H"'5' 2,5 Och 8,5 Hz) - H-Ö' 85 Hz) - :1-5 och H-o' 1,951? (q,J 2,171' (dgr 2,511' (enar 3.151? (d,J mot' (w 8,5 Hz) EJÃ-Qf (QJJ 7,0 Hz) __ 22_EÛ_cHq_k-;ﬁ5_7 5.771' (ev-T = 7,0 H2) “ 5,967! (e) - -so-(mn-ci-I, 7,522' (ma = 7,0 Hz) -Üar-GHE-cﬂg 8,1 - 9,47 (bred m) - -oﬁz-(oﬁåbr-cﬁš 8,651' (t,J 7,0 Hz) _ .X _ __ ^_CH_ ma* (w 7,0 Hz) L [ß CH° *7 enat' (aa 5,5 Hz) - cﬂš-CHE ll Steg E: 7-(e-metylsulfonimidoyl)-5-(n-hexyl)-Xanton-2- -karboxylszra En lösning av dietyl-4-Åfﬂ'-(5-metylsulfonimidoyl)- -2'-(n-hexyl)-fendqäf-isoftalat (0,5 g) i polyfosforsyra (30 m1) omröreee via 1oo - 11o°c under 1 timme, verefter tem- peraturen gradvis ökades till 15000 och omrörningen fortsat- tes ytterligare l timme. Den så erhållna mörka rödbruna reak- tionsblandningen späddes försiktigt med vatten och extrahera- des med etylacetat. Det organiska extraktet tvättades väl med vatten och indunstades, varvid 7-(S-metylsulfonimidoyl)-5-(n- hexyl)-xantonr2-karboxylsyra erhölls i form av en blekgul kristallin substans (O,35 g, 85 %). Produkten omkristalli- serades ur etanol med träkol och erhölls i form av vita 9 7900889-2 F _ fasta kristaller med en smältpunkt av 194 - l96°c. lll-sparsam - om = 5270 cufl (sulfoximin :.l;) VCO = 1725 mfl (cc-aH), les; en* (xanton CG). ln-r-.zpelrtrum (de - llnso) 1,287 (<1,J = 2,5 Hz) - H-l l,42Z (en 2,5 Hz) - H-s 1,612" (q,J 2,5 och 6,5 Hz) - H-z 1,741' (HJ 2,5 Hz) - H-e 2,201" (ena = 8,5 Hz) - 11-4 e,s1=fT (s) - souvHn-cll, 7,olí' (tal = 7,5 Hz) ï lr-CHB-CHQ s,o _ 9,4T (bred m) - -cHz-(GHQLL-cllš 9,12? (w = 5,5 Hz) - GHE-Gﬂg ll ll Exemnel 2 7-(S-metylsulfonimidoyl)-5-(nfhexyl)-xanton-2-karboxylsyra från dietyl-LI--[Li-'-me 'lsulfínyl-Q'-(n-11exyl)-ïenc:»:i -iso- ftalat En lösning av dietyl-4-¿f¶f-metylsulfiny -2'~(n- -hexyl)-ïenoHi7ëisoftalat (1,0 g) i po yfosforsyra (100 ml) omrördes i en atmosfär av torr kvävgas och hölls vid ca 4000, under det att natriumazid (O,l6 3) tillsattes i små portioner. Den erhållna blandningen omrördes under l timme, under vilken tid den ursprungligt klara lösningen blev vit och opak. Reaktionsblandningen omrördes därefter ytterliga- re 1/2 timme vid rumstemperatur, innan den placerades i ett oljebad vid 15000 och omrördes, tills den vita, opaka lös- ningen förändrats till en klar brun färg (ca l timme). ßen fctfarande varma reaktionsblandningen spädåes därefter för- siktigt med iskallt vatten och värmdes ca 15 minuter på ett vattenbad. Efter kylning extraherades den erhållna bland- ningen med 2 x 100 ml kloroform. Lloroformeïtraktet tvätta- des med vatten, torkades över magnesiumsulfat, och en liten mängd olöslig tjära filtrerades av. Extraktet indunstades därefter, varvid en blekgul fast substans erhölls (0,7 5).

Detta material omkristallíserades ur etanol med trlkol, var- vid 7-(3-metylsulfonimidoyl)-5-(n-hexyl)-xanton-2-karbozyl- “I 7900889-2 10 syra (0,64 g) erhölls i form av en vit kristallin fast substans med en smältpunkt _av 19š - 19500, identisk med ett autentislct prov.

Claims

“ venossø-2 Patentkrav

1. Sätt att framställa föreningar med den allmänna formeln I o o Il I R - s 1 n coon (I) N I H o R vari R betecknar en alkylgrupp med 1 ~ 9 kolatomer, och R1 beteck- nar en alkylgrupp med 1 - 5 kolatomer, k ä n n e t e c k n a t av att man med en stark syra cykliserar en förening med formeln II o R - s Raooc cooR 1 n 2 N (II) I H o R vari R och R1 har ovan angivna betydelser, och R2 och R3, som kan vara lika eller olika, var och en betecknar en förestrande grupp, varefter, om så erfordras, den fria syran framställes genom hydrolys.

2. Sätt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att föreningar med den allmänna formeln I, vari R betecknar en n-hexyl-grupp och R betecknar en mety1gruPP, framställes. 1

3. Sätt enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t e c k n a t av att den starka syran är polyfosforsyra eller koncentrerad svavelsyra. J. _ , .-.. __. ...wv-u-.uvv- ~ V, r e. -m